MX2014006409A - Novedosos derivados de trifluoro-metil-oxadiazol y su uso en el tratamiento de enfermedades. - Google Patents

Novedosos derivados de trifluoro-metil-oxadiazol y su uso en el tratamiento de enfermedades.

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MX2014006409A
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amine
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Joerg Kallen
Marina Tintelnot-Blomley
Christina Hebach
Joachim Nozulak
Leo Windler
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Abstract

La invención se refiere a novedosos derivados de trifluoro-metil-oxadiazol de la fórmula (I), y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (ver fórmula) en donde todas las variables son como se definen en la memoria descriptiva, a composiciones farmacéuticas de los mismos, a las combinaciones farmacéuticas de los mismos, y a su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento de neuro-degeneración, atrofia muscular o diabetes/síndrome metabólico, por medio de la inhibición de HDAC4.

Description

NOVEDOSOS DERIVADOS DE TRIFLUORO-METIL-OXADI AZOL Y SU USO EN EL TRATAMI ENTO DE ENFERM EDADES CAM PO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a novedosos derivados de trifluoro-metil-oxadiazol y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones farmacéuticas de los mismos, a las combinaciones farmacéuticas de los mismos, y a su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento de neuro-degeneración , atrofia muscular, o diabetes/sínd rome metabólico, por medio de la inhibición de HDAC4.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Hu ntington (H D) es una enfermedad neurodegenerativa dominante autosomal con una incidencia de 1 en 1 0,000 (aproximadamente 30,000 pacientes en EUA) . La enfermedad de Huntington (H D) no es prevalente para cualquier población , raza o grupo étnico particular, y ambos géneros son afectados. La enfermedad de Huntington (HD) se manifiesta en la edad media (de 30 a 50 años) con espasmos, movimiento incontrolable de las extremidades, tronco y cara, seguido por la pérd ida progresiva de las capacidades mentales y desarrollo de problemas psiquiátricos. La enfermedad continúa sin remisión durante 10 a 25 años y es por último terminal.
La causa de la enfermedad es una expansión de repeticiones de CAG en el exón 1 del gen que codifica para la proteína huntingtina. Esta expansión produce una proteína mutada (mHTT) con una repetición de poliglutamina dentro del término amino. mHTT y sus fragmentos proteolíticos N-terminales se acumulan en aglomerados intracelulares y se ha demostrado que interfieren con la maquinaria de transcripción de la célula.
La mala regulación de transcripción es el primer cambio detectable en la enfermedad de Huntington (HD) y se observa en correlacionados tanto humanos como animales de la enfermedad. La modulación de la actividad de transcripción se puede lograr por medio de la inhibición de las enzimas de desacetilasa de histona, una familia de 11 isotipos adicionalmente clasificados en subfamilias: HDAC1,2,3,8 (Clase I); HDAC4,5,7,9 (Clase lia), HDAC6.10 (Clase llb), y HDAC11 (Clase IV). La inhibición de la desacetilasa de histona (HDAC) puede restaurar el balance, y se ha encontrado que un inhibidor de pan-HDAC (SAHA) es eficaz en ensayos de Drosophila y de ratón para determinar la patología de Huntington (Hockly y colaboradores, PNAS (2003) 100: 2041; Kazantsev AG, Thompson LM., Nat Rev Drug Discov. (2008) 7:854-68). Debido a que el SAHA es un inhibidor no selectivo de todas las desacetilasas de histona (HDACs) Clase I, lia + llb, y de las sub-familias IV, no es posible determinar a través del cuál isotipo/sub-familia son mediados los efectos benéficos.
Recientemente, se investigó la función individual de los miembros de la sub-familia clase lia (HDAC4,5,7,9) mediante la eliminación genética de los isotipos respectivos por medio del cruzamiento genético con el ratón R6/2, un ratón genéticamente diseñado que imita la patología de la enfermedad de Huntington (HD) humana (Mielcarek M. y colaboradores, J. Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (2009) 79: A8). Las razas de ratones doblemente transgénicos resultantes para las cuales se eliminaron genéticamente HDAC 5, HDAC 7 o HDAC 9, no mostraron mejora alguna del fenotipo R6/2, mientras que la reducción en los niveles de expresión de HDAC4 mejoró el fenotipo de deterioro motriz de los ratones R6/2.
Por consiguiente, la inhibición de HDAC4 proporciona una oportunidad potencial para la intervención farmacéutica y el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
Las HDACs Clase lia también se expresan en el músculo esquelético, y se expresan a un nivel más bajo en el músculo con espasmo lento comparándose con el músculo con espasmo rápido. La supresión de cualquier combinación de cuatro alelos de HDAC4, 5 y 9, conduce a una mayor expresión genética de la fibra lenta, lo cual a su vez conduce a una mayor resistencia al correr (Potthoff y colaboradores, J. Clin. Invest. (2007) 117, 2459-2467). Adicionalmente, la expresión genética de HDAC4 es altamente sobre-regulada en el músculo después de la desenervación (Bodine y colaboradores, Science (2001) 294, 1704-1708). La HDAC4 inhibe la expresión de FGFBP1, que interactúa con FGF7/10/22 y promueve la reinervación (Williams y colaboradores, Science (2009) 326, 1549-1554). Después de la desenervación, el aumento de la expresión de HDAC4 también reprime la expresión de Dach2, lo cual a su vez conduce a un aumento en la expresión de la miogenina. La miogenina sobre-regula la expresión de las dos ligasas de ubiquitina E3 que son requeridas para la atrofia muscular. Los ratones desenervados que carecen de HDAC4 (eliminación genética específica del músculo) o de HDAC5 demostraron una pérdida en el peso muscular del 30 por ciento comparándose con la pérdida de masa muscular del 50 por ciento en los ratones de tipo silvestre (WT), mientras que los ratones que carecen tanto de HDAC4 como de HDAC5 demostraron una disminución en el peso muscular de solamente hasta el 10 por ciento (Moresi y colaboradores, Cell (2010) 143, 35-45).
Por consiguiente, la inhibición de HDAC4 también proporciona un método potencial para el tratamiento de atrofia muscular.
En adición, una publicación muy reciente ha mostrado una función pivotal para la HDAC Clase lia en la regulación de homeostasia de la glucosa (Mihaylova MM y colaboradores, Cell (2011) 145, 607-21). En un modelo de ratón para hiperglicemia (ratón ob/ob), se ha demostrado que la reducción de las desacetilasas de histona (HDACs) Clase lia utilizando shARNs contra HDAC4, 5 y 7, reduce la glucosa en sangre y aumenta el almacenamiento de glicógeno. Adicionalmente, la reducción de las desacetilasas de histona (HDACs) Clase lia en un modelo de ratón para diabetes tipo 2 (ratón con una dieta alta en grasa), mejora significativamente la hiperglicemia.
El uso de un agente farmacológico para reducir la actividad de HDAC4, por consiguiente, también puede proporcionar una intervención terapéutica útil para el tratamiento de diabetes/síndrome metabólico.
La presente invención se refiere a novedosos derivados de trifluoro-metil-oxadiazol que tienen una actividad inhibidora de HDAC4 selectiva, y a su uso médico, en particular en el tratamiento de enfermedad de Huntington, atrofia muscular y diabetes/síndrome metabólico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto de la invención, por consiguiente, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (l) en donde: i representa N o CR1; X2 representa N o CR2; X3 representa N o CH; X4 representa N o CH; y en donde cuando menos uno de X·,, X2, X3 y X4 es N, y no más de dos de ??, X2, X3 y X4 son N; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, cloro o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; L-, y l_2 representan independientemente un enlace o -C(=0)-; R3 representa hid rógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; n representa 0, 1 , 2 o 3; R4 y R5 independientemente en cada presentación representan hidrógeno, flúor o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6 representa hidrógeno, hidroxilo, flúor, -N R7R8, fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de N , O , y S , y en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 , 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9; R7 y R8 representan independientemente h idrógeno , alqu ilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo, en donde el anillo de benceno está opcionalmente sustituido por 1 , 2 , 3 , 4 o 5 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9; y R9 representa ciano, amino, halógeno, hidroxilo, alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino , dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, amino-carbonilo, amino-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbón i l-a mino.
Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que consiste exclusivamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, y el cual se une al resto de la molécula mediante un enlace individual. El término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" se debe interpretar de conformidad con lo mismo. Los ejemplos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, metilo, (R)-metWo, etilo, propilo normal, 1-metil-etilo (isopropilo), butilo normal y 1 ,1-dimetil-etilo (butilo terciario).
Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste exclusivamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que contiene cuando menos un doble enlace, que tiene de dos a cuatro átomos de carbono, y el cual se une al resto de la molécula mediante un enlace individual. Los ejemplos de alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, etenilo, prop-1-enilo y but-1-enilo.
Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste exclusivamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que contiene cuando menos un triple enlace, que tiene de dos a cuatro átomos de carbono, y el cual se une al resto de la molécula mediante un enlace individual. Los ejemplos de alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, etinilo, prop-1-inilo y but-1-inilo.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un radical de la fórmula -0-Ra en donde Ra es un radical de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define en términos generales anteriormente. Los ejemplos de alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo e isobutoxilo.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(=0)-Ra en donde Ra es un radical de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(=0)-0-Ra, en donde Ra es un radical de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-amino" se refiere a un radical de la fórmula -NH-C(=0)-0-Ra, en donde Ra es un radical de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente.
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un radical de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del radical de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es reemplazado por OH. Los ejemplos de hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo y 3-hidroxi-propilo y 4-hidroxi-butilo.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino" se refiere a un radical de la fórmula -NH-Rg, en donde Ra es un radical de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente.
Como se utiliza en la presente, el término "dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino" se refiere a un radical de la fórmula -N(Ra)-Ra, en donde cada Ra es un radical de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el cual puede ser el mismo o diferente, como se define anteriormente.
Como se utiliza en la presente, el término "amino-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(=0)-NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "amino-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-C(=0)-NH2, en donde Ra es un radical de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(=0)-NH-Ra, en donde Ra es un radical de alquilo de 1 a 4 átom os de carbono como se define anteriorm ente.
Com o se utiliza en la presente, el térm ino "dialquilo de 1 a 4 átom os de carbono-am ino-carbonilo" se refiere a u n radical de la fórmula -C (=0)-N (Ra)-Ra, en donde cada Ra es un radical de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el cual puede ser el mismo o diferente, como se define anteriormente.
"Halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a u n radical de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se define anteriormente, sustituido por uno o más radicales de halógeno, como se definen anteriormente. Los ejemplos de halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluyen , pero no se limitan a, trifluoro-metilo, difluoro-metilo, fluoro-metilo, tricloro-metilo, 2 ,2 ,2-trifluoro-etilo, 1 -fluoro-rhetil-2-fluoro-etilo, 3-bromo-2-fluoro-propilo y 1 -bromo-metil-2-bromo-etilo.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un radical de anillo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros, el cual comprende 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. El radical de heteroarilo se puede enlazar por medio de un átomo de carbono o de un heteroátomo. Los ejemplos de heteroarilo incluyen , pero no se limitan a, furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo o piridilo.
Como se utiliza en la presente, el término "un", "uno", "el" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o del lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tales como") proporcionado en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reclamada de otra manera.
El término "compuestos de la presente invención" (a menos que se identifiquen específicamente de otra manera) se refiere a los compuestos de la fórmula (I) o (la), a los compuestos de los Ejemplos, a las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, y/o a los hidratos o solvatos de estos compuestos, así como a todos los estereoisomeros (incluyendo diaestereoisómeros y enantiomeros), tautomeros y compuestos isotópicamente marcados (incluyendo deuterio). El término "agentes de la invención" pretende tener el mismo significado que "compuestos de la presente invención".
Como se utiliza en la presente, el término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dada, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término "síndrome metabólico" es un término clínico reconocido utilizado para describir una condición que comprende combinaciones de diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión, obesidad, aumento de la circunferencia abdominal, hipertrigliceridemia, HDL baja, hiperuricemia, hipercoagulabilidad y/o microalbuminemia. La American Heart Association ha publicado lineamientos para el diagnóstico de síndrome metabólico, Grundy, S. y colaboradores, (2006) Cardiol. Rev. Volumen 13, Número 6, páginas 322-327.
Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes anti-bacterianos, agentes anti-fúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, y similares, y combinaciones de los mismos, como serían conocidos por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
Como se utiliza en la presente, el término "prevención" de cualquier enfermedad o trastorno particular, se refiere a la administración de un compuesto de la invención a un sujeto antes de que sean evidentes cualesquiera síntomas de esa enfermedad o trastorno.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, a seres humanos, masculinos o femeninos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En todavía otras modalidades, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, un sujeto está "en necesidad de" un tratamiento si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente o en su calidad de vida a partir de dicho tratamiento.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína, o que mitigará los síntomas, aliviará las condiciones, hará más lento o retardará el progreso de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mitigar cuando menos parcialmente una condición, o un trastorno, o una enfermedad (i) mediada por HDAC4 o (ii) asociada con la actividad de HDAC4, o (iii) caracterizada por una actividad (normal o anormal) de HDAC4; o (2) reducir o inhibir la actividad de HDAC4. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad de HDAC4. El significado del término "una cantidad terapéuticamente efectiva" como se ilustra en las modalidades anteriores para HDAC4, también se aplica mediante el mismo significado a cualesquiera otras proteínas/péptidos/enzimas relevantes, tales como uno de los otros miembros de la familia de la enzima de desacetilasa de histona.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos que pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de enfermedades, condiciones y/o trastornos modulados mediante la inhibición de HDAC4.
Modalidad 1: Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente.
Modalidad 2: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X representa N; X2 representa CR2; X3 representa N; y X4 representa CH.
Modalidad 3: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 representa hidrógeno, Modalidad 4: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X^ representa N; X2 representa N; X3 representa CH; y X4 representa CH.
Modalidad 5: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X representa CR1; X2 representa CR2; X3 representa N; y X4 representa CH.
Modalidad 6: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 representan ambos hidrógeno.
Modalidad 7: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Xi representa N; X2 representa CR2; X3 representa CH; y X representa CH.
Modalidad 8: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 representa hidrógeno o cloro.
Modalidad 9: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 representa cloro.
Modalidad 10: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde representa CR1; X2 representa CR2; X3 representa N; y X4 representa N.
Modalidad 11: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 representan ambos hidrógeno.
Modalidad 12: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Xi representa CR1; X2 representa N; X3 representa N; y X4 representa CH.
Modalidad 13: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 representa h id róge no.
Modalidad 14: U n compuesto de acuerdo con cualq uiera de las modalidades 1 a 1 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde representa un enlace.
Modalidad 15: Un compuesto de acuerdo con cualq uiera de las modalidades 1 a 1 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde representa -C(=0)-.
Modalidad 16: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 1 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa hidrógeno.
Modalidad 17: U n compuesto de acuerdo con cualq uiera de las modalidades 1 a 1 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa metilo.
Modalidad 18: Un compuesto de acuerdo con cualq uiera de las modalidades 1 a 1 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L2 representa un enlace.
Modalidad 19: U n compuesto de acuerdo con cualq uiera de las modalidades 1 a 1 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L2 representa -C(=0)-.
Modalidad 20: U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 1 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n representa 1 .
Modalidad 21 : Un compuesto de acuerdo con cualq uiera de las modalidades 1 a 1 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n representa 2.
Modalidad 22: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 21 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 y R5 independientemente en cada presentación representan hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Modalidad 23: U n compuesto de acuerdo con cualq uiera de las modalidades 1 a 1 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n representa 0.
Modalidad 24: U n compuesto de acuerdo con cualq uiera de las modalidades 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 representa -N R7R8.
Modalidad 25: U n compuesto de acuerdo con cualq uiera de las modalidades 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 representa fenilo o un heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de N , O , y S , y en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9.
Modalidad 26: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 representa fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo , y en donde el fenilo o la piridina está opcionalmente sustituida por 1 , 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser ig uales o diferentes, seleccionados a partir de R9.
Modalidad 27: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del m ism o, en donde R6 representa fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, y en donde el fenilo o la piridina está opcionalmente sustituida por un solo sustituyente seleccionado a partir de R9.
Modalidad 28: U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, metilo, etilo, o bencilo.
Modalidad 29: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 representa ciano, amino, halógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Modalidad 30: Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 representa ciano, amino, o metilo.
Modalidad 31 : Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1 a 23 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 representa hidrógeno, hidroxilo o flúor.
Modalidad 32: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1 de la fórmula (la) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (la) en donde: R2 representa hidrógeno, cloro o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; L2 representa un enlace o -C(=0)-; n representa 0, 1 , 2 o 3; R4 y R5 independientemente en cada presentación representan hidrógeno, flúor o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6 representa hidrógeno, hidroxilo, flúor, -N R7R8, fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de N , O , y S, y en donde el fenilo o heteroarilo está opcionaímente sustituido por 1 , 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9; R7 y R8 representan independientemente hid rógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo, en donde el anillo de benceno está opcionaímente sustituido por 1 , 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9; y R9 representa ciano, amino, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alq uenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, am ino-carbonilo , am ino-carbonil-alqu ilo de 1 a 4 átom os de carbono , alquilo de 1 a 4 átom os de carbono-am ino-carbonilo, dialq u ilo de 1 a 4 átom os de carbono-am ino-carbonilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-ca rbonil-a m ino .
Modalidad 33: U n compuesto de acuerdo con la modalidad 1 de la fórmula (la) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2 representa hidrógeno o cloro; R3 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; L2 representa un enlace; n representa 0, 1 , 2 o 3; R4 y R5 independientemente en cada presentación representan hidrógeno, flúor o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6 representa fenilo o un heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de N , O , y S, y en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9; y R9 representa ciano, amino, halógeno, h idroxilo, alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, am ino-carbon ilo , am ino-ca rbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono-am ino-carbon ilo , d ialq uilo de 1 a 4 átomos de ca rbono-am ino-carbonilo o alcoxilo de 1 a 4 átom os de carbono-ca rbón i l-a m ino.
Modalidad 34: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1 de la fórmula (la) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2 representa hidrógeno o cloro; R3 representa hid rógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; L-2 representa un enlace; n representa 1 o 2; R4 y R5 independientemente en cada presentación representan hidrógeno, flúor o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6 representa fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, y en donde el fenilo o la piridina está opcionalmente sustituida por 1 , 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9; y R9 representa ciano, amino, halógeno, hid roxilo, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Modalidad 35: U n compuesto de acuerdo con la modalidad 1 , el cual se selecciona a partir de: N-(5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-M)-pirazin-2-il)-acetamida ; 4-ciano-N-(5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-il)-benzamida ; N-metil-N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-bencil-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pinmidin-2-amina; N-((2-cloro-piridin-4-il)-metil)-N-metil-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1-fenil-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-((6-metil-piridin-3-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1-(pmdin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(piridin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-((6-metil-piridin-2-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1-fenil-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1 -fenil-propil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-metil-N-(2-(piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1-(piridin-4-il)-propil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il)-pirimidin-2-amina; N-(1-(2-metil-piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-metil-N-((2-metil-piridin-4-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1 - (dimetil-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; N-(1 -hidroxi-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-M)-nicotinamida; N-(1 -(bencil-(metil)-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; N-(1-(dietil-amino)-3-metil-butan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; N-(1 -(dietil-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; N-(1 - (dimetil-amino)-propan-2-il)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-picolinamida; 3-cloro-N-(1 -(dimetil-amino)-propan-2-il)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-picolinamida; N-(1 - (dimetil-amino)-propan-2-il)-2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-5-carboxamida; N-bencil-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-3-amina; N-bencil-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N -( 1 -fen il-eti I )-5-(5-(trif lu o ro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-(piridin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-(pindin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-((6-metil-piridin-3-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-bencil-3-cloro-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-M)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(1-fenM-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-M)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pindin-2-amina; 3-cloro-N-(1-(piridin-4-M)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(piridin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-((6-metil-piridin-3-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(piridin-2-il-metil)-5-(5-(trifluoro-Tnetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-p¡rid¡n-2 -amina; N-bencil-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridazin-3-amina; N-(1-fenil-etil)-2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)- pirimidin-5-amina; N-(piridin-4-il-metil)-2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-M)-pirimidin-5-amina; N-(piridin-4-il)-etil)-5-(5-trifluoro-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-(1-(piridin-4-il)-etil)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridazin-3-amina; N-(1 -(bencil-(metil)-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Modalidad 36: Un compuesto de acuerdo con la modalidad 1, el cual se selecciona a partir de: N-(5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-il)-acetamida; 4-ciano-N-(5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-il)-benzamida; N-metil-N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-bencil-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-((2-cloro-piridin-4-il)-metil)-N-metil-5-(5-(trífluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1-fenil-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)- pirimidin-2-amina; N-((6-metil-piridin-3-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirim¡din-2-amina; N-(1 -(piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(piridin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-((6-metil-piridin-2-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; (R)-N-(1-fenil-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-pinmidin-2-amina; (R)-N-(1 -fenil-propil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-metil-N-(2-(piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1 - (piridin-4-il)-propil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1-(2-metil-piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-metil-N-((2-metil-piridin-4-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; (R)-N-(1 -(dimetil-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; N-(1 -(dimetil-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; (S)-N-(1-hidrox¡-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-met¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; (R)-N-(1 -(bencM-(metil)-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-met¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-n¡cot¡n amida; (R)-N-(1 -(dietil-amino)-3-met¡l-butan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)-nicot¡nam¡da; (R)-N-(1 -(d¡etil-amino)-propan-2-il)-6-(5-(tr¡fluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; (R)-N-(1-(dimet¡l-am¡no)-propan-2-il)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-M)-picolinamida; (R)-3-cloro-N-(1 -(dimetil-am¡no)-propan-2-il)-5-(5-(tr¡fluoro-met¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pico lina mida; (R)-N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-5-carboxamida; N-bencil-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-3-amina; N-bencil-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-(1 -fenil-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-(piridin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-((6-metil-piridin-3-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)-pindin-2-amina; N-bencil-3-cloro-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-M)-piridin-2-amina; (R)-3-cloro-N-(1 -fenil-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol 3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(1-(piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(piridin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-((6-metil-piridin-3-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(piridin-2-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-bencil-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridazin-3-amina; (R)-N-(1-fenil-etM)-2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-5-amina; (S)-N-(1-fenil-etil)-2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-5-amina; N-(piridin-4-il-metil)-2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-5-amina; (R)-/V-(piridin-4-il)-etil)-5-(5-trifluoro-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il) piridin-2-amina; (R)-/V-(1 -(piridin-4-il)-etil)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il)-piridazin-3-amina; (R)-N-(1 -(bencil-(metil)-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida ; y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Tomando en cuenta uno o más de un átomo de carbono asimétrico, el cual puede estar presente en un compuesto de la fórmula (I) , u n compuesto correspondiente de la fórmula (I) puede existir en una forma ópticamente activa pura o en la forma de una mezcla de isómeros ópticos, por ejemplo, en la forma de una mezcla racémica. Todos los isómeros ópticos pu ros y todas sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención.
Como se utiliza en la presente , el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en el arreglo y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes config uraciones estereoisoméricas, las cuales pueden existir para un compuesto dado de la presente invención , e incluyen los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no poderse sobreponer en su compañera de imagen de espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que se pueden sobreponer en su compañera de imagen de espejo. Por consiguiente, la invención incluye los enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la otra. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog . Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, pueden ser designados con (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en que hagan girar la luz polarizada llana en la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos, y por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R) o (S).
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en la forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como los isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas de diaestereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las mezclas diaestereoméricas, y las formas ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser de la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración c/'s o trans. Cuando un compuesto que comprende uno o más centros quirales se dibuja en la presente con la estereoquímica indicada en la estructura dibujada, entonces se pretende el isómero óptico individual. Cuando un compuesto que comprende uno o más centros quirales se dibuja en la presente sin la estereoquímica indicada en la estructura dibujada, entonces no se pretende un isómero óptico específico y la estructura química dibujada puede representar cualquier isómero óptico o una mezcla de isómeros que tienen esa estructura, por ejemplo, una mezcla racémica o diaestereomérica.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un estereoisómero aislado, en donde el compuesto tiene un estereocentro, y el estereoisómero está en la configuración R.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un estereoisómero aislado, en donde el compuesto tiene un estereocentro, y el estereoisómero está en la configuración S.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de los Ejemplos , en donde el compuesto tiene un estereocentro, como una mezcla racémica.
También es posible que los intermediarios y los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas están abarcadas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a los isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles por medio de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen inter-conversiones por medio de la migración de un protón, tales como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Un ejemplo específico de un tautómero de protones es la fracción de imidazol en donde el protón puede migrar entre los dos nitrógenos del anillo. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante los métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activa, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, el ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-0 , 0'-p-toíuoil-tartá rico , ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
Como se utilizan en la presente, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención. Las "sales" incluyen en particular las "sales farmacéuticas aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que típicamente no son biológicamente o de otra manera indeseables. Los compuestos de la presente invención pueden ser capaces de formar sales de ácido en virtud de la presencia de grupos amino o grupos similares a los mismos.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (la), como se define en la presente, en forma libre. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (la), como se define en la presente, en forma de sal. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (la), como se define en la presente, en una forma de sal de adición de ácido. En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (la), como se define en la presente, en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. En todavía una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (la), como se define en la presente, en una forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. En todavía una modalidad adicional, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma libre. En todavía una modalidad adicional, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en forma de sal. En todavía una modalidad adicional, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en una forma de sal de adición de ácido. En todavía una modalidad adicional, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. En todavía otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los Ejemplos en una forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canfor-sulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etan-disulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, poli-galacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoro-acetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido toluen-sulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de una fracción acida, mediante los métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es recomendable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar, inherentemente o por diseño, solvatos, con solventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por consiguiente, se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de solvente. Estas moléculas de solvente son aquéllas comúnmente utilizadas en la técnica farmacéutica, que son conocidas como inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula de solvente es agua.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I) mediante los procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula (I) con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención, incluyendo las sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar, inherentemente o por diseño, polimorfos.
Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructu ras ilustradas por las fórm u las dadas en la presente, excepto que uno o más átom os son reem plazados por un átomo que tiene u na masa atóm ica o número de masa seleccionados . Los ejem plos de los isótopos que se pueden incorporar en los com puestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono , nitrógeno , oxígeno, fósforo, flúor, y cloro , tales como 2H, 3H , 1 1 C , 13C, 14C , 15N , 1 8F 31 P, 32P , 35S, 36CI, 125l respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados, como se definen en la presente, por ejemplo, aquéllos en donde están presentes isótopos radioactivos, tales como 3H y 14C , o aquéllos en donde están presentes isótopos no radioactivos, tales como 2H y 1 3C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 1 C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H) , en las técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de u n solo fotón (SPECT) , incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, un 18F o un compuesto marcado puede ser en particular deseable para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en términos generales mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos y en las preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no m arcado previamente em pleado .
Adem ás , la sustitución con isótopos m ás pesados , en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo, o requerimientos de dosificación reducida, o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de u n compuesto de la fórmula (I ). La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3,500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), cuando menos 4,000 (60 por ciento de incorporación de deuterio) , cuando menos 4,500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), cuando menos 5,000 (75 por ciento de incorporación de deuterio) , cuando menos 5,500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), cuando menos 6,000 (90 por ciento de incorporación de deuterio) , cuando menos 6,333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), cuando menos 6,466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), cuando menos 6 ,600 (99 por ciento de i ncorporación de deuterio) , o cua ndo menos 6 ,633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
Los solvatos farm acéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aq uéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustitu ido , por ejemplo, D20, d6-acetona, de-DMSO.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante las rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquéllos bien conocidos en el campo de la qu ímica , en particular a la luz de la descripción contenida en la presente. Los materiales de partida están generalmente disponibles en las fuentes comerciales, tales como Sigma-Aldrich , o se preparan fácilmente empleando los métodos bien conocidos por los expertos en este campo (por ejemplo, se preparan mediante los métodos descritos en general en Louis F . Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1 -1 9, Wiley, Nueva York (Ediciones 1 967-1 999) , o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed . Springer-Verlag, Berlín , incluyendo los suplementos (también disponibles por medio de la base de datos en l ínea Beilstein)) .
Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción ilustrados más adelante proporcionan las rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como los intermediarios clave. Para conocer una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos más adelante. Los expertos en este campo apreciarán q ue se pueden utilizar otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos. Aunque en los esquemas se ilustran materiales de partida y reactivos específicos y se discuten más adelante, se pueden sustituir con otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. En adición, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos más adelante se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta divulgación utilizando la química convencional bien conocida por los expertos en este campo.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, el cual comprende: (a) cuando es un enlace, L2 es -C(=0)-, y R3 es hidrógeno, la reacción de un compuesto de la fórmula (II): (II) en donde X2, X3, y X son como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III): (III) en donde n, R4, R5 y R6 son como se definen para la fórmula (I); (b) cuando L1 es un enlace, L2 es un enlace, y R3 es hidrógeno, la reacción de un compuesto de la fórmula (II): (II) en donde ?,, X2, X3, y X son como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (III): R— (CR5R4)— Br (IV) en donde n, R4, R5 y R6 son como se definen para la fórmula (I); (c) cuando L es un enlace, L2 es un enlace, y R3 es hidrógeno, la reacción de un compuesto de la fórmula (V): (V) en donde X , X2, X3, y X4 son como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (VI): R— (CR5R4)— NH2 (VI) en donde n, R4, R5 y R6 son como se definen para la fórmula (I); (d) cuando L1 es -C(=0)- y R3 es hidrógeno, la reacción de un compuesto de la fórmula (VII): (VII) en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (VIII): (CR5R4)— L— NH2 (VIII) donde L2, n, R4, R5 y R6 son como se definen para la fórmula (I); o la reacción de un compuesto de la fórmula (IX) (IX) en donde X1 f X2, X3, 4 , L-, , L2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen para la fórmula (I) , con an h ídrido de ácido trifluoroacético; y posteriormente, i) la reducción , oxidación u otra fu ncionalización opcional del compuesto resultante, ii) la disociación de cualquier grupo protector presente, iii) la recuperación del compuesto de la fórmula (I) que se pueda obtener de esta manera, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y iv) la separación opcional de las mezclas de isómeros ópticamente activos en sus formas isoméricas ópticamente activas individuales.
Las reacciones anteriores se pueden efectuar de acuerdo con los métodos convencionales. Por ejemplo, la reacción descrita en el paso (a) se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, piridina , y a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 1 0°C a 50°C, de u na manera más adecuada de 1 8°C a 30°C .
La reacción descrita en el paso (b) se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, N , N-dimetil-formamida, opcionalmente en la presencia de u na base adecuada, por ejemplo, carbonato de cesio, y a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 50°C a 1 50°C, de una manera más adecuada de 100°C a 150°C.
La reacción descrita en el paso (c) se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, n-butanol, opcionalmente en la presencia de una base adecuada, por ejemplo, DIPEA, y a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 50°C a 150°C, de una manera más adecuada de 80°C a 120°C.
La reacción descrita en el paso (d) se puede llevar a cabo utilizando un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N , ?', '-tetra metil-uronio (HATU), un solvente adecuado, por ejemplo, N , N -dimetil-formamida, una base adecuada, por ejemplo, DIPEA, y a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 10°C a 50°C, de una manera más adecuada de 18°C a 30°C.
La reacción descrita en el paso (e) se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), y a una temperatura adecuada, por ejemplo, de 0°C a 25°C, de una manera más adecuada de 2°C a 10°C.
Los compuestos de la fórmula (XII), en donde ?,, X2, X3, y X son como se definen para la fórmula (I), e Y representa amino, flúor o carboxilo, se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1 que se encuentra a continuación, a partir de los compuestos de la fórmula (X), los cuales se describen en la literatura, están comercialmente disponibles, o se pueden hacer empleando los métodos conocidos por los expertos en este campo.
Esquema 1: Procedimiento general para la síntesis de los compuestos de la fórmula (XII): Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 2 que se encuentra a continuación, a partir de los compuestos de la fórmula (XIII), los cuales se describen en la literatura, están comercialmente disponibles, o se pueden hacer empleando los métodos conocidos por los expertos en este campo, y como se describe en la presente.
Esquema 2: Procedimiento general para la síntesis de los compuestos de la fórmula (IX): (XIII) (IX) Los compuestos de las fórmulas (III), (IV), (VI), (VIII), (X), y (XIII) son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos convencionales, empezando a partir de los compuestos conocidos, se pueden preparar a partir de los compuestos conocidos como se describe en los Ejemplos, o se pueden preparar empleando procedimientos análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos.
La reducción, oxidación u otra funcionalización opcional adicional de los compuestos de la fórmula (I) se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos bien conocidos por los expertos en este campo.
Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4a. Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, y en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de las reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática).
Las sales de los compuestos de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por los expertos en este campo. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención, se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado.
Las sales se pueden convertir en los compuestos libres de acuerdo con los métodos conocidos para los expertos en este campo, y como se describe en los Ejemplos. Las sales de adición de ácido se pueden convertir, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente básico adecuado.
Para aquellos compuestos que contengan un átomo de carbono asimétrico, los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diaestereoméricas. Las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereoisómeros individuales con base en sus diferencias físico-químicas mediante los métodos bien conocidos por los expertos en este campo, tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Los enantiómeros se pueden separar mediante la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diaestereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), la separación de los diaestereoisómeros, y la conversión (por ejemplo, la hidrolización) de los diaestereoisómeros individuales hasta los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna quiral de HPLC comercialmente disponible.
La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales como el material ópticamente puro. Los compuestos de la invención e intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos conocidos generalmente por los expertos en este campo.
Los compuestos de la fórmula (I), en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente con frecuencia como los "agentes de la invención", exhiben valiosas propiedades farmacológicas, cuando se prueban in vitro, y, por consiguiente, pueden ser útiles en medicamentos, en terapia o para utilizarse como productos químicos de investigación, por ejemplo, como compuestos de herramienta.
Ensayos Biológicos Los agentes de la invención son inhibidores de HDAC4. Las propiedades inhibidoras de un compuesto de la invención hacia HDAC4 contra HDAC1 y HDAC6 se pueden evaluar en los ensayos descritos a continuación.
Prueba 1: Descripción del Ensayo de HDAC4 La HDAC4 humana recombinante se expresó en la forma de longitud completa (aminoácidos (aa) 2-1084) en células de insecto Sf9 (obtenidas en ATCC), utilizando baculovirus generados con el sistema Bac-to-Bac (Invitrogen). Los compuestos de prueba se diluyeron en serie para alcanzar concentraciones de prueba finales de 0.000128 µ? a 10 µ?. HDAC4 y los compuestos de prueba se incubaron en regulador Tris 25 mM, pH de 8.0, que contenía NaCI 137 mM, KCI 2.7 mM, MgCI2 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento (peso/volumen), y Triton-X-100 al 0.005 por ciento (volumen/volumen) durante 2 horas a temperatura ambiente en la presencia de 5 µ? de acetil-Gly-Ala-Lys(e-trifluoro-acetil)-AMC (AMC = 7-amino-4-metil-cumarina), en un volumen final de 9 microlitros. Se incluyeron los pozos de control con HDAC4 solamente (control positivo) y sin HDAC4 (control negativo) en la microplaca. Se agregó tripsina bovina (4.5 microlitros de una solución 300 nM), y la placa se incubó durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. La placa se colocó en un lector de microplacas de fluorescencia, y se leyó a una long itud de onda de excitación de 360 nanóm etros y una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros con u n a trayectoria de banda de 1 0 nanómetros. Los valores de fluorescencia pa ra todos los pozos que conten ían H DAC4 (control positivo y pozos con el com puesto de prueba) se corrigieron mediante la sustracción de los valores de fl uorescencia del control negativo , y los valores IC50 se calcularon mediante el ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una función logística de 4 parámetros.
Prueba 2: Descripción del Ensayo de H DAC 1 Se empleó un procedimiento de ensayo similar al descrito en la Prueba 2 para H DAC1 . La H DAC 1 humana recombinante de longitud completa expresada en u n sistema de expresión de baculovirus se adquirió en BPS BioSciences (San Diego, CA, EUA). El sustrato utilizado en el ensayo de H DAC1 fue de 5 mieras de acetil-Gly-Ala-Lys(acetil)-AMC.
Prueba 3: Descripción del Ensayo de HDAC6 Se empleó un procedimiento de ensayo similar al descrito en la Prueba 2 para H DAC6. La HDAC6 humana recombinante de longitud completa expresada en un sistema de expresión de baculovirus se adquirió en BPS BioSciences (San Diego, CA, EUA) . El sustrato utilizado en el ensayo de H DAC 1 fue de 5 mieras de acetil-Gly-Ala-Lys(acetil)-AMC.
Los compuestos de los Ejemplos mostraron los valores IC50 presentados en la siguiente Tabla 1 , cuando se probaron en los ensayos de H DAC.
Tabla 1 Observe que la N-(piridin-4-il-metil)-2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-p¡rimidin-5-carboxamida y la (R)-N-( 1 -fenil-etil)-2-(5-(trifluoro-metil)-l ,2,4-oxad¡azol-3-il)-pirim¡din-5-carboxamida se probaron en una versión anterior del ensayo de la HDAC4 (descrita a continuación), y se encontró que ten ían un valor IC50 mayor de 30 µ ? .
Descripción de la versión anterior del ensayo de H DAC4 La H DAC4 humana recombinante se expresó en la forma de longitud completa (aminoácidos (aa) 2-1084) en células de insecto Sf9 (obtenidas en ATCC), utilizando baculovirus generados con el sistema Bac-to-Bac (Invitrogen). Los compuestos de prueba se diluyeron en serie para alcanzar concentraciones de prueba finales de 0.003 µ? a 100 µ?. La HDAC4 y los compuestos de prueba se incubaron en regulador Tris 25 mM, pH de 8.0, que contenía NaCI 137 mM, KCI 2.7 mM, MgCI2 1 mM y albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento (peso/volumen) durante 2 horas a temperatura ambiente, en la presencia de 10 µ? de acetil-Gly-Ala-Lys( -trifluoro-acetil)-AMC (AMC = 7-amino-4-metil-cumarina), en un volumen final de 200 microlitros. Se incluyeron los pozos de control con HDAC4 solamente (control positivo) y sin HDAC4 (control negativo) en la microplaca. Se agregó tripsina bovina (10 microlitros de una solución de 0.4 miligramos/mililitro), y la placa se incubó durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. La placa se colocó en un lector de microplacas de fluorescencia, y se leyó a una longitud de onda de excitación de 360 nanómetros y una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros con un filtro de corte de 435 nanómetros. Los valores de fluorescencia para todos los pozos que contenían HDAC4 (control positivo y pozos con el compuesto de prueba) se corrigieron mediante la sustracción de los valores de fluorescencia del control negativo, y los valores IC50 se calcularon mediante el ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a una función logística de 4 parámetros.
Debido a su capacidad para inhibir la actividad de la HDAC4, los agentes de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de una neurodegeneracion que se presente a partir de isquemia cerebral; un proceso degenerativo agudo, traumático o crónico del sistema nervioso, tal como enfermedad de Parkinson, síndrome de Down, demencia, por ejemplo, demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy o una demencia fronto-temporal, un trastorno cognitivo, deterioro cognitivo, por ejemplo, deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria, una neuropatía amiloide, una neuropatía periférica, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Gerstmann-Straeussler-Scheinker, enfermedad de Niemann-Pick, por ejemplo, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, inflamación de cerebro, una lesión de cerebro, médula espinal, o de nervios, por ejemplo, lesión cerebral traumática (TBI), un trauma de nervios o un trauma de cerebro, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral con amiloidosis, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple o síndrome X frágil; legrado; angiopatía amiloide cerebral; una encefalopatía, por ejemplo, encefalopatía espongiforme transmisible; o embolia. Los agentes de la invención también pueden ser útiles para mejorar la cognición, por ejemplo, en un sujeto que padezca de una condición demenciante, tal como enfermedad de Alzheimer; o como ligandos, por ejemplo, radioligandos o ligandos de tomografía por emisión de positrones (PET).
Debido a su capacidad para inhibir la actividad de la HDAC4, los agentes de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de síndrome metabólico (incluyendo, pero no limitándose a, dislipidemia, obesidad y resistencia a la insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricemia, e híper-coagulabilidad), Síndrome X, diabetes, resistencia a la insulina, disminución en la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes tipo II, diabetes tipo I, complicaciones diabéticas, trastornos del peso corporal (incluyendo, pero no limitándose a, obesidad, sobrepeso, caquexia, bulimia y anorexia), pérdida de peso, trastornos de consunción, índice de masa corporal y enfermedades relacionadas con leptina.
Debido a su capacidad para inhibir la actividad de la HDAC4, los agentes de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de atrofia muscular, tal como aquélla encontrada como un resultado de: los efectos catabólicos secundarios de gluco-corticoides; síndrome de fatiga crónica; mialgia crónica; fractura ósea; síndrome de fatiga aguda; inmovilización debida a reposo en cama, como cuando un paciente se somete a cirugía electiva o a una estancia hospitalaria prolongada debida a una enfermedad; caquexia; estado catabólico crónico; trastornos de alimentación; efectos secundarios de quimioterapia; consunción secundaria a fracturas; consunción en relación con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad crónica del hígado, SIDA, ingravidez, caquexia por cáncer, recuperación de quemadura y trauma, estado catabólico crónico tal como coma, trastornos de alimentación, tales como anorexia y quimioterapia; consunción en relación con insuficiencia renal; consunción como un resultado de falla del hígado; bajos niveles de testosterona, o bajos niveles de IGF1, o bajos niveles de hormona de crecimiento. La terapia también puede ser útil en establecimientos de lipodistrofia; obesidad; sarcopenia - la cual se define como fragilidad relacionada con el envejecimiento o pérdida de músculo relacionada con el envejecimiento; fuerza y función muscular reducida. La terapia también puede ser útil en establecimientos de miositis que conduce a pérdida muscular, tal como miositis de cuerpos de inclusión, o cualquiera de las miositis inflamatorias.
Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado como ingrediente farmacéutico activo, del huésped, del modo de administración, de la naturaleza y gravedad de la condición, enfermedad o trastorno, o del efecto deseado. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo de peso corporal del animal. En los mamíferos superiores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2,000, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 200 miligramos de un agente de la invención, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida.
Un agente de la invención se puede administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, de preferencia oralmente, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de una solución o suspensión inyectable.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende un agente de la invención como ingrediente farmacéutico activo en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente en asociación con otras sustancias auxiliares, tales como inhibidores de las enzimas de citocromo P450, agentes que previenen la degradación de ingredientes farmacéuticos activos mediante el citocromo P450, agentes que mejoran o potencian la farmacocinética de los ingredientes farmacéuticos activos, agentes que mejoran o potencian la biodisponibilidad de los ingredientes farmacéuticos activos, y así sucesivamente, por ejemplo, jugo de toronja, quetoconazol o, de preferencia, ritonavir. Esta composición se puede fabricar de una manera convencional, por ejemplo, mediante la mezcla de sus componentes. Las formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1,000, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 miligramos de un agente de la invención.
En adición, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden configurar en una forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos o supositorios), o en una forma líquida (incluyendo, sin limitación, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización, y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores convencionales, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores del pH, etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil- celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil- pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las tabletas pueden tener recubrimiento de película o recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en este campo.
Las composiciones adecuadas para su administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para su uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes que se seleccionen a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas pueden contener al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas no se recubren, o bien se recubren mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para su aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Los vehículos adecuados para su suministro transdérmico incluyen los solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche, el cual comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para su aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones rociables, por ejemplo para suministrarse en aerosol o similar. Estos sistemas de suministro tópico serán apropiados en particular para su aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para su uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles, y similares. Por consiguiente, son adecuados en particular para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en este campo. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores del pH, y conservadores.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación intranasal. De una manera conveniente, se pueden suministrar en la forma de un polvo seco (ya sea solos, como una mezcla, por ejemplo como una mezcla seca con lactosa, o bien como una partícula componente mezclada, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que previenen la exposición al agua, de tal forma que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos del empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbuja, y paquetes de tiras.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Estos agentes, los cuales son referidos en la presente como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores del pH, o reguladores de sales, etc.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional, la invención se refiere a un agente de la invención para utilizarse como un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de neurodegeneración, atrofia muscular o síndrome metabólico. En una modalidad adicional, la invención se refiere a un agente de la invención, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno mediado por la actividad de HDAC4. En una modalidad, la invención se refiere a un agente de la invención, para utilizarse en el tratamiento de enfermedad de Huntington, atrofia muscular o diabetes/síndrome metabólico. En otra modalidad, la invención se refiere a un agente de la invención, para utilizarse en el tratamiento de atrofia muscular.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un agente de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de neurodegeneración, atrofia muscular o síndrome metabólico. En una modalidad adicional, la invención se refiere al uso de un agente de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o de un trastorno mediado por la actividad de HDAC4. En una modalidad, la invención se refiere al uso de un agente de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedad de Huntington, atrofia muscular o diabetes/síndrome metabólico.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un agente de la invención, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de neurodegeneración, atrofia muscular o síndrome metabólico. En una modalidad adicional, la invención se refiere al uso de un agente de la invención, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o de un trastorno mediado por la actividad de HDAC4. En una modalidad, la invención se refiere al uso de un agente de la invención, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedad de Huntington, atrofia muscular o diabetes/síndrome metabólico.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de neurodegeneración, atrofia muscular o síndrome metabólico, en un sujeto que necesite dicho tratamiento o prevención, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de un agente de la invención. En una modalidad, la invención se refiere a un método para modular la actividad de la HDAC4 en un sujeto, en donde este método comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por la actividad de HDAC4, en un sujeto que necesite dicho tratamiento o prevención, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de un agente de la invención. En todavía otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de enfermedad de Huntington, atrofia muscular o diabetes/síndrome metabólico, en un sujeto que necesite dicho tratamiento o prevención, cuyo método comprende administrar a este sujeto, una cantidad efectiva de un agente de la invención.
Un agente de la invención se puede administrar como el único ingrediente farmacéutico activo o como una combinación con cuando menos otro ingrediente farmacéutico activo efectivo, por ejemplo, en el tratamiento o en la prevención de neurodegeneración, atrofia muscular o síndrome metabólico. Esta combinación farmacéutica puede estar en una forma de dosificación unitaria, cuya forma de dosificación unitaria comprenda una cantidad predeterminada de cada uno de los cuando menos dos componentes activos en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, la combinación farmacéutica puede estar en la forma de un paquete que comprende los cuando menos dos componentes activos por separado, por ejemplo, una envoltura o dispositivo dosificador adaptado para la administración concomitante o separada de los cuando menos dos componentes activos, en donde estos componentes activos se acomodan por separado. En un aspecto adicional, la invención se refiere a estas combinaciones farmacéuticas.
En un aspecto adicional, la invención, por consiguiente, se refiere a una combinación farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención, y una segunda sustancia de fármaco, para su administración simultánea o en secuencia.
En una modalidad, la invención proporciona un producto que comprende un agente de la invención, y cuando menos otro agente terapéutico, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de HDAC4.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un agente de la invención y otros agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona un kit, el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, cuando menos una de las cuales contiene un agente de la invención. En una modalidad, el kit comprende elementos para contener por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de este kit es un paquete de burbujas, como se utiliza típicamente para el empaque de tabletas, cápsulas y similares. El kit de la invención se puede utilizar para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas una contra la otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el agente de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo o por diferentes fabricantes. Más aún, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico, se pueden reunir en una terapia de combinación: (i) antes de liberar el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona un agente de la invención, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de HDAC4, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de HDAC4, en donde el medicamento se administra con un agente de la invención.
La invención también proporciona un agente de la invención, para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada la actividad de HDAC4, en donde el agente de la invención se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de HDAC4, en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un agente de la invención. La invención también proporciona un agente de la invención, para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la HDAC4, en donde el agente de la invención se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de HDAC4, en donde el otro agente terapéutico se administra con un agente de la invención.
La invención también proporciona el uso de un agente de la invención, para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la HDAC4, en donde el paciente haya sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la HDAC4, en donde el paciente haya sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un agente de la invención.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención en combinación con otro agente terapéutico, en donde el otro agente terapéutico se selecciona a partir de: (a) inhibidores de acetil-colinesterasa, tales como donepezil (AriceptMR), rivastigmina (ExelonMR), y galantamina (RazadyneMR); (b) antagonistas de glutamato, tales como memantina (NamendaMR); (c) medicamentos antidepresivos para mal humor e irritabilidad, tales como citalopram (CelexaMR), fluoxetina (ProzacMR), paroxetina (PaxilMR), sertralina (Zoloft R), y trazodona (Desyrel R); (d) ansiolíticos para ansiedad, inquietud, comportamiento verbalmente alterador y resistencia, tales como lorazepam (AtivanMR), y oxazepam (Serax R); (e) medicamentos anti-psicóticos para alucinaciones, desilusiones, agresión, agitación, hostilidad y falta de cooperatividad, tales como aripiprazol (AbilifyM ), clozapina (ClozarilMR), haloperidol (Haldol R), olanzapina (ZyprexaMR), quetiapina (Seroquel R), risperidona (RisperdalMR), y ziprasidona (GeodonMR); (f) estabilizantes del humor, tales como carbamazepina (Tegretol R), y divalproex (DepakoteMR); (g) agonistas nicotínicos alfa-7; (h) antagonistas de mGluR5; (i) agonistas de H3; y (j) vacunas de terapia de amiloides.
Por consiguiente, en otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende: i) un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ii) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de: (a) inhibidores de acetil-colinesterasa, (b) antagonistas de glutamato, (c) medicamentos antidepresivos, (d) ansiolíticos, (e) medicamentos anti-psicóticos, (f) estabilizantes del humor, (g) agonistas nicotínicos alfa - 7, (h) antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5), (i) agonistas de H3, y iii) uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro agente terapéutico, en donde el otro agente terapéutico se selecciona a partir de: a) agentes anti-diabéticos, tales como insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida, y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; Inhibidores de GSK3 (cinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa-IV), tales como vildagliptina; b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de sintasa de escualeno; Ligandos FXR (receptor farnesoide X), y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico; resinas de enlace de ácido biliar, tales como colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y otros agonistas GPR109; inhibidores de la absorción de colesterol, tales como ezetimiba; inhibidores de CETP (inhibidores de proteína de transferencia de colesterol-éster), y aspirina; c) agentes contra la obesidad, tales como orlistato, sibutramina y antagonistas del receptor de canabinoide 1 (CB1), por ejemplo, rimonabant; y d) agentes contra la hipertensión, por ejemplo, diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa tal como digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsarían, en particular valsartan; inhibidores de renina, tales como ditequireno, zanquireno, terlaquireno, alisquireno, RO 66-1132 y RO-66-1168; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de sintasa de aldosterona. e) agonistas de los receptores del proliferador-activador de peroxisoma, tales como fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, los compuestos específicamente descritos en la Solicitud Internacional de Patente Número WO 2004/103995, es decir, los compuestos de los Ejemplos 1 a 35, o los compuestos específicamente enlistados en la reivindicación 21, o los compuestos específicamente descritos en la Solicitud Internacional de Patente Número WO 03/043985, es decir, los compuestos de los Ejemplos 1 a 7, o los compuestos específicamente enlistados en la reivindicación 19, y en especial el ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il-metoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico, o una sal del mismo.
Por consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: i) un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de: a) agentes anti-diabéticos, b) agentes hipolipidémicos, c) agentes contra la obesidad, d) agentes contra la hipertensión, e) agonistas de los receptores del proliferador- activador de peroxisoma, y i¡) uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Otros compuestos anti-diabéticos específicos son descritos por Patel Mona en Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las Figuras 1 a 7.
En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro agente terapéutico, en donde el otro agente terapéutico se selecciona a partir de: a) inhibidores de los receptores de miostatina, b) activadores del receptor de IGF1 , c) activadores del receptor adrenérgico beta2, d) inhibidores de TNF, y e) activadores del receptor de andrógeno.
Por consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende: i) un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ii) cuando menos un compuesto seleccionado a partir de: a) inhibidores de los receptores de miostatina; b) activadores del receptor de IGF1; c) activadores del receptor adrenérgico beta2; d) inhibidores de TNF; y e) activadores del receptor de andrógeno; y ii) uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
EJEMPLOS Métodos de RMN Los espectros de protones se registraron en instrumentos Varían Mercury 400 MHz o Bruker Avance 400 o 600 MHz. Los cambios químicos se reportan en partes por millón (ppm) en relación con metanol (d 3.31), sulfóxido de dimetilo (DMSO) (d 2.50), o cloroformo (d 7.26).
Cromatografía v Métodos de LC/MS para los Ejemplos 1 a 17 Sistema de cromatografía por evaporación instantánea: Sistema ISCO, CombiFlash Companion; IG Instrumenten-Gesellschaft AG. Cartusch System.
Sistema de UPLC-MS (analítica): Waters Columna: Waters Acquity HSST3, 1.8 mieras, 2.1 x 50 milímetros, a 50°C.
Eluyente: (A) agua + ácido fórmico al 0.05 por ciento + acetato de amonio 3.75 mM; (B) Acetonitrilo + ácido fórmico al 0.04 por ciento; de 2 a 98 por ciento de B en 1.4 minutos.
Velocidad de flujo: 1.2 mililitros / minuto; temperatura de 37°C. Método A Sistema de HPLC LaChrom Elite, Hitachi.
Columna: VWR Cromolith SpeedRod RP-18e, 3.5 mieras, 4.6 x 50 milímetros; Eluyente: Agua (+ ácido fórmico al 0.1 por ciento): acetonitrilo (ácido fórmico al 0.08 por ciento); de 95:5 a 5:95 en 3.5 minutos, sostenimiento con el 95 por ciento de B durante 1.0 minuto, re-equilibrar durante 1.5 minutos; Velocidad de flujo: 1.5 mililitros / minuto; temperatura 37°C.
Cromatografía v Métodos de LC/MS para los Ejemplos 18 a 46 Sistema de cromatografía por evaporación instantánea: Isolera Four, Biotage Cromatografía HPLC de preparación: Gilson GX281 Columna : Sunfire C18, 5 mieras, 30 x 100 milímetros; Eluyente: A: agua (+ ácido trifluoroacético (TFA) al 0.1 por ciento). B: acetonitrilo.
Gradiente: De 95:5 a 0:100 en 20 minutos.
Velocidad de flujo: 30 mililitros / minuto.
Temperatura: 24°C.
Sistema de LC-MS (analítica): Método B HPLC Agilent Serie 1100 incluyendo S con ionización química.
Columna: Symmetry C8, 3.5 mieras, 2 x 50 milímetros; Eluyente: A: agua (+ ácido trifluoroacético (TFA) al 0.1 por ciento).
B: acetonitrilo (+ ácido trifluoroacético (TFA) al 0.1 por ciento).
Gradiente: De 90:10 a 5:95 en 2 minutos.
Velocidad de flujo: 1.0 mililitro / minuto.
Temperatura: 50°C.
Método C UPLC Waters Acquity incluyendo MS con ionización por electroaspersión (ESI).
Columna Waters Aquity HSS T3, 1.8 mieras, 2.1 x 50 milímetros; Eluyente: A: agua (+ ácido fórmico al 0.05 por ciento + acetato de amonio 3-75 mM).
B: acetonitrilo (+ ácido fórmico al 0.04 por ciento).
Gradiente: De 98:2 a 2:98 en 1.40 minutos.
Velocidad de flujo: 1.2 mililitros / minuto.
Temperatura: 50°C.
Método D Instrumento de HPLC Waters 2795 Alliance HT con ionización por electroaspersión.
Columna : SunFire C18, 3.5 mieras, 4.6 x 20 milímetros; Eluyente: A: agua (+ ácido trifluoroacético (TFA) al 0.1 por ciento).
B: acetonitrilo (+ ácido trifluoroacético (TFA) al 0.1 por ciento).
Gradiente: De 95:05 a 0:100 en 4.0 minutos.
Velocidad de flujo: 3.0 mililitros / minuto.
Temperatura: 45°C.
Abreviaturas aa aminoácidos APC I ionización qu ímica a presión atmosférica BI NAP 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 , 1 '-binaftilo BOC terbutoxi-carbonilo ca circa (aproximadamente) conc. concentrado d d ía(s) DI PEA /V,/V-di-isopropil-etil-amina DMF dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo EDC 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi- imida ESIMS ionización por electroaspersión con espectrometría de masas EtOH etanol Et20 dietil-éter h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-aza-benzo- tr¡azol-1 -il)-/V,/v\/V', /V'-tetrametil-uronio HOBT trihidrato de 1 -hidroxi-benzotriazol H PLC cromatografía de líquidos a alta presión HV alto vacío (< 0.01 mbar) IC5o concentración inhibidora mínima media máxima ¡.V. al vacío LCMS cromatografía de líquidos con espectroscopia de masas min minuto(s) MS espectroscopia de masas RMN espectrometría de resonancia magnética nuclear RT tiempo de retención rt temperatura ambiente THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético UPLC cromatografía de líquidos de ultra-alto rendimiento Ejemplo 1 : N-(5-(5-(trifluoro-metil)-1.2.4-oxadiazol-3-¡0- pirazin-2-il)-acetamida 5-amino-N'-hidroxi-pirazin-2-carboximidamida A la 2-amino-5-ciano-pirazina (Ark Pharm Inc) (4.87 gramos, 40.5 milimoles), y clorhidrato de hidroxilamina (6.20 gramos, 89 milimoles) en EtOH (30 mililitros), se les agregó trietil-amina (9.44 gramos, 93 milimoles). La reacción se agitó a 80°C durante 1 hora.
El precipitado se filtró, se lavó con un pequeño volumen de etanol, y se secó en un alto vacío, para dar la 5-amino-N'-hidroxi-pirazin-2-carboximidamida (5.9 gramos, 38.5 milimoles, 95 por ciento de rendimiento), como un polvo amarillo. HPLC RT = 0.593 minutos (Método A), ESIMS [M + H]+= 154. 5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-amina A la 5-amino-N'-hidroxi-pirazin-2-carboximidamida (1.12 gramos, 7.31 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (6 mililitros), a temperatura ambiente, se le agregó anhídrido 2,2,2-trifluoro-acético (4.61 gramos, 21.94 milimoles). La solución color amarillo oscuro se calentó entonces y se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. Subsiguientemente, la reacción se apagó mediante la adición de una solución de amoníaco al 25 por ciento molar para alcanzar un pH básico. Se agregó salmuera y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo resultante (3.75 gramos) se disolvió en metanol (MeOH) (20 mililitros), y la solución amarilla resultante se calentó hasta la temperatura de reflujo durante 6 horas. Subsiguientemente, el solvente se evaporó, y el residuo restante se secó en un alto vacío. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó, para dar la Klaeust9-001 -EXP081 5-(5-(trifluoro-metil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-amina (1.84 gramos, 7.56 milimoles, 66 por ciento de rendimiento), como un sólido color café. HPLC RT = 2.910 minutos (Método A), ESIMS [M + H]+= 232. N-(5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-il)-acetamida A la 5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-amina (60 miligramos, 0.26 milimoles) en piridina (2.5 mililitros), se le agregó cloruro de acetilo (22.4 miligramos, 0.286 milimoles). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Subsiguientemente, el solvente de la reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo crudo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea (ISCO CombiFlash Rf; 24 gramos de gel de sílice, dicloro-metano/metanol), para dar la N-(5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-il)-acetamida (20 miligramos, 0.07 mili-moles, 28 por ciento de rendimiento), como un polvo amarillo. HPLC RT = 3.053 minutos (Método A), ESIMS [M + H]+ = 274, 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 11.2 (s, 1H), 9.52 (d, J = 1.38 Hz, 1 H) 9.09 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 2.20 (s, 3 H).
Ejemplo 2: 4-ciano-N-(5-(5-(trifluoro-metil)-1.2,4-oxadiazol- 3-il)-pirazin-2-il)-benzamida La 4-ciano-N-(5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-il)-benzamida se hizo utilizando un proceso análogo a aquél descrito en el Ejemplo 1. HPLC RT = 3.577 minutos (Método A), ESIMS [M + H]+ = 361, polvo color rosado claro. 1H RMN (400 Hz, DMSO-de) d ppm 11.92 -11.95 (m, 1 H) 9.64 -9.66 (m, 1 H) 9.19 -9.22 (m, 1 H) 8.21 - 8.24 (m, 1 H) 8.19 - 8.22 (m, 1 H) 8.07 - 8.09 (m, 1 H) 8.05 - 8.07 (m, 1 H).
Ejemplo 3: N-metil-N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimid¡n-2-amina 2-(metil-(piridin-4-il-metil)-amino)-pirimidin-5-carbonitrilo A una solución del 2-(tiometil)-pirimidin-5-carbonitrilo (Biofine International Inc.) (390 miligramos, 2.58 milimoles) en 1,4-dioxano (3 mililitros), se le agregó N-metil-1 -(piridin-4-il)-metanamina (Fisher Scientific International - Maybridge) (789 miligramos, 2.50 mili-moles), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó en el horno de microondas a 170°C durante 10 horas. Subsiguientemente, el solvente se evaporó en un alto vacío y el residuo oleoso restante se sometió a purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (ISCO CombiFlash Rf; 80 gramos de gel de sílice, dicloro-metano/metanol), para dar el 2-(metil-(piridin-4-il-metil)-amino)-pirimidin-5-carbonitrilo (404 miligramos, 1.65 milimoles, 64 por ciento de rendimiento), como un polvo amarillo. HPLC RT 1.323 minutos (Método A); ESIMS [M + 1] + 226.
N'-hidroxi-2-(metil-(piridin-4-il-metil)-amino)-pirimidin-5-carboximidamida A una mezcla del 2-(metil-(piridin-4-il-metil)-amino)-pirimidin-5-carbonitrilo (400 miligramos, 01.78 milimoles) en etanol (6 mililitros), se le agregaron clorhidrato de hidroxilamina (271 miligramos, 3.91 milimoles) y trietil-amina (413 miligramos, 4.08 milimoles). La mezcla de reacción amarilla se calentó a 80°C, y se agitó durante 1 hora. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5°C, y se agitó. El producto blanco que se precipitó se filtró y se secó en un alto vacío, para dar la N'-hidroxi-2-(metil-(piridin-4-il-metil)-amino)-pirimidin-5-carboximidamida (304 miligramos, 1.12 milimoles, rendimiento del 63 por ciento) como un polvo blanco. HPLC RT 0.570 minutos (Método A); ESIMS [M + 1]+ 259.
N-metil-N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina Una mezcla de la N'-h¡drox¡-2-(metil-(piridin-4-il-metil)-amino)-pirimidin-5-carboximidamida (300 miligramos, 1.162 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (4 mililitros) se enfrió hasta 5°C, y se agregó por goteo anhídrido 2,2,2-trifluoro-acético (732 mili-gramos, 3.480 milimoles), entonces la reacción se agitó a una temperatura de 5°C durante 15 minutos. Subsiguientemente, ia mezcla de reacción se concentró en un alto vacío, y el producto crudo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea (ISCO CombiFlash Rf; 40 gramos de gel de sílice, dicloro-metano/metanol). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida, y el residuo se secó sobre un alto vacío, para dar la N-metil-N-(piridin-4-¡l-metil)-5-(5-(trifluoro-met¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina (302 miligramos, 0.889 milimoles, 77 por ciento de rendimiento) como un polvo blanco; RT = 2.817 minutos (Método A), ESIMS [M + H]+ = 337; 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 8.89 -9.16 (m, 2 H) 8.69 - 8.77 (m, 2 H) 7.83 - 7.90 (m, 2 H) 5.22 - 5.28 (m, 2 H) 3.43 (s, 3 H); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.05 -9.08 (m, 1 H) 8.91 - 8.93 (m, 1 H) 8.71 (d, J = 6.27 Hz, 2 H) 7.62 (d, J = 5.90 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 3.31 (s, 3 H).
Los siguientes ejemplos 4 a 17 se prepararon utilizando un proceso análogo a aquél descrito para el Ejemplo 3.
Ejemplo 4: N-bencil-5-(5-(trifluoro-metil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina (sal de ácido trifluoroacétíco (TFA)) HPLC RT 3.973 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 322, residuo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.89 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 8.69 - 8.71 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 4 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 4.59 -4.64 (m, 2 H).
Ejemplo 5: N-((2-cloro-piridin-4-il)-metil)-N-metil-5-(5-(trifluoro-metiD-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina (sal de ácido trifluoroacético (TFA)) HPLC RT 3.977 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 371, residuo blanco.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.88 -9.10 (m, 2 H) 8.36 (d, J = 5.14 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.27 (dd, J = 5.14, 1.38 Hz, 1 H) 5.01 (s, 2 H) 3.28 (s, 3 H).
Ejemplo 6: N-(piríd i ?-4-i l-metí l)-5-(5-(trifluoro-meti 0-1.2.4-oxadíazol-3-il)-pirimidin-2-amina HPLC RT 2.590 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 323, residuo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.96 - 8.99 (s, 1 H) 8.85 -8.87 (s, 2 H) 8.77 (d, J = 6.40 Hz, 2 H) 7.82 (d, J = 6.40 Hz, 2 H) 4.83 (d, J = 6.15 Hz, 2 H).
Ejemplo 7: N- -fenil-etm-5-(5-(trifluoro-metm-1.2.4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina HPLC RT 4.090 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 336, residuo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.81 - 8.92 (m, 2 H) 8.69 -8.76 (m, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 4 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 5.23 (s, 1 H) 1.45 -1.53 (m, 3 H).
Ejemplo 8: N-((6-metil-piridin-3-ih-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina HPLC RT 2.623 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 337, residuo amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.86 - 8.97 (m, 2 H) 8.69 -8.78 (m, 1 H) 8.56 - 8.64 (s, 1 H) 7.96 - 8.09 (m, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 2 H) 2.55 -2.57 (s, 3 H).
Ejemplo 9: N-(1 -( piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1.2.4-oxadiazol-3-M)-pirimidin-2-amina HPLC RT 2.663 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 337, residuo blanco.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.94 (br. s., 1 H) 8.88 (d, J = 7.40 Hz, 1 H) 8.82 (br. s., 1 H) 8.68 (d, J = 5.27 Hz, 2 H) 7.71 (d, J = 5.14 Hz, 2 H) 5.22 - 5.35 (m, 1 H) 1.53 (d, J = 7.03 Hz, 3 H).
Ejemplo 10: N-(pirídin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina HPLC RT 2.640 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 323, residuo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.92 (d, J = 4.02 Hz, 2 H) 8.72 - 8.78 (m, 1 H) 8.69 (d, J = 1.38 Hz, 1 H) 8.56 - 8.62 (m, 1 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 4.69 (d, J = 6.15 Hz, 2 H). Ejemplo 11: N-((6-metil-piridin-2-in-metin-5-(5-(trif luoro-met¡l)-1.2.4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina HPLC RT 2.693 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 337, residuo blanco-amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.85 - 8.99 (m, 2 H) 8.68 -8.78 (m, 1 H) 7.79 - 7.92 (m, 1 H) 7.22 - 7.41 (m, 2 H) 4.72 (d, J = 5.90 Hz, 2 H) 2.55 (s, 3 H).
Ejemplo 12: (R)-N-M -fen¡l-etil)-5-(5-(trifluoro-met¡h- .2.4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina HPLC RT 4.070 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 336, residuo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.85 (d, J = 12.92 Hz, 2 H) 8.71 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 7.32 (t, J = 7.59 Hz, 2 H) 7.22 (d, J = 7.28 Hz, 1 H) 5.23 (m, 1 H) 1.48 (d, J = 6.90 Hz, 3 H).
Ejemplo 13: (Rl-N-M -fenil-propin-5-(5-ftrifluoro-metih-1.2,4- oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina HPLC RT 4.227 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 350, residuo blanco-gris.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.84 (d, J = 12.55 Hz, 2 H) 8.67 - 8.73 (m, 1 H) 7.40 (d, J = 7.15 Hz, 2 H) 7.32 (t, J = 7.59 Hz, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 4.89 - 5.07 (m, 1 H) 1.68 -1.97 (m, 2 H) 0.90 (t, J = 7.34 Hz, 3 H).
Ejemplo 14: N-metil-N-f 2-(piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro- metil)-1.2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-am¡na HPLC RT 2.820 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 351, residuo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.81 -9.04 (m, 2 H) 8.68 (d, J = 6.27 Hz, 2 H) 7.74 (d, J = 6.15 Hz, 2 H) 4.05 (t, J = 7.09 Hz, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.11 -3.17 (m, 2 H).
Ejemplo 15: N-(1-(piridín-4-in-propil)-5-(5-(trifluoro-metil)- 1.2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina HPLC RT 2.743 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 351, residuo amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.91 - 8.96 (m, 1 H) 8.86 - 8.91 (m, 1 H) 8.78 - 8.83 (m, 1 H) 8.70 - 8.75 (m, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 5.08 - 5.17 (m, 1 H) 1.81 -1.90 (m, 2 H) 0.97 (t, 3 H).
Ejemplo 16: N-(1-(2-metil-Piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro- metil)-1.2.4-oxadtazol-3-il)-pirimtdin-2-amina HPLC RT 2.610 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 351, opaque-residuo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.80 - 8.96 (m, 2 H) 8.74 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 8.37 (d, J = 5.14 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.19 (d, J = 5.14 Hz, 1 H) 5.08 -5.25 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 1.48 (d, J = 7.03 Hz, 3 H).
Ejemplo 17: N-metil-N-((2-metil-pirid¡ ?-4-i l)-met¡ l)-5-(5-(trifluoro-metiD-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)-pir¡m¡din-2-amina HPLC RT 2.733 minutos (Método A) ESIMS [M + 1] + 351, residuo incoloro. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 8.87 -9.15 (m, 2 H) 8.61 (d, J = 6.15 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.74 (d, J = 6.15 Hz, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H).
Las siguientes aminas se utilizaron en la preparación de los Ejemplos 18 a 26.
Amina 1: (R)-N1 -bencil-N1 -metil-propan-1.2-diamina (R)-(1-(bencil-(metil)-amino)-1 -oxo-propan-2-M)-carbamato de terbutilo Una solución de BOC-D-Ala-OH (3.30, 17.44 milimoles), y 2.7 mililitros (19.5 milimoles) de trietil-amina en 50 mililitros de tetrahidrofurano (THF), se enfrió hasta -30°C, y se trató por goteo con cloroformato de isobutilo (2.47 mililitros (18.8 milimoles). El baño de enfriamiento se removió, y la suspensión blanca se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de volverse a enfriar hasta 0°C, se agregó lentamente una solución de bencil-metil-amina (2.37 mililitros, 18.3 milimoles), y trietil-amina (3.06 mililitros, 22.0 mili-moles) en 10 mililitros de tetrahidrofurano (THF). La agitación durante la noche a temperatura ambiente fue seguida por la adición de 30 mililitros de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mayor parte del tetrahidrofurano (THF) se removió bajo presión reducida. La capa acuosa resultante se extrajo entonces con dietil-éter, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La concentración al vacío (i.V.) proporcionó el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo, 100:0 a 60:40), para dar el producto del título (4.09 gramos, 14.0 milimoles, 80 por ciento), en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (600 Hz, DMSO-d6) d ppm 7.15 - 7.42 (m, 5 H) 7.04 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 4.54 (d, J = 14.49 Hz, 1 H) 4.37 - 4.51 (m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 1.38 (s, 9H) 1.17 (d, J = 1.00 Hz, 3 H).
MS(APCI) m/e 293 (M + H)+ RT = 1.98 minutos (Método B).
(R)-(1 -(bencil-(metíl)-amino)-propan-2-i l)-carbamato de terbuti lo Se agregó lentamente hid ruro de litio y aluminio a una solución de la amida preparada anteriormente (2.9 gramos, 9.42 milimoles) en dietil-éter (30 mililitros) enfriada hasta 0-5°C y bajo una atmósfera de argón . La mezcla se agitó a esa temperatura durante 3 horas, en cuyo tiempo, el análisis de TLC mostró que no quedó ningún material de partida. La reacción se apagó a una temperatura del baño helada mediante la adición cuidadosa subsigu iente de 1 mililitro de agua , 1 mililitro de u na solución acuosa de hidróxido de sodio al 20 por ciento, y otro mililitro de agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se agitó durante 30 minutos. El procesamiento de extracción con acetato de etilo/agua y la concentración al vacío (i .V.) proporcionaron el producto crudo (2.6 gramos, 8.41 milimoles, 89 por ciento) suficientemente puro (aproximadamente 90 por ciento) para utilizarse directamente para el siguiente paso. 1H RMN (400 M Hz, CDCI3) d ppm 7.1 5 - 7.47 (m, 5 H) 4.60 -4.84 (m, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 3.37 - 3.60 (m , 2 H) 2.23 -2.42 (m , 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1 .46 (s, 9 H) 1 .1 5 (d , J = 1 .00 Hz, 3 H) .
MS(APC I) m/e 279 (M + H)+ RT = 1 .54 minutos (Método B) .
(R)-N1 -bencil-N1 -metil-propan-1 ,2-d ¡am ina El producto crudo obtenido en el último paso (1 .0 g ramo, 3.59 milimoles) se trató con una solución de HCI (9 mililitros, 4 M en dioxano) . La hid rólisis estuvo completa después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. La concentración al vacío (i.V.) dejó un aceite color café que se distribuyó entre acetato de etilo y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. El producto oleoso crudo color café obtenido después de la concentración de las capas orgánicas se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, dicloro-metano (DCM)/metanol, de 100:0 a 90:10), para dar el producto del título (230 miligramos, 1.29 milimoles, 36 por ciento), en la forma de un aceite amarillo. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.17 - 7.36 (m, 5 H) 3.34 -3.54 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 2.00 -2.19 (m, 5 H) 0.91 (d, J = 6.21 Hz, 3 H).
MS(APCI) m/e 179 (M + H)+ RT = 0.29 minutos (Método B).
Las siguientes aminas se prepararon de una manera análoga a la Amina 1 : Amina 2: (R)-N.N-dimetil-propan-l ,2-diamina H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.58 (br. s., 1 H) 7.16 -7.52 (m, 3 H) 3.77 (br. s., 1 H) 3.25 (d, J = 12.99 Hz, 2 H) 2.83 (d, J = 1.00 Hz, 6 H) 1.31 (d, J = 6.40 Hz, 3 H).
Amina 3: (R)-N.N-dietil-propan-l ,2-diamina 1H RMN (400 MHz, MeOH- d4) d ppm 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 3.35 -3.54 (m, 5 H) 3.26 - 3.31 (m, 1 H) 1.49 (d, J = 6.60 Hz, 3 H) 1.42 (t, 6 H).
Amina 4: (R)-N.N-dietil-3-metil-butan-1 ,2-diamina 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 3.37 3.53 (m, 4 H) 3.21 - 3.32 (m, 2 H) 2.07 -2.20 (m, 1 H) 1.43 (d, J 6.36 Hz, 6 H) 1.12 (dd, J = 6.85, 1.71 Hz, 6 H).
Ejemplo 18: (R)-N-(1 -(dimet¡l-am¡no)-propan-2-il)-6-(5- (trifluoro-metiD-1.2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida ácido 6-(N'-hidroxi-carbamimidoil)-nicotínico El ácido 6-ciano-nicotínico (1.50 gramos, 10.1 milimoles) se disolvió en 60 mililitros de EtOH, y se trató a temperatura ambiente con un exceso de hidroxilamina (3.0 mililitros, 50 milimoles, al 50 por ciento en agua). Después de agitar la solución amarilla durante 12 horas, la suspensión blanca se filtró y se lavó con éter de petróleo. Rendimiento: 1.75 gramos (9.66 milimoles, 95 por ciento), sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.08 (br. s, 1 H) 9.01 (d, J = 1.13 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J = 8.28, 2.07 Hz, 1 H) 7.89 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 5.91 (br. s, 2 H).
MS(APCI) m/e 182 (M + H)+ RT = 0.23 minutos (Método B). Ácido 6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotínico El producto preparado en el paso anterior (800 miligramos, 4.42 milimoles) se disolvió en 22 mililitros de tetrahidrofurano (THF), y se trató con anhídrido trifluoro-acético (1.9 mililitros, 13.5 mili-moles). La reacción se agitó durante 14 horas a 60°C. La mezcla se concentró al vacío (i.V.), y el residuo se suspendió en acetato de etilo / dicloro-metano (DCM), para dar el compuesto del título (830 miligramos, 3.20 milimoles, 73 por ciento), como un sólido blanco.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.81 (br. s, 1 H) 9.26 (d, J = 1.56 Hz, 1 H) 8.44 - 8.61 (m, 1 H) 8.29 (d, J = 8.20 Hz, 1 H).
MS(APCI) m/e 260 (M + H)+ RT = 1.74 minutos (Método B).
(R)-N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida El ácido (125 miligramos, 0.482 milimoles) preparado en el paso anterior se disolvió en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida, se trató con di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (337 microlitros, 1.93 mili-moles), y HATU (257 miligramos, 0.675 milimoles). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó a la mezcla el diclorhidrato de (R)-N,N-dimetil-propan-1 ,2-diamina, y el frasco se agitó durante otras 2 horas. Los volátiles se removieron, y el residuo se purificó mediante HPLC (columna SunFire C 18, agua/acetonitrilo, 70:30 a 20:80), para proporcionar el producto en la forma de una espuma amarilla (85 miligramos, 0.25 milimoles, 51 por ciento). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.22 (s, 1 H) 9.19 (br. s, 1 H) 8.88 (d, J = 8.47 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J = 8.19, 1.79 Hz, 1 H) 8.34 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 4.39 - 4.59 (m, 1 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 2.92 (m, 6 H) 1.15 -1.31 (m, 3 H).
MS(APCI) m/e 344 (M + H)+ RT = 1.44 minutos (Método B).
Los Ejemplos 19 a 23 se prepararon en analogía al Ejemplo 18.
Ejemplo 19: N-(1 -(dimetil-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)- ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinam¡da 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.18 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) 8.62 (d, J = 7.72 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J = 8.19, 2.16 Hz, 1 H) 8.28 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 4.10 - 4.30 (m, 1 H) 2.44 (br. s, 1 H) 2.20 (br. s, 7 H) 1.17 (d, J = 6.78 Hz, 3 H).
MS(APCI) m/e 344 (M + H)+ RT = 1.42 minutos (Método B).
Ejemplo 20: (S)-N-f1 -hidroxi-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1.2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.19 (s, 1 H) 8.58 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 8.46 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 4.80 (t, J = 5.55 Hz, 1 H) 4.06 (dt, J = 13.36, 6.49 Hz, 1 H) 3.48 (dt, J = 10.68, 5.48 Hz, 1 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 1.16 (d, J = 6.59 Hz, 3 H).
MS(APCI) m/e 317 (M + H)+ RT = 1.60 minutos (Método B).
Ejemplo 21: (R)-N- -(bencil-(metil)-amino)-propan-2-¡l)-6-(5-(trifluoro-metil)-l .2.4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (d, J = 6.59 Hz, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.38 (dd, J = 12.14, 7.25 Hz, 1 H) 2.44 -2.48 (m, 1 H) 3.52 (q, J = 13.36 Hz, 2 H) 4.19 - 4.39 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 4 H) 8.28 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J = 8.09, 1.88 Hz, 1 H) 8.61 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 9.18 (d, J = 1.51 Hz, 1 H).
MS(APCI) m/e 420 (M + H)+ RT = 1.71 minutos (Método B).
Ejemplo 22: (R)-N-M -(dietil-amino)-3-metil-butan-2-¡ l¾-6-(5-(trifluoro-metin-1.2.4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.19 (br. s., 1 H) 8.45 (br. d, J = 7.50 Hz, 2 H) 8.29 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) 3.99 - 4.19 (m, 1 H) 2.49 -2.66 (m, 6 H) 1.88 (dq, J = 13.01, 6.52 Hz, 1 H) 0.98 -1.17 (m, 6 H) 0.93 (dd, J = 16.85, 6.68 Hz, 6 H).
MS(APCI) m/e 400 (M + H)+ RT = 1.70 minutos (Método B).
Ejemplo 23: (R)-N-H -(dietil-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)-nicotinamida H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.18 (s, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) 8.44 (d, J = 1.00 Hz, 1 H) 8.28 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 4.09 - 4.28 (m, 1 H) 2.61 (m, 6 H) 1.19 (d, J = 6.40 Hz, 3 H) 1.00 (br. t, 6 H).
MS(APCI) m/e 372 (M + H)+ RT = 1.56 minutos (Método B).
Ejemplo 24: (R)-N-(1 -(dimetil-amino)- ropan-2-il)-5-(5- (trifluoro-metiD- ,2.4-oxadiazol-3-il -p¡colinamida Ácido 5-(N'-hidroxi-carbamimidoil)-picolínico A una solución de ácido 5-ciano-picolínico (300 miligramos, 2.03 milimoles) en etanol (20 mililitros), se le agregó un exceso de hidroxilamina (1.2 mililitros, 20.3 milimoles, al 50 por ciento en agua). La suspensión blanca resultante se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La filtración del sólido formado, seguida por lavado con una pequeña cantidad de agua, dio como resultado el producto crudo (328 miligramos, 1.81 milimoles, 89 por ciento) suficientemente puro para el siguiente paso de ciclación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.10 (dd, J = 8.20, 2.34 Hz, 2 H) 7.89 - 8.03 (m, 2 H) 6.03 (s, 3 H).
MS(APCI) m/e 182 (M + H)+ RT = 0.19 minutos (Método B). Ácido 5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-picolínico El intermediario obtenido en el paso anterior (200 miligramos, 1.10 milimoles) se suspendió en 11 mililitros de tetrahidrofurano (THF), se trató con anhídrido trifluoro-acético (0.20 mililitros, 1.43 milimoles), y se agitó durante 60 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se separaron al vacío (i.V.), y el residuo se absorbió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La neutralización de la capa acuosa con una solución de bicarbonato de sodio proporcionó el producto ligeramente castaño (209 miligramos, 0.071 milimoles, 73 por ciento), el cual se utilizó sin mayor purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.30 (d, J = 1.56 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J = 8.20, 1.95 Hz, 1 H) 8.24 (d, J = 8.20 Hz, 1 H).
MS(APCI) m/e 260(M+H)+ RT = 1.70 minutos (Método B).
(R)-N-(1 -(dimetil-amino)-propan-2-il)-5-(5-(trifluoro-metil)- ,2,4-oxadiazol-3-il)-picolinamida Una solución del ácido preparado anteriormente, (110 mili-gramos, 0.424 milimoles) en 4 mililitros de N,N-dimetil-formamida (DMF) se trató con HATU (169 miligramos, 0.446 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (74 microlitros, 0.424 milimoles). Después de agitar durante 5 minutos, se agregó una mezcla de la sal de diclorhidrato de la (R)-N,N-dimetil-propan-1 ,2-diamina y 3 equivalentes de di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (223 microlitros, 1.28 milimoles) en 1 mililitro de ?,?-dimetil-formamida (DMF). La suspensión amarilla resultante se agitó durante 2 horas. Después del procesamiento con acetato de etilo y agua, el producto crudo se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, dicloro-metano (DCM)/metanol, de 100:0 a 90:10), para dar el producto del título (68 miligramos, 0.192 milimoles, 45 por ciento) en la forma de una resina amarilla, la cual se cristalizó después del tratamiento con dietil-éter.
H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d. ppm 9.26 (dd, J = 2.07, 0.75 Hz, 1 H) 8.70 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J = 8.19, 2.16 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J = 8.19, 0.66 Hz, 1 H) 4.08 - 4.26 (m, 1 H) 2.23 (dd, J = 11.76, 5.74 Hz, 2 H) 2.16 (s, 6 H) 1.15 -1.23 (m, 3 H).
MS(APCI) m/e 344(M + H)+ RT = 1.56 minutos (Método B).
Ejemplo 25: (R)-3-cloro-N-(1 -(dimetil»amino)-propan-2-il)-5-(5-(trifluoro-metiP-1.2.4-oxadiazol-3-il)-picolinamida Ácido 3-cloro-5-(N'-hidroxi-carbamimidoil)-picolínico A una solución del ácido 3-cloro-5-ciano-picolínico (240 miligramos, 1.315 milimoles) en etanol (10 mililitros), se le agregó un exceso de hidroxilamina (0.80 mililitros, 13.0 milimoles, al 50 por ciento en agua). La suspensión blanca resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La filtración del sólido formado, seguida por lavado con pequeñas cantidades de etanol, dietil-éter y éter de petróleo, dio como resultado el producto deseado (277 miligramos, 1.22 milimoles, 93 por ciento) suficientemente puro para el siguiente paso de delación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.00 (br. s, 1 H) 8.71 (d, J = 1.56 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 6.06 (s, 2 H).
MS(APCI) m/e 216(M + H)+ RT = 0.18 minutos (Método B). Ácido 3-cloro-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-picolínico El ácido 3-cloro-5-(N'-hidroxi-carbamimidoil)-picolínico (320 miligramos, 1 .41 milimoles) se suspendió en 10 mililitros de tetrahidrofurano (TH F), se trató con anh ídrido trifluoro-acético (0.60 mililitros, 4.23 milimoles) , y se agitó durante 2 horas a 60°C en un horno de microondas. La mezcla se enfrió, los volátiles se separaron al vacio (i.V.) , y el aceite residual se cristalizó a partir de pequeñas cantidades de acetato de etilo y dietil-éter. Después de enjuagar con éter de petróleo y de secar bajo un alto vacío (HV) , se obtuvieron cristales color beige (320 milig ramos, 1 .09 milimoles, 77 por ciento). 1H R N (600 M Hz, DMSO-d6) d 14.36 (br. s, 1 H) 9.1 7 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) .
MS(APCI) m/e 250[(M + H)+-CO2] RT = 1 .87 min utos (Método B) . (R)-3-cloro-N-(1 -(dimetil-am ino)-propan-2-il)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-picolinam ida El ácido preparado anteriormente (1 55 milig ramos, 0.528 milimoles) en 4 mililitros de tetrahid rofurano (TH F) se trató con HOBT (93 miligramos, 0.607 milimoles) y EDC HCI (127 miligramos, 0.660 milimoles) , seguido por la adición de una solución de la sal de diclorhidrato de la (R)-N , N-dimetil-propan-1 ,2-diamina (1 1 1 miligramos, 0.634 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DI PEA) (258 microlitros, 1 .48 milimoles) en 1 mililitro de tetrahidrofurano (THF) . La mezcla resultante se agitó du rante 1 hora a 70°C. Después del procesamiento con acetato de etilo y agua , el producto crudo se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, dicloro- metano (DCM)/metanol, de 100:0 a 95:5), para dar el producto del título (59 miligramos, 0.156 milimoles, 30 por ciento), en la forma de cristales amarillos. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.15 (d, J = 1.56 Hz, 1 H) 8.59 (m, J = 2.00 Hz, 2 H) 3.98 - 4.24 (m, 1 H) 3.35 (m, J = 2.00 Hz, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 2.48 -2.52 (m, 6 H) 1.11 -1.20 (m, 3 H).
MS(APCI) m/e 378(M+H)+ RT = 1.58 minutos (Método B).
Ejemplo 26: (R)-N-M -(dimetil-amino)-propan-2-¡0-2-(5-(trifluoro-metiD-1.2.4-oxadiazol-3-in-pirimidin-5-carboxamida Ácido 2-(N'-hidroxi-carbamimidoil)-pir¡midin-5-carboxílico A una solución del ácido 2-ciano-pirimidin-5-carboxílico (4.70 miligramos, 31.5 milimoles) en etanol (300 mililitros), se le agregó un exceso de hidroxilamina (19 mililitros, 315 milimoles, al 50 por ciento en agua). La suspensión blanca resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La filtración del sólido formado, seguida por lavado con metanol, dio como resultado el producto deseado (5.7 gramos, 31 milimoles, 98 por ciento) en una forma pura. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.29 (br. s, 1 H) 9.09 (s, 2 H) 6.77 - 8.55 (m, 1 H) 5.88 (br. s, 2 H).
MS(APCI) m/e 183(M + H)+ RT = 0.167 minutos (Método B). Ácido 2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-5-carboxilico El intermediario preparado anteriormente (4.0 gramos, 22.0 milimoles) se suspendió en 110 mililitros de tetrahidrofurano (THF), se trató con 3 equivalentes de anhídrido trifluoro-acético (9.3 mililitros, 66 milimoles), y se agitó durante 5 días a 75°C. La mezcla se enfrió, los volátiles se separaron al vacío (i.V.), y el residuo se trituró con dietil-éter. El producto se obtuvo como un sólido color beige (2.50 gramos, 9.51 milimoles, 43 por ciento).
H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.45 (s, 2 H).
MS(ESI) m/e 261(M + H)+ RT = 1.35 minutos (Método C).
(R)-N-(1-(dimetil-amino)-propan-2-il)-2-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-5-carboxamida La sal de diclorhidrato de la (R)-N,N-dimetil-propan-1 ,2-diamina (97 miligramos, 0.554 milimoles) se disolvió en 4.5 mililitros de tetrahidrofurano (THF), y se trató con HOBT (81 miligramos, 0.531 milimoles), EDC HCI (111 miligramos, 0.577 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (322 microlitros, 1.845 milimoles). Después de agitar durante aproximadamente un minuto, se agregó el ácido preparado anteriormente (120 miligramos, 0.461 milimoles). Se continuó la agitación durante 1 hora a 70°C, entonces la mezcla de reacción se enfrió y se absorbió en acetato de etilo y agua. El producto crudo obtenido después de la concentración al vacío (i.V.) se purificó mediante HPLC de preparación (columna SunFire C18, agua/acetonitrilo, 95:5 a 70:30), para proporcionar la sal de ácido trifluoro-acético (TFA) del producto deseado. La filtración a través de un cartucho de resina MP de SPE PL-HC03 (Varían) proporcionó la base libre (150 miligramos, 0.414 milimoles, 90 por ciento).
H RMN (400 MHz, DMSO-dfi) d ppm 9.39 (s, 2 H) 8.74 (d, J = 8.16 Hz, 1 H) 4.20 (dt, J = 14.21, 7.01 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J = 12.11, 7.59 Hz, 1 H) 2.24 (dd, J = 12.11, 6.84 Hz, 1 H) 2.19 (s, 6 H) 1.19 (d, J = 6.65 Hz, 3 H).
MS(APCI) m/e 345(M+H)+ RT = 1.274 minutos (Método B).
Ejemplo 27: N-bencil-6-(5-(trifluoro-met¡n- .2.4-oxadiazol-3-il)-pir¡din-3-am¡na 5-amino-N'-hidroxi-picolinimidamida Una suspensión del amino-picolinonitrilo (2.0 gramos, 16.79 milimoles) en etanol (150 mililitros) se trató a temperatura ambiente con un exceso de hidroxilamina (10.08 mililitros, 168 milimoles, al 50 por ciento en agua). Después de reducir al vacío (i.V.) la mezcla ligeramente roja hasta un volumen de aproximadamente 50 mililitros, se agregó dietil-éter. Las partes solubles se separaron de algo del material, y la capa orgánica se concentró al vacío (i.V.). El material crudo resultante se recristalizo a partir de Et20 para proporcionar el producto en la forma de un sólido color beige (1.48 gramos, 9.73 milimoles, 58 por ciento).
H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.42 (s, 1 H) 7.86 (d, J = 2.42 Hz, 1 H) 7.51 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J = 8.48, 2.62 Hz, 1 H) 5.46 - 5.65 (m, 4 H).
MS(APCI) m/e 153(M+H)+ RT = 0.162 minutos (Método B). 2,2,2-trifluoro-N-(6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-3-il)-acetamida y 6-(5-(triflu oro-metí l)- ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-3-amina Una solución del material preparado en el paso anterior (703 miligramos, 4.62 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (40 mililitros) se trató a 10°C por goteo con anhídrido trifluoro-acético (1.3 mililitros, 9.24 milimoles). El baño de enfriamiento se removió, y se continuó la agitación durante la noche. La mezcla se distribuyó entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y se concentraron al vacío (i.V.). El residuo color amarillo-naranja resultante se trituró con dicloro-metano (DCM), para dar un sólido color beige que contenía una mezcla de dos productos. El filtrado color naranja contenía predominantemente la trifluoro-acetamida, la cual se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/ acetato de etilo, 100:0 a 70:30), para dar un sólido blanco (299 miligramos, 0.91 milimoles, 20 por ciento).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.79 (S, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 8.25 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 8.02 (d, J = 8.59 Hz, 1 H).
MS(APCI) m/e 327 (M+H)+ RT = 2.12 minutos (Método B).
La purificación del sólido color beige mediante HPLC (columna SunFire C 18, agua/acetonitrilo: de 97:3 a 70:30) proporcionó la anilina libre (139 miligramos, 0.60 milimoles, 13 por ciento), en la forma de un sólido ligeramente color rosado. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.08 (d, J = 2.62 Hz, 1 H) 7.80 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J = 8.48, 2.62 Hz, 1 H) 6.22 (s, 1 H).
MS(APCI) m/e 231 (M + H)+ RT = 1.56 minutos (Método B).
N-bencil-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-3-amina Una mezcla de la amina (150 miligramos, 0.652 milimoles) preparada anterior, bromuro de bencilo (100 microlitros, 0.85 mili-moles), y carbonato de cesio (320 miligramos 0.98 milimoles) en 2.6 mililitros de ?,?-dimetil-formamida (DMF), se calentó en un horno de microondas a 140°C. La conversión estuvo completa después de 30 minutos, y la suspensión oscura se distribuyó entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron, para dar una resina amarilla. La purificación (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo, 100:0 a 70:30) proporcionó un sólido amarillo (98 miligramos, 0.208 milimoles, 32 por ciento), p.f.81-84°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.18 (d, J = 2.73 Hz, 1 H) 7.82 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 5 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.03 (dd, J = 8.59, 2.73 Hz, 1 H) 4.41 (d, J = 5.86 Hz, 2 H).
MS(APCI) m/e 321 ( + H)+ RT = 2.17 minutos (Método B).
Ejemplo 28: N-bencil-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina 6-(bencil-amino)-nicotinonitrilo Una mezcla de amino-nicotinonitrilo (2.0 gramos, 16.8 mili-moles), bromuro de bencilo (2.6 mililitros, 21.8 milimoles), y carbonato de cesio (7.7 gramos, 23.6 milimoles), se agitó en 60 mililitros de ?,?-dimetil-formamida (DMF) durante 2 horas a 110°C. La concentración al vacío (i.V.) y el procesamiento con agua/acetato de etilo, seguido por la cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo, 100:0 a 70:30), dieron el producto como un sólido blanco (161 miligramos, 0.77 milimoles, 4 por ciento), p.f. 133-134°C. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.40 (d, J = 2.07 Hz, 1 H) 8.12 (t, J = 5.55 Hz, 1 H) 7.70 (d, J = 8.66 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 4 H) 7.16 - 7.28 (m, 1 H) 6.61 (br. s, 1 H) 4.54 (br. s, 2 H).
MS(APCI) m/e 210 (M + H)+ RT = 1.67 minutos (Método B). 6-(bencil-amino)-N'-h¡droxi-nicotinimidamida El producto preparado anteriormente (150 miligramos, 0.72 milimoles) se disolvió en 10 mililitros de EtOH, y se trató a temperatura ambiente con un exceso de hidroxilamina (0.21 mililitros, 3.58 milimoles, al 50 por ciento en agua). Después de agitar durante la noche, la mezcla se concentró, para dar 166 miligramos de un producto crudo blanco, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.34 (s, 1 H) 8.24 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 1 H) 7.14 - 7.40 (m, 6 H) 6.48 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 5.65 (s, 2 H) 4.37 - 4.55 (m, 2 H).
MS(APCI) m/e 243 (M + H)+ RT = 0.53 minutos (Método B).
N-bencil-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina La hidroxi-nicotinimidamida cruda (145 miligramos, 0.57 mili-moles) preparada en el paso anterior, se disolvió en EtOH, y se trató con anhídrido trifluoro-acético (160 microlitros, 1.14 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0.30 mililitros, 1.71 milimoles). La reacción estuvo completa después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. El procesamiento de extracción con acetato de etilo, y la purificación cromatográfica (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo, 100:0 a 80:30), dieron el producto en la forma de un residuo incoloro (123 miligramos, 0.38 milimoles, 67 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.09 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J = 8.59, 2.34 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.15 -7.38 (m, 5 H) 5.18 (s, 2 H).
MS(APCI) m/e 321 (M + H)+ RT = 1.88 minutos (Método B).
Ejemplo 29: N-( -fenil-etil)-5-(5-(trifl uoro-metil)-1.2.4- oxadiazol-3-il)-piridin-2-am¡na 6-fluoro-N'-hidroxi-nicotinimidamida Una solución de 6-fluoro-nicotinonitrilo (1.00 gramos, 8.19 milimoles) en EtOH (14 mililitros) se trató con un exceso de clorhidrato de hidroxilamina (1.195 gramos, 17.2 milimoles), y 1.81 gramos (13.1 milimoles) de carbonato de potasio disuelto en 14 mililitros de agua. Se agregó una cantidad catalítica de 8-hidroxi- quinona (0.015 gramos, 0.106 milimoles), y la solución resultante se agitó a reflujo durante 4 horas. La mayor parte del etanol se removió bajo presión reducida, y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron para dar el producto como un sólido color naranja (1.53 gramos, 7.43 milimoles, 91 por ciento de rendimiento), el cual se utilizó sin purificación para el siguiente paso. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 9.84 (s, 1 H) 8.51 (d, J = 2.45 Hz, 1 H) 8.21 (td, J = 8.25, 2.57 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J = 8.56, 2.93 Hz, 1 H) 6.01 (s, 2 H). 3-(6-fluoro-piridin-3-il)-5-(trifluoro-metil)- ,2,4-oxadiazol Se agregó por goteo anhídrido trifluoro-acético (1.58 mililitros, 11.2 milimoles) a una suspensión del producto crudo preparado en el paso anterior (1.153 gramos, 7.43 milimoles) disuelto en 25 mililitros de tetrahidrofurano (THF). La reacción estuvo completa después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano (THF) se removió, y el residuo se suspendió en una solución acuosa de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El lavado de las capas orgánicas combinadas con salmuera proporcionó el compuesto del título después de la concentración al vacío (i.V.) como un sólido oleoso color café (1.32 gramos, 5.66 milimoles, 76 por ciento) suficientemente puro para el siguiente paso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.94 (d, J = 2.69 Hz, 1 H) 8.64 (ddd, J = 8.62, 7.64, 2.57 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J = 8.56, 2.20 Hz, 1 H).
ESIMS m/e 234 ( + H)+ RT = 2.10 minutos (Método D).
N-(1 -fenil-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina Una solución del fluoruro preparado anteriormente (50 miligramos, 0.214 milimoles), 1 -fenil-etanamina (33 microlitros, 0.257 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (112 microlitros, 0.643 milimoles) en 70 microlitros de butanol normal, se agitó en un tubo sellado a 100-105°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se absorbió en acetato de etilo/agua. Las capas orgánicas se concentraron, y el material crudo se purificó mediante HPLC (columna SunFire C 18, agua/acetonitrilo, 95:5 a 0:100). La filtración a través de un cartucho de resina MP de SPE PL-HCO3 (Varían) proporcionó la base libre (15.1 miligramos, 0.452 milimoles, 21 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.52 - 8.63 (m, 1 H) 7.83 - 7.97 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 6.59 - 6.72 (m, 1 H) 5.05 - 5.27 (m, 1 H) 1.47 (d, J = 7.09 Hz, 3 H).
ESIMS m/e 335 (M + H)+ RT = 1.97 minutos (Método D).
Ejemplo 30: N-fpiridin-3-il-metm-5-(5-(trifluoro-metil)-1.2.4- oxadiazol-3-íl)-piridin-2-amina -((piridin-3-il-metil)-amino)-nicotinonitrilo Se agregó piridin-3-il-metanamina (0.40 mililitros, 3.93 milimoles) a una mezcla de 6-cloro-nicotinonitrilo (300 miligramos, 2.165 milimoles), carbonato de potasio (748 miligramos, 5.41 milimoles), y una cantidad catalítica de yoduro de cobre(l) en 5.5 mililitros de ?,?-dimetil-formamida. El frasco de reacción se colocó en un horno de microondas y se agitó durante 30 minutos a 120°C. La ?,?-dimetil-formamida (DMF) se removió al vacío (i.V.) y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La evaporación de las capas orgánicas proporcionó un producto crudo verde profundo, el cual se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo, 100:0 a 70:30), para dar el producto puro en la forma de cristales color rosado pálido (250 miligramos, 1.177 milimoles, 54 por ciento). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.53 (s, 1 H) 8.42 - 8.46 (m, 1 H) 8.40 (d, J = 1.69 Hz, 1 H) 8.14 (t, J = 5.65 Hz, 1 H) 7.61 -7.80 (m, 2 H) 7.34 (dd, J = 7.72, 4.89 Hz, 1 H) 6.61 (d, J = 8.66 Hz, 1 H) 4.56 (d, J = 5.27 Hz, 2 H).
MS(APCI) m/e 211 (M + H)+ RT = 0.43 minutos (Método B).
N'-hidroxi-6-((piridin-3-il-metil)-amino)-nicotinimidamida El intermediario preparado anteriormente (197 miligramos, 0.937 milimoles) se disolvió en 8 mililitros de EtOH, y se trató a temperatura ambiente con un exceso de hidroxilamina (0.6 mililitros, 10 milimoles, al 50 por ciento en agua). Después de agitar la solución durante 24 horas a temperatura ambiente, la suspensión blanca se filtró y se enjuagó con dietil-éter. Rendimiento: 140 miligramos (0.547 milimoles, 59 por ciento) de un polvo color ligeramente rosado. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.37 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.42 (d, J = 4.52 Hz, 1 H) 8.19 - 8.29 (m, 1 H) 7.70 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J = 8.75, 2.16 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 6.50 (d, J = 8.66 Hz, 1 H) 5.67 (s, 2 H) 4.51 (d, J = 6.02 Hz, 2 H).
S(APCI) m/e 244 (M + H)+ RT = 0.20 minutos (Método B).
N-(piridin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina Una solución del compuesto preparado en el último paso (140 miligramos, 0.576 milimoles) en 5.5 mililitros de tetrahidrofurano (THF) se trató con 0.3 mililitros (2.13 milimoles) de anhídrido trifluoro- acético. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, dicloro-metano (DCM)/metanol, de 100:0 a 95:5) para dar el producto después de lavar con dietil-éter, como un sólido grisáceo (140 miligramos, 0.392 milimoles, 90 por ciento).
H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.74 (br. s, 1 H) 8.63 (br. s, 2 H) 8.13 (br. s, 2 H) 7.99 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 7.70 (br. s, 1 H) 6.76 (d, J = 8.47 Hz, 1 H) 4.68 (br. s, 2 H).
MS(APCI) m/e 322 (M + H)+ RT = 1.48 minutos (Método B).
Los Ejemplos 31 y 32 se prepararon en analogía al Ejemplo 30.
Ejemplo 31: N-(piridi n-4-il-metil)-5-(5-(trifl uoro-metiU-l ,2.4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.78 (d, J = 6.40 Hz, 2 H) 8.58 (s, 1 H) 8.25 (t, J = 5.65 Hz, 1 H) 7.96 - 8.09 (m, 1 H) 7.86 (d, J = 6.02 Hz, 2 H) 6.83 (d, J = 8.47 Hz, 1 H) 4.83 (d, J = 5.65 Hz, 2 H).
MS(APCI) m/e 322 (M + H)+ RT = 1.50 minutos (Método B).
Ejemplo 32: N-((6-metil-piridin-3-in-metil ¾-5-(5-(trif I uoro-metil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.71 (br. s, 1 H) 8.62 (br. s, 1 H) 8.31 (d, J = 7.15 Hz, 1 H) 8.14 (br. s, 1 H) 8.00 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 6.77 (d, J = 8.66 Hz, 1 H) 4.56 - 4.76 (m, 2 H) 2.65 (br. s, 3 H).
MS(APCI) m/e 336 (M + H)* T = 1.54 minutos (Método B).
Ejemplo 33: N-bencil-3-cloro-5-(5-(trifluoro-metil)-1.2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina 6-(bencil-amino)-5-cloro-nicotinonitrilo Una mezcla de 6-amino-5-cloro-nicotinonitrilo (200 miligramos, 1.30 milimoles), bromuro de bencilo (200 microlitros, 1.70 milimoles), y carbonato de cesio (636 miligramos, 1.95 milimoles), se agitó en 4 mililitros de ?,?-dimetil-formamida (DMF) durante 30 minutos en un horno de microondas a 140°C. La concentración al vacío (i.V.) y el procesamiento con agua/acetato de etilo, seguido por cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo, 100:0 a 70:30) dieron el producto como un sólido blanco (150 miligramos, 0.62 milimoles, 48 por ciento).
P-f. 112-114°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.39 (d, J = 1.88 Hz, 1 H) 8.17 (t, J = 6.15 Hz, 1 H) 8.11 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) 7.17 - 7.33 (m, 5 H) 4.65 (d, J = 6.27 Hz, 2 H).
MS(APCI) m/e 244, 246 (M + H)+ RT = 2.15 minutos (Método B). 6-(bencil-am i no)-5-cloro-N'-hidroxi-nicotinimidam ida El producto preparado anteriormente, (67 miligramos, 0.275 milimoles) se disolvió en 7 mililitros de EtOH y se trató a temperatura ambiente con un exceso de hid roxilamina (81 microlitros, 1 .37 mili-moles, al 50 por ciento en agua). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla se concentró, para dar 75 miligramos de un aceite incoloro, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. 1H RM N (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 9.51 (s, 1 H) 8.23 (d , J = 1 .95 Hz, 1 H) 7.82 (d , J = 1 .95 Hz, 1 H) 7.06 - 7.42 (m , 6 H) 5.78 (s , 2 H) 4.62 (d , J = 6.25 Hz, 2 H) .
MS(APCI) m/e 277, 279 (M + H)+ RT = 1 .43 minutos (Método B). N-bencil-3-cloro-5-(5-(trifluoro-metil)- ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina El producto crudo preparado en el paso anterior (65 miligramos, 0.223 milimoles) se disolvió en 5 mililitros de tetrahidrofurano (TH F), y se trató con anh íd rido trifluoro-acético (63 microlitros, 0.44 milimoles) , y di-isopropil-etil-amina (DI PEA) (1 17 microlitros, 0.67 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente d urante la noche. El procesamiento de extracción con acetato de etilo/una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por la purificación cromatográfica (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo, 100:0 a 80:20) dio el producto deseado en la forma de una resina amarilla (66 miligramos, 0.186 milimoles, 83 por ciento en 2 pasos). 1H RM N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.61 (s, 1 H) 8.1 2 (s, 1 H) 7.99 (br s, 1 H) 7.32 - 7.22 (m, 5 H) 4.70 (br s, 2 H).
MS(APCI) m/e 355, 357 (M + H)+ RT = 2.52 minutos (Método B).
Los Ejemplos 34 a 38 se prepararon en analogía al Ejemplo 33.
Ejemplo 34: (R)-3-cloro-N-(1 -fenil-eti h-5-(5-(trifluoro-metil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.52 - 8.65 (m, 1 H) 8.11 (d, J = 1.88 Hz, 1 H) 7.56 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 7.53 Hz, 2 H) 7.31 (t, J = 7.62 Hz, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 5.44 (quinteto, J = 7.25 Hz, 1 H) 1.56 (d, J = 7.15 Hz, 3 H).
MS(APCI) m/e 369, 371 (M + H)+ RT = 2.65 minutos (Método B).
Ejemplo 35: 3-cloro-N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(tr¡f luoro-metil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (d, J = 1.69 Hz, 1 H) 8.47 4.52 Hz, 2 H) 8.16 (d, J = 1.88 Hz, 1 H) 8.10 (t, J = 5.93 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 5.08 Hz, 2 H) 4.69 (d, J = 6.02 Hz, 2 H).
MS(APCI) m/e 356, 358 (M + H)+ RT = 1.72 minutos (Método B).
Ejemplo 36: 3-cloro-N-(1 -(piridin-4-il )-etil)-5-(5-(trifl uoro-meti -1 ,2.4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.51 - 8.69 (m, 1 H) 8.48 (d, J = 5.65 Hz, 2 H) 8.08 - 8.24 (m, 1 H) 7.70 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 5.65 Hz, 2 H) 5.39 (t, J = 7.15 Hz, 1 H) 1.56 (d, J = 7.15 Hz, 3 H).
MS(APCI) m/e 370, 372 (M + H)+ RT = 1.77 minutos (Método B).
Ejemplo 37: 3-cloro-N-(pirldin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metin- 1.2.4-oxadiazol-3-ih-p»ridin-2-amina 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.61 (d, J = 1.88 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.43 (d, J = 3.39 Hz, 1 H) 8.13 (d, J = 1.88 Hz, 1 H) 8.08 (t, J = 6.02 Hz, 1 H) 7.72 (d, J = 7.72 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J = 7.72, 4.89 Hz, 1 H) 4.69 (d, J = 6.02 Hz, 2 H).
MS(APCI) m/e 356, 358 (M + H)+ RT = 1.72 minutos (Método Ejemplo 38: 3-cloro-N-f(6-metil-piridin-3-ih-met¡n-5-(5- (trifluoro-metil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.61 (br. s, 1 H) 8.43 (br. s, 1 H) 8.12 (br. s, 1 H) 8.03 (br. s, 1 H) 7.61 (br. s, 1 H) 7.09 - 7.27 (m, 1 H) 4.64 (br. s, 2 H) 2.41 (br. s, 3 H).
MS(APCI) m/e 370, 372 (M + H)+ RT = 1.81 min (Método B).
Ejemplo 39: 3-cloro-N-(piridin-2-il-metil)-5-(5-(trif luoro-metill- 1.2.4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina 5-cloro-6-((piridin-2-il-metil)-amino)-nicotinonitrilo Se agregaron cantidades catalíticas de acetato de paladio(ll) (7.8 miligramos, 0.035 milimoles), y BINAP racémico (23 miligramos, 0.035 milimoles) al tolueno desgasificado (5 mililitros). Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 5,6-dicloro-nicotinonitrilo (200 miligramos, 1.156 milimoles), y 2-picolil-amina (166 microlitros, 1.619 milimoles). Se continuó la agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente, entonces se agregó carbonato de potasio (811 miligramos, 5.78 milimoles), y la temperatura se elevó a 100°C durante 12 horas. La suspensión oscura resultante se concentró al vacío (i.V.), y el material crudo se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/ acetato de etilo, 100:0 a 60:40), para dar el producto deseado como una espuma amarilla (115 miligramos, 0.47 milimoles, 41 por ciento). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.51 (d, J = 4.69 Hz, 1 H) 8.39 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 8.07 - 8.21 (m, 2 H) 7.67 - 7.80 (m, 1 H) 7.25 (t, J = 7.22 Hz, 2 H) 4.74 (d, J = 5.86 Hz, 2 H).
MS(APCI) m/e 245 (M + H)+ RT = 0.80 minutos (Método B). 5-cloro-N'-hidroxi-6-((piridin-2-il-metil)-amino)-nicotinimidamida El nitrilo preparado anteriormente (100 miligramos, 0.409 milimoles) se disolvió en 2 mililitros de EtOH, y se trató a temperatura ambiente con un exceso de hidroxilamina (61 micro-litros, 2.04 milimoles, al 50 por ciento en agua). Después de agitar la solución amarilla durante 12 horas, los volátiles se separaron para dejar un sólido blanco (100 miligramos, 0.360 milimoles, 88 por ciento), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.51 (s, 1 H) 8.51 (d, J = 4.30 Hz, 1 H) 8.22 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 7.65 - 7.77 (m, 1 H) 7.35 (t, J = 5.66 Hz, 1 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H) 5.78 (s, 2 H) 4.69 (d, J = 5.47 Hz, 2 H).
MS(APCI) m/e 356 ( +H)+ RT = 1.75 minutos (Método B). 3-cloro-N-(piridin-2-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina El compuesto preparado en el paso anterior (100 miligramos, 0.36 milimoles) se disolvió en 2 mililitros de tetrahidrofurano (THF), y se trató con anhídrido trifluoro-acético (70 microlitros, 1.08 mili-moles). El frasco se colocó en un horno de microondas y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La elaboración con acetato de etilo, agua y una solución de bicarbonato, proporcionó después de la concentración de las capas orgánicas al vacio (i.V.), el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo, 100:0 a 65:35), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (15 miligramos, 0.042 milimoles, 12 por ciento en 2 pasos).
H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.60 (d, J = 1.69 Hz, 1 H) 8.52 (d, J = 4.14 Hz, 1 H) 8.17 (d, J = 1.69 Hz, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 4.78 (d, J = 5.46 Hz, 2 H).
MS(APCI) m/e 356 (M+H)+ RT = 1.75 minutos (Método B).
Ejemplo 40: N-bencil-6-(5-(trifluoro-met¡n-1.2.4-oxadiazol-3- il)-piridazin-3-ami na 3-cloro-6-yodo-piridazina La dicloro-piridazina (5.0 g ramos, 32.9 milimoles) se disolvió en 24 mililitros ácido yodhídrico al 47 por ciento. Se agregó yoduro de sodio (6.4 gramos, 42.8 milimoles), y la mezcla se agitó a 40°C durante 24 horas. La suspensión amarilla espesa se enfrió y se vertió sobre una mezcla de hielo triturado (1 00 gramos), y una solución concentrada de hidróxido de sodio (30 mililitros). El producto se extrajo con dicloro-metano (DCM) , y las capas orgánicas se concentraron al vacío (i.V.) . El residuo se absorbió en una pequeña cantidad de dietil-éter. El compuesto del título se pudo cristalizar mediante la adición de éter de petróleo . Rendimiento: 6.50 gramos (27.0 milimoles, 82 por ciento) . 1H RM N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.21 (d , J = 8.98 Hz, 1 H) 7.68 (d , J = 8.98 Hz, 1 H).
MS(APCI) m/e 241 , 243 (M + H)+)+ RT = 1 .02 minutos (Método B) . 6-cloro-piridazin-3-carbonitrilo, La 3-cloro-6-yodo-piridazina (2.75 gramos, 1 1 .44 milimoles) se disolvió en 1 5 mililitros de acetonitrilo, y se trató con cianuro de cobre(l) (2.05 gramos, 22.88 milimoles). La mezcla se calentó en un horno de microondas a 160°C durante 30 min utos. La mezcla de reacción neg ra se agregó a 1 00 mililitros de dicloro-metano (DCM) , y se filtró a través de Hyflo. La concentración de la fase orgánica y la purificación mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/ dicloro-metano (DCM), 1 00:0 a 30: 70) proporcionó el producto como un sólido blanco ( 1 .21 gramos, 8.67 milimoles, 76 por ciento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 8.46 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) 8.28 (d , J = 8.98 Hz, 1 H) .
MS(APCI) m/e 1 38, 140 (M + H)+ RT = 0.58 minutos (Método B). 6-(bencil-amino)-piridazi n-3-carbonitrilo El 6-cloro-piridazin-3-carbonitrilo (0.72 gramos, 5.1 6 milimoles) se absorbió en 1 7 mililitros de acetonitrilo, y se ag regaron bromuro de bencilo (0.75 mililitros, 6.86 milimoles) , y di-isoprop¡l-etil-amina (DI PEA) (1 .8 mililitros, 1 0.3 milimoles) . La mezcla se calentó en un horno de microondas durante 30 min utos a 20°C . El procesamiento de la solución ligeramente color naranja con agua/acetato de etilo, proporcionó un sólido color naranja, el cual se pu rificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo, 1 00:0 a 60:40), para proporcionar el producto como u n sólido blanco (640 miligramos, 4.00 milimoles, 77 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.32 (br. s, 1 H) 7.73 (d, J = 9.37 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 4 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 6.94 (d, J = 9.37 Hz, 1 H) 4.65 (br. s, 2 H).
MS(APCI) m/e 211 (M + H)+ RT = 1.77 minutos (Método B). 6-(bencil-amino)-N'-hidroxi-piridazin-3-carboximidamida El 6-(bencil-amino)-piridazin-3-carbonitrilo (340 miligramos, 1.62 milimoles) se disolvió en 15 mililitros de EtOH, y se trató a temperatura ambiente con un exceso de hidroxilamina (1.0 mililitros, 17 milimoles, al 50 por ciento en agua). La agitación de la solución a temperatura ambiente gradualmente condujo a una suspensión blanca. La conversión estuvo completa después de 5 horas. La suspensión blanca se filtró y se secó al vacío (i.V.). Rendimiento: 335 miligramos (1.35 milimoles, 83 por ciento) de un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.83 (s, 1 H) 7.66 (t, J = 5.45 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 9.49 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 4 H) 7.21 -7.27 (m, 1 H) 6.87 (d, J = 9.49 Hz, 1 H) 5.81 (br. s, 2 H) 4.59 (d, J = 5.85 Hz, 2 H).
MS(APCI) m/e 244 (M + H)+ RT = 0.85 minutos (Método B).
N-bencil-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridazin-3-amina El producto preparado en el paso anterior (200 miligramos, 0.82 milimoles) se disolvió en 4 mililitros de piridina, y se trató con anhídrido trifluoro-acético (0.7 mililitros, 5.0 milimoles), lo cual dio como resultado una reacción vigorosa. La mezcla se agitó durante 30 minutos en un horno de microondas a 90°C, seguido por el procesamiento con agua/una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo, 100:0 a 70:30), para dar el producto deseado en la forma de un sólido blanco (78 miligramos, 0.243 milimoles, 30 por ciento). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.17 (br. s, 1 H) 7.89 (d, J = 9.41 Hz, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.03 (d, J = 9.41 Hz, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 2 H).
MS(APCI) m/e 322 (M + H)+ RT = 1.87 minutos (Método B).
Los Ejemplos 41 a 43 se prepararon en analogía al Ejemplo 40.
Ejemplo 41: (R)-N-M -fenil-etin-2-(5-(trifluoro-metil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)-pirim¡din-5-amina 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.48 (d, J 7.83 (d, J = 8.91 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H) 5.91 (q, J = 6.94 Hz, 1 H) 1.54 -1.72 (m, 3 H).
MS(APCI) m/e 336 (M + H)+ RT = 2.37 minutos (Método B).
Ejemplo 42: (S)-N-M -fenil-etil)-2-(5-(trifluoro-metin-1.2.4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-5-amina 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.48 (d, J = 8.91 Hz, 1 7.83 (d, J = 8.91 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H) 5.91 (q, J = 6.94 Hz, H) 1.54 -1.72 (m, 3 H).
MS(APCI) m/e 336 (M + H)+ RT = 2.35 minutos (Método B).
Ejemplo 43: N-(piridin-4-il-metil)-2-(5-(trifluoro-metil)-1.2.4-oxad¡azol-3-il)-pirimidin-5-amina (sal de ácido trifluoroacético (THF)) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.74 (d, J = 4.89 Hz, 2 H) 8.41 (br. s, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 1 H) 7.79 (d, J = 5.08 Hz, 2 H) 7.17 (d, J = 9.22 Hz, 1 H) 4.90 (d, J = 5.46 Hz, 2 H).
MS(APCI) m/e 323 (M + H)+ RT = 1.34 minutos (Método B).
Ejemplo 44: (R)-A-(piridin-4-in-etin-5-(5-trifluoro-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina (R)-6-((1 -(piridin-4-il)-etil)-amino)-nicotinonitrilo Se agregó la (R)-1-(pirldln-4-il)-etanamina (500 miligramos, 2.56 milimoles) a una mezcla de 6-cloro-nicotinonitrilo (300 miligramos, 2.165 milimoles), carbonato de potasio (1.20 gramos, 8.7 milimoles), y una cantidad catalítica de yoduro de cobre(l) (25 miligramos. 0.13 milimoles) en 10 mililitros de N,N-dimetil-formamida. El frasco de reacción se colocó en un horno de microondas, y se agitó durante 18 horas a 120°C. El control de la reacción de la suspensión roja mostró una renovación completa. La mezcla se enfrió, la ?,?-dimetil-formamida (DMF) se removió al vacío (i.V.), y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La evaporación de las capas orgánicas proporcionó el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, heptanos/acetato de etilo, 100:0 a 70:30), para dar el producto puro en la forma de un sólido color rojo-café (129 miligramos, 0.575 milimoles, 27 por ciento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.44 - 8.53 (m, 2 H) 8.32 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 7.34 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J = 8.93, 2.32 Hz, 1 H) 7.34 (m, 2 H) 6.52 - 6.73 (br. d., 1 H) 5.10 (br. m., 1 H) 1.45 (d, J = 7.10 Hz, 3 H).
MS(APCI) m/e 225 (M + H)+ RT = 0.51 minutos (Método B).
(R)-N'-hidroxi-6-((1 -(piridin-4-il)-etil)-amino)-nicotinimidamida El intermediario preparado anteriormente (90 miligramos, 0.36 milimoles) se disolvió en 4 mililitros de EtOH, y se trató a temperatura ambiente con un exceso de hidroxilamina (0.22 mililitros, 3.6 milimoles, al 50 por ciento en agua). Después de agitar la solución durante la noche a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío (¡.V.) Rendimiento: 100 miligramos (0.35 milimoles, 99 por ciento) de un sólido grisáceo.
H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.35 (s, 1 H) 8.46 (d, J = 4.71 Hz, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 7.61 (d, J = 8.66 Hz, 1 H) 7.30-7.37 (m, 3 H) 6.50 (d, J = 8.66 Hz, 1 H) 5.64 (br. s., 2 H) 5.02 (t, J = 6.87 Hz, 1 H) 1.42 (d, J = 6.78 Hz, 3 H).
MS(APCI) m/e 258 (M + H)+ RT = 0.18 minutos (Método B).
R)-A/-(piridin-4-il)-etil)-5-(5-trifluoro-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina Una solución del compuesto preparado en el último paso (40 miligramos, 0.155 milimoles) en 2 mililitros de tetrahidrofurano (THF) se trató con 110 microlitros (0.77 milimoles) de anhídrido trifluoro-acético. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía (Biotage Isolera Four, dicloro- metano (DCM)/metanol, de 100:0 a 95:5) para dar el producto, después de lavar con dietil-éter, como un sólido grisáceo (140 miligramos, 0.392 milimoles, 90 por ciento). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.77 (d, J = 6.21 Hz, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 8.19 (d, J = 6.59 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J = 8.85, 2.26 Hz, 1 H) 7.90 (d, J = 6.02 Hz, 2 H) 6.81 (d, J = 8.28 Hz, 1 H) 5.22 - 5.34 (m, 1 H) 1.52 (d, J = 6.96 Hz, 3 H).
MS(APCI) m/e 336 (M + H)+ RT = 1.59 minutos (Método B).
El Ejemplo 45 se preparó en analogía al Ejemplo 40.
Ejemplo 45: (R)-/V-(1 -(piridin-4-il)-etil)-6-(5-(trifluoro-metil)- 1.2.4-oxadiazol-3-il)-piridazin-3-amina H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.49 (d, J = 5.83 Hz, 2 H) 8.19 (br. d., 1 H) 7.88 (d, J = 9.41 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 5.83 Hz, 2 H) 7.04 (d, J = 9.41 Hz, 1 H) 5.25 (br. m., 1 H) 1.51 (d, J = 6.96 Hz, 3H).
MS(APCI) m/e 337 (M + H)+ RT = 1.33 minutos (Método B).
El Ejemplo 46 se preparó en analogía al Ejemplo 26.
Ejemplo 46: (R -N-(1 -(bencil-(metil)-amino)-propan-2-il)-6-(5- (trifluoro-metiD-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-n¡cot¡namida 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6, registrado a 100°C para evitar ver las señales para los rotámeros individuales) d ppm 9.39 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) 8.85 (d, J = 7.70 Hz, 1 H) 7.50 (d, J = 3.30 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J = 3.91, 1.59 Hz, 3 H) 4.47 - 4.73 (m, 1 H) 4.36 (d, J = 13.08 Hz, 1 H) 4.22 (d, J = 13.08 Hz, 1 H) 3.28 (dd, J = 12.96, 9.05 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J = 13.00, 9.00 Hz, 1 H) 2.75 (s, 3H) 1.31 (d, J = 6.60 Hz, 3 H.
MS(APCI) m/e 421 ( + H)+ RT = 1.65 minutos (Método B).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Xi representa N o CR1; X2 representa N o CR2; X3 representa N o CH; X4 representa N o CH; y en donde cuando menos uno de X,, X2, X3 y X4 es N, y no más de dos de X,, X2, X3 y X4 son N; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, cloro o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; L1 y L2 representan independientemente un enlace o -C(=0)-; R3 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; n representa 0, 1 , 2 o 3; R4 y R5 independientemente en cada presentación representan hidrógeno, flúor o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R6 representa hidrógeno, hidroxilo, flúor, -N R7R8, fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de N , O, y S, y en donde el fen ilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 , 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo, en donde el anillo de benceno está opcionalmente sustituido por 1 , 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9; y R9 representa ciano, amino, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hid roxi-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, amino-carbonilo, amino-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo, dialq uilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino-carbonilo o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-amino.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivind icación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 representan i ndependientemente hidrógeno o cloro.
3. U n com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2 , o una sal farm acéuticamente aceptable del m ismo , en donde l_2 representa un enlace.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa hidrógeno o metilo.
5. U n compuesto de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n representa 0, 1 o 2.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 y R5 independientemente en cada presentación representan hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 representa fenilo o un heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos individualmente seleccionados a partir de N , O , y S , y en donde el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados a partir de R9.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 representa NR7R8.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R representa ciano, amino, halógeno, hidroxilo, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir de: N-(5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-il)-acetamida; 4-ciano-N-(5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirazin-2-il)-benzamida; N-metil-N-(piridin-4-¡l-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-bencil-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-((2-cloro-piridin-4-il)-metil)-N-met¡l-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol- 3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1-fenil-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-((6-metil-piridin-3-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1-(piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(piridin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-((6-metil-piridin-2-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-pirim¡d¡n-2-amina; N-(1-fenil-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1 -fenil-propil)-5-(5-(tr¡fluoro-metil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-met¡l-N-(2-(piridin-4-il)-et¡l)-5-(5-(tr¡fluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-amina; N-(1 -(piridin-4-il)-propil)-5-(5-(trifluoro-met¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-p¡rimidin-2-am¡na; N-(1-(2-metil-piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-p¡rim¡d¡n-2-am¡na; N-metil-N-((2-metil-piridin-4-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)-pir¡m¡din-2-amina; N-(1 - (dimetil-amino)-propan-2-¡l)-6-(5-(trifluoro-met¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicot¡namida; N-(1 -hidroxi-propan-2-¡l)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; N-(1 -(bencil-(metil)-amino)-propan-2-¡l)-6-(5-(tr¡fluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; N-(1-(dietil-amino)-3-metil-butan-2-¡l)-6-(5-(tr¡fluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)-nicotinam¡da; N-(1-(d¡etil-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metü)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-n¡cotinamida; N-(1 - (d¡met¡l-amino)-propan-2-¡l)-5-(5-(trifluoro-met¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-picol¡namida; 3-cloro-N-(1 -(dimetil-amino)-propan-2-il)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-picolinamida; N-(1 - (dimetil-amino)-propan-2-il)-2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-5-carboxamida; N-bencil-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin- 3-amina; N-bencil-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridm- 2- amina; N-(1-fenil-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-(piridin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol- 3- ¡l)-piridin-2-am¡na; N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2 -amina; N-((6-metil-piridin-3-il)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-bencil-3-cloro-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(1-fenil-etil)-5-(5-(trifluoro-metM)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(piridin-4-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(1-(piridin-4-il)-etil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(piridin-3-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)- ,2,4- oxadiazol-3-¡l)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-((6-metil-piridin-3-M)-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; 3-cloro-N-(piridin-2-il-metil)-5-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-bencil-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridazin-3-amina; N-(1-fenil-etil)-2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-pirimidin-5-amina; N-(piridin-4-il-metil)-2-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol- 3-il)-pirimidin-5-amina; N-(piridin-4-il)-etil)-5-(5-trifluoro-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-amina; N-(1-(piridin-4-il)-etil)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-piridazin-3-amina; N-(1 - (bencil-(metil)-amino)-propan-2-il)-6-(5-(trifluoro-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-nicotinamida; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente farmacéutico activo, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como un medicamento.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de neurodegeneración, atrofia muscular o síndrome metabólico.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de atrofia muscular.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de neurodegeneración, atrofia muscular o síndrome metabólico.
16. Una combinación farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia de fármaco, para su administración simultánea o en secuencia.
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