MX2014007357A - Medicamento inhalable que comprende tiotropio. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a una formulación para solución que comprende una sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0.1-1.5% de agua, 0.05-0.10% de ácido cítrico (u otro ácido orgánico) y un propelente de HFA, en donde los porcentajes son porcentajes en peso basados en el peso total de la formulación. La invención también provee un pMDI que comprende un envase que contiene la formulación.

Description

MEDICAMENTO INHALABLE QUE COMPRENDE TIOTROPIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un medicamento inhalable y más específicamente a una formulación para solución de tiotropio.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tiotropio es un agente anticolinérgico y está indicado como un tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . El tiotropio se comercializa como Spiriva® en la forma de un polvo para inhalación o solución para inhalación.

La presente invención está dirigida a una formulación de tiotropio. El tiotropio contiene un catión de amonio cuaternario y típicamente se utiliza como la sal de bromuro que tiene la siguiente estructura: Las dos metodologías más comunes para formular medicamentos inhalables para usarse fuera de la sala de emergencias son el inhalador en polvo seco (DPI) y el inhalador de dosis medida presurizada (pMDI) . Un ejemplo del DPI es el polvo para inhalación comercializado. El polvo para inhalación contiene monohidrato de bromuro de tiotropio y lactosa almacenados en una cápsula dura y se administra utilizando el inhalador de polvo seco HandiHaler®. Sin embargo, el pMDI es una metodología alternativa para suministrar bromuro de tiotropio a los pulmones. Típicamente el cumplimiento al tratamiento del paciente es mayor con un pMDI puesto que los mismos tienden a ser de más fáciles de usar. Además, el DPI padece la desventaja de que solamente en realidad una pequeña porción del ingrediente activo en polvo es inhalada a los pulmones. Las formulaciones de pMDI pueden presentarse como suspensiones o soluciones. WO 03/082252 provee un ejemplo de monohidrato de bromuro de tiotropio en HFA 134a o 227 formulado como una suspensión. En una formulación para solución, el ingrediente activo se disuelve en el sistema propelente y de ahí que evite problemas tales como el potencial bloqueo del orificio de la cánula de suministro del pMDI, inestabilidad física de las partículas suspendidas y el requerimiento para utilizar agentes de suspensión tales como surfactantes . Las formulaciones para solución también son más fáciles de fabricar. Sin embargo, un problema significativo asociado con la formulación de sales de tiotropio como una formulación para solución es que el ingrediente activo es químicamente inestable en la presencia de los co-solventes , tales como etanol, requeridos para solubilizar el ingrediente activo en el propelente de HFA.

La solución comercializada para inhalación supera este problema evitando del todo el p DI . En su lugar, el producto emplea el "inhalador vaporizador" Respimat®. La formulación contiene bromuro de tiotropio, cloruro de benzalconio, edentato de disodio, agua purificada y ácido clorhídrico al 3.6% (para ajuste del pH) . En vez de utilizar un propelente licuado, el inhalador Respimat® produce una vaporización mediante el accionamiento de un resorte dentro del inhalador. Sin embargo, el pMDI es una metodología preferida y se ha hecho una serie de intentos para formular el tiotropio como una formulación para pMDI .

La WO 94/13262 describe el uso de ácidos inorgánicos u orgánicos para estabilizar formulaciones para solución. Sin embargo, la descripción principalmente está dirigida a bromuro de ipratropio y no es evidente cómo puede modificarse la metodología para aplicarse al tiotropio.

La US 2005/0058606 trata el problema de estabilizar una solución de bromuro de tiotropio utilizando también ácidos inorgánicos u orgánicos.

Sin embargo, han surgido inquietudes importantes durante el uso de ácidos para estabilizar las formulaciones para solución puesto que los ácidos mismos pueden hacer reacción con la superficie metálica del envase que llevan a la lixiviación de sales de metal en la formulación que pueden llevar a más inestabilidad del ingrediente activo y/o contaminación de la formulación. Por ejemplo, EP 1 666 029 describe formulaciones de solución para pMDI en las cuales las superficies internas del inhalador consisten de acero inoxidable o aluminio anodizado, o en las cuales las superficies internas se revisten con un revestimiento orgánico inerte, a fin de minimizar los efectos del envase en la inestabilidad química del ingrediente activo. Además, EP 2 201 934 describe una formulación para pMDI que contiene una sal de tiotropio, un propelente de HFA, uno o más co-solventes y un ácido mineral. Este documento enseña la importancia de utilizar una lata de aerosol acoplada con anillos de sellado y empaques los cuales están en contacto con la formulación, hechos de un caucho de butilo o halo-butilo, a fin de evitar las interacciones adversas de la formulación que contiene el ácido con los materiales de los anillos y empaques.

Persiste, por lo tanto, la necesidad en la técnica de formulaciones de solución para pMDI de sales de tiotropio que sean químicamente estables y que no hagan reacción adversamente con las superficies internas del inhalador.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con esto, la presente invención provee una formulación para solución que comprende una sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0.1-1.5% de agua, 0.05-0.10% de ácido cítrico y un propelente de HFA, en donde los porcentajes son porcentajes en peso basados en el peso total de la formulación.

Esta formulación provee una limitación precisa en las cantidades absolutas y relativas del etanol, agua y ácido cítrico a fin de proveer un alto grado de estabilidad química al ingrediente activo sin afectar adversamente el material del inhalador.

La formulación de la presente invención es una formulación para solución y de ahí que la formulación sea de una sola fase homogénea. La sal de tiotropio y el ácido cítrico se disuelven así en la fase de propelente/etanol/agua . La formulación se puede enfriar a 4°C y luego volver a calentarse a temperatura ambiente sin precipitación del ingrediente activo.

Como la formulación es una solución, la formulación no requiere la presencia surfactantes (que son utilizados para estabilizar partículas suspendidas del ingrediente activo en una formulación para suspensión) . De acuerdo con esto, no es necesario agregar surfactante a la formulación y de ahí que la formulación de la presente invención de manera preferible esté sustancialmente libre de surfactante (por ejemplo la formulación contiene menos de 0.0001% en peso de surfactante en base al peso total de la formulación) .

La formulación contiene la sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0.1-1.5% de agua, 0.05-0.10% de ácido cítrico y un propelente de HFA. Todos los porcentajes son porcentajes en peso basados en el peso total de la formulación, es decir el peso total del ingrediente activo y todos los excipientes presentes. Preferiblemente, la formulación contiene 0.15 a 0.7% de agua.

La presente invención es aplicable a sales de tiotropio generalmente, aunque de manera preferible la presente formulación contiene bromuro de tiotropio que es la sal más comúnmente utilizada y la sal actualmente en el mercado. Las cantidades preferidas de excipientes establecidas en la presente particularmente, aunque no de manera exclusiva, se diseñan para utilizarse con bromuro de tiotropio como la sal de tiotropio.

La cantidad de sal de tiotropio presente variará dependiendo de la dosis de tiotropio que es requerida para el producto particular. Típicamente, la sal de tiotropio (preferiblemente el bromuro) está presente en una cantidad para proveer 1-10 microgramos de base de tiotropio, nominal o ex válvula, por accionamiento. Preferiblemente, 2-6 microgramos de base de tiotropio, nominal o ex válvula, por accionamiento. Es decir, la cantidad de base libre equivalente en la dosis medida tal como se mide cuando la misma sale de la válvula. Esto corresponde a una cantidad preferida de bromuro de tiotropio de 0.00422-0.02110% en peso.

El etanol preferiblemente es etanol deshidratado de acuerdo a la USP. El etanol principalmente está presente para solubilizar la sal de tiotropio. En una modalidad preferida, la cantidad de etanol es de 12-15%. El agua preferiblemente es agua purificada, de acuerdo a la USP . El agua preferiblemente está presente a 0.30-0.60%. El ácido cítrico preferiblemente es ácido cítrico anhidro de acuerdo a la USP. En otra modalidad preferida, la cantidad de ácido cítrico es de 0.05-0.08%. Se cree que la concentración relativamente alta de ácido cítrico provee la estabilidad química requerida para la sal de tiotropio. Sin embargo, la retención de un nivel relativamente bajo de agua evita que el ácido cítrico degrade el envase.

Particularmente se prefiere que las cantidades sean simultáneamente de 12-15% de etanol, 0.30-0.60% de agua y 0.05-0.08% de ácido cítrico. Más preferiblemente, los componentes están presentes aproximadamente en 15% de etanol, aproximadamente 0.5% de agua y aproximadamente 0.06% de ácido cítrico.

La formulación también contiene un propelente de hidrofluoroalcano (HFA) . Tales propelentes son bien conocidos en la técnica. Los HFAs preferidos de la presente invención son HFA 134a y/o HFA 227. Preferiblemente se utiliza HFA 134a.

En el accionamiento del inhalador, se libera una dosis medida de la formulación del inhalador. La dosis medida de la formulación pasa a través del vástago de la válvula y bloque del vástago donde la misma se descarga a través de un orificio en la cánula de suministro del bloque del vástago en la boquilla de ahi al paciente. En la liberación, el propelente rápidamente se evapora dejando al ingrediente activo disuelto en pequeñas gotas de etanol y agua que a su vez se evaporarán hasta cierto punto. El tamaño de partícula de las gotas dependerá de una serie de factores, incluyendo las cantidades precisas de etanol y agua utilizadas, el tamaño del orificio en la cánula de suministro, la fuerza de rociado, la geometría de la columna de aire, etc. Típicamente, sin embargo, las gotas serán menores a 5 mieras de diámetro. Para algunas aplicaciones, los tamaños de las gotas serán demasiado pequeños para su óptima deposición en los pulmones. En tales casos, puede agregarse glicerol a la formulación. El glicerol es menos volátil que el etanol y de ahí que experimente menos evaporación en el accionamiento, proporcionando así gotas más grandes (por más grandes significa que las mismas tenían un diámetro aerodinámico medio de masa mayor cuando se midió mediante un NGI) . De acuerdo con esto, en una modalidad preferida, la formulación de la presente invención comprende además glicerol. En una modalidad particularmente preferida, la formulación de la presente invención consiste de una sal de tiotropio (preferiblemente el bromuro), 12-20% de etanol, 0.1-1.5% de agua, 0.05-0.10% de ácido cítrico, un propelente de HFA y opcionalmente glicerol, en una cantidad preferida de 0.5-5%. Las cantidades preferidas de los excipientes establecidos en la presente anteriormente aplican de igual modo a esta modalidad.

Se pretende que la formulación para solución de la presente invención se administre utilizando un inhalador de dosis medida presurizada (pMDI) . Los p DIs son bien conocidos en la técnica; ver, por ejemplo, Drug Delivery to the Respiratory Tract, Eds . D. Ganderton and T. Jones, VCH Publishers, 1987, páginas 87-88, o Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, Second Edition, Ed. .E. Aulton, Churchill Livingstone, 2002, página 476 y siguientes para detalles) .

Los pMDIs típicamente tienen un envase que contiene medicamento y un alojamiento del accionador que tiene una boquilla. El envase usualmente se forma de un vaso de aluminio que tiene una tapa corrugada que lleva un ensamble de válvula dosificadora . El ensamble de la válvula dosificadora se provee con un vástago de válvula protuberante que se inserta como un ajuste a presión en un bloque de vástago en el alojamiento del accionador. Para accionar, el usuario aplica una fuerza compresiva en el extremo cerrado del envase. Los componentes internos del ensamble de la válvula dosificadora son un resorte cargado de modo que, típicamente, se requiera una fuerza compresiva de 15 a 30 N para accionar el dispositivo. En respuesta a esta fuerza compresiva, el envase se mueve axialmente con respecto al vástago de la válvula mediante una cantidad que varía entre aproximadamente 2 y 4 mm. Este grado de movimiento axial es suficiente para accionar la válvula dosificadora y hace que una cantidad medida de la formulación sea expelida a través del vástago de la válvula. Esta se libera entonces en la boquilla a través de un orificio en la cánula de suministro del bloque del vástago. Un usuario que inhala a través de la boquilla del dispositivo en este punto por consiguiente recibirá una dosis del ingrediente activo.

Un inhalador accionado por inhalación (también conocido como inhalador accionado por respiración) particularmente se prefiere a fin de prevenir un accionamiento inadvertido en el (los) ojo(s) del paciente. Se describen inhaladores adecuados en WO 92/09323, GB 2 264 238 y WO 01/93933. La presente invención más preferiblemente emplea el inhalador que se describe con referencia a las Figs. 3-5 de WO 92/09323.

La presente invención provee además un inhalador de dosis medida presurizada que comprende un envase, en donde el envase contiene la formulación para solución que se describe en la presente. El envase se ubica en el alojamiento del accionador como se describe en la presente anteriormente. El envase preferiblemente contiene 100 accionamientos o menos, de manera preferible aproximadamente 60 accionamientos (es decir un suministro para un mes, con base a dos accionamientos por dosis) . Esta es una cantidad relativamente baja y de ahí que el espacio libre en el envase tienda a ser mayor que con los pMDIs convencionales que provee una tendencia incrementada a que la sal de tiotropio se degrade químicamente. Sin embargo, incluso en este ambiente más desafiante, la formulación de la presente invención es capaz de proveer el nivel requerido de estabilidad química. Por ejemplo, un envase de capacidad total rebosada de 10 mL puede tener un volumen de llenado de 2.5-6.3 mL y un correspondiente volumen de espacio libre de 7.5-3.7 mL. La válvula preferiblemente es una válvula de 25-63 microlitros, más preferiblemente una válvula de 25 o 50 microlitros.

Sorprendentemente se ha encontrado que la formulación de la presente invención no solamente es capaz de reducir o prevenir la degradación química del ingrediente activo, sino que tampoco afecta significativamente al material del envase (ver los Ejemplos 2 y 3 establecidos en la presente más adelante) . Esto provee la ventaja significativa de que puede utilizarse un envase de aluminio no revestido, reduciendo así los costos del pMDI sin afectar adversamente la formulación. Por consiguiente, de acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, el pMDI comprende un envase compuesto de aluminio en el cual las superficies internas no están revestidas. Se considera que pueden lograrse propiedades de estabilización similares utilizando formulaciones similares de bromuro de tiotropio utilizando otros ácidos orgánicos, tales como el ácido ascórbico.

De acuerdo con esto, en un aspecto adicional, la presente invención provee una formulación de solución que comprende una sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0.1-1.5% de agua, 0.05-0.10% de un ácido orgánico, preferiblemente ácido ascórbico, y un propelente de HFA, en donde los porcentajes son porcentajes en peso basados en el peso total de la formulación.

Preferiblemente, la formulación contiene 0.15 a 0.75% de agua. Otras modalidades preferidas de este aspecto se identifican en las reivindicaciones dependientes.

La presente invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos los cuales no se pretende que sean limitativos. Ejemplos Ejemplo 1 (ejemplo de referencia) Se prepararon formulaciones de solución de bromuro de tiotropio utilizando HFA 134a y etanol solamente con concentraciones de etanol de 8-15%. Tal formulación consiste de 0.08% p/p de bromuro de tiotropio, 12% p/p de etanol y 88% p/p de HFA 134a. La solución se enfrió a 4°C y luego se volvió a calentar a CRT sin la precipitación del fármaco. Se observó una rápida degradación química del bromuro de tiotropio.

Ejemplo 2 Se prepararon lotes de formulaciones para solución combinando bromuro de tiotropio, etanol, agua y ácido cítrico y mezclando los componentes hasta que se formara una solución. Todas las formulaciones contenían 0.0071% p/p de bromuro de tiotropio y HFA 134a a 100% p/p. La solución se cargó en un envase de aluminio que luego se selló con una válvula de 50 microlitros y se llenó con HFA 134a. Todos excepto el lote H utilizaron un envase de aluminio revestido con FEP. Las cantidades de los excipientes se establecen en la siguiente tabla.

Después de 3 meses solamente los lotes A, I, C, E y H se sometieron a análisis continuos. Los resultados se muestran en la siguiente tabla (en la cual CRT representa la temperatura ambiente controlada, es decir 25°C/60% de humedad relativa y ACC representa condiciones de análisis a estabilidad acelerada, es decir 40°C, 75% de humedad relativa) Lata revestida con FEP.

Los resultados muestran un nivel aceptablemente bajo de degradación química después de 6 meses. Los lotes E y H también muestran esencialmente los mismos resultados que indican que la formulación de la presente invención puede ser tolerada en envases no revestidos.

Ejemplo 3 Dado el riesgo significativo de que la formulación ácida pueda corroer el envase de aluminio, se investigaron aún más los envases no revestidos del lote H. En primer lugar, se determinó el contenido de aluminio de la formulación después de 3 meses. La concentración se registró como 1.59 ppm lo cual no representa un peligro toxicológico . En segundo lugar, el envase se sometió a un análisis superficial mediante SEM. Se cortaron tiras de dimensiones de 25 rara x 15 mm de la lata y sus superficies se examinaron utilizando un SEM JEOL 840. Se tomaron imágenes en tres diferentes ubicaciones (extremo superior, medio e inferior de la tira) utilizando dos ampliaciones (lOOx y 250x) y se compararon con los resultados obtenidos con un envase que no se utilizó. No se observó daño en los envases utilizados con la formulación de bromuro de tiotropio.

Ejemplo 4 Tres formulaciones comerciales adecuadas son como sigue: Los mismos suministran 5.25 de tiotropio como 6.3 µ? de bromuro de tiotropio (nominal o ex válvula) por accionamiento de una válvula dosificadora de 50 L.

Un proceso de mezclado adecuado para el sub-lote de concentrado es como sigue: Ejemplo 5 Ensayo y sustancias relacionadas El ensayo y las sustancias relacionadas son indicadores críticos de la estabilidad química del producto farmacéutico y se han monitoreado en la primera y tercera formulaciones en el Ejemplo 4 bajo condiciones de almacenamiento ACC y CRT.

Se determinaron los datos del ensayo (% p/p) en las condiciones iniciales y en la estabilidad de la tercera formulación en el Ejemplo 4 (promedio de n = 3 unidades en cada periodo de tiempo) . Las formulaciones se analizaron en una orientación vertical de la válvula ("VU") y una orientación hacia abajo ("VD") . La concentración objetivo de este lote fue de 0.0071%. Los resultados se establecieron en la siguiente tabla: También se analizaron cinco lotes de la primera formulación en el Ejemplo 4. Los resultados se establecen en la siguiente tabla: N/A: los periodos de tiempo de estabilidad no se hablan alcanzado cuando los datos se compilaron.

Los datos del ensayo demostraron que no hubo cambio en la concentración de la formulación. Los datos de las sustancias relacionadas confirmaron estos hallazgos.

Ejemplo 6 Unidad de dosis suministrada La uniformidad de dosis suministrada se midió en los cinco lotes de la primera formulación del Ejemplo 4 en las condiciones iniciales y en la estabilidad. La dosis suministrada objetivo es de 4.5 mcg/accionamiento de tiotropio, ex- accionador. Se midió la duración DDU de tres envases en cada periodo de tiempo en cada condición de estabilidad. Para cada envase, se determinaron diez dosis ex-accionador, tres al comienzo (BOL) , cuatro a la mitad (MOL) y tres al final de la duración del envase (EOL) . Los promedios numéricos de cada periodo de tiempo se resumieron en la siguiente tabla (promedio de n = 30 en cada periodo de tiempo) : Los datos demuestran que la dosis suministrada es consistente en toda la etapa de duración en todas las condiciones de almacenamiento y periodos de tiempo analizados con muy poca variabilidad.

Ejemplo 7 Distribución del tamaño de partícula aerodinámico La distribución del tamaño de partícula aerodinámico (aPSD) se midió utilizando un impactador de nueva generación (aparato NGI E, Ph. Eur.) en los cinco lotes de la primera formulación del Ejemplo 4 en las condiciones iniciales y en la estabilidad. Estas mediciones se realizaron al comienzo y al final de la duración del envase. El método utilizó 20 accionamientos en el NGI por determinación. El método utilizó 20 accionamientos en el NGI por determinación. Los resultados fueron como sigue (promedio de n = 6 en cada periodo de tiempo) : Los resultados muestran un perfil aPSD consistente de BAI HFA de tiotropio independientemente de los lotes, sus tiempos y condiciones de almacenamiento. Esto es consistente con el desempeño de una formulación de solución.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. - Una formulación para solución caracterizada porque comprende una sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0.1-1.5% de agua, 0.05-0.10% de ácido cítrico y un propelente de HFA, en donde los porcentajes son porcentajes en peso basados en el peso total de la formulación.

2. - Una formulación como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de tiotropio es bromuro de tiotropio.

3. - Una formulación como se reivindica en las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque la sal de tiotropio está presente en una cantidad para proveer 1-10 microgramos, preferiblemente de 2-6 microgramos, de base de tiotropio, nominal o ex válvula, por accionamiento.

4. - Una formulación que se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el propelente HFA es HFA 134a y/o HFA 227.

5. - Una formulación que se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la formulación comprende además glicerol.

6. - Una formulación que se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la cantidad de etanol es de 12-15%.

7. - Una formulación que se reivindica en cualquier reivindicación- recedente, caracterizada porque la cantidad de agua es de 0.30-0.60%.

8. - Una formulación que se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la cantidad de ácido cítrico es de 0.05-0.08%.

9. - Una formulación que se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende aproximadamente 15% de etanol, aproximadamente 0.5% de agua y aproximadamente 0.06% de ácido cítrico y un propelente de HFA.

10. - Una formulación que se reivindica en cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque consiste de una sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0.1-1.5% de agua, 0.05-0.10% de ácido cítrico, un propelente de HFA y opcionalmente 0.5-5% de glicerol.

11. - Un inhalador de dosis medida presurizada caracterizado porque comprende un envase, en donde el envase contiene la formulación para solución que se reivindica en cualquier reivindicación precedente, o cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17.

12. - Un inhalador de dosis medida presurizada que se reivindica en la reivindicación 11, caracterizado porque el envase está compuesto de aluminio en el cual las superficies internas no están revestidas.

13. - Una formulación para solución caracterizada porque comprende una sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0.1-1.5% de agua, 0.05-0.10% de ácido orgánico, preferiblemente ácido ascórbico, y un propelente de HFA, en donde los porcentajes son porcentajes en peso basados en el peso total de la formulación .

14. - Una formulación que se reivindica en la reivindicación 13, caracterizada porque incluye uno o más de los aspectos de las reivindicaciones 2 a 7.

15. - Una formulación que se reivindica en cualquier reivindicación 13, o reivindicación 14 caracterizada porque la cantidad de ácido orgánico es de 0.05-0.08%.

16. - Una formulación que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque comprende aproximadamente 15% de etanol, aproximadamente 0.5% de agua y aproximadamente 0.06% de ácido orgánico y un propelente de HFA.

17. - Una formulación que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada porque consiste de una sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0.1-1.5% de agua, 0.05-0.10% de ácido orgánico, un propelente de HFA y opcionalmente 0.5-5% de glicerol.