MX2014010176A - Inhibidores de cinasas de piridopirimidinona. - Google Patents

Inhibidores de cinasas de piridopirimidinona.

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MX2014010176A
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MX2014010176A
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Anthony Mastracchio
Chunqiu Lai
Keith Woods
Virajkumar B Gandhi
Thomas Penning
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Abbvie Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) (ver Fórmula) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4 y B son como se define en la descripción. La presente invención también se refiere a composiciones que contienen dichos compuestos, que son útiles para inhibir cinasas tales como la wee-1, y métodos de tratamiento de enfermedades como el cáncer.

Description

INHIBIDORES DE CINASAS DE Pl Rl POPI RIMIDINON A CAM PO DE LA INVENCIÓN Esta invención pertenece a compuestos que inh iben la actividad de la cinasa Wee-1 , métodos de preparación de los com puestos, composiciones q ue contienen los com puestos, y métodos de tratam iento usando los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Para experimentar una división celular apropiada, las células eucariotas deben duplicar fielmente su genoma y luego segregar correctamente sus cromosomas en dos células hijas. Este proceso de división celular, también denominado el ciclo celular, es un proceso por pasos que es gobernado por puntos de control para asegurar la integridad genómica . Al terminar la repl icación del ADN (fase S) , las células entran a una fase de crecimiento (fase G2) antes de proceder a la mitosis para la segregación del cromosoma (fase M) . Un regulador clave de la mitosis es la cinasa Cdk1 (llamada Cdc2) (N urse P. ( 1990) , "Universal control mechan ism regulating onset of M-phase" , Nature 344, 503-508) . La activación de Cdk1 resulta en el inicio de la mitosis , y su desactivación subsiguiente inicia la salida de la m itosis . La Cdk1 se activa por la u nión de ciclina A o ciclina B. Los dos complejos, ciclina A - Cdk1 y ciclina B - Cdk1 , funcionan para in iciar la mitosis (Lindqvist A. ef. al. (2009), "The decisión to enter mitosis: feedback and redundancy in the mitotic entry network", The Journal Of Cell Biology 185, 193-202). La degradación de ciclina B desencadena la desactivación de Cdk1, dando como resultado la salida de la mitosis y la entrada a una fase de crecimiento (G1) antes de empezar una nueva ronda del ciclo celular (Glotzer, M. et al. (1991), "Cyclin is degraded by the ubiquitin pathway", Nature 349, 132-138).
Además de las ciclinas, Cdk1 también es regulada por Wee1, una tirosina cinasa atípica que fosforila Cdk1 en la tirosina 15 (Y15) y desactiva la Cdk1 (McGowan C. H. et al. (1993), "Human Wee1 kinase inhibits cell división by phosphorylating p34cdc2 exclusively on Tyr15", The EMBO Journal 12, 75-85; Parker L. L. ef al. (1992), "Inactivation of the p34cdc2-cyclin B complex by the human WEE1 tyrosine kinase", Science 257, 1955-1957). Wee1 es un regulador negativo crítico de Cdk1 y funciona en el punto de control de la fase G2-M para asegurar que la duplicación del ADN se haya terminado y que el genoma no se dañe antes de entrar a la mitosis (O'Connell et al. (1997), "Chk1 is a weel kinase in the G2 DNA damage checkpoint inhibiting cdc2 by Y15 phosphorylation", The EMBO Journal 16, 545-554). La pérdida de Wee1 puede resultar en una entrada prematura a la mitosis, dando como resultado una catástrofe mitótica y muerte celular (Stumpff J. et al. (2004), "Drosophíla Wee1 kinase regulates Cdk1 and mitotic entry during embryogenesis", Curr Biol 14, 2143-2148). Además, muchos tipos de cáncer son defectuosos en sus puntos de control de la fase G1 y son dependientes de los puntos de control de la fase G2-M (Sanear A. et al. (2004), "Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints", Annual Review Of Biochemistry 73, 39-85). En realidad, se ha mostrado que la pérdida de expresión de Wee1 lleva a la abolición del punto de control de la fase G2-M y sensibiliza a las células de tumor al daño de ADN, especialmente tumores que han perdido su punto de control de la fase G1 debido a una deficiencia en la proteína p53 (Wang Y. et al. (2004), "Knockdown of Chk1, Wee1 and Myt1 by RNA interference abrogates G2 checkpoint and induces apoptosis", Cáncer Biology & Therapy 3, 305-313).
Los inhibidores de Wee1 tienen el potencial de ser selectivamente letales para las células cancerosas que son defectuosas en otros puntos de control del ciclo celular, evitando al mismo tiempo los tejidos normales que pueden activar otros puntos de control del ciclo celular. De esta manera, los inhibidores de Wee1 de molécula pequeña serían beneficiosos para intervención terapéutica en el cáncer y otros trastornos proliferativos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene muchas modalidades. Una modalidad de esta invención, por lo tanto, pertenece a los compuestos que tienen la fórmula (I): fórmula (I) en donde B, R1 , R2, R3 y R4 son como se define abajo y subgrupos de los mismos.
También se proveen composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I ) y una sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con un vehículo farmacéuticamente adecuado.
Una modalidad está dirigida a un método de tratam iento del cáncer en un mamífero, que comprende administrarle una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I) . Otra modalidad pertenece a un método para disminuir el volumen de un tumor en un mamífero, que comprende administrarle una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I).
DESC RI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Esta descripción detallada está destinada solo a familiarizar a otros expertos en la materia con la invención del solicitante, sus principios y su aplicación práctica, de modo que puedan adaptar y aplicar la invención en sus muchas formas para adecuarla a los requerimientos de un uso particular. Esta descripción y sus ejemplos específicos tienen fines de ilustración únicamente. Por lo tanto, esta invención no se limita a las modalidades descritas en esta solicitud de patente y se puede modificar de diversas maneras.
Abreviaturas v definiciones A menos que se defina de otra manera, los términos científicos y técnicos usados en la presente invención tienen los significados que son entendidos comúnmente por las personas con conocimientos medios en la materia. El significado y alcance de los términos sería claro; sin embargo, en caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones provistas en la presente tienen prelación sobre cualquier diccionario o definición extrínseca. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o", a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "incluso" y otras formas tales como "incluye" e "incluido" no es limitativo. Con respecto a las palabras "comprende" o "comprendiendo" en esta solicitud de patente (incluso las reivindicaciones) , el solicitante hace notar que, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, las palabras se usan en el entendimiento básico y claro de que se han de interpretar inclusivamente y no exclusivamente, y los solicitantes consideran que cada una de esas palabras debe ser considerada de esa manera en la interpretación de esta solicitud de patente, incluso las reivindicaciones más adelante. Para una variable que ocurre más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la invención o cualquier otra fórmula de la presente, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en toda otra ocurrencia. Las combinaciones de sustituyentes son admisibles solo si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que se pueden aislar de una mezcla de reacción con un grado de pureza útil.
Se entiende que en todas las combinaciones de la presente se mantienen las valencias apropiadas, que las porciones monovalentes que tienen más de un átomo están unidas a través de sus extremos izquierdos, y que las porciones divalentes se dibujan de izquierda a derecha.
Como se usan en la especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los significados indicados a menos que se especifique lo contrario: El término "alquilo" (solo o en combinación con otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene típicamente de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono; o en otra modalidad de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de estos sustituyentes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, fer-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, y similares.
El término "alquenilo" (solo o en combinación con otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles y típicamente de 2 a aproximadamente 1 0 átomos de carbono; o en otra modalidad de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de estos sustituyentes incluyen etenilo (vinilo) , 2-propenilo, 3-propenilo, 1 ,4-pentadienilo, 1 ,4-butadienilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo, y similares.
El término "alquinilo" (solo o en combinación con otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces triples y típicamente de 2 a aproximadamente 1 0 átomos de carbono; o en otra modalidad de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono; en otra modalidad de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; y en otra modalidad de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de estos sustituyentes incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo y 3-butinilo, y similares.
El término "carbociclilo" (solo o en combinación con otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado (es decir, "cicloalquilo") , cíclico parcialmente saturado (es decir, "cicloalquenilo"), o completamente insaturado (es decir, "arilo"), que contiene de 3 a 14 átomos de anillo de carbono ("átomos de anillo" son los átomos enlazados entre sí para formar el anillo o anillos de un sustituyente cíclico). Un carbociclilo puede ser una estructura de un solo anillo (monocíclico) o de un anillo policíclico.
Un carbociclilo puede ser una estructura de un solo anillo que típicamente contiene de 3 a 8 átomos de anillo, más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo, muy típicamente 5 o 6 átomos de anillo. Ejemplos de dichos carbociclilos de un solo anillo incluyen ciclopropilo (ciclopropanilo), ciclobutilo (ciclobutanilo), ciclopentilo (ciclopentanilo), ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo (ciclohexanilo) , ciciohexenilo, ciclohexadienilo y fenilo. Alternativamente, un carbociclilo puede ser policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Ejemplos de carbociclilos policíclicos incluyen carbociclilos de puente, fusionados y espirociclicos. En un carbociclilo espirocíclico, un átomo es común a dos anillos diferentes. Un ejemplo de un carbociclilo espirocíclico es el espiropentanilo. En un carbociclilo de puente, los anillos comparten por lo menos dos átomos comunes no adyacentes. Ejemplos de carbociclilos de puente incluyen biciclo[2.2.1 ]heptanilo, biciclo[2.2.1 ]hept-2-enilo y adamantanilo. En un sistema de carbociclilo de anillos fusionados, dos o más anillos pueden estar fusionados entre sí de tal manera que dos anillos comparten un enlace común. Ejemplos de carbociclilos de dos o tres anillos fusionados incluyen naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (tetralinilo), indenilo, indanilo (dihidroindenilo), antracenilo, fenantrenilo y decalinilo.
El término "cicloalquilo" (solo o en combinación con otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado que contiene de 3 a 14 átomos de anillo de carbono. Un cicloalquilo puede ser un solo anillo de carbono, que contiene típicamente de 3 a 8 átomos de anillo de carbono, más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de cicloalquilos de un solo anillo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Alternativamente, un cicloalquilo puede ser policíclico o puede contener más de un anillo. Ejemplos de cicloalquilos policíclicos incluyen carbociclilos de puente, fusionados y espirocíclicos.
El término "arilo" (solo o en combinación con otros términos) significa un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de anillo de carbono. Un arilo puede ser monocíclico o policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). En el caso de anillos policíclicos aromáticos, el sistema policíclico solo requiere un anillo insaturado, mientras que el resto de los anillos, uno o más, pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados. Ejemplos de arilos incluyen fenilo, naftalenilo, indenilo, indanilo y tetrahidronaftilo.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (p. ej. , alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo), se indica con el sufijo "Cx-Cy", en donde 'x' es el número mínimo y 'y' es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. De esta manera, por ejemplo, "alquilo de Ci-C6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para ilustrarlo más, cicloalquilo de C 3-C8 significa un anillo hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 8 átomos de anillo de carbono.
El término "hidrógeno" (solo o en combinación con otros términos) significa un radical hidrógeno y puede ser representado como -H.
El término "hidroxi" (solo o en combinación con otros términos) significa -OH.
El término "carboxi" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(0)-OH.
El término "amino" (solo o en combinación con otros términos) significa -NH2.
El término "halógeno" o "halo" (solo o en combinación con otros términos) significa un radical flúor (que se puede representar como -F), un radical cloro (que se puede representar como -Cl), un radical bromo (que se puede representar como -Br), o un radical yodo (que se puede representar como -I).
Si un sustituyente se describe como "sustituido", un radical diferente de hidrógeno está en lugar de un radical hidrógeno sobre un carbono o nitrógeno del sustituyente. De esta manera, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en donde por lo menos un radical diferente de hidrógeno está en lugar de un radical hidrógeno sobre el sustituyente alquilo. Para ilustrarlo, el monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un radical flúor, y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos radicales flúor. Se debe reconocer que si hay más de una sustitución sobre un sustituyente, cada radical que es diferente de hidrógeno puede ser igual o diferente (a menos que se indique de otra manera).
Si un sustituyente se describe como "sustituido opcionalmente", el sustituyente puede ser (1) no sustituido, o (2) sustituido. Si un sustituyente se describe como sustituido opcionalmente con hasta un número particular de radicales diferentes de hidrógeno, ese sustituyente puede ser (1 ) no sustituido; o (2) sustituido con hasta ese número particular de radicales diferentes de hidrógeno, o con hasta el número máximo de posiciones sustituibles sobre el sustituyente, el que sea menor. De esta manera, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo sustituido opcionalmente con hasta 3 radicales diferentes de hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles solo estaría sustituido opcionalmente con hasta tantos radicales diferentes de hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Para ilustrarlo, el tetrazolilo (que tiene sólo una posición sustituible) estaría sustituido opcionalmente con hasta un radical diferente de hidrógeno. Para ilustrarlo más, si un nitrógeno de amina se describe como sustituido opcionalmente con hasta 2 radicales diferentes de hidrógeno, entonces un nitrógeno de amina primaria estará sustituido opcionalmente con hasta 2 radicales diferentes de hidrógeno, mientras que un nitrógeno de amina secundaria solo estará sustituido opcionalmente con un radical diferente de hidrógeno.
Esta solicitud de patente utiliza los términos "sustituyente" y "radical" intercambiablemente.
El prefijo "halo" indica que el sustituyente al que está unido el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno seleccionados independientemente. Por ejemplo, haloalquilo significa un sustituyente alquilo en donde por lo menos un radical hidrógeno está reemplazado con un radical halógeno. Ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1 , 1 , 1 -trifluoroetilo. Se debe reconocer que si un sustituyente está sustituido con más de un radical halógeno, los radicales halógeno pueden ser iguales o diferentes (a menos que se indique de otra manera).
El prefijo "perhalo" indica que todo radical hidrógeno del sustituyente al que está unido el prefijo está reemplazado con radicales halógeno seleccionados independientemente, esto es, cada radical hidrógeno de un sustituyente está reemplazado con un radical halógeno. Si todos los radicales halógeno son iguales, el prefijo típicamente identificará el radical halógeno. De esta manera, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que todo radical hidrógeno del sustituyente al que está unido el prefijo está sustituido con un radical flúor. Para ilustrarlo, el término "perfluoroalquilo" significa un sustituyente alquilo en donde un radical flúor está en lugar de cada radical hidrógeno.
El término "carbonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(O)-.
El término "aminocarbonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(0)-NH2.
El término "oxo" (solo o en combinación con otros términos) significa (=0).
El término "oxi" (solo o en combinación con otros términos) significa un sustituyente éter y se puede representar como -0-.
El término "alquilhidroxi" (solo o en combinación con otros términos) significa -alquil-OH.
El término "alquilamino" (solo o en combinación con otros términos) significa -alquil-NH2.
El término "alquiloxi" (solo o en combinación con otros términos) significa un sustituyente alquiléter, es decir, -O-alquilo. Ejemplos de este sustituyente incluyen metoxi (-0-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi.
El término "alquilcarbonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(0)-alquilo.
El término "aminoalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(0)-alquil-NH2.
El término "alquiloxicarbonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(0)-0-alquilo.
El término "carbociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(0)-carbociclilo.
Similarmente, el término "heterociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(0)-heterociclilo.
El término "carbociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(0)-alquil-carbociclilo.
Similarmente, el término "heterociclilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(0)-alquil-heterociclilo.
El término "carbocicliloxicarbonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(0)-0-carbociclilo.
El término "carbociclilalquiloxicarbonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -C(0)-0-alquil-carbociclilo.
El término "tío" o "tía" (solo o en combinación con otros términos) significa un sustituyente tiaéter, es decir, un sustituyente éter en donde un átomo de azufre divalente está en lugar del átomo de oxígeno del éter. Este sustituyente se puede representar como -S-. Así, por ejemplo, » "alquil-tio-alquilo" significa alquil-S-alquilo (alquil-sulfanil-alquilo).
El término "tiol" o "sulfhidrilo" (solo o en combinación con otros términos) significa un sustituyente sulfhidrilo y se puede representar como -SH. 5 El término "(tiocarbonilo)" (solo o en combinación con otros términos) significa un carbonilo en donde el átomo de oxígeno ha sido reemplazado con un azufre. Este sustituyente se puede representar como -C(S)-.
El término "sulfonilo" (solo o en combinación con otros términos) 0 significa -S(0)2-.
El término "aminosulfonilo" (solo o en combinación con otros términos) significa -S(0)2-NH2.
El término "sulfinilo" o "sulfóxido" (solo o en combinación con otros términos) significa -S(O)-. 5 El término "heterociclilo" (solo o en combinación con otros términos) significa una estructura de anillo saturado (es decir, "heterocicloalquilo"), parcialmente saturado (es decir, "heterocicloalquenilo"), o completamente insaturado (es decir, "heteroarilo"), que contiene un total de 3 a 14 átomos de anillo. Por lo 0 menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), los átomos de anillo restantes siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un heterociclilo puede ser una estructura de un solo anillo (monocíclico) o de un anillo policíclico. 5 Un heterociclilo puede ser un solo anillo que contiene típicamente de 3 a 7 átomos de anillo, más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo, muy típicamente de 5 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de heterociclilos de un solo anillo incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo (tiofuranilo), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo (que incluye 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo (furazanilo), o 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (que incluye 1,2,3,4-oxatriazolilo o 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (que incluye 1,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, o 1 ,3,4-dioxazolilo), oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo (azinilo), piperidinilo, diazinilo (que incluye piridazinilo (1 ,2-diazinilo), pirimidinilo (1 ,3-diazinilo), o pirazinilo (1 ,4-diazinilo)), piperazinilo, triazinilo (que incluye 1 ,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo y 1 ,2,3-triazinilo), oxazinilo (que incluye 1 ,2-oxazinilo, 1,3-oxazinilo, o 1 ,4-oxazinilo), oxatiazinilo (que incluye 1 ,2,3-oxatiazinilo, 1.2.4- oxatiazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, o 1 ,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (que incluye 1 ,2,3-oxadiazinilo, 1 ,2,4-oxadiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo, o 1.3.5- oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y diazepinilo.
Alternativamente, un heterociclilo puede ser policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Ejemplos de heterociclilos policíclicos incluyen heterociclilos de puente, fusionados y espirocíclicos. En un heterociclilo espirocíclico un átomo es común a dos anillos diferentes. En un heterociclilo de puente los anillos comparten por lo menos dos átomos comunes no adyacentes. En un heterociclilo de anillo fusionado, dos o más anillos pueden estar fusionados entre sí de tal manera que dos anillos comparten un enlace común. Ejemplos de heterociclilos de anillo fusionado que contienen dos o tres anillos incluyen indolizinílo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, piridopiridinilo (que incluye pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, o pirido[4,3-b]-piridinilo) y pteridinilo. Otros ejemplos de heterociclilos de anillo fusionado incluyen heterociclilos benzofusionados tales como indolilo, i s o i n d o I i I o (isobenzoazolilo, pseudoisoindolilo), indoleninilo (pseudoindolilo), isoindazolilo (benzopirazolilo), benzoazinilo (que incluye quinolinilo (1 -benzoazinilo) o isoquinolinilo (2-benzoazinilo)), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (que incluye cinolinilo (1 ,2-benzodiazinilo) o quinazolinilo (1 ,3-benzodiazinilo)), benzopiranilo (que incluye cromanilo o isocromanilo), benzoxazinilo (que incluye 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo, o 3, 1 ,4-benzoxazinilo), y benzoisoxazinilo (que incluye 1,2-benzoisoxazinilo o 1 ,4-benzoisoxazinilo).
El término "heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otros términos) significa un heterociclilo saturado.
El término "heteroarilo" (solo o en combinación con otros términos) significa un heterociclilo aromático que contiene de 5 a 14 átomos de anillo. Un heteroarilo puede ser un solo anillo o 2 o 3 anillos fusionados. Ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen sustituyentes de anillo de 6 miembros, tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo y 1 ,3, 5-, 1 ,2,4- o 1 ,2, 3-triazinilo; sustituyentes de anillo de 5 miembros, tales como imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1 ,2, 3-, 1 ,2,4-, 1 ,2,5-, o 1 ,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes de anillos fusionados de 6/5 miembros, tales como benzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzooxazolilo, purinilo y antranililo; y anillos fusionados de 6/6 miembros tales como benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo y benzooxazinilo.
Un sufijo unido a un sustituyente multicomponente se aplica solamente al primer componente. Para ¡lustrarlo, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos componentes: alquilo y cicloalquilo. De esta manera, el sufijo d-C6 de alquil(Ci-C6)cicloalquilo significa que el componente alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el sufijo d-Ce no describe el componente cicloalquilo. Para más ilustración, el prefijo "halo" sobre haloalquiloxialquilo indica que sólo el componente alquiloxi del sustituyente alquiloxialquilo está sustituido con uno o más radicales halógeno. Si la sustitución de halógeno puede ocurrir alternativamente o adicionalmente sobre el componente alquilo, el sustituyente sería descrito más bien como "alquiloxialquilo sustituido con halógeno", en lugar de "haloalquiloxialquilo" . Y finalmente, si la sustitución de halógeno puede ocurrir solamente sobre el componente alquilo, el sustituyente sería descrito más bien como "alquiloxihaloalquilo" .
Los términos "trata", "tratar" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o anular una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes.
Los términos "previene", "prevenir" y "prevención" se refieren a un método para prevenir el inicio de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes, o impedir que un sujeto adquiera la enfermedad. Como se usa en la presente, "previene", "prevenir" y "prevención" también incluyen retrasar el inicio de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes y reducir el riesgo del sujeto de adquirir la enfermedad.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad del compuesto administrado que es suficiente para prevenir el desarrollo de la afección o trastorno tratado, o aliviar en alguna medida uno o más de sus síntomas.
El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto para aumentar o disminuir la función o actividad de una cinasa. Como se usa en la presente, "modulación" en sus varias formas abarca antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de la actividad asociada con cinasa. Los inhibidores de cinasa son compuestos que, p. ej . , se unen a, bloquean parcial o totalmente la estimulación, disminuyen, previenen o retrasan la activación, desactivan, desensibilizan o regulan negativamente la transducción de señal. Los activadores de cinasa son compuestos que, p. ej. , se unen a, estimulan, aumentan, abren, activan, facilitan, incrementan la activación, sensibilizan o regulan positivamente la transducción de señal.
El término "composición", como se usa en la presente, abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, y también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el veh ículo, diluente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación e inocuos para el receptor de los mismos.
El "sujeto", como se define en la presente, incluye animales tales como mam íferos, incluso y sin limitación primates (p. ej. , humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, etcétera. En modalidades preferidas el sujeto es un humano.
Compuestos Modalidades de la fórmula (I) En una modalidad, la presente invención está dirigida en parte a una clase de compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I): fórmula (I) en donde: B es: (a) cicloalquilo de C3.8, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, en donde el cicloalquilo de C3.B, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, está sustituido opcionalmente con uno o más R5; o (b) heterociclilo monocíclico, bicíclico, o tricíclico de 5-16 miembros, en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más R6; R es hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8- cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de Ci.6-, cicloalquil(C3-8)-alquilo de C^-, o heteroaril-alquilo de Ci-e-; en donde el R1 alquilo de d.8, alquenilo de C2.8. o alquinilo de C2.8, solo o como parte de otra porción, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CN, N02, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR Rc, -NR C(0)Ra, -NHC(0)NHR , -C(0)NR Rc, -NHS02Ra, y -S02NRbNRc; y (b) el R cicloalquilo de C3.8, arilo o heteroarilo, solo o como parte de otra porción, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de Ci.6l haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-e, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReR', -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de d.6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3.8, cicloalquenilo de C3.8, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo de Ci-6-, cicloalquil-alquilo de Ci-6-, heteroaril-alquilo de C1 -e-, heterocicloalquil-alquilo de Ci.s-, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)NR8R9, o -alquilo de C1 -4-NR10R1 1 , en donde el R3 alquilo de Ci.6 o alquenilo de C2.6, solo o como parte de otra porción, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi de Ci -6, y en donde el R3 cicloalquilo de C3.8 , cicloalquenilo de C3.8 , arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, solo o como parte de otra porción, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci.6 ) haloalquilo de Ci.6, hidroxialquilo de C1 -6, hidroxi, oxo, alcoxi de Ci -e, haloalcoxi de Ci.e y -NR9Rh; o R2 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de arilo o heterocíclico de 5-8 miembros, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C^e, haloalquilo de C1 -6, hidroxialquilo de Ci_6, hidroxi, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci.e, -NH2, -NH(alquilo de C1 -6) y N(alquilo de Ci.6)2; R4 es hidrógeno o alquilo de d.6; R5, en cada ocurrencia, es independientemente CN , N02, halógeno, alquilo de Ci .6, haloalquilo de Ci.6, OR\ SR¡, C(0)R¡, C(0)N R'Rk, C(0)OR¡, N RJRk, R'CíOJR1, S(0)2R¡, NRJS(0)2R', S(0)2N R'Rk, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo de Ci-6-, cicloalquil-alquilo de Ci.e-, heteroaril-alquilo de Ci.e-, o heterocicloalquil-alquilo de Ci.6~; en donde el arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, solo o como parte de otra porción, está sustituido opcionalmente con uno o más R 2; R6, en cada ocurrencia, es independientemente CN, N02, halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci.6, alquil(Ci.4)-heterocicloalquilo-, -alquilo de Ci-6-N(alquilo de Ci-6)2, OR1, SR1, C(0)R', C(0)NRmRn, C(0)OR', NRmRn, NR'C(0)Rm, S(0)2R', NRmS(0)2R', o S(0)2N RmRn; R7, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-e, haloalquilo de Ci-6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo, o heterocicloalquilo; R8 y R9, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno, alquilo de C^s, haloalquilo de C1 6, arilo, cicloalquilo de C3 8, heteroarilo, o heterocicloalquilo; R10 y R , en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci.6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo, o heterocicloalquilo; R1 2, en cada ocurrencia, es independientemente CN, N02, halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, ORp, SRP, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, NRqS(0)2Rp, o S(0)2NRqRr; Ra, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 -6, haloalquilo de Ci-6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rb y Rc, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de C -6, arilo, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rd, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; Re y Rf, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C^.6, haloalquilo de C,.e, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; R9 y Rh, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci-6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; R', en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el alquilo de Ci-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-6, -NH2, -NH-alquilo de d.6, -N(alquilo de C^e , -C(0)N(alquilo de Ci-e ; y en donde el arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1 6, haloalquilo de d e, hidroxialquilo de C -6, hidroxi, oxo, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de Ci.e, -NH2, -NH(alquilo de C .6) y N(alquilo de Ci-6)2; Rj y Rk, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el alquilo de C1-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi de d.6, -NH2, -NH-alquilo de d.6, -N(alquilo de C1-6)2, -C(0)N(alquilo de 01-6)2> y en donde el arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci.0, haloalquilo de C1-6, hidroxialquilo de 0,.?? hidroxi, oxo, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6, -NH2, -NH(alquilo de Ci.6) y N(alquilo de C1-6)2; R', en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el alquilo de C -e está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-6, -NH2, -NH-alquilo de C -6 y -N(alquilo de C -e)2, y en donde el arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci-e, haloalquilo de C1.6, hidroxialquilo de Ci.6, hidroxi, oxo, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de Ci-6, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y N(alquilo de C1-6)2; Rm y Rn, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci.6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el alquilo de Ci-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci.6, -NH2, -NH-alquilo de Ci.6 y -N(alquilo de C1-6)2, y en donde el arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de C .6, hidroxialquilo de Ci.6, hidroxi, oxo, alcoxi de C1.6, haloalcoxi de C-,.6l -NH2, -NH(alquilo de Ci-6) y N(alquilo de Ci.6)2; Rp, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci.e, haloalquilo de C^e, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; y Rq y Rr, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci.6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad de la fórmula (I), R es alquilo de C1-8 o alquenilo de C2-s, en donde el alquilo de Ci_8 o alquenilo de C2.8 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, N02, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NR Rc, -NHS02Ra y -S02NRbNRc. En otra modalidad de la fórmula (I), R1 es alquilo de C1-8 o alquenilo de C2-8, en donde el alquilo de Ci.B o alquenilo de C2.8 no está sustituido. En otra modalidad más de la fórmula (I), R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2l -CH2CH(CH3)2, CH2CH=CH2, CH2CH = CHCH2, o -CH2CH2CH = CH2.
En una modalidad de la fórmula (I), R1 es cicloalquilo de C3.8, arilo, o heteroarilo, en donde el cicloalquilo de C3.8, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C^e, haloalquilo de d.6, alquenilo de C2-6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe.
En otra modalidad de la fórmula (I), R1 es heteroarilo monocíclico de 4-8 miembros, en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-<¡, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe. En otra modalidad, el heteroarilo no está sustituido. En otra modalidad más de la fórmula (I), R1 es piridilo, pirazilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,3,5-, 1,2,4- o 1 ,2,3-triazinilo, imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1 ,3,4-oxadiazolilo, o isotiazolilo.
En otra modalidad de la fórmula (I), R1 es arilo, en donde el arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de d.3, haloalquilo de Ci.6, alquenilo de C2.6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SR , -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe.
En otra modalidad de la fórmula (I), R1 es fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, N02, alquilo de d-6> haloalquilo de d.e, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NR C(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbRc, -NHS02Ra y -S02NRbNRc. En otra modalidad más, el fenilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos o tres halógenos o haloalquilos de C -6.
En otra modalidad de la fórmula (I), R1 es aril-alquilo de C1-6-, en donde el arilo de R1 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de d.6l haloalquilo de C -6, alquenilo de C2-6> heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02R , -C(0)NHRe y -S02NHNRe. En otra modalidad de la fórmula (I), R1 es aril-alquilo de d. e-, en donde el arilo de R1 es fenilo. En otra modalidad, R es fenil-alquilo de Ci-3-. En otra modalidad más, el fenilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CN, N02, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, - NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHR , -C(0)NR Rc, -NHS02Ra y -S02NR NRc. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos o tres halógenos o haloalquilos de CV6.
En otra modalidad de la fórmula (I), R1 es cicloalquil(C3-8)-alquilo de C^e-, en donde el cicloalquilo de C3.8 de R1 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de d.e, haloalquilo de d-e, alquenilo de C2-6, héterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe.
En otra modalidad de la fórmula (I), R1 es cicloalquil(C3-8)-alquilo de Ci-6-, en donde el cicloalquilo de C3-8 de R no está sustituido.
En una modalidad de la fórmula (I), R2 es hidrógeno.
En una modalidad de la fórmula (I), R3 es hidrógeno o halógeno.
En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es alquilo de C -6 o alquenilo de C2.6, en donde el alquilo de d-e o alquenilo de C2-6 está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi de Ci-6. En otra modalidad de la fórmula (I), es alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6, en donde el alquilo de Ci.6 o alquenilo de C2. e no está sustituido. En otra modalidad, el alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6 está sustituido con uno, dos o tres halógenos.
En una modalidad de la fórmula (I), R3 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C,.e, hidroxialquilo de C1-6, hidroxi, oxo, alcoxi de C^e, haloalcoxi de d.e, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y N(alquilo de Ci.B)2.
En una modalidad de la fórmula (I), R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6> haloalcoxi de Ci.e, -NH2, -NH(alquilo de C -6) y N(alquilo de Ci-6)2- En otra modalidad más de la fórmula (I), R3 es fenilo.
En otra modalidad de la fórmula (I), R3 es heteroarilo monocíclico de 4-8 miembros o un heteroarilo bicíclico de 7-11 miembros, en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de C1.6, hidroxialquilo de Ci-6, hidroxi, oxo, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci.e, -NH2, -NH(alquilo de C^.ß) y N(alquilo de Ci.6)2-En otra modalidad, el heteroarilo no está sustituido. En otra modalidad más de la fórmula (I), R3 es piridilo, pirazilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,3,5-, 1,2,4- o 1 ,2,3-triazinilo, imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1,3,4-oxadiazolilo, o isotiazolilo. En otra modalidad más de la fórmula (I), R3 es benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzofurilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, o benzopirazolilo.
En una modalidad de la fórmula (I), R3 es C(0)R7, C(0)NR8R9, o C(0)OR7, en donde R7 en cada ocurrencia es independientemente hidrógeno, alquilo de C,.6, haloalquilo de C1.6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo, o heterocicloalquilo; y en donde R8 y R9, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno, alquilo de C -6, haloalquilo de C1-6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo, o heterocicloalquilo. En una modalidad de la fórmula (I), R3 es C(0)R7 o C(0)OR7, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C1-6. En otra modalidad más, R3 es C(0)NR8R9, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6.
En una modalidad de la fórmula (I), R3 es -alquilo de Ci. -NR10R11, en donde R10 es H y R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, arilo, cicloalquilo de C3-e> heteroarilo y heterocicloalquilo.
En una modalidad de la fórmula (I), R2 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de arilo o heteroarilo de 5-8 miembros, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci-6, hidroxi, alcoxi de Ci.6, haloalcoxi de Ci.6, -NH2, -NH(alquilo de d.6) y N(alquilo de C1-6)2- En otra modalidad, el anillo no está sustituido.
En una modalidad de la fórmula (I), R2 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de fenilo, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci.6, hidroxialquilo de Ci.6, hidroxi, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci.6> -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y N(alquilo de Ci-6)2. En otra modalidad, el anillo de fenilo no está sustituido.
En una modalidad de la fórmula (I), R2 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de piridilo, en donde el anillo de piridilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de d.6, hidroxialquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de C1.6, -NH2, -NH(alquilo de d-e) y N(alquilo de C1-6)2. En otra modalidad, el anillo de piridilo no está sustituido.
En una modalidad de la fórmula (I), R4 es hidrógeno.
En una modalidad de la fórmula (I), B es cicloalquilo de C3.8, en donde el cicloalquilo de C3.8 no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), B es cicloalquilo de C3.8, en donde el cicloalquilo de C3-6 está sustituido con uno, dos o tres R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci-6, OR', SR\ C(0)R\ C(0)NRjRk, C(0)OR\ NR'Rk, NRiC(0)R\ S(0)2R\ NRjS(0)2Ri y S(0)2NR¡Rk.
En otra modalidad de la fórmula (I), B es naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, en donde el naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo no está sustituido. En otra modalidad más de la fórmula (I), B es naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, en donde el naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo están sustituidos con uno, dos o tres R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en CN, N02, halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de d-e, OR1, SR1, C(0)R¡, C(0)NRjRk, C(0)OR¡, NRjRk, NRiC(0)Rl, S(0)2R\ NR^O^R1 y S(0)2NRjRk.
En una modalidad de la fórmula (I), B es fenilo. En otra modalidad de la fórmula (I), B es fenilo, en donde el fenilo no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), B es fenilo, en donde el fenilo está sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es halógeno, alquilo de C1-e, haloalquilo de C1-6, OR', cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo de C1-6-, o heteroarilo, en donde el cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, solo o como parte de otra porción, están sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres R12; en donde R12 es halógeno, alquilo de d-e, haloalquilo de C1-6, ORp, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, o S(0)2NRqRr. En otra modalidad más de la fórmula (I), R12 es alquilo de Ci.6, haloalquilo de C1-6, o C(0)Rp; Rp es alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6 y cicloalquilo de d-e- En una modalidad de la fórmula (I), B es fenilo, en donde el fenilo está sustituido con heterocicloalquilo y opcionalmente uno o dos R5, en donde R5 es halógeno, alquilo de d-e> haloalquilo de d-e, u OR', en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R12; en donde R12 es halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de d.e, ORp, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, o S(0)2NRqRr. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con heterocicloalquilo, y el heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en azetidiniio, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, donde R5 es halógeno, alq uilo de Ci-6, haloalquilo de Ci 0R¡; s es O o 1; R12 es alquilo de d.6, haloalquilo de Ci.e, ORp, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, o S(0)2NRqRr; y t es 0 o 1.
En una modalidad de la fórmula (I), B es: y R 2 es alquilo de Ci-6.
En una modalidad de la fórmula (I), B es un heterociclilo monocíclico de 4-8 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 4-8 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo de 5-7 miembros. En otra modalidad más de la fórmula (I), B es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo. En otra modalidad más de la fórmula (I), B es piridilo, pirazilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,3,5-, 1,2,4- o 1 ,2,3-triazinilo, imidazilo, furanoilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1 ,3,4-oxadiazolilo, o isotiazolilo. En una modalidad, B no está sustituido. En otra modalidad, B está sustituido con uno, dos o tres R6, y R6 es halógeno, alquilo de C1.6, haloalquilo de Ci-6, OR', C(0)R', C(0)OR\ NRmRn, o S(0)2R'.
En una modalidad de la fórmula (I), B es un heterociclilo bicíclico de 7-1 1 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo bicíclico o heterocicloalquenilo bicíclico de 7-1 1 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo bicíclico de 7-1 1 miembros. En otra modalidad más, B es 2 , 3-dihidro-2-oxo-1 H-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, 1 , 3-benzodioxolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil-sulfona, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzoxazinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, indolinilo, indazolilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolotriazinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, 3H-imidazo[4, 5-c]piridinilo, o tienotienilo. En una modalidad de la fórmula (I), B no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), B está sustituido con uno, dos o tres R6, y R6 es halógeno, alquilo de C1 -6, haloalquilo de Ci.e, OR', C(0)R', C(0)OR\ NRmRn, o S(0)2R'.
En una modalidad de la fórmula (I), B es un heterociclilo tricíclico de 10-1 5 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo tricíclico o heterocicloalquenilo tricíclico de 10-15 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo tricíclico de 10-1 5 miembros. En una modalidad de la fórmula (I) , B no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (I), B está sustituido con uno, dos o tres R6, y R6 es halógeno, alquilo de d.6, haloalquilo de d.e, OR1, C(0)R', C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'.
En una modalidad de la fórmula (I) , B es: Modalidades específicas contempladas como parte de la invención incluyen, sin limitación, los compuestos de fórmula (I), por ejemplo: 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-oxo-6-(prop-2-en-1-il)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxilato de etilo; 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-oxo-6-feni 1-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxilato de etilo; 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-bencil-N-metil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida; 6-bencil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxilato de etilo; 6-(2-clorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxilato de etilo; 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxilato de etilo; 6-bencil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-metilbencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-bromo-6-(2,6-difluorobencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3-metilbencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-fluorobencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8- fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-{[2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-oxo-8-fenilpirido[4,3 d]pirimidin-6(5H)-il]metil}benzonitrilo; 6-(2-clorobencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorobencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-ter-butilbencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; [2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-oxo-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]acetato de etilo; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-[(fenilamino)metil]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-{[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-6-(2,6-diclorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin 1-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(2,6-diclorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-etenil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-{[4-(4-metilpiperaz¡n-1 -il)fenil]am¡no}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-oxo-5,6-dihidropirido[4, 3-d]pirimid¡n-8-carbaldehído; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fen¡l]am¡no}pirido[4, 3-d]pirimid¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-met¡l-2-[(2'-metil-2,, 3,-d¡hidro-1 ,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-(2'l3,-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinol¡n]-7'-¡lamino)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-d¡clorofen¡l)-2-{[2-(dimetilamino)-2,3-dih¡dro-1 H-¡nden-5-il]amino}-8-met¡lpir¡do[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-d¡clorofenil)-8-etenil-2-[(2'-met¡l-2,,3'-d¡hidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 14'-¡soquinolin]-7'-il)am¡no]p¡rido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6,8-dimetil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]p¡r¡midin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-( 1 H-imidazol-2-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -¡l)fenil]amino}p¡rido[4,3-d]p¡rim¡din-5(6H)-ona; 6-(2,6-d¡clorofenil)-2-({4-[4-(dimetilam ino)piper¡din-1 -M]fenil}amino)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofen¡l)-8-(difluorometil)-2-{[4-(4-met¡lpiperaz¡n-1 -¡l)fenil]amino}p¡r¡do[4, 3-d]pirim¡d¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(fluorometil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(hidroximetil)-2-{[4-(4-metilp¡perazin-1-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-bromo-6-(cicloprop¡lmet¡l)-2-{[4-(4-met¡lp¡perazin-1-¡l)fenil]amino}pirido[4,3-d]pir¡m¡din-5(6H)-ona; 8-(ciclohex-1 -en-1 -il)-6-(ciclopropilmetil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-(ciclopent-1-en-1-il)-6-(ciclopropilmetil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-M)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-bromo-6-etil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-(ciclohex-1-en-1-il)-6-etil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-fenilpirimido[5,4-c]-quinolin-5(6H)-ona; 6-(2-clorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-pirimido[5,4-c]quinolin-5(6H)-ona; 2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenM]amino}-6-fenilpirimido[5,4-c] [1 ,8]naftiridin-5(6H)-ona; 6-(2-clorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirimido[5,4-c][1 ,8]naftiridin-5(6H)-ona; 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-(1 H-imidazol-2-M)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-8-etenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-8-etenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-(2',3'-dihidro-1,H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilamino)-8-etenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-etenil-2-{[4-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(hidroximetil)-2-[(2'-metil-2,,3,-dihidro-1,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-8-(hidroximetil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-8-(hidroximetil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino]-8-etenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2l6-diclorofenil)-2-(2',3,-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilamino)-8-(hidroximetil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino]-8-(hidroximetil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-etenil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoMn-6-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-8-etenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-etenil-2-{[4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-etenil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -¡l)fenil]amino}p¡r¡do[4,3-d]pirimid¡n-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-etenil-2-[(2'-metil-2,,3,-dihidro-1 ,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)-2, 3-dihidro-1 H-inden-5-il]amino}-8-etenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenM)-8-metil-2-[(2'-metil-2', 3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-M)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]amino}-8-metilpirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]fenil}amino)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-[(2,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-{[4-( 1 -metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-[(4,4-dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano- 1 ,4,-isoqu¡nol¡n]-7,-¡!am¡no)-8-metilpirido[4,3-d]pir¡midin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-( 1 ,2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino]-8-metilpirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-[(2,4,4-tnmetil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(1 ,2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(1 H-imidazol-2-il)-2-( 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-{[4-( 1 -metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]amino}pirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-l -il]fenil}amino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(dif luorometil)-2-[(4,4-dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino]pirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-(2' , 3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-¡soqu ¡noli n]-7'-¡ lamino) pirido[4, 3-d] pirimid i n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-(1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-dimetilfenil)-8-metil-2-[(2'-met¡l-2,, 3'-dihidro-1 'H-espiro[c¡clopropano-1 ,4'-¡soqu¡ noli n]-7'-M)a mino] p¡rido[4, 3-d]pirim id i n-5(6H)-ona; 2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]fenil}amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-metilfenil)-8-metil-2-[(2,-metil-2,,3'-dihidro-1 ,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-d]pir¡m idin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-metilfenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin- 1 -il]fenil}amino)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]sulfanil}fenil)amino]-8-metilpirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-(1 , 2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-[(2,-metil-2',3'-dihidro-1 ,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-{[2-(pirrolidin-1 -il)-2, 3-díhidro-1 H-inden-5-il]amino}pirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]sulfonil}fenil)amino]-8-metilpirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-metil-2-[(2'-metil-2,, 3'-dihidro-1 ,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)am ino]-6-(quinolin-8-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-clorofenil)-8-metil-2-( 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-clorofenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-metil-6-(naftalen-1-il)-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoMn-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-({4-[4-(d ¡metí lamino) piperidin-1 -i l]fen i l}amino)-8-meti I-6-(naftalen-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,5-diclorofenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[413-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-fluoro-6-metilfenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-6-(2-fluoro-6-metilfenil)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-metil-6-[2-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil]-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-8-metil-6-[2-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 4-cloro-3-[8-metil-5-oxo-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-Mamino)pirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]benzoato de metilo; 4-cloro-3-[2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-8-metil-5-oxopirido[4,3-d]pirimidln-6(5H)-il]benzoato de metilo; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(fluorometil)-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(fluorometil)-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-d¡clorofen¡l)-2-({4-[4-(dimetilamino)piper¡d¡n-1 -il]fenil}amino)-8-(fluorometil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]amino}-8-(fluorometil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(fluorometil)-2-[(2,-metil-2,, 3'-dihidro-1 ,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-M)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-[(4-{[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfanil]-N-metilacetamida; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-[(1 , 1 ,2-tr¡met¡l-2, 3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]fenil}amino)pirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-hidroxifenil)-8-metil-2-( 1 ,2,3, 4-tetrah¡d roisoqui noli n-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-hidroxi-6-metilfenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-metil-2-(1 ,2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)-6-(1 , 3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-[(4-{[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-5-oxo-5,6-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfonil]-N-metilacetamida; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(1 , 1 -dimetil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)oxi]fenil}amino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-hidroxifenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoMn-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-hidroxi-6-metilfenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)-6-(1 ,3,5-trimetil- 1 H-pirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-[(4-{[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfonil]-N-metilacetamida; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(1 , 1 -dimetil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-({4-[(1-metMpiperidin-4-il)oxi]fenil}amino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-8-metil-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-8-metil-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-({4-[(1-metilpirrolidin-3-il)amino]fenil}amino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-dimetMfenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-Mamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-metilfenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(1-hidroxietil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pinmidin-5(6H)-ona; 5-{[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3- d]pirimidin-2-il]amino}-2-(4-met¡lpiperazin-1-¡l)benzoato de metilo; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}fenil)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-d¡clorofenil)-2-[(4-{[írans-4-(dimetilamino)ciclohexil]amino}fenil)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6- (2,6-diclorofenil)-2-[(4-{[cis-4-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-fenil)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pir¡midin-5(6H)-ona; 7- (2,6-d¡clorofenil)-5-metil-3-(1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinol¡n-7-ilamino)pirido[4,3-e][1 ,2,4]triaz¡n-8(7H)-ona; 7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-3-[(2'-metil-2,,3'-dihidro-1,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-e][1,2,4]triazin-8(7H)-ona; 6-(2-cloro-6-h¡drox¡fenil)-2-[(1 , 1 -dimetil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)amino]-8-metilpirido[4,3-d]p¡rimid¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-{[2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-il}fenil)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-[(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}fenil)amino]-6-(2,6-dimetilfenil)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}fenil)amino]-8-(fluorometil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; o 6-(2,6-diclorofenil)-2-({2-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-¡so¡ndol-5-il}amino)-8-met¡lpir¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona.
Modalidades de la fórmula (II) En una modalidad, la presente invención está dirigida, en parte, a una clase de compuestos que tienen la estructura de la fórmula (II): fórmula (II) en donde R1, R3 y B son como se describe en la fórmula (I).
En una modalidad de la fórmula (II), R1 es alquilo de C^e o alquenilo de C2-8, en donde el alquilo de C1-8 o alquenilo de C2.8 está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, N02, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NR C(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbR°, -NHS02Ra y -S02NRbNRc. En otra modalidad de la fórmula (II), R1 es alquilo de C1-8 o alquenilo de C2.8, en donde el alquilo de C1-8 o alquenilo de C2-8 no está sustituido. En otra modalidad más de la fórmula (II), R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, CH2CH = CH2, CH2CH = CHCH2, o -CH2CH2CH = CH2.
En otra modalidad de la fórmula (II), R1 es arilo, en donde el arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Cus, haloalquilo de 0 -6, alquenilo de C2-6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe.
En otra modalidad de la fórmula (II), R1 es fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, N02, alquilo de Ci-e, haloalquilo de C1-6, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NR Rc, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHR , -C(0)NRbRc, -NHS02Ra y -S02NRbNRc. En otra modalidad más, el fenilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos o tres halógenos o haloalquilos de C -6.
En otra modalidad de la fórmula (II), R1 es aril-alquilo de Ci.e-, en donde el arilo de R1 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de d.6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02R , -C(0)NHRe y -S02NHNRe. En otra modalidad de la fórmula (II), R1 es aril-alquilo de C,. 6-, en donde el arilo de R1 es fenilo. En otra modalidad, R1 es fenil-alquilo de C -3-. En otra modalidad más, el fenilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CN, N02, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbR°, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbRc, -NHS02Ra y -S02NRbNRc. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos o tres halógenos o haloalquilos de Ci.6- En otra modalidad de la fórmula (II), R es cicloalquil(C3.8)-alquilo de C1-6-, en donde el cicloalquilo de C3.8 de R1 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6, haloalquilo de C 6, alquenilo de C2-6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe.
En otra modalidad de la fórmula (II), R1 es cicloalquil(C3-8)-alquilo de C1-6-, en donde el cicloalquilo de C3-8 de R1 no está sustituido.
En una modalidad de la fórmula (II), R3 es hidrógeno o halógeno. En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es alquilo de C .6 o alquenilo de C2-6, en donde el alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6 está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi de C1-6. En otra modalidad de la fórmula (II), es alquilo de C1-6 o alquenilo de C2-6, en donde el alquilo de C1.6 o alquenilo de C2. ß no está sustituido. En otra modalidad, el alquilo de 01-ß o alquenilo de C2.6 está sustituido con uno, dos o tres halógenos.
En una modalidad de la fórmula (II), R3 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci.6> hidroxialquilo de C1-6, hidroxi, oxo, alcoxi de C^e, haloalcoxi de C1-6, -NH2, -NH(alquilo de Ci.6) y N(alquilo de C e - En una modalidad de la fórmula (II), R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de d.6, haloalquilo de Ci.6, hidroxialquilo de Ci.6, hidroxi, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de C1-6, -NH2, -NH(alquilo de Ci.e) y N(alquilo de Ci-6)2- En otra modalidad más de la fórmula (II), R3 es fenilo.
En otra modalidad de la fórmula (II), R3 es heteroarilo monocíclico de 4-8 miembros o un heteroarilo bicíclico de 7-11 miembros, en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, hidroxi, oxo, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C^e, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6) y N(alquilo de Ci.e)2. En otra modalidad, el heteroarilo no está sustituido. En otra modalidad más de la fórmula (II), R3 es piridilo, pirazilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,3,5-, 1,2,4- o 1 ,2,3-triazinilo, imidazilo, furanoilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1,3,4-oxadiazolilo, o isotiazolilo. En otra modalidad más de la fórmula (II), R3 es benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, o benzopirazolilo.
En una modalidad de la fórmula (II), R3 es C(0)R7, C(0)NR8R9, o C(0)OR7, en donde R7 en cada ocurrencia es independientemente hidrógeno, alquilo de 01-6, haloalquilo de C^e, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo, o heterocicloalquilo; y en donde R8 y R9, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno, alquilo de d-6, haloalquilo de C, 6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo, o heterocicloalquilo. En una modalidad de la fórmula (II), R3 es C(0)R7 o C(0)OR7, en donde R7 es hidrógeno o alquilo de C -6. En otra modalidad más, R3 es C(0)NR8R9, en donde R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6.
En una modalidad de la fórmula (II), R3 es o -alquilo de Ci.4-NR10R11, en donde R 0 es H y R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C-¡.e, haloalquilo de Ci.6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo.
En una modalidad de la fórmula (II), B es cicloalquilo de C3-8, en donde el cicloalquilo de C3.8 no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (II), B es cicloalquilo de C3-8, en donde el cicloalquilo de C3.8 está sustituido con uno, dos o tres R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci-6l haloalquilo de Ci.e, OR', SR\ C(0)R\ C(0)NRjRk, C(0)ORi, NR'Rk, NRjC(0)R¡, S(0)2R¡, NRjS(0)2R¡ y S(0)2NR'Rk.
En otra modalidad de la fórmula (II), B es naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, en donde el naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo no está sustituido. En otra modalidad más de la fórmula (II), B es naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, en donde el naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo está sustituido con uno, dos o tres R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en CN, N02, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de d.6, OR\ SR\ C(0)R\ C(0)NRjR\ C(0)OR\ NRjR\ NRjC(0)R\ S(0)2R\ NR'SÍO R1 y S(0)2NRjR\ En una modalidad de la fórmula (II), B es fenilo. En otra modalidad de la fórmula (II), B es fenilo, en donde el fenilo no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (II), B es fenilo, en donde el fenilo está sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci.6, OR1, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo de Ci.6-, o heteroarilo, en donde el cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, solos o como parte de otra porción, están sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres R12; en donde R12 es halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1.6, ORp, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, o S(0)2NRqRr. En otra modalidad más de la fórmula (II), R12 es alquilo de Ci.e, haloalquilo de d-e, o C(0)Rp; Rp es alquilo de Ci.e, haloalquilo de C1-e y cicloalquilo de C3.8.
En una modalidad de la fórmula (I I), B es fenilo, en donde el fenilo está sustituido con heterocicloalquilo y opcionalmente con uno o dos R5, en donde R5 es halógeno, alquilo de d.6, haloalquilo de C1 -e, u OR', en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R1 2; en donde R 2 es halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de C1 -6, ORp, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, o S(0)2NRqRr. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con heterocicloalquilo, y el heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo y hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2( 1 H)ilo.
En otra modalidad de la fórmula (I I), B es: en donde R5 es halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, u OR\ s es 0 o 1 ; R12 es alquilo de C -6, haloalquilo de C1 -6, OR , C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, o S(0)2N RqRr; y t es 0 o 1 .
En una modalidad de la fórmula (I I), B es: ; y R es alquilo de Ci.6.
En una modalidad de la fórmula (I I), B es un heterociclilo monocíclico de 4-8 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 4-8 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo de 5-7 miembros. En otra modalidad más de la fórmula (II), B es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo. En otra modalidad más de la fórmula (II), B es piridilo, pirazilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,3,5-, 1,2,4- o 1 ,2,3-triazinilo, imidazilo, furanoilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o ,3,4-oxadiazolilo, o isotiazolilo. En una modalidad, B no está sustituido. En otra modalidad, B está sustituido con uno, dos o tres R6, y R6 es halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci.6, OR1, C(0)R', C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'.
En una modalidad de la fórmula (II), B es un heterociclilo bicíclico de 7-11 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo bicíclico o heterocicloalquenilo bicíclico de 7-11 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo bicíclico de 7-11 miembros. En otra modalidad más, B es 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolin¡lo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil-sulfona, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzoxazinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, indolinilo, indazolilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolotriazinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, o tienotienilo. En una modalidad de la fórmula (II), B no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (II), B está sustituido con uno, dos o tres R6, y R6 es halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, OR\ C(0)R\ C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'.
En una modalidad de la fórmula (II), B es heterociclilo tricíclico de 10-15 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo tricíclico o heterocicloalquenilo tricíclico de 10-15 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo tricíclico de 10-15 miembros. En una modalidad de la fórmula (II), B no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (II), B está sustituido con uno, dos o tres R6, y R6 es halógeno, alquilo de Ci.6l haloalquilo de C1-6, OR1, C(0)R\ C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'.
En una modalidad de la fórmula (II), B En otra modalidad de la fórmula (II), B En una modalidad, la presente invención está dirigida, en parte, una clase de compuestos que tienen la estructura de la fórmula (lia) (llb): fórmula (Ha) fórmula (llb) donde R3 y B son como se define arriba para la fórmula (II) Modalidades de la fórmula (III) En una modalidad, la presente invención está dirigida, en parte, clase de compuestos que tienen la estructura de la fórmula (III): fórmula (III) en donde R1 y B son como se describe en la fórmula (I).
En una modalidad de la fórmula (III), R1 es alquilo de Ci.8 o alquenilo de C2-8- en donde el alquilo de C1-8 o alquenilo de C2.8 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, N02l -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NR C(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(O)NRbR0, -NHS02Ra y -S02NRbNRc. En otra modalidad de la fórmula (III), R1 es alquilo de d. 8 o alquenilo de C2-e, en donde el alquilo de Ci_8 o alquenilo de C2.8 no está sustituido. En otra modalidad más de la fórmula (III), R1 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, CH2CH = CH2, C H2C H = C H C H2 , o -CH2CH CH = CH2.
En otra modalidad de la fórmula (III), R1 es arilo, en donde el arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de 01-6, haloalquilo de d.6, alquenilo de C2.6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe.
En otra modalidad de la fórmula (III), R es fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, N02, alquilo de C-\.e, haloalquilo de Ci.e, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, - NRbRc, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbRc, -NHS02Ra y -S02NRbNRc. En otra modalidad más, el fenilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos o tres halógenos o haloalquilos de C1-6.
En otra modalidad de la fórmula (III), R1 es aril-alquilo de Ci-6-, en donde el arilo de R1 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6, haloalquilo de d.6l alquenilo de C2.6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHSOzRd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe. En otra modalidad de la fórmula (III), R1 es aril-alquilo de Ci-6-, en donde el arilo de R1 es fenilo. En otra modalidad, R1 es fenil-alquilo de C1.3-. En otra modalidad más, el fenilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CN, N02, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NR C(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NR Rc, -NHS02Ra y -S02NR NR°. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos o tres halógenos o haloalquilos de C^e.
En otra modalidad de la fórmula (III), R1 es cicloalquil(C3-8)-alquilo de C^e-, en donde el cicloalquilo de C3.8 de R1 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de Ci.e, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-e, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02l -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe.
En otra modalidad de la fórmula (III), R1 es cicloalquil(C3.8)-alquilo de C^e-, en donde el cicloalquilo de C3-8 de R1 no está sustituido.
En una modalidad de la fórmula (III), B es cicloalquilo de C3.8, en donde el cicloalquilo de C3.8 no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (III), B es cicloalquilo de C3.8, en donde el cicloalquilo de C3-8 está sustituido con uno, dos o tres R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci.6, OR', SR\ C(0)R\ C(0)NRjR\ C(0)OR¡, NR'Rk, NR'CÍOJR1, S(0)2R\ NR'SÍO^R1 y S(0)2NRjRk.
En otra modalidad de la fórmula (III), B es naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, en donde el naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo no está sustituido. En otra modalidad más de la fórmula (III), B es naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, en donde el naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo está sustituido con uno, dos o tres R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en CN, N02, halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-e, OR¡, SR¡, C(0)R¡, C(0)NRjRk, CÍC OR1, NRjRk, NRjC(0)R\ S(0)2R\ NRjS(0)2Ri y S(0)2NRjRk.
En una modalidad de la fórmula (III), B es fenilo. En otra modalidad de la fórmula (III), B es fenilo, en donde el fenilo no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (III), B es fenilo, en donde el fenilo está sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci.6, OR', cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo de C1-6-, o heteroarilo, en donde el cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, solos o como parte de otra porción, están sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres R12¡ en donde R12 es halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci.6, ORp, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, o S(0)2NRqRr. En otra modalidad más de la fórmula (III), R12 es alquilo de 01-6, haloalquilo de d.6, o C(0)Rp; Rp es alquilo de C1-e, haloalquilo de Ci.6 y cicloalquilo de C3.8.
En una modalidad de la fórmula (III), B es fenilo, en donde el fenilo está sustituido con heterocicloalquilo y opcionalmente con uno o dos R5, en donde R5 es halógeno, alquilo de Ci.6l haloalquilo de Ci-6, u OR1, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R12; en donde R 2 es halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci.6, ORp, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, o S(0)2NRqRr. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con heterocicloalquilo, y el heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo y hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)ilo.
En otra modalidad de la fórmula (III), B es: en donde R5 es halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci.6, u OR¡; s es 0 o 1; R12 es alquilo de Ci.e, haloalquilo de Ci.6, ORp, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, o S(0)2NRqRr; y t es 0 o 1.
En una modalidad de la fórmula (III), B es: y R1 2 es alquilo de C1 -6.
En una modalidad de la fórmula (I I I) , B es un heterociclilo monocíclico de 4-8 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 4-8 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo de 5-7 miembros. En otra modalidad más de la fórmula (III), B es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2, 5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo. En otra modalidad más de la fórmula (I I I), B es piridilo, pirazilo , piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1 ,3,5-, 1 ,2,4- o 1 ,2,3-triazinilo, imidazilo, furanoilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-, 1 ,2,4-, 1 ,2,5-, o 1 ,3,4-oxadiazolilo, o isotiazolilo. En una modalidad, B no está sustituido. En otra modalidad, B está sustituido con uno, dos o tres R6, y R6 es halógeno, alquilo de Ci-e, haloalquilo de 01 -6, OR', C(0)R\ C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'.
En una modalidad de la fórmula (I I I), B es un heterociclilo bicíclico de 7-1 1 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo bicíclico o heterocicloalquenilo bicíclico de 7-1 1 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo bicíclico de 7-1 1 miembros. En otra modalidad más, B es 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, c i n o I i n i I o , quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil-sulfona, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzoxazinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, indolinilo, indazolilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinito, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolotriazinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, o tienotienilo. En una modalidad de la fórmula (III), B no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (III), B está sustituido con uno, dos o tres R6, y R6 es halógeno, alquilo de C1-6l haloalquilo de C1-6, OR\ C(0)R', C(0)OR', NRmR", o S(0)2R'.
En una modalidad de la fórmula (III), B es heterociclilo tricíclico de 10-15 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo tricíclico o heterocicloalquenilo tricíclico de 10-15 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo tricíclico de 10-15 miembros. En una modalidad de la fórmula (III), B no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (III), B está sustituido con uno, dos o tres R6, y R6 es halógeno, alquilo de Ci. 6, haloalquilo de C1-6, OR1, C(0)R\ C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'.
En una modalidad de la fórmula (III), B es: Modalidades de la fórmula (IV) En una modalidad, la presente invención está dirigida, en parte, a una clase de compuestos que tienen la estructura de la fórmula (IV): fórmula (IV) en donde R1 y B son como se describe en la fórmula (I).
En una modalidad de la fórmula (IV), R1 es alquilo de d-8 o alquenilo de C2-8 , en donde el alquilo de C1 -8 o alquenilo de C2.8 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, N02 l -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbRc, -N HS02Ra y -S02NRbNRc. En otra modalidad de la fórmula (IV), R1 es alquilo de Ci . 8 o alquenilo de C2-8 , en donde el alquilo de Ci.8 o alquenilo de C2.8 no está sustituido. En otra modalidad más de la fórmula (I I I), R1 es -CH3, -C H2C H 3 , -C H 2C H 2C H3 , -CH2CH2CH2C H3 , -CH(C H3)2 l -CH2CH(CH3)2, CH2CH=CH2, CH2CH=CHCH2, o -CH2CH2CH=CH2.
En otra modalidad de la fórmula (IV), R1 es arilo, en donde el arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci.6, alquenilo de C2.6 ) heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN , N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NH Re, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe.
En otra modalidad de la fórmula (IV), R1 es fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en CN, N02, alquilo de Ci .e, haloalquilo de C1 -6, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NR Rc, -NHS02Ra y - S02NRbNRc. En otra modalidad más, el fenilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos o tres halógenos o haloalquilos de C-,.ß- En otra modalidad de la fórmula (IV), R1 es aril-alquilo de Ci -6-, en donde el arilo de R1 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRa, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe. En otra modalidad de la fórmula (IV), R1 es aril-alquilo de C1-6-, en donde el arilo de R1 es fenilo. En otra modalidad, R es fenil-alquilo de C^-. En otra modalidad más, el fenilo no está sustituido. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CN, N02, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHR , -C(0)NRbRc, -NHS02Ra y -S02NRbNR°. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con uno, dos o tres halógenos o haloalquilos de Ci-6.
En otra modalidad de la fórmula (IV), R1 es cicloalquil(C3.e)-alquilo de C .6-, en donde el cicloalquilo de C3-8 de R está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de Ci.e, haloalquilo de Ci.6, alquenilo de C2-e, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, N02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, - OC(0)Rd, -SRd, -S(0)Rd, -S02Rd, -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHRe, -NHC(0)ORe, -NHS02Rd, -C(0)NHRe y -S02NHNRe En otra modalidad de la fórmula (IV), R1 es cicloalquil(C3-8)-alquilo de Ci.e- , en donde el cicloalquilo de C3.8 de R1 no está sustituido.
En una modalidad de la fórmula (IV), B es cicloalquilo de C3-B, en donde el cicloalquilo de C3.8 no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (IV), B es cicloalquilo de C3-8, en donde el cicloalquilo de C3-8 está sustituido con uno, dos o tres R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo de d.6, haloalquilo de C -e, OR', SR¡, C(0)R¡, C(0)NRjRk, C(0)OR¡, NRjRk, NR'CÍOJR1, S(0)2R¡, NRjS(0)2R¡ y S(0)2NRjRk.
En otra modalidad de la fórmula (IV), B es naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, en donde el naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo no está sustituido. En otra modalidad más de la fórmula (IV), B es naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, en donde el naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo está sustituido con uno, dos o tres R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en CN , N02, halógeno, alquilo de Ci.e, haloalquilo de Ci.e, OR\ SR\ C(0)R\ C(0)NRjRk, C(0)OR¡, NR'Rk, NRiC(0)Ri, S(0)2Ri, NRjS(0)2R¡ y S(0)2N R'Rk.
En una modalidad de la fórmula (IV), B es fenilo. En otra modalidad de la fórmula (IV), B es fenilo, en donde el fenilo no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (IV), B es fenilo, en donde el fenilo está sustituido con uno, dos o tres R5, y R5 es halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci .6, OR1, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alq uilo de Ci.6-, o heteroarilo, en donde el cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, solos o como parte de otra porción, están sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres R12; en donde R12 es halógeno, alquilo de 01 -6, haloalquilo de C1 -6, ORp, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, N RqC(0)Rp, S(0)2Rp o S(0)2NRqRr. En otra modalidad más de la fórmula (IV), R12 es alquilo de C1 -6, haloalquilo de C1 -6, o C(0)Rp; Rp es alquilo de C^e, haloalquilo de Ci-6 y cicloalquilo de En una modalidad de la fórmula (IV) , B es fenilo, en donde el fenilo está sustituido con heterocicloalquilo y opcionalmente con uno o dos R5, en donde R5 es halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de C1 -6 > u OR', en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R12; en donde R12 es halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci.e, ORp, C(0)R , C(0)N RqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, o S(0)2NRqRr. En otra modalidad más, el fenilo está sustituido con heterocicloalquilo, y el heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo y hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2( 1 H)ilo.
En otra modalidad de la fórmula (IV), B es: en donde R5 es halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de C<¡.6, u OR1; s es 0 o 1; R12 es alquilo de Ci-6, haloalquilo de d-6, ORp, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORp, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, o S(0)2NRqRr; y t es 0 o 1.
En una modalidad de la fórmula (IV), B es: y R12 es alquilo de 01-6.
En una modalidad de la fórmula (IV), B es un heterociclilo monocíclico de 4-8 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 4-8 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo de 5-7 miembros. En otra modalidad más de la fórmula (IV), B es pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, o 2,6-dioxopiperidinilo. En otra modalidad más de la fórmula (IV), B es piridilo, pirazilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,3,5-, 1,2,4- o 1 ,2,3-triazinilo, imidazilo, furanoilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1 ,3,4-oxadiazolilo, o isotiazolilo. En una modalidad, B no está sustituido. En otra modalidad, B está sustituido con uno, dos o tres R6, y R6 es halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci.6, OR1, C(0)R', C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'.
En una modalidad de la fórmula (IV), B es un heterociclilo bicíclico de 7-11 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo bicíclico o heterocicloalquenilo bicíclico de 7-11 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo bicíclico de 7-11 miembros. En otra modalidad más, B es 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil-sulfona, dihidrobenzopiranilo, dihidrobenzoxazinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-1,4- benzoxazinilo, indolinilo, indazolilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolotriazinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienof urilo, tienopiridilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, o tienotienilo. En una modalidad de la fórmula (IV), B no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (IV), B está sustituido con uno, dos o tres R6, y Re es halógeno, alquilo de Ci.e, haloalquilo de C1-6, OR', C(0)R\ C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'.
En una modalidad de la fórmula (IV), B es heterociclilo tricíclico de 10-15 miembros. En otra modalidad, B es un heterocicloalquilo tricíclico o heterocicloalquenilo tricíclico de 10-15 miembros. En otra modalidad, B es un heteroarilo tricíclico de 10-15 miembros. En una modalidad de la fórmula (IV), B no está sustituido. En otra modalidad de la fórmula (IV), B está sustituido con uno, dos o tres R6, y Rs es halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, OR1, C(0)R', C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'. una modalidad de la fórmula (IV), B es Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son como se define en Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos. Los átomos que tienen exceso de una configuración sobre la otra son asignados a la configuración en exceso, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y muy preferiblemente un exceso mayor de aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invención abarca mezclas racémicas y diasteroisómeros relativos y absolutos de los com puestos de los mismos .
Los compuestos de esta invención también pueden contener enlaces dobles carbono-carbono o enlaces dobles carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el térm ino " E" representa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del enlace doble carbono-carbono o carbono-n itrógeno , y el término "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno, determinado por las reglas de prioridad de Cahn-lngold-Prelog . Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z".
En los presentes compuestos pueden existir isómeros geométricos adicionales. Por ejemplo, la invención contem pla los diversos isómeros geométricos y sus mezclas que se originan de la disposición de sustituyentes alrededor de un g rupo cicloalquilo o un grupo heterociclo . Los sustituyentes alrededor de un cicloalq u ilo o un heterociclo se desig nan como de config uración cis o trans.
Los com puestos de esta invención tam bién pueden existir como tautómeros o mezclas en equi librio de los m ismos, en donde un protón de un com puesto se desplaza de un átomo a otro. Ejemplos de tautómeros incluyen, sin lim itación , ceto-enol , fenol-ceto, oxi ma-nitroso, nitro-aci , i m ina-enamina , etcétera . Las formas tautoméricas se consideran abarcadas por el alcance de esta invención , aunque puede estar representada sólo una forma tautomérica .
Esta invención tam bién está dirigida en parte a todas las sales de los compuestos de fórmula (I). Una sal de un compuesto puede ser conveniente debido a una o más propiedades de la sal, tales como por ejemplo mayor estabilidad farmacéutica en diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad conveniente en agua u otros disolventes. Cuando una sal está destinada a ser administrada a un paciente (por ejemplo, a diferencia de su uso en un contexto ¡n vitro), la sal puede ser farmacéuticamente aceptable y/o fisiológicamente compatible. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa como adjetivo en esta solicitud de patente para indicar que el sustantivo modificado es apropiado para usarse como un producto farmacéutico o como parte de un producto farmacéutico. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales usadas comúnmente para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. En general, estas sales se pueden preparar típicamente mediante los medios convencionales, haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con un compuesto de la invención.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de un ácido inorgánico u orgánico. Ejemplos de ácidos inorgánicos frecuentemente adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen en general, por ejemplo, clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos. Ejemplos específicos de ácidos orgánicos frecuentemente adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, 2-hidroxietanosulfonato, sulfanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algínico, ácido beta-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, 2-naftalenosulfonato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen por ejemplo sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas preferidas incluyen sales de metal alcalino (grupo la), sales de metal alcalinotérreo (grupo lia), y otras sales de metal fisiológicamente aceptables. Dichas sales se pueden hacer de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas se pueden hacer de aminas tales como trometamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaíana, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (Ci-C6) (p. ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diam ilo) , halogenuros de cadena larga (p. ej . , cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo) , halogenuros de arilalquilo (p. ej . , bromuros de bencilo y fenetilo) , y otros.
Los compuestos de fórm ula (I) (y las sales de los mismos) de cualq uier grado de pureza (que incluyen puros y sustancialmente puros) están dentro del alcance de la invención del solicitante. El término "sustancialmente puro" con respecto a un compuesto/sal/isómero significa que la preparación/composición q ue contiene el compuesto/sal/isómero contiene más de aproximadamente 85% en peso del compuesto/sal/isómero, de preferencia más de aproximadamente 90% en peso del compuesto/sal/isómero, de preferencia más de aproximadamente 95% en peso del com puesto/sal/isómero, de preferencia más de aproximadamente 97% en peso del compuesto/sal/isómero, y muy de preferencia más de aproximadamente 99% en peso del compuesto/sal/isómero.
Preparación de compuestos Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante procedim ientos qu ím icos sintéticos, ejemplos de los cuales se muestran en la presente. Se entiende que el orden de los pasos de los procedim ientos puede variar, q ue otros reactivos, disolventes y condiciones de reacción pueden sustituir a los que se mencionan específicamente, y q ue las porciones vulnerables se pueden proteger y desproteger conforme sea necesario.
Los grupos protectores para las porciones C(0)OH incluyen, sin limitación, acetoximetilo, alilo, benzoilmetilo, bencilo, benciloximetilo, ter-butilo, ter-butildifenilsililo, difenilmetilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, difenilmetilsililo, etilo, para-metoxibencilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, metilo, metiltiometilo, naftilo, para-nitrobencilo, fenilo, n-propilo, 2,2,2-tricloroetilo, trieti I si Mío, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetllsilil)etoximetilo, trifenilmetilo, y similares. Los grupos protectores para las porciones C(O) y C(0)H incluyen, sin limitación, 1 , 3-dioxilcetal, dietilcetal, dimetilcetal, 1 , 3-ditianilcetal, O-metiloxima, O-feniloxima, y similares.
Los grupos protectores para las porciones NH incluyen , sin limitación, acetilo, alanilo, benzoilo, bencilo (fenilmetilo) , bencilideno, benciloxicarbonilo (Cbz) , ter-butoxicarbonilo (Boc), 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, difenilmetilo, difenilfosforilo, formilo, metanosulfonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, tricloroetoxicarbonilo, trieti I s i I i lo , trifluoroacetilo, trimetilsililo, trifenilmetilo, t rifen i Is M i I o , para-toluenosulfonilo, y similares.
Los grupos protectores para las porciones OH y SH incluyen , sin limitación, acetilo, alilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), benzoilo, bencilo, ter-butilo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 1 , 1 -dtmetil-2-propenilo, difenilmetilo, formilo, metanosulfonilo, metoxiacetilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, para-metoxibencilo, metoxicarbonilo, metilo, para-toluenosulfonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2, 2-tricloroetilo, trieti Is i I i lo , trifluoroacetilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-trimetilsililetilo, trifenilmetilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, y similares.
ESQU EMAS Esquema 1 Como se muestra en el esquema 1 , se puede hacer reaccionar 3-oxopentanedioato de dietilo con 1 , 1 -dimetoxi-N ,N-dimetilmetanamina, seguido por la adición de carbamimidotioato de metilo, para producir 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo. La reacción típicamente se efectúa en un disolvente como por ejemplo, sin limitación, etanol, y típicamente el 3-oxopentanodioato de dietilo y la 1 , 1 -dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina se agitan a temperatura ambiente antes de la adición del carbamimidotioato de metilo, con agitación a una temperatura elevada. La 1 , 1 -dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina se puede hacer reaccionar con 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo a una temperatura elevada para producir (Z)-4-( 1 -(dimetilamino)-3-etoxi-3-oxoprop-1 -en-2-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo.
Esquema 2 Como se muestra arriba en el esquema 2, el (E)-4-(2-(dimetilamino)vinil)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo se puede preparar haciendo reaccionar 4-metil-2-(metiltio)pirim idin-5-carboxilato de etilo con 1 , 1 -dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina a una temperatura elevada.
Esquema 3 Los compuestos de la fórmula (1 ), que se pueden preparar como se describe en el esquema 1 y esquema 2, se puede hacer reaccionar con una amina adecuada de fórmula (2), en donde R es como aquí se describe, en presencia de un ácido tal como por ejemplo, sin limitación, ácido clorhídrico, para producir los compuestos de fórmula (3). La reacción típicamente se efectúa a una temperatura elevada en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, etanol .
Alternativamente, la reacción se puede efectuar en presencia de triflato de iterbio a una temperatura elevada, en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano.
Esquema 4 Se puede hacer reaccionar 2-(metiltio)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona con compuestos apropiados de la fórmula (4), en donde R1 es como aquí se describe y X es un halogenuro, en presencia de una base tal como por ejemplo, sin limitación, carbonato de cesio, para producir los compuestos de fórmula (5). La reacción típicamente se efectúa a temperatura ambiente en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, ?,?-dimetilformamida. Los compuestos de fórmula (5) se pueden hacer reaccionar con bromo en ácido acético para producir los compuestos de fórmula (6). Los compuestos de fórmula (3) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (6) con ácidos borónicos (o el éster de boronato equivalente) de fórmula (7), bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, conocidas para los expertos en la materia y ampliamente disponibles en la literatura.
Esquema 5 Como se muestra en el esquema 5, los compuestos de fórmula (8) en donde R3 es como aquí se describe, se pueden hacer reaccionar con una base tal como por ejemplo, sin limitación, hidróxido de litio, para producir los compuestos de fórmula (9). La reacción típicamente se efectúa a temperatura ambiente en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano, metanol o mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula (9) se puede hacer reaccionar con cloruro de tionilo, seguido por una amina de la fórmula (10), en donde R es como aquí se describe para los sustituyentes del grupo R1 arilo, y n es 0-5, para producir los compuestos de fórmula ( 1 1 ). La adición de cloruro de tionilo típicamente se efectúa a temperatura ambiente, y la reacción con la amina típicamente se efectúa a temperatura elevada. La reacción típicamente se efectúa en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, dioxano, ? , ?-dimetilformamida o mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula ( 12) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (1 1 ) con cloruro de (clorometilen)dimetiliminio. La reacción típicamente se efectúa a temperatura ambiente en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, N , N-dimetilformamida.
Como se muestra en el esquema 6, los compuestos de fórmula (13), que se pueden preparar como se muestra en el esquema 5 en donde R3 es H en la fórmula (8), se pueden hacer reaccionar con los compuestos de fórmula (14) en donde R1C y R11 son como aquí se describe, en presencia de un agente reductor tal como por ejemplo, sin limitación, cianoborohidruro de sodio, para producir los compuestos de fórmula (15). La reacción típicamente se efectúa con una gota de ácido acético en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, 2-propanol.
Los compuestos de fórmula (13) también se pueden hacer reaccionar con los compuestos de fórmula (16), en donde X es S o NH, para producir los compuestos de fórmula (17). La reacción típicamente se efectúa a temperatura ambiente en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, 1 ,2-dicloroetano.
Los compuestos de fórmula (13) se pueden hacer reaccionar con bromuro de metiltrifenilfosfonio en presencia de t-butóxido de potasio para producir los compuestos de fórmula (18). La reacción típicamente se efectúa a temperatura ambiente en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano.
La reacción de los compuestos de fórmula (13) con CeCI3 heptahidrato y un agente reductor tal como por ejemplo, sin limitación, borohidruro de sodio, producirá los compuestos de fórmula (19). La reacción típicamente se efectúa a temperatura reducida en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, diclorometano, metanol, o mezclas de los mismos. Se puede hacer reaccionar trifluoruro de dietilamino- azufre con los compuestos de fórmula (19) para producir los compuestos de fórmula (20). La reacción típicamente se efectúa a temperatura reducida en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, diclorometano.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (13) se pueden hacer reaccionar directamente con trifluoruro de dietilamino-azufre para producir los compuestos de fórmula (21). La reacción típicamente se efectúa a temperatura ambiente en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, diclorometano.
Esquema 7 Como se muestra en el esquema 7, los compuestos de fórmula (3), (12), (13) (15), (17), (18), (19), (20), (21), (34), o (39) se pueden hacer reaccionar con aminas de la fórmula (23), en donde R4 es como aquí se describe, para producir los compuestos de fórmula (24) que son representativos de los compuestos de fórmula (I). La reacción típicamente se efectúa a una temperatura elevada. Alternativamente, los compuestos de fórmula (3), (12), (13) (15), (17), (18), (19), (20), (21), (34), o (39) se pueden tratar con m-CPBA a temperatura ambiente, seguido por reacción con los compuestos de fórmula (23) con o sin un ácido, tal como por ejemplo, sin limitación, ácido trifluoroacético. La reacción también se efectúa típicamente a una temperatura elevada y en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, acetonitrilo, diclorometano o dicloroetano, para producir los compuestos de fórmula (24) que son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 8 Los compuestos de fórmula (25) se pueden hacer reaccionar con aminas de fórmula (26), en donde R8 y R9 son como aquí se describe, para producir los compuestos de fórmula (27). La reacción se puede efectuar en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación, tetrahidrofurano, y típicamente se efectúa a una temperatura elevada.
Como se muestra en el esquema 9, los compuestos de fórmula (28) se pueden hacer reaccionar con Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno para producir los compuestos de fórmula (29), que son representativos de los compuestos de fórmula (I). La reacción típicamente se efectúa a temperatura ambiente en un disolvente, tal como por ejemplo, sin limitación, metanol.
Esquema 10 Los compuestos de fórmula (31), que son representativos de los compuestos de fórmula (I), en donde B, R1, R2 y R4 son como aquí se describe, se pueden preparar tratando los compuestos de fórmula (30) con una solución de oxalaldehído/agua y amoníaco en metanol. La reacción típicamente se efectúa a temperatura ambiente.
Esquema 1 1 Como se muestra en el esquema 1 1 , los compuestos de fórmula (32), en donde cada Rx es como aquí se describe para los sustituyentes del grupo R1 arilo y n es 0-5, se pueden tratar con anhídrido acético en ácido acético para producir los compuestos de fórmula (33). La reacción típicamente se efectúa a una temperatura elevada. Los compuestos de fórmula (33) se pueden tratar con 1 , 1 -dimetoxi-N , N-dimetilmetanamina a una temperatura elevada, seguido por sulfato de S-metilisotiourea en ácido acético, para producir los compuestos de fórmula (34) .
Esquema 12 Se puede tratar ácido 2-cloronicotínico con un compuesto de fórmula (35), en donde cada Rx es como aquí se describe para los sustituyentes del grupo R1 arilo y n es 0-5, en presencia de ácido p-toluenosulfónico en agua, seguido por tratamiento con cloroacetonitrilo y trietilamina en acetona, para producir los compuestos de fórmula (36). La reacción típicamente se efectúa a temperatura elevada. Los compuestos de fórmula (36) se pueden tratar con ácido acético a una temperatura elevada para producir los compuestos (37). Los compuestos de fórmula (38) se puede preparar tratando los compuestos de fórmula (37) con f-butóxido de potasio. La reacción típicamente se efectúa a una temperatura elevada en un disolvente tal como por ejemplo, sin limitación , m-xileno. Los compuestos de fórmula (38) se pueden tratar con dimetilacetal de ?, ?-dimetilformamida a una temperatura elevada, seguido por reacción con sulfato de S-metilisotiourea en ácido acético a una temperatura elevada, para producir los compuestos de fórmula (39).
Composiciones En otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas para modular la actividad de cinasa en los humanos y animales, que típicamente contendrán un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden administrar, por ejemplo, por vía bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica, vaginal e intraarterial, así como también mediante inyección intraarticular, infusión y colocación en el cuerpo, tal como por ejemplo la vasculatura.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, sin limitación, encapsulantes y aditivos tales como aceleradores de la absorción, antioxidantes, aglutinantes, amortiguadores, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluentes, agentes desintegradores, emulsionantes, extensores, rellenos, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes de mojado, mezclas de los mismos, y similares.
Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía oral incluyen, sin limitación, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1 ,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de maní, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, laurilsulfato de sodio, sorbitol de sodio, aceite de soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, agentes tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, mezclas de los mismos, y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía oftálmica u oral incluyen, sin limitación, 1 ,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de almidón, etanol, ésteres de ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de maní, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de ajonjolí, agua, mezclas de los mismos, y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía osmótica incluyen, sin limitación, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua, mezclas de los mismos, y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía parenteral incluyen, sin limitación, 1,3- butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de almidón, dextrosa, aceite de germen, aceite de maní, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, solución de cloruro de sodio o isotónica U . S. P. , agua, mezclas de los mismos, y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) para administrarse por vía rectal o vaginal incluyen, sin limitación, manteca de cacao, polietilenglicol, cera, mezclas de los mismos, y similares.
La composición farmacéutica y el método de la presente invención pueden comprender adicionalmente otros compuestos terapéuticamente activos indicados en la presente que usualmente se aplican en el tratamiento de las condiciones patológicas anteriormente mencionadas.
Métodos de uso En otro aspecto, la presente invención provee métodos de uso de un compuesto o composición de la invención para tratar o prevenir una enfermedad o afección que implica mediación, sobreexpresión o desequilibrio de cinasas en un mam ífero. En particular, se espera que los compuestos de esta invención tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades o afecciones durante las cuales se expresan cinasas de proteína, tales como cualquiera de los miembros de la familia Wee1 o todos ellos.
En un grupo de modalidades, las enfermedades y afecciones de humanos u otros animales que se pueden tratar con inhibidores de cinasas incluyen, sin limitación, neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, angiosarcoma, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia aguda de células T, carcinoma de célula basal, carcinoma de conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica) , leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistadenocarcinoma, linfoma de células B grandes difusas, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial , eritroleucemia, cáncer esofágico, cáncer de mama positivo a receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing , fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormona, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfoangioendoteliosarcoma, linfoangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon , pulmón , ovario, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de células T o células B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer ovárico, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilm.
En un grupo de modalidades, las enfermedades y afecciones de humanos u otros animales que pueden ser tratadas con inhibidores de cinasas incluyen, sin limitación, tumores que son deficientes en la proteína p53. La proteína p53 es una proteína supresora de tumor que es codificada en los humanos por el gen TP53. La proteína p53 regula el ciclo celular y por lo tanto funciona como un supresor de tumor que está implicado en la prevención del cáncer. La inhibición de las cinasas Wee1 sensibiliza a las células de tumor al daño del ADN y/o perturbación del ciclo celular, especialmente tumores que han perdido su punto de control de la fase Gi debido a una deficiencia de la proteína p53.
Una discusión de la pérdida de expresión de Wee1 y de cómo se relaciona con la deficiencia de la proteína p53 se puede encontrar en Annual Review of Biochemistry, 2004, 73:39-85.
La implicación de las mutaciones en el gen p53 y los tipos de tumor humano se pueden encontrar en Nature, 1989, 342:705-708.
Una discusión de la cinasa Wee1 y células de tumor deficientes en p53 se puede encontrar en Molecular Cáncer Therapy, 2009, 8:11.
Una discusión de p53 y las cinasas Wee1 y terapias anticancerosas se puede encontrar en BMC Cáncer 2006, 6:292.
Una discusión de la cinasa Wee1 y células de tumor deficientes en p53 se puede encontrar en Current Clinical Pharmacology, 2010, 5:186-191.
Típicamente, los métodos de la presente invención incluyen administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento terapéutico una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). Las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto que tiene la fórmula (I) dependen del receptor del tratamiento, la enfermedad tratada y su severidad, la composición que lo comprende, el tiempo de administración, la vía de administración, la duración del tratamiento, la potencia, velocidad de eliminación, y de si se coadministran o no con otro fármaco. La cantidad del compuesto de fórmula (I) usada para hacer una composición para administrarse diariamente a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas, es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de una sola dosis contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
Terapia de combinación La presente invención provee, además, métodos de uso de un compuesto o composición de la invención en combinación con uno o más agentes activos adicionales.
Se espera que los compuestos que tienen la fórmula (I) sean útiles cuando se usan con agentes de alquilación, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la cinasa aurora, inhibidores de promotores de apoptosis (por ejemplo, Bc1-xL, Bc1-w y Bf1-1), activadores de la ruta del receptor de muerte, inhibidores de la cinasa Bcr-Ab1, anticuerpos BiTE (Bi-Specific T cell Engager), conjugados fármaco-anticuerpo, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de ciclooxigenasa-2, DVDs, inhibidores del receptor homólogo del oncogen viral de leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque de calor (HSP)-90, inhibidores de histona-desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, agentes inmunológicos, inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs), antibióticos de intercalación, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de Jak2, inhibidores del blanco de rapamicina de mamífero, microARN, inhibidores de cinasa regulada por señal extracelular activada por mitógeno, proteínas de unión multivalentes, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), inhibidores de poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa similares a polo (Plk), inhibidores de fosfoinositol 3-cinasa (PI3K), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de tirosina cinasa receptora, alcaloides etinoides/deltoides de planta, ácidos ribonucleicos inhibitorios pequeños (ARNip), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubiquitina ligasa, etcétera, y en combinación con uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que dirigen a las células T a atacar a las células cancerosas uniendo simultáneamente las dos células. Después, la célula T ataca a la célula cancerosa objetivo. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet ??20?), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin limitarse por teoría, uno de los mecanismos mediante los cuales las células T provocan apoptosis de la célula cancerosa objetivo es por exocitosis de los componentes de gránulo citolítico, que incluyen perforina y granzima B. A este respecto, se ha mostrado que Bc1-2 atenúa la inducción de apoptosis mediante perforina y granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bc1-2 podría incrementar los efectos citotóxicos provocados por las células T cuando son dirigidas a las células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux y J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los ARNip son moléculas que tienen bases de ARN endógenas o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no anulan la actividad celular, sino que más bien imparten más estabilidad y/o más potencia celular. Ejemplos de las modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleót¡dos, 2'-metoxietil-ribonucleót¡dos, combinaciones de los mismos y similares. El ARNip puede tener longitudes variables (por ejemplo 1 0-200 p. b. ) y estructuras variables (por ejemplo, horquillas, cadenas sencillas/dobles, protuberancias, cortes/huecos, discordancias) y son procesadas en las células para proveer silenciamiento del gen activo. Un ARNip de doble cadena (ARNdc) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada cadena (extremos rasurados) o extremos asimétricos (tramos salientes). El tramo saliente de 1 -2 nucleótidos puede estar presente sobre la cadena de sentido y/o antisentido, y también estar presente en los extremos 5' y/o 3' de una cadena dada.
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión de antígeno. Las proteínas de unión multivalentes son modificadas por ingeniería para tener tres o más sitios de unión de antígeno y generalmente no son anticuerpos naturales. El término "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unirse a dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de unión de dominio variable doble (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o más sitios de unión de antígeno. Estos DVDs pueden ser monoespecíficos (es decir, capaces de unirse a un antígeno) o multiespecíficos (es decir, capaces de unirse a dos o más antígenos) . Las proteínas de unión DVD que comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera son referidas como Igs DVD. Cada mitad de una Ig DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión de antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDRs implicadas en la unión de antígeno por sitio de unión de antígeno. Las proteínas DVD multiespecíficas incluyen proteínas de unión DVD que se unen a DLL4 y VEGF, o C-met y EFGR, o ErbB3 y EGFR.
Los agentes de alquilación incluyen AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucilo, CLORETAZI NE®, (laromustina, VN P 401 01 M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, mostaza de nitrógeno N-óxido, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), trosulfan , rofosfamida, y similares.
Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores de tirosina cinasa receptora específica del endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores del receptor del factor de crecimiento de insulina 2 (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa de matriz 9 (M P-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR), análogos de tromboespondina, inhibidores de tirosina cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) , y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etiniM -p-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o en combinación con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT, y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina, y similares. Los inhibidores de la cinasa Aurora incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores específicos de la cinasa Aurora A, inhibidores específicos de la cinasa Aurora B e inhibidores de cinasas pan-Aurora, y similares.
Los inhibidores de la proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido de antisentido dirigido a Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1 ,1 '-bifeni l)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(dimeti lamino)- 1-((fenilsu Ifanil)-metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax), y similares.
Los inhibidores de Bcr-Abl cinasa incluyen DASATINIB® (BMS- 354825), GLEEVEC® (imatinib), y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, B S-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709, y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib), y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna de EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos de IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión de EGFR, TYKERB® (lapatinib), y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna de HER2), APC-8024 (vacuna de HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1, y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA), TSA, ácido valproico, y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101. CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo humano recombinante para HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090, VER49009, y similares.
Los inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242, y similares.
Los conjugados fármaco-anticuerpo incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-M AE, anti-CD22-MCC-DM1 , CR-011 -vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am, SGN-35, SGN-75, y similares Los activadores de la ruta del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que hacen blanco en TRAIL o receptores de muerte (p. ej., DR4 y DR5) tales como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de cinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A, y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424, y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059, y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 ATP-competitivos, que incluyen PI-103, PP242, PP30, Torin 1 , y similares.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFE ® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), ibuprofeno crema, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolaco), TORADOL® (ketorolaco), DAYPRO® (oxaprozina), y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596, y similares.
Los agentes quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino, y similares.
Los inhibidores de cinasa de tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765, y similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1, y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006) , pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU- 1 1248), VEGF Trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA1 01 , ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos específicos de ErbB3, anticuerpos específicos de BSG2, anticuerpos específicos de DLL4 y anticuerpos específicos de C-met, y similares.
Los antibióticos incluyen los antibióticos de intercalación aclarrubicina, actinomicina D, amrrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorrubicina liposómica), elsamitrucin, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, stimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina) , zinostatina, y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarin, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecan) , camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan, edotecarin, ELLENCE® o PHARMORUBICI N® (epirrubicina) , etopósido, exatecan, 1 0-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxana, SN-38, taflupósido, topotecan, y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTI N® (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD40, chTNT-1 /?, denosumab, ERBITUX® (cetuximab) , HU AX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGF1 R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos de CD20 tipos I y II, y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelin, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante Histrelin), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina), y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoina), ATRAGEN® (tretinoina liposómica), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550, y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 , y similares.
Los alcaloides de planta incluyen, sin limitación, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, y similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171, y similares.
Ejemplos de los agentes inmunologicos incluyen interferones y otros agentes intensificadores de la inmunidad. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b) o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos, y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE® (IFN-a), BAM-002 (glutatión oxidado), BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón alfa de leucocito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1 ), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukin, THERACYS® (Bacilo Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (agente inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (sustancia específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleukin), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetan), y similares.
Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o sus respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido, para dirigirlas a tener una actividad antitumoral, e incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex, y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o arabinósido C), citosina arabinósido, doxifluridina, FLUDA A® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) , y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVI S® (tioguanina) y PURI- NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS- 862) , N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxi-bencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU 1 00940 ( 1 09881 ), patupilona, XRP-9881 (larotaxel) , vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética), y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlin, inhibidores de NEDD8 como MLN4924, y similares.
Los compuestos de esta invención también se pueden usar como radiosensibilizadores que intensifican la eficacia de la radioterapia.
Ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada o no sellada, y similares.
Adicionalmente, los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden combinar con otro agente quimioterapéutico tal como ABRAXAN E™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), ADVEXI N® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli-l:poli-C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano ( 1 -metil-3, 17-d ion a-and rosta- 1 ,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina), BEC2 (mitumomab), caquectin o caquexin (factor de necrosis de tumor), canvaxin (vacuna), CEAVAC® (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna de papilomavirus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorrubicina); O: vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatin A4P, DAB(389)EGF (dominio catalítico y de translocación de toxoide de difteria fusionado mediante un enlazador His-Ala con el factor de crecimiento epidérmico humano), o TransMID-107R™ (toxinas de difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenon-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción T4N5 liposoma), discodermolide, DX-8951f (mesilato de exatecan), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante cuadrivalente de papilomavirus humano (tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, G K (vacuna de conjugado de gangliósido), GVAX® (vacuna de cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), exotoxina de pseudomonas-IL-13, interferon a, interferon ?, JUNOVAN™ o EPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), ONCOVAX® (vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco celular basado en anticuerpo), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (aglicona saponinas de ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de cáncer en investigación), pegaspargasa, PEG-Interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreótido), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen del factor de necrosis de tumor a), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoina (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsénico), VIRULIZIN®, ukraina (derivado de alcaloides de la planta celidonea mayor), vitaxina (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedin), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxana), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorrubicina, y similares.
Ejemplo 1 2-(f4-(4- etilpiperazin-1 -il)fenil1amino)-5-oxo-6-(prop-2-en-1 -¡ n-5.6- d¡hidropiridof4.3-cnpirimidin-8-carboxilato de etilo Ejemplo 1 A 4-(2-Etox¡-2-oxoetil)-2-(metjltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo A una solución de 3-oxopentanodioato de dietilo (4.03 mi, 22.1 9 mmol) en etanol (44.4 mi) se le agregó 1 , 1 -dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina (2.95 mi, 22.1 9 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después se le agregó sulfato de carbamimidotioato de metilo (3.08 g, 22. 19 mmol) y la mezcla se agitó bajo condiciones de reflujo por 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró y el residuo se disolvió en 200 mi de acetato de etilo. La solución se vació en un embudo de separación, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x 150 mi) y salmuera ( 1 x 150 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 0-100% /hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 285 (M+H)+.
Ejemplo 1 B (Z)-4-( 1 -(Dimetilamino)-3-etoxi-3-oxoprop-1 -en-2-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo El producto del ejemplo 1 A (3.87 g, 1 3.61 mmol), y 1 , 1 -dimetoxi-N , N-dimetilmetanamina (3.62 mi, 27.2 mmol) se agitaron a 1 00 °C.
Después de agitar por 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto crudo se purificó directamente por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-100% /hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 340 (M+H)+.
Ejemplo 1C 6-Alil-2-(metiltio)-5-oxo-5,6-dihidropiridor4,3-dlpirimidin-8-carboxilato de etilo A una solución del producto del ejemplo 1B (339 mg, 1 mmol) con alilamina (375 µ?_, 5.00 mmol), en 20 mi de etanol, se le agregó HCI acuoso concentrado (10 µ?, 0.329 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo condiciones de reflujo por tres horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se le agregó diclorometano para disolver completamente el sólido obtenido. Después, la mezcla se concentró y se purificó directamente por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 0-100% /hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 306 (M + H)+.
Ejemplo 1D 2- 4-(4-Metilpiperazin-1 -infenil1amino)-5-oxo-6-(prop-2-en-1-il)-5,6-dihidropirido[4,3-dlpirimidin-8-carboxilato de etilo El producto del ejemplo 1C (80 mg, 0.262 mmol) se disolvió en diclorometano (2.62 mi) y se le agregó ácido meta-cloroperoxibenzoico (65 mg, 0.314 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se le agregó 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (60 mg, 0.314 mmol) seguida por TFA (40 µ?_, 0.524 mmol). La mezcla se concentró después aplicando un flujo de nitrógeno hasta que se evaporó la mayor parte del disolvente. Después, el aceite crudo se disolvió en 1.5 mi de acetonitrilo y se transfirió a un tubo sellado. El tubo se tapó y la mezcla se agitó a 100°C por 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró, se disolvió en acetato de etilo (30 mi) y la solución orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (1 x 20 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 20 mi); se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) produjo el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.21 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 - 7.88 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.1, 2H), 5.99 (ddt, J = 15.7, 10.6, 5.4, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.4, 2H), 4.38 (q, J = 7.0, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 2H), 3.28 -3.08 (m, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 5H), 1.33 (t, J = 7.1, 3H). MS (ESI) m/z 449 (M+H)+.
Ejemplo 2 2-(r4-(4-Metilpipera2in-1-il)fenil1amino)-5-oxo-6-fenil-5,6- dihidropiridof4,3-cnpirimidin-8-carboxilato de etilo Ejemplo 2A 2-(Metiltio)-5-oxo-6-fenil-5,6-dihidropirido[4,3-dlpirimidin-8-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1C, sustituyendo la alilamina con anilina.
MS (ESI) m/z 342 (M + H)+.
Ejemplo 2B 2-(f4-(4-Metilpi erazin-1-il)fenillamino)-5-oxo-6-fenil-5,6-d¡hidrop¡ridof4,3-d1p]rimidin-8-carbox¡lato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1D, sustituyendo el producto del ejemplo 1C con el producto del ejemplo 2A, para obtener el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.63 - 7.46 (m, 5H), 7.00 (d, J = 9.1, 2H), 4.35 (dd, J = 14.0, 6.9, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.30 - 3.08 (m, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 5H), 1.31 (t, J = 7.0, 3H). MS (ESI) m/z 485 (M + H) + .
Ejemplo 3 2-fr4-(4-Metilpiperazin-1-infeninamino>-6-fenilpiridof4,3-d1pirimidin- 5(6H)-ona Ejemplo 3A (E)-4-(2-(D¡metilamino)vinil)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 4-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (314 mg, 1.48 mmol) y 1 , 1 -dimetoxi-N.N-dimetilmetanamina (8 mi, 59.8 mmol) se calentó en un tubo sellado con agitación a 110 °C por 12 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se le agregó gel de sílice (para cargar en seco). Después de concentrar, el material crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 0-50% /hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 268 (M+H)+.
Ejemplo 3B 2-(Metiltio)-6-fenilpiridor4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1C, sustituyendo el producto del ejemplo 1B con el producto del ejemplo 3A y sustituyendo alilamina con anilina.
MS (ESI) m/z 270 (M+H)\ Ejemplo 3C 2-(f4-(4-Metilpiperazin-1-il)feninamino)-6-fenilpiridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1D, sustituyendo el producto del ejemplo 1C con el producto del ejemplo 3B. El compuesto del título se obtuvo como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7, 1H), 7.73 (d, J = 4.5, 2H), 7.61 - 7.40 (m, 5H), 7.02 (d, J = 9.1, 2H), 6.39 (d, J = 8.0, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.56 -3.48 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 5H). S (ESI) m/z 413 (M + H)+.
Ejemplo 4 6-Benc¡l-N-metil-2-{f4-(4-met¡lpiperazin-1 -il)feninam¡no>-5-oxo-5,6- dihidropirido[4,3-dTpirimidin-8-carboxamida Un tubo de alta presión de 5 mi se cargó con el producto del ejemplo 5B (10 mg, 0.020 mmol) y 0.5 mi de metilamina 2M en tetrahidrofurano. El recipiente se tapó y se calentó a 200 °C por 75 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el compuesto del título como una sal de TFA.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.60 - 7.22 (m, 7H), 7.18 - 7.01 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 3.01 - 2.81 (m, 5H), 2.73 - 2.65 (m, 2H). MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
Ejemplo 5 6-Bencil-2-{f4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-oxo-5.6- dihidropiridor4.3-d1pirimidin-8-carboxilato de etilo Ejemplo 5A 6-Bencil-2-(metiltio)-5-oxo-5,6-dihidropiridor4,3-dlpirimidin-8-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo IC, sustituyendo la alilamina con bencilamina.
MS (ESI) m/z 356 (M + H)+.
Ejemplo 5B 6-Bencil-2-(f4-(4-metilp¡perazin-1-il)feninamino)-5-oxo-5,6-dihidropiridof4,3-dlpirimidin-8-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo ID, sustituyendo el producto del ejemplo 1C con el producto del ejemplo 5A para obtener el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.63 - 7.46 (m, 5H), 7.00 (d, J = 9.1, 2H), 4.35 (dd, J = 14.0, 6.9, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.30 - 3.08 (m, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 8.2, 5H), 1.31 (t, J = 7.0, 3H). MS (ESI) m/z 499 (M + H) + .
Ejemplo 6 6-(2-Clorofenil)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino>-5-oxo-5,6- dihidropiridof4,3-dlpirimidin-8-carboxilato de etilo Ejemplo 6A 6-(2-Clorofenil)-2-(metiltio)-5-oxo-5,6-dihidropiridor4,3-dlpirim¡din-8-carboxilato de etilo Un vial de 14.8 mi (4 dracmas), equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 1B (500 mg, 1.473 mmol), trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (914 mg, 1.473 mmol) y tamices moleculares (4 A, 200 mg). El recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno dos veces. Se le agregó tetrahidrofurano (7366 µ?_) seguido por 2-cloroanilina (171 µ?_, 1.620 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 4 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó directamente por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, 0-40% acetato de etilo/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 376 (M + H)+.
Ejemplo 6B 6-(2-Clorofenil)-2-fí4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino)-5-oxo-5.6-dihidropiridoí4,3-dlpirimidin-8-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1D, sustituyendo el producto del ejemplo 1C con el producto del ejemplo 6A para obtener el compuesto del título como una sal de TFA.
MS (ESI) m/z 519 (M + H)+.
Ejemplo 7 2-(r4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil1amino>-5-oxo-5.6-dihidropiridor4,3- dlPirimidin-8-carboxilato de etilo Ejemplo 7A 2-(Metiltio)-5-oxo-5.6-dihidropirido[4,3-dlpirimidin-8-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1C, sustituyendo alilamina con 1.4 equivalentes de amoniaco (7M en metanol).
MS (ESI) m/z 266 (M + H)+.
Ejemplo 7B 2-(r4-(4-Metilpiperazin-1-il)feninamino>-5-oxo-5,6-dihidropiridof4,3-dlpirimidin-8-carboxilato de etilo Un vial de 7.4 mi (2 dracmas) se cargó con el producto del ejemplo 7A (30 mg, 0.113 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (76 mg, 0.396 mmol). El vial se tapó y la mezcla sólida se calentó a 150°C por 12 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el compuesto del titulo como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.94 (d, J = 6.6, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.60 (brs, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.8, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.1, 2H), 4.34 (q, J = 7.1, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 5H), 1.32 (t, J = 7.1, 3H). MS (ESI) m/z 409 (M + H)+.
Ejemplo 8 6-Bencil-2-(r4-(4-metil i erazin-1-il)feninamino)-8-fenil iridof4,3- dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 8A 6-Bencil-2-(metiltio)piridof4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 3A (267 mg, 1 mmol) y bencilamina (109 µ?_, 1.000 mmol), en 5 mi de etanol se le agregó HCI acuoso concentrado (10 µ?_, 0.329 mmol). Después, la mezcla de reacción se puso a reflujo por 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y luego se purificó directamente por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 0-50%/hexano, gradiente lineal) para obtener el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 284 (M + H) + .
Ejemplo 8B 6-Bencil-8-bromo-2-(metiltio)p¡ridoí4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona A una suspensión del producto del ejemplo 8A (110 mg, 0.388 mmol) en ácido acético (1.5 mi, 26.2 mmol) a temperatura ambiente se le agregó lentamente una solución de bromo (0.020 mi, 0.388 mmol) en 0.5 mi de ácido acético. La reacción se agitó por 2 horas. Después, la mezcla de reacción se vació en hielo picado y la mezcla se transfirió a un embudo de separación de 30 mi y se extrajo con tres porciones de diclorometano (10 mi cada una). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 25 mi) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 0-50%/hexano, gradiente lineal) para obtener el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 364 (M+H)+.
Ejemplo 8C 6-Bencil-2-(metiltio)-8-fenilpirido[4, 3-d1pirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 8B (53 mg, 0.146 mmol), con ácido fenilborónico (21 .41 mg, 0.176 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1 1 .83 mg , 1 0.24 pmol) se agregó a un vial de 7.4 mi ( 2 d ra c m as) . El vial se tapó con el tapón y luego se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se le agregó N , N-dimetilformamida ( 1 .643 mi), 2-propanol (0.657 mi) y carbonato de potasio (0.21 9 mi, 0.439 mmol) y la mezcla se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla se agitó entonces a 1 00 °C bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación y se le agregaron 10 mi de agua; la capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo (1 0 mi cada una). Las fracciones orgánicas se combinaron y el producto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 0-50%/hexano, gradiente lineal) para obtener el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 360 (M+H)+.
Ejemplo 8D 6-Bencil-2-(í4-(4-metilpiperazin-1-il)fen¡namino)-8-fenilpiridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 7B, sustituyendo el producto del ejemplo 7A con el producto del ejemplo 8C para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (brs, 1H), 9.59 (brs, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 4H), 7.55 - 7.22 (m, 8H), 6.86 (d, J = 8.7, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.28 - 3.08 (m, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 5H). MS (ESI) m/z 503 (M+H)+.
Ejemplo 9 6-(2-Metilbencil)-2-ir4-(4-metilp¡peraz¡n-1-infenillamino)-8- fenilpiridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 9A 2-(Metiltio)piridof4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 3A en metanol (151 mi) se le agregó cloruro de amonio (5.66 g, 106 mmol). Después, el tubo a presión se tapó y la mezcla se calentó a 120°C por 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se formó un sólido. El sólido se filtró y se lavó con metano! frío para obtener el compuesto del título.
MS (ES I) m/z 1 94 (M+H)+.
Ejemplo 9B 6-(2-Metilbencil)-2-(metilt¡o)piridor4, 3-dlPirimidin-5(6H)-ona Una suspensión del producto del ejemplo 9A (200 mg , 1 .04 mmol) , carbonato de cesio (506 mg , 1 .55 m mol) y 1 -(bromometil)-2-metilbenceno (287 mg , 1 .55 mmol) en ? , ?-dimetilformamida anhidra (5 mi) se agitó a temperatura ambiente d urante 1 6 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua ( 10 mi) y se agitó por 20 m inutos, después de lo cual el sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título.
MS (ES I) m/z 298 (M+H)+ .
Ejemplo 9C 8-Bromo-6-(2-metilbencin-2-(metiltiolPiridor4.3-dlPirim idin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 9B. El material crudo obten ido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de eti lo 1 0-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el com puesto del título.
MS (ESI) m/z 378 (M+H)+ .
Ejemplo 9D 6-2-Metilbencil)-2-(metiltio)-8-fenilpiridor4, 3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8C, sustituyendo el producto del ejemplo 8B con el producto del ejemplo 9C.
MS (ESI) m/z 374 (M + H)+.
Ejemplo 9E 6-2-Metilbencil)-2-{r4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino)-8-fen¡lp¡ridof4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona A un tubo de alta presión se le agregó el producto del ejemplo 9D (32 mg, 0.09 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina (131 mg, 0.69 mmol). El recipiente se tapó y luego se calentó a 190°C por 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol 5% en diclorometano) para dar el compuesto del titulo. El compuesto del título se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.37 (3H, s), 2.83 - 2.96 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.10 - 3.25 (2H, m), 3.52 (2H, d, J=11.87 Hz), 3.75 (2H, d, J=13.56 Hz), 5.21 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.82 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.82 Hz), 7.10 - 7.26 (3H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.48 (2H, t, J=7.46 Hz), 7.64 (2H, d, =8.14 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.48 Hz), 7.93 (1H, s), 9.21 (1H, s), 9.53 (1H, br s), 10.06 (1H, br s). MS (ESI) m/z 518 (M + H)+.
Ejemplo 10 8-Bromo-6-(2,6-difluorobencil)-2-(í4-(4-metilpiperaz¡n-1- il)fenillamino}piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 10A 6-(2-Metilbencil)-2-(metiltio)piridof4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9B, sustituyendo el 1-(bromometil)-2-metilbenceno con 2-(bromometil)-1 ,3-difluorobenceno.
S (ESI) m/z 320 (M + H)+.
Ejemplo 10B 8-Bromo-6-(2,6-d¡fluorobencil)-2-(metiltio)piridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 10A. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 398 (M + H)+.
Ejemplo 10C 8-Bromo-6-(2,6-difluorobencil)-2-fr4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino)piridof4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 10B. El producto crudo se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el producto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.29 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 - 7.86 (m, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 1H), 7.19 -7.05 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.1, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 5H). MS (ESI) m/z 543 (M+H)+.
Ejemplo 11 6-(3-Metilbencil)-2-fr4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino>-8- fenilpir¡dof4.3-d1pirim¡din-5(6H)-ona Ejemplo 11 A 6-(3-Metilbencin-2-(metiltio)piridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9B, sustituyendo el 1-(bromometil)-2-metilbenceno con 1-(bromometil)-3-metilbenceno.
MS (ESI) m/z 298 (M+H)+.
Ejemplo 11 B 8-Bromo-6-(3-metilbencil)-2-(metiltio)piridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 1 1 A. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 1 0-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 376 ( + H)+.
Ejemplo 1 1 C 6-(3-Metilbencil)-2-(metiltio)-8-fen¡lpiridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8C, sustituyendo el producto del ejemplo 8B con el producto del ejemplo 1 1 B.
MS (ESI) m/z 374 (M+H)+.
Ejemplo 1 1 D 6-(3-Metilbencil)-2-(í4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil1amino)-8-fenilpiridoí4,3-dl irimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 1 1 C. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 1 0-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el producto del título como una sal de TFA. 1 H RMN (300 MHz, metanol-d4) d 9.27 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 9.0, 2H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1 .4, 2H) , 7.48 - 7.34 (m , 4H), 7.28 -7.09 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.9, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 5H). MS (ESI) m/z 51 8 (M+Hf .
Ejemplo 12 6-í2-Fluoro-6-(trifluorometi0benciN-2-{í4-(4-metilpiperazin-1- il)feniHamino}-8-fenilpiridof4,3-d1pirimidin-5(6l-0-ona Ejemplo 12A 6-(2-Fluoro-6-(trifluorometil)benc¡l)-2-(metiltio)piridoí4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9B, sustituyendo el 1-(bromometil)-2-metilbenceno con 2-(bromometil)-1-fluoro-3-(trifluoromet i I) benceno.
MS (ESI) m/z 370 (M+H)+.
Ejemplo 12B 8-Bromo-6-(2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil)-2-(metiltio)piridof4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 12A. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 448 (M + H)+.
Ejemplo 12C 6-(2-Fluoro-6-(trifluorometil)bencil)-2-(metiltio)-8-fenilpiridor4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8C, sustituyendo el producto del ejemplo 8B con el producto del ejemplo 12B.
MS (ESI) m/z 446 (M + H)+.
Ejemplo 12D 6-r2-Fluoro-6-(trifluorometil)bencill-2-ff4-(4-metilpiperaz¡n-1-il)fenillamino'-8-fenilpiridof4,3-d1pirimidin-5(6 H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 12C. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el producto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) d 9.24 (s, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 5H), 7.56 - 7.32 (m, 8H), 6.88 (d, J = 8.9, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 5H). MS (ESI) m/z 589 (M+H)\ Ejemplo 13 6-(2-Fluorobencil)-2-([4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino)-8- fenilpir¡doí4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 13A 6-(2-Fluorobencil)-2-(metiltio)piridor4.3-dlPirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9B, sustituyendo el 1 -(bromometil)-2-metilbenceno con 1-(bromometil)-2-fluorobenceno.
MS (ESI) m/z 302 (M+H)+.
Ejemplo 1 3B 8-Bromo-6-(2-fluorobenc¡l)-2-(metiltio)piridof4, 3-dlpirimid¡n-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 1 3A. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 1 0-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 382 (M+H)+.
Ejemplo 1 3C 6-(2-Fluorobencin-2-(metiltio)-8-fenilpiridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8C, sustituyendo el producto del ejemplo 8B con el producto del ejemplo 1 3B.
MS (ESI) m/z 378 (M+H)\ Ejemplo 1 3D 6-(2-FluorobenciD-2-(r4-(4-metilpiperazin-1 -¡nfenillamino)-8-fenilpiridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 1 3C. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 1 0-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el producto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) d 9.24 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 -7.57 (m, 5H), 7.52 - 7.29 (m, 6H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.8, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 5H). MS (ESI) m/z 521 (M+H)+.
Ejemplo 14 2-{f2-(r4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenillam¡no}-5-oxo-8-fenilp¡ridof4.3- dlpirimidin-6(5H)-illmetil)benzonitrilo Ejemplo 14A 2-((2-(Metiltio)-5-oxopiridoí4.3-d1pirimidin-6(5H)-¡nmetiDbenzonitrilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9B, sustituyendo el 1-(bromometil)-2-metilbenceno con 2-(bromometil)benzonitrilo.
MS (ESI) m/z 309 (M+H)+.
Ejemplo 14B 2-((8-Bromo-2-(met¡lt¡o)-5-oxopiridof4,3-dlpirimidin-6(5H)-il)metil)benzonitrilo.
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 14A. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 14C 2-((2-(Metilt¡o)-5-oxo-8-fenilpiridor4,3-dlpir¡midin-6(5H)-¡DmetiDoenzonitrilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8C, sustituyendo el producto del ejemplo 8B con el producto del ejemplo 14B.
MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
Eiemolo 14D 2-(r2-(f4-(4-Metilpiperaz¡n-1 -il)feninamino)-5-oxo-8-fenilpiridof4,3-dlpirimidin-6(5H)-illmetil}benzonitrilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 14C. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el producto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) d 9.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 1.3, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 6H), 7.53 - 7.36 (m, 6H), 6.89 (d, J = 8.8, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 5H). MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
Ejemplo 15 6-(2-Clorobencil)-2-fr4-(4-metilpiperazin-1-il)feniHamino}-8- fen¡lpir¡doí4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 15A 6-(2-Clorobencin-2-(metiltio)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9B, sustituyendo el 1-(bromometil)-2-metilbenceno con 1-(bromometil)-2-clorobenceno.
MS (ESI) m/z 319 (M+H)+.
Ejemplo 15B 8-Bromo-6-(2-clorobencil)-2-(metiltio)piridor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 15A. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.
Ejemplo 15C 6-(2-Clorobencil)-2-(metiltio)-8-fenilpiridof4,3-dlPirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8C, sustituyendo el producto del ejemplo 8B con el producto del ejemplo 15B.
MS (ESI) m/z 394 ( + H)+.
Ejemplo 15D 6-(2-Clorobencil)-2-(r4-(4-met¡lpiperaz¡n-1-il)fenillamino)-8-fenilpiridor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 15C. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el producto del título como una sal de TFA. 1H R N (300 MHz, metanol-d4) d 9.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 -7.56 (m, 4H), 7.50 - 7.22 (m, 9H), 6.88 (d, J = 8.7, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.04 -2.90 (m, 5H). MS (ESI) m/z 537 (M+H)+.
Ejemplo 16 6-(2,6-Diclorobencil)-2-{r4-(4-metilpiperazin-1-il)feninam¡no>-8- fenilpir¡dof4]3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 16A 6-(2.6-Diclorobencil)-2-(metiltio)piridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9B, sustituyendo el 1 -(bromometil)-2-metilbenceno con 2-(bromometil)-1 ,3-diclorobenceno.
MS (ESI) m/z 352 (M+H)+.
Ejemplo 16B 8-Bromo-6-(2,6-diclorobencin-2-(metiltio)piridof , 3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 16A. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 1 0-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 430 (M+H)+.
Ejemplo 16C 6-(2,6-Diclorobencil)-2-(metiltio)-8-fenilpirido[4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8C, sustituyendo el producto del ejemplo 8B con el producto del ejemplo 16B.
MS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
Ejemplo 16D 6-(2.6-D¡clorobencil)-2-(f4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil1amino)-8-fenilpiridof4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 16C. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el producto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2.90 - 3.06 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.21 - 3.40 (2H, m), 3.60 (2H, d, J=12.69 Hz), 3.74 (2H, d, J=13.48 Hz), 5.54 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.73 Hz), 7.31 - 7.37 (2H, m), 7.38 - 7.45 (3H, m), 7.45 - 7.54 (4H, m), 7.64 (2H, d, 7=8.73 Hz), 9.25 (1 H, s). MS (ESI) m/z 572 (M+H)+.
Ejemplo 17 6-(2-Cloro-4-fluorobencil)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino}-8- fenilpiridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 17A 6-(2-Cloro-4-fluorobenc¡n-2-(met¡ltio)piridof4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9B, sustituyendo el 1 -(bromometil)-2-metilbenceno con 1 -(bromometil)-2-cloro-4-fluoro benceno.
MS (ESI) m/z 336 (M+H)+.
Ejemplo 17B 8-Bromo-6-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-(metiltio)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 17A. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 416 (M+H)+.
Ejemplo 17C 6-(2-Cloro-4-fluorobencil)-2-(metiltio)-8-fenilpiridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8C, sustituyendo el producto del ejemplo 8B con el producto del ejemplo 17B.
MS (ESI) m/z 412 (M + H)+.
Ejemplo 17D 6-(2-Cloro-4-fluorobencil)-2-(f4-(4-metilpiperazin-1 -iPfenillamino)-8-fenilpiridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 17C. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el producto del título como una sal de TFA.
H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2.93 - 3.07 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.22 - 3.35 (2H, m), 3.56 - 3.64 (2H, m), 3.70 - 3.81 (2H, m), 5.32 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=9.16 Hz), 7.05 - 7.13 (1H, m), 7.28 - 7.36 (2H, m), 7.37 - 7.41 (1H, m), 7.43 - 7.49 (2H, m), 7.57 - 7.63 (2H, m), 7.66 (2H, d, J=9.16 Hz), 7.79 (1H, s), 9.25 (1H, s). MS (ESI) m/z 556 (M+H)+.
Ejemplo 18 6-(4-^er-Butilbencil)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino)-8- fenilptridoí4.3-dlp¡rimidin-5(6H)-ona Ejemplo 18A 6-(4-ter-But¡lbencil)-2-(metiltio)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9B, sustituyendo el 1 -(bromometil)-2-metilbenceno con 1-(bromometil)-4-íer-butilbenceno.
MS (ESI) m/z 340 ( + H)+.
Ejemplo 18B 8-Bromo-6-(4-fer-butilbencil)-2-(metiltio)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 18A. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 420 (M+H)+.
Ejemplo 18C 6-(4-fer-Butilbencil)-2-(metiltio)-8-fenilpiridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8C, sustituyendo el producto del ejemplo 8B con el producto del ejemplo 18B .
MS (ESI) m/z 412 (M + H)+.
Ejemplo 1 8D 6-(4-fer-Butilbencil)-2-(f4-(4-metilpiperazin-1 -il)fen¡namino)-8-fenilpiridoí4, 3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 1 8C . El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70%/agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el producto del título como una sal de TFA.
H R N (300 MHz, metanol-d4) d 9.26 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.69 -7.56 (m, 4H), 7.50 - 7.27 (m , 9H), 6.88 (d, J = 9.0, 2H) , 5.22 (s, 2H), 3.80 - 3.69 (m , 2H), 3.65 - 3.56 (m , 2H), 3.28 - 3.22 (m , 2H) , 3.04 -2.90 (m , 5H) , 1 .29 (s, 9H). MS (ESI) m/z 560 (M + H)+.
Ejem lo 1 9 6-r2-Fluoro-5-(trifluorometil)benc¡n-2-(f4-(4-metilpiperazin-1 - il)feniHamino)-8-fenilpir¡do[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 1 9A 6-(2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(metiltio)piridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9B, sustituyendo el 1 -(bromomet¡l)-2-metilbenceno con 2-(bromometil)-1 -f I uoro-4-(trifluoromet i I) benceno.
MS (ESI) m/z 370 (M+H)+.
Ejemplo 19B 8-Bromo-6-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(metiltio)píridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 19A. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 19C 6-(2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-2-(metiltio)-8-fenilpiridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8C, sustituyendo el producto del ejemplo 8B con el producto del ejemplo 19B.
MS (ESI) m/z 446 (M + H)+.
Ejemplo 19D 6-í2-Fluoro-5-(trifluorometil)bencill-2-(í4-(4-metilpiperaz¡n-1-il)feninamino>-8-fenilpiridoí4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 19C. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el producto del título como una sal de TFA.
H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2.90 - 3.07 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.23 - 3.36 (2H, m), 3.60 (2H, d, J=11.50 Hz), 3.75 (2H, d, J=12.29 Hz), 5.33 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=8.33 Hz), 7.31 - 7.43 (2H, m), 7.47 (2H, t, J=7.14 Hz), 7.61 - 7.71 (5H, m), 7.81 (1H, dd, /=6.74, 1.98 Hz), 7.91 (1H, s), 9.23 (1H, s). MS (ESI) m/z 589 (M + H) + .
Ejemplo 20 [2-(r4-(4-Metilpiperazin-1-il)feninamino>-5-oxo-8-fenilpiridor4,3- d1pirimidin-6(5H)-inacetato de etilo Ejemplo 20A 2-(2-(Metiltio)-5-oxopir¡doí4.3-dlPirimidin-6(5H)-il)acetato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9B, sustituyendo el 1 -(bromometil)-2-metilbenceno con 2-bromoacetato de etilo.
MS (ESI) m/z 280 (M + H)\ Ejemplo 20B 2-(8-Bromo-2-(metiltio)-5-oxopiridoí4,3-dlpir¡midin-6(5H)-il)acetato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8B, sustituyendo el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 20A. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-40%/hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 358 (M+H)+.
Ejemplo 20C 2-(2-(Metiltio)-5-oxo-8-fenilpiridor4.3-dlpirimidin-6(5H)-il)acetato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 8C, sustituyendo el producto del ejemplo 8B con el producto del ejemplo 20B.
MS (ESI) m/z 356 (M + H) + .
Ejemplo 20D í2-fí4-(4-Metilpiperazin-1-il)feninamino)-5-oxo-8-fenilptridof4,3-dlpirimidin-6(5H)-¡nacetato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 20C. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el producto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.30 (3H, t, J=7.12 Hz), 2.93 - 3.08 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.24 - 3.38 (2H, m), 3.61 (2H, d, J=11.53 Hz), 3.70 - 3.82 (2H, m), 4.26 (2H, q, =7.12 Hz), 4.81 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.82 Hz), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.43 - 7.51 (2H, m), 7.61 - 7.69 (4H, m), 7.77 (1H, s), 9.23 (1H, s): MS (ESI) m/z 499 (M+H)+.
Ejemplo 21 6-(2.6-Diclorofenil)-2-(f4-(4-metilpiperazin-1-il)fen¡namino}-8- r(fenilamino)metillpirido[413-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 21A Acido 4-metil-2-(metiltio)pirimidín-5-carboxílico El 4-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (26 g, 122 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (245 mi) y se le agregó LiOH (245 mi, 245 mmol). Después se le agregó metanol (90 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la mezcla se apagó con HCI acuoso 1M (250 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mi). Los extractos se combinaron y el producto se lavó con salmuera acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La recristalización (acetato de etilo/hexano) produjo el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 185 (M + H)+.
Ejemplo 21B N-(2,6-Diclorofenil)-4-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida El producto del ejemplo 21A (23.0 g, 125 mmol) se disolvió en dioxano (400 mi) y se le agregó cloruro de tionilo (10.93 mi, 150 mmol) seguido por ?,?-dimetilformamida (3 gotas). La mezcla se agitó por 60 minutos a temperatura ambiente y después se le agregó 2,6-dicloroanilina (24.27 g, 150 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante la noche. Después de concentrar al vacío, la mezcla se apagó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 mi) y se le agregó acetato de etilo (300 mi). La mezcla se agitó vigorosamente por 10 minutos. El precipitado formado se filtró y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido y acetato de etilo para producir el compuesto del título. Después, el filtrado se vació en un embudo de separación, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de acetato de etilo (200 mi cada una). Las capas orgánicas se combinaron y el producto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material obtenido se recristalizó (acetato de etilo/hexano) para producir una cantidad adicional del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 328 (M + H) + .
Ejemplo 21C 6-(2.6-Diclorofenin-2-(metiltio)-5-oxo-5.6-dihidropiridof4.3-dlpirimidin-8-carbaldehído A una solución de cloruro de (clorometilen)dimetiliminio (17.93 g, 140 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 mi) se le agregó el producto del ejemplo 21B (13.93 g, 42.4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 24 horas, la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación, se diluyó con acetato de etilo (500 mi) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (300 mi), agua (300 mi) y salmuera (300 mi); se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 3-65%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 366 (M + H)+.
Ejemplo 21D 6-(2.6-Diclorofenin-2-(metiltio)-8-((fenilamino)metinpiridoí4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 21C (75 mg, 0.21 mmol) y anilina (0.02 mi, 0.21 mmol) en 2-propanol (4 mi) se le agregó cianoborohidruro de sodio (15.4 mg, 0.25 mmol) y ácido acético (0.01 mi, 0.21 mmol). Después de agitar por 16 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, 25% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 444 (M + H) + .
Ejemplo 21E 6-(2,6-Diclorofenil)-2-(í4-(4-metilp¡peraz¡n-1 -il)feniMamino)-8-[(fenilamino)metinpirido[4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 9E, sustituyendo el producto del ejemplo 9D con el producto del ejemplo 21 D. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2.91 - 3.07 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.22 - 3.37 (2H, m), 3.56 - 3.66 (2H, m), 3.70 - 3.83 (2H, m), 4.48 (2H, s), 6.74 - 6.91 (5H, m), 7.19 (2H, t, J=7.97 Hz), 7.46 - 7.53 (2H, m), 7.57 - 7.64 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=8.82 Hz), 9.22 (1H, s). MS (ESI) m/z 586 (M + H) + .
Ejemplo 22 6-(2,6-D¡clorofenil)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1-il)fen¡namino)-8-{r(2,2,2- trifluoroetil)aminolmetil>pirido[4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 22A 6-(2.6-D¡clorofenil)-2-(metiltio)-8-((2.2.2-trifluoroetilamino)metil)piridof4,3-d|pirimidin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 21C (90 mg, 0.246 mmol) y 2,2,2-trifluoroetanamina (29.2 mg, 0.295 mmol) en isopropanol (4 mi) y ?,?-dimetilformamida (0.2 mi) se le agregó cianoborohidruro de sodio (18.53 mg, 0.295 mmol) y ácido acético (0.014 mi, 0.246 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 5-60%/hexano, gradiente lineal) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 22B 6-(2.6-Diclorofenil)-2-(r4-(4-metilpi erazin-1-il)fenil1amino}-8-(r(2,2,2-trífluoroetil)aminolmetil)pir¡dor4,3-dlp¡rimídin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 22A (39 mg, 0.087 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina (166 mg, 0.868 mmol) se agitaron a 180°C por 16 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna AXIA Luna C8 Phenomenex (30 x 75 mm, 100 A) usando un gradiente de 10% a 95% de acetonitrilo: acetato de amonio 10 mM en agua durante 12 minutos, a una velocidad de flujo de 50 ml/minuto, para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.32 (s, 3 H) 2.55 - 2.63 (m, 4 H) 3.13 - 3.19 (m, 4 H) 3.24 (q, =10.07 Hz, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 6.92 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.56 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.60 - 7.72 (m, 4 H) 9.11 (s, 1 H) 9.78 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 592 (M+H)+.
Ejemplo 23 8-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)-6-(2.6-diclorofenil)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1- M)fenil1amino)piridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 23A 8-(Benzord1tiazol-2-il)-6-(2.6-diclorofenil)-2-(metiltio)piridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 21C (90 mg, 0.246 mmol) y 2-aminobencenotiol (30.8 mg, 0.246 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente por 3 días. El sólido formado se filtró y se lavó con hexano para dar el compuesto del título.
Ejemplo 23B 8-(1 ,3-Benzotiazol-2-il)-6-(2.6-diclorofen¡l)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino>piridor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 23A (38 mg, 0.081 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina (154 mg, 0.806 mmol) se mezclaron bien y la mezcla se calentó a 180°C por 3 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna AXIA Luna C8 Phenomenex (30 x 75 mm, 100 A) usando un gradiente de 10% a 95% de acetonitrilo: acetato de amonio 10 mM en agua durante 12 minutos, a una velocidad de flujo de 50 ml/minutp, para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.38 (s, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 4 H) 3.20 - 3.29 (m, 4 H) 7.00 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.55 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.69 -7.76 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 8.67 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H). ). MS (ESI) m/e 614 (M + H)+.
Ejemplo 24 8-(1 H-Bencimidazol-2-in-6-(2.6-diclorofen¡n-2-(f4-(4-met¡lpiperazin-1- il)fenillamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 24A 8-(1H-Benzordlimidazol-2-il)-6-(2.6-diclorofen¡n-2-(metiltio)piridoí4,3-dlpirirnidin-5(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 21C (90 mg, 0.246 mmol) y 1 ,2-diaminobenceno (31.9 mg, 0.295 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente por un día. El sólido formado se filtró y se lavó con hexano para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 24B 8-(1H-Bencimidazol-2-il)-6-(2.6-diclorofenil)-2-ff4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino)piridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 24A (43 mg, 0.095 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (181 mg, 0.946 mmol) se mezcló bien y se calentó a 180°C por 3 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna AXIA Luna C8 Phenomenex (30 x 75 mm, 100 A) usando un gradiente de 10% a 95% de acetonitrilo: acetato de amonio 10 mM en agua durante 12 minutos, a una velocidad de flujo de 50 ml/minuto, para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3 H) 2.51 - 2.58 (m, 4 H) 3.20 - 3.29 (m, 4 H) 7.05 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.36 - 7.45 (m, 1 H) 7.51 (d, =8.85 Hz, 2 H) 7.54 - 7.65 (m, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H) 10.10 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 597 (M+H)+ Ejemplo 25 6-(2,6-Diclorofenil)-8-etenil-2-(r4-(4-metilpiperazin-1- il)feniHamino>piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 25A 6-(2,6-Diclorofenil)-2-(metiltio)-8-vinilpiridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona A una mezcla del producto del ejemplo 21C (600 mg, 1.638 mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (702 mg, 1.966 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi), a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, se le agregó una solución de t-butóxido de potasio (1.0 M en tetrahidrofurano, 2.130 mi, 2.130 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla resultante se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 2~40%/hexano, gradiente lineal) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 25B 6-(2.6-Diclorofenil)-8-etenil-2-(f4-(4-metilpiperazin-1-infeninamino)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 25A (50 mg, 0.137 mmol) en diclorometano (1.4 mi) se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoicoo (40.6 mg, 0.165 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Después se le agregó 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (31.5 mg, 0.165 mmol) seguida por TFA (21.15 µ?_, 0.275 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna AXIA Luna C8 Phenomenex (30 x 75 mm, 100 A) usando un gradiente de 10% a 95% de acetonitrilo: acetato de amonio 10 mM en agua durante 12 minutos, a una velocidad de flujo de 50 ml/minuto, para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.24 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 4 H) 3.10 - 3.16 (m, 4 H) 5.26 (dd, J=11.60, 1.53 Hz, 1 H) 6.00 (dd, J=17.70, 1.53 Hz, 1 H) 6.88 - 7.01 (m, 3 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.59 -7.64 (m, 2 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 9.78 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 507 ( + H) + .
Ejemplo 26 6-(2.6-Diclorofen¡n-8-etil-2-ff4-(4-metilp¡perazin-1 ¡l)fenillamino)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 25B (10 mg , 0.020 mmol) y Pd 10% 10 (6 mg) en metanol (3 mi) se agitó bajo hidrógeno por 3 horas. Después de separar el sólido por filtración, el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. 1 H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .22 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.44 - 2.54 (m, 4 H) 2.70 (q, =7.43 Hz, 2 H) 3.09 - 3. 1 7 (m, 4 H) 6.85 - 6.96 (m, 2 H) 7.38 (s, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 1 H) 7.62 - 7.76 (m , 4 H) 9.10 (s, 1 H) 9.73 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 509 (M+H)+.
Ejemplo 27 6-(2.6-Diclorofenil)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1 -il)feninamino)-5-oxo-5.6- dihidropiridof4, 3-dlpirimidin-8-carbaldehído A una solución del producto del ejemplo 21 C (100 mg, 0.273 mmol) en diclorometano (2 mi) se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoicoo (74.0 mg , 0.300 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, se le agregó 4-(4-met¡lpiperazin-1 -il)an ¡lina (62.7 mg, 0.328 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y después a 35°C por 4 horas. La mezcla resultante se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 1 0-40% en metanol/CH2CI2 (2/1), gradiente lineal) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.24 (s, 3 H) 2.44 - 2.52 (m, 4 H) 3.10 - 3.18 (m, 4 H) 6.93 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 4 H) 8.35 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 10.03 (s, 1 H) 10.42 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 509 (M + H)+.
Ejemplo 28 6-(2.6-Diclorofenil)-8-metil-2- 4-(4-metilpiperazin-1- il)fen¡Hamino)p¡r¡dor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 28A 4-Etil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo A 1 , 1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (5.77 mi, 43.1 mmol) se le agregó 3-oxopentanoato de etilo (5.18 g, 35.9 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C por 10 minutos. Después se le agregó carbamimidotioato sulfato de metilo (4.99 g, 35.9 mmol) y la mezcla se puso a reflujo (~ 110 °C) por 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (~80 mi) y se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa orgánica se lavó entonces con bicarbonato de sodio acuoso (1 x 80 mi), agua (1 x 80 mi), salmuera (1 x 80 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 0-30%/hexano) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.92 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1, 2H), 3.14 (q, J = 7.5, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1, 3H), 1.29 (t, J = 7.5, 3H).
Ejemplo 28B Acido 4-etil-2-(metiltio)pirimidin-5-carbox(lico El producto del ejemplo 28A (3.26 g, 14.41 mmol) se disolvió en 30 mi de tetrahidrofurano (30 mi) y se le agregó LiOH acuoso 1M (28.8 mi, 28.8 mmol). Después se le agregó metano! (~10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla se apagó con HCI acuoso (1M, 50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se lavó con salmuera (60 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La recristalización (acetato de etilo/hexano) produjo el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 199 (M+H)+.
Ejemplo 28C N-(2,6-Diclorofenil)-4-etil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida El producto del ejemplo 28B (2.1 g, 10.59 mmol) se disolvió en dioxano (42.4 mi) y lentamente se le agregó cloruro de tionilo (0.928 mi, 12.71 mmol) seguido por dos gotas de ?,?-dimetilformamida anhidra. La mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente y después se le agregó 2,6-dicloroanilina (2.060 g, 12.71 mmol). La mezcla se agitó entonces a 100 °C por 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se apagó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (80 mi), salmuera acuosa saturada (80 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 0-85%/hexano, gradiente lineal) seguida por recristalización (acetato de etilo/hexano) produjo el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 342 (M + H)+.
Ejemplo 28D 6-(2.6-D¡clorofen¡l)-8-metil-2-(metiltio)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Un matraz de fondo redondo de 50 mi secado en un horno, equipado con tapón y barra agitadora, se cargó con el producto del ejemplo 28C (0.800 g, 2.338 mmol) y cloruro de (clorometilen)dimetiliminio (0.898 g, 7.01 mmol). El matraz se tapó y luego se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Después se le agregó N,N-dimetilformamida (9.35 mi) y la mezcla se agitó a 60°C por 3 horas. Después, el matraz se puso en un baño de hielo y la mezcla se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (60 mi). Después de diluir con 60 mi de acetato de etilo, la mezcla se vació en un embudo de separación, la capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x 50 mi), bicarbonato de sodio acuoso diluido (1 x 50 mi), salmuera (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 0-100% /hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 352 (M+H)+.
Ejemplo 28E 6-(2,6-Diclorofenil)-8-metil-2-(r4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1D, sustituyendo el producto del ejemplo 1C con el producto del ejemplo 28D. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol/agua 2:1, 0-50% en acetato de etilo, gradiente lineal) para producir el producto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.90 -7.67 (m, 4H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.1, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, J = 4.9, 4H), 2.27 - 2.16 (m, 6H). MS (ESI) m/z 495 (M + H)+.
Ejemplo 29 6-(2.6-Diclorofenin-8-met¡l-2-f(2'-metil-2'.3'-dihidro-1'H- espirofciclopropano-1 ,4'-isoquinolin1-7'-il)aminolpiridor4.3-dlpirimidin- 5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1D, sustituyendo el producto del ejemplo 1C con el producto del ejemplo 28D y sustituyendo la 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina con 2'-metil-2',3'- drhidro-1 'H-esp¡ro[ciclopropano-1 ,4'-¡soquinolin]-7'-amina. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol/agua 2: 1 , 0-40% en acetato de etilo, gradiente lineal) para producir el producto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 0.25 (s, 1 H), 9.1 5 (s, 1 H), 7.77 - 7.53 (m , 6H) , 6.70 (d, J = 8.6, 1 H), 3.59 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.96 - 0.80 (m , 4H). MS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
Ejemplo 30 6-(2.6-Diclorofenil)-2-(2', 3'-dihidro-1 'H-espirofciclopropano-1 .4'- isoquinolin1-7'-ilam¡no)-8-metilpiridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 D, sustituyendo el producto del ejemplo 1 C con el producto del ejemplo 28D, y sustituyendo 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina con 7'-amino-1 'H-espiro[ciclopropano- 1 ,4'-isoquinolin]-2'(3'H)-carboxilato de fer-butilo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol/agua 2: 1 , 0-70% en acetato de etilo, gradiente lineal) para producir el producto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 0.26 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 7.81 -7.52 (m , 6H) , 6.74 (d, J = 8.6, 1 H), 4.04 (s, 2H) , 2.86 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1 .00 - 0.75 (m , 4H). MS (ESI) m/z 478 (M+H) + .
Ejemplo 31 6-(2.6-Diclorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-inamino)- 8-metilpiridoí4,3-d1p¡rimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1D, sustituyendo el producto del ejemplo 1C con el producto del ejemplo 28D, y sustituyendo la 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina con N2,N2-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indeno-2,5-diamina. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol/agua 2:1, 0-70% en acetato de etilo, gradiente lineal) para producir el producto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.26 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.2, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 9H). MS (ESI) m/z 480 (M + H)+.
Ejemplo 32 6-(2.6-Diclorofenil)-8-etenil-2-r(2'-metil-2'.3'-dihidro-1'H-espiro- [ciclopropano-1 ,4'-¡soquinolin1-7'-¡l)amino1piridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)- ona El producto del ejemplo 25A (71 mg, 0.195 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoicoo (48.1 mg, 0.195 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, se le agregó 2'-metil-2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'- isoquinolin]-7'-amina (44.0 mg, 0.234 mmol) seguida por TFA (30.0 µ?_, 0.390 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C por 24 horas y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ?t?, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), para obtener el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 - 1.19 (m, 4 H) 2.96 (s, 3 H) 3.39 (s, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 5.30 - 5.36 (m, 1 H) 6.03 (dd, =17.85, 1.37 Hz, 1 H) 6.85 - 6.91 (m, 1 H) 6.98 (dd, =17.70, 11.29 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.69 (d, J=8.24 Hz, 4 H) 7.92 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 10.11 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 504 (M+H)+.
Ejemplo 33 6.8-Dimetil-2-(í4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino)piridoí4,3-dlpirimidin- 5(6H)-ona Ejemplo 33A 6.8-Dimetil-2-(metiltio)piridoí4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona Un matraz de fondo redondo de 50 mi secado en el horno, equipado con tapón y barra agitadora, se cargó con el producto del ejemplo 28C (0.800 g, 2.338 mmol) y cloruro de (clorometilen)dimetiliminio (0.898 g, 7.01 mmol). El matraz se tapó y luego se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Después se le agregó ?,?-dimetilformamida (9.35 mi) y la mezcla se agitó a 60eC por 3 horas. Después, el matraz se puso en un baño de hielo y la mezcla se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (60 mi). Después de diluir con 60 mi de acetato de etilo, la mezcla se vació en un embudo de separación, la capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x 50 mi), bicarbonato de sodio acuoso diluido (1 x 50 mi), salmuera (1 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 0-100% /hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 222 (M+H)+.
Ejemplo 33B 6,8-Dimetil-2-(f4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil1amino)piridoí4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1D, sustituyendo el producto del ejemplo 1C con el producto del ejemplo 33A. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.01 (s, 1H), 9.60 (brs, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.1, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 3.24 - 3.09 (m, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 5H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z 365 (M + H)+.
Ejemplo 34 6-(2.6-Diclorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-2-(f4-(4-metilpiperazin-1- il)fenillamino piridor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 27 (30 mg, 0.059 mmol), solución de oxalaldehído (40% en H20) (85 mg, 0.589 mmol) y amoniaco (7M en metanol, 421 µ?_, 2.94 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A) para obtener el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.45 - 2.55 (m, 4 H) 2.88 (s, 3 H) 3.32 - 3.47 (m, 4 H) 7.04 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.43 (s, 2 H) 7.54 -7.66 (m, 3 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 10.17 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 547 (M + H)+.
Ejemplo 35 6-(2,6-Diclorofenil)-2-({4-f4-(dimetilamino)piperidin-1-il1fenil)amino)-8- met¡lDiridof4.3-dlPirim¡din-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1D, sustituyendo el producto del ejemplo 1C con el producto del ejemplo 28D, y sustituyendo la 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina con 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitrilo 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) para producir el compuesto del título como una sal de TFA.
'H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 10.19 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.92 - 7.69 (m, 4H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.1, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 2.79 (d, J = 5.0, 6H), 2.75 -2.63 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z 523 (M+H) + .
Ejemplo 36 6-(2,6-Diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-(í4-(4-metilpiperazin-1- il)feninamino)piridor4,3-dlp¡rimidin-5(6H)-ona Ejemplo 36A 6-(2,6-Diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-(met¡ltio)piridof4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 21C (200 mg mmol) en diclorometano (2 mi) se le agregó trifluoruro de dietilamino-azufre (352 mg, 2.184 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla resultante se apagó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (1 ) y después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 5-50% /hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
Ejemplo 36B 6-(2.6-Diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1-il)fenM1amino}piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 36A (50 mg, 0.129 mmol) se disolvió en diclorometano (1.2 mi) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (38.1 mg, 0.155 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después se le agregó 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (24.63 mg, 0.129 mmol) seguida por TFA (19.85 pL, 0.258 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 24 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna AXIA Luna C8 Phenomenex (30 x 75 mm, 100 A) usando un gradiente de 10% a 95% de acetonitrilo: acetato de amonio 10 mM en agua durante 12 minutos, a una velocidad de flujo de 50 ml/minuto para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.23 (s, 3 H) 2.43 - 2.54 (m, 4 H) 3.09 - 3.20 (m, 4 H) 6.91 (d, =9.16 Hz, 2 H) 7.14 (t, J=54.78 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 4 H) 8.04 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H) 9.95 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 531 (M+H) Ejemplo 37 6-(2,6-Diclorofenil)-8-(fluorometil)-2-(í4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil1amino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 37A 6-(2,6-Diclorofenil)-8-(hidroximetin-2-(metiltio)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona A una mezcla del producto del ejemplo 21C (1000 mg, 2.73 mmol) y CeCI3 heptahidrato (1017 mg, 2.73 mmol) en CH2CI2/metanol (3/1, 20 mi) a 0°C se le agregó borohidruro de sodio (103 mg, 2.73 mmol).
Después de agitar a 0°C por 10 minutos, la mezcla de reacción se apagó con HCI acuoso (0.1M) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 5-80% /hexano: gradiente lineal) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 37B 6-(2,6-Diclorofenil)-8-(fluorometin-2-(metiltio)piridor4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 37A (56 mg, 0.152 mmol) en diclorometano (2 mi) a 0"C se le agregó trifluoruro de dietilamino-azufre (73.5 mg, 0.456 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora y después se neutralizó con trietilamina (0.1 mi). La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 3-50% /hexano: gradiente lineal) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 37C 6-(2,6-Diclorofenil)-8-(fluorometil)-2-(f4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino)piridof4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 37B (25mg, 0.068 mmol) en diclorometano (1 mi) se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (19.98 mg, 0.081 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Después se le agregó 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (15.50 mg, 0.081 mmol) seguida por TFA (10.40 µ?_, 0.135 mmol). La mezcla se concentró al vacío y se le agregó acetonitrilo (1.5 mi). Después de agitar a 70°C por 80 minutos, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna AXIA Luna C8 Phenomenex (30 x 75 mm, 100 A) usando un gradiente de 10% a 95% de acetonitrilo: acetato de amonio 10 mM en agua durante 12 minutos, a una velocidad de flujo de 50 ml/minuto para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.23 (s, 3 H) 2.42 - 2.52 (m, 4 H) 3.09 - 3.17 (m, 4 H) 5.48 (d, J=48.52 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.68 (d, J=7.63 Hz, 4 H) 7.92 (d, =3.97 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 9.87 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 513 (M + H)+.
Ejemplo 38 6-(2.6-Diclorofenil)-8-(hiclroximetil)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1- i0fenil1amino)piridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 37A (80 mg, 0.217 mmol) en diclorometano (2 mi) se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (53.6 mg, 0.217 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 25 minutos. Después se le agregó 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (45.7 mg, 0.239 mmol). Después de agitar a 45°C por 1 día, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna AXIA Luna C8 Phenomenex (30 x 75 mm, 100 A) usando un gradiente de 10% a 95% de acetonitrilo: acetato de amonio 10 mM en agua durante 12 minutos, a una velocidad de flujo de 50 ml/minuto para obtener el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) d ppm 2.53 (s, 3 H) 2.80 - 2.93 (m, 4 H) 3.19 - 3.31 (m, 4 H) 4.67 (s, 2 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 4 H) 9.12 (s, 1 H) 9.79 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 511 (M + H)\ Ejemplo 39 8-Bromo-6-(ciclopropilmetil)-2-(f4-(4-metilpTperazin-1- il)fenil1amjno)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 39A 6-(Ciclopropilmetil)-2-(metiltío)pirídof4,3-dlpírimidín-5(6H)-ona A una mezcla del producto del ejemplo 9A (200 mg, 1.03 mmol) y carbonato de cesio (1012 mg, 3.11 mmol) en 10 mi de N,N-dimetilformamida se le agregó (bromometil)ciclopropano (154 mg, 1.139 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo 0-20% /hexano para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.30 - 0.62 (m, J=28.48 Hz, 4 H) 1.07 - 1.53 (m, 1 H) 2.59 (s, 3 H) 3.82 (d, J=7.12 Hz, 2 H) 6.53 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 9.24 (s, 1 H). S (ESI) m/z 248 ( +H)+.
Ejemplo 39B 8-Bromo-6-(ciclopropilmetil)-2-(metiltio)p¡ridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 39A (500 mg, 2.022 mmol) en 5 mi ácido acético, se le agregó lentamente Br2 (0.104 mi, 2.022 mmol) en 1 mi de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y luego se vació en 50 mi de hielo-agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos se combinaron y el producto se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mi), agua (50 mi), salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre MgS04 l se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice con acetato de etilo 0-25% /hexano para producir el compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.25 - 0.69 (m, 4 H) 1 .02 -1 .42 (m , 1 H) 2.65 (s, 3 H) 3.83 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 9.23 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 326 (M + H) + .
Ejemplo 39C 8-Bromo-6-(ciclopropilmetil)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1 -il)feniHamino)piridof4,3-d1pir¡m¡d¡n-5(6H)-ona A una suspensión del producto del ejemplo 39B (100 mg, 0.307 mmol) en 3 mi de tolueno se le agregó m-CPBA (98 mg, 0.399 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se le agregó 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina (70.4 mg, 0.368 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1 19 mg, 0.91 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 10 horas y después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera acuosa saturada, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice con metanol 0-5% /CH2CI2 (gradiente lineal) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.28 - 0.60 (m, 4 H) 0.75 -0.90 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.36 - 2.48 (m, 4 H) 2.98 - 3.17 (m, 4 H) 3.78 (d, J=7.14 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=9.12 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=5.55 Hz, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 10.22 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 469 (M + H)+.
Ejemplo 40 8-(Ciclohex-1-en-1-il)-6-(ciclopropilmetíl)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino}piridor4,3-dlpir¡midin-5(6H)-ona Una mezcla de 8-bromo-6-(ciclopropilmetil)-2-(metiltio)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona (25 mg, 0.053 mmol), ácido ciclohexenilborónico (8.05 mg, 0.064 mmol) y carbonato de cesio (35 mg, 0.106 mmol) en 1.5 mi de dioxano y 0.5 mi de agua se desgasificó con nitrógeno y después se le agregó Pd(PPh3)2Cl2 (3.7 mg, 0.005 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator® a 140°C por 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice con metanol 0-10% /CH2CI2 (gradiente lineal) para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.30 - 0.56 (m, 4 H) 1.17 -1.29 (m, 1 H) 1.53 - 1.83 (m, 4 H) 2.18 (d, J=3.05 Hz, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.36 - 2.48 (m, 4 H) 2.91 - 3.19 (m, 6 H) 3.77 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.67 - 6.98 (m, 2 H) 7.55 - 7.81 (m, 3 H) 9.10 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 471 (M+H)+.
Ejemplo 41 8-(Ciclopent-1-en-1-il)-6-(ciclopropilmetil)-2-(r4-(4-metilpiperazin-1- il)fenillamino>piridof4,3-dlPirimidiri-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 40, sustituyendo el ácido ciclohexenilborónico con ácido ciclopentenilborónico. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice con metanol 0-10% /CH2CI2 (gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.26 - 0.66 (m, 4 H) 1.05 -1.45 (m, 1 H) 1.75 - 2.07 (m, J=7.46 Hz, 2 H) 2.11 - 2.34 (m, 4 H) 2.40 -2.55 (m, 5 H) 2.61 - 2.83 (m, 2 H) 3.03 - 3.19 (m, 4 H) 3.81 (d, J=7.12 Hz, 2 H) 6.92 (d, J=9.16 Hz, 3 H) 7.57 (d, J=8.82 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 457 (M+H)+.
Ejemplo 42 8-Bromo-6-etil-2-(r4-(4-metilpiperazin-1 -il)feninam¡no)p¡ridof4,3- dlpírimidin-5(6H)-ona Ejemplo 42A 6-Etil-2-(meti o)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona A una suspensión del producto del ejemplo 9A (1.64 g, 8.49 mmol) y carbonato de cesio (8.30 g , 25.5 mmol) en ?, ?-dimetilformamida (1 5 mi) se le agregó lentamente yodoetano (0.747ml , 9.34 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua (80 mi) y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo (75 mi cada una) . Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se lavó con agua (100 mi) , salmuera acuosa saturada (1 00 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice con acetato de etilo 0-20% /hexano (gradiente lineal) para obtener el compuesto del título. 1 H RMN (300 M Hz, DMSO-de) d ppm 1 .25 (t, ,7=7.14 Hz, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 3.98 (q , J=7.14 Hz, 2 H) 6.53 (d , =7.54 Hz, 1 H) 8.01 (d, =7.54 Hz, 1 H) 9.23 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 222 (M+H)+.
Ejemplo 42B 8-Bromo-6-etil-2-(metHtio)piridoí4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 42A (800 mg, 3.62 mmol) en 5 m i de ácido acético se ie agregó lentamente una solución de bromo (578 mg, 3.62 mmol) en 1 mi ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y luego se apagó con una solución acuosa saturada de Na2S203 (30 mi). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y los extractos orgánicos se combinaron y el producto se lavó con agua (50 mi), salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice con acetato de etilo 0-20% /hexano (gradiente lineal) para producir el compuesto del título. 1H R N (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.26 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 3.99 (q, J=7.01 Hz, 2 H) 8.50 (s, 1 H) 9.22 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 302 (M+H)\ Ejemplo 42C 8-Bromo-6-etil-2- f4-(4-metilpiperazin-1-il)feninamino)pirido[4.3-dlpirim¡d¡n-5(6H)-ona A una suspensión del producto del ejemplo 42B (530 mg, 1.77 mmol) en 15 mi de tolueno se le agregó ácido meta-cloroperbenzoico (566 mg, 2.30 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 1 hora, se le agregó 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (405 mg, 2.11 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (685 mg, 5.30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 10 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (80 mi). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se lavó con agua (80 mi), salmuera acuosa saturada (80 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice con metanol 0-5% /CH2CI2 (gradiente lineal) para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 (t, J=6.94 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.36 - 2.51 (m, 4 H) 2.91 - 3.19 (m, 4 H) 3.94 (q, J=7.01 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=9.12 Hz, 2 H) 7.80 - 8.12 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.21 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 443 (M + H)+.
Ejemplo 43 8-(Ciclohex-1-en-1-il)-6-etil-2-(r4-(4-metilpiperazin-1 il)feniHamino}piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 42C (130 mg, 0.293 mmol), ácido ciclohexenilborónico (44 mg, 0.35mmol) y carbonato de cesio (191 mg, 0.586 mmol) en dioxano (1.5 mi) y agua (0.5 mi) se purgó con nitrógeno y después se le agregó Pd(PPh3)2CI2 (21 mg, 0.029). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a Biotage Initiator® a 140 °C por 20 minutos. La reacción se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y el producto se lavó con agua (40 mi) y salmuera acuosa saturada (40 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice con metanol 0-4% /CH2CI2 (gradiente lineal) para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23 (t, J=6.94 Hz, 3 H) 1.56 -1.89 (m, 4 H) 2.05 - 2.30 (m, 5 H) 2.35 - 2.52 (m, 6 H) 2.92 - 3.19 (m, 4 H) 3.93 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.88 (d, J=8.72 Hz, 2 H) 7.37 -7.89 (m, 3 H) 9.09 (s, 1 H) 9.90 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 445 (M+H)+.
Ejemplo 44 2-(f4-(4-Metilpiperazin-1 -il)fenil1amino)-6-fenilpirimidor5,4-c1quinolin- 5(6H)-ona Ejemplo 44A 1 - Fenilauinolin-2.4( 1 H .3l-0-diona A una solución de ácido 2-(fenilamino)benzoico (3 g , 14.07 mmol) en ácido acético ( 1 0 mi) bajo nitrógeno se le agregó an hídrido acético ( 1 0 mi , 14.07 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a 1 20 °C por 6 horas. La mezcla de reacción se vació en hielo, se concentró al vacío, se neutralizó con NaOH acuoso (1 M) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, metanol 0-6% /CH2CI2, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
Ejemplo 44B 2- (Metiltio)-6-fenilpirimidoí5,4-c1quinolin-5(6H)-ona Una mezcla del producto del ejem plo 44A (0.800 g, 3.37 mmol) y 1 , 1 -dimetoxi-N , N-dimetilmetanamina (2.247 mi, 16.86 m mol) se calentó a 60°C por 1 día y después se concentró al vacío. A la mezcla se le ag regó sulfato de S-metilisotiourea (0.334 g , 3.71 mmol) y ácido acético ( 1 1 .5 mi) . Después de agitar a 1 10°C por 50 minutos, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de s ílice, acetato de etilo 7-70% /hexano, g radiente lineal) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 44C 2-(f4-(4-Metilpiperazin-1-il)feninamino)-6-fenilpirimidof5.4-c1quinolin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 44B (73 mg, 0.229 mmol) en tolueno (5 mi) se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (67.6mg, 0.274 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 día. A la mezcla se le agregó 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (52.5mg, 0.274 mmol) y base de Hunig (108 µ?, 0.617 mmol), y la mezcla se agitó a 40°C por 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna AXIA Luna C8 Phenomenex (30 x 75 mm, 100 A) usando un gradiente de 10% a 95% de acetonitrilo: acetato de amonio 10 mM en agua durante 12 minutos, a una velocidad de flujo de 50 ml/minuto, para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.24 (s, 3 H) 2.43 - 2.54 (m, 4 H) 3.07 - 3.21 (m, 4 H) 6.55 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 7.28 - 7.47 (m, 3 H) 7.50 - 7.86 (m, 6 H) 8.61 (dd, J=7.30, 1.36 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 10.20 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 463 (M+H)+.
Ejemplo 45 6-(2-Clorofenil)-2-(f4-(4-metilpiperazin-1-il)fen¡llamino)pirimidoí5.4- c1quinolin-5(6H)-ona Ejemplo 45A 1-(2-Clorofenil)quinolin-2.4(1H.3H)-diona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 44A, sustituyendo el ácido 2-(fenilamino)benzo¡co con ácido 2-(2-clorofenilamino)benzoico.
Ejemplo 45B 6-(2-Clorofenin-2-(metiltio)pirimidof5,4-c1quinolin-5(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 45A ( 1 .285 g , 4.73 mmol) y 1 , 1 -dimetoxi-N, N-dimetilmetanam¡na (3.1 5 mi , 23.65 mmol) se calentó a 65°C por 2 horas y después se concentró al vacío. A la mezcla se le agregó sulfato de S-metilisotiourea (1 .445g , 5.20 mmol) y ácido acético (1 6 mi) . Después de agitar a 1 1 0°C por 16 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 10-70% /hexano, gradiente lineal) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 45C 6-(2-Clorofenil)-2-(F4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil1amino)pirimidof5,4-clquinolin-5(6H)-ona A una solución del producto del ejemplo 45B (200 mg, 0.565 mmol) en tolueno (1 0 mi) se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (223 mg , 0.904 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 d ía. A la mezcla de reacción se le agregó 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina ( 1 30 mg , 0.678 mmol) y base de Hunig (267 p L, 1 .526 mmol) y la mezcla se agitó a 40°C por 3 días. La mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna AXIA Luna C8 Phenomenex (30 x 75 mm, 1 00 A) usando un gradiente de 10% a 95% de acetonitrilo: acetato de amonio 1 0 mM en agua durante 1 2 minutos, a una velocidad de flujo de 50 ml/minuto, para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.24 (s, 3 H) 2.40 - 2.55 (m, 4 H) 3.06 - 3.19 (m, 4 H) 6.47 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.82 Hz, 2 H) 7.41 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 7.53 - 7.88 (m, 7 H) 8.62 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 10.26 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 497 (M + H)+.
Ejemplo 46 2-([4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil1amino}-6-fenilpirimidoí5.4- clM.81naftiridin-5(6H)-ona Ejemplo 46A Acido 2-(fenilamino)nicotínico Se puso a reflujo ácido 2-cloronicotínico (1.03 g), anilina (1.2 mi) y ácido p-toluenosulfónico (112 mg) en 10 mi agua por 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al alto vacío a 70° C para dar el compuesto del título.
MS (ESI) m/e 215.1 (M + H)+.
Ejemplo 46B 2-(Fenilamino)nicotinato de metilo A una solución del producto del ejemplo 46A (946 mg) y trietilamina (0.65 mi) en acetona (10 mi) se le agregó cloroacetonitrilo (0.3 mi). La mezcla de reacción se puso a reflujo por 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol anhidro, al que se le agregó metóxido de sodio (95%, 9 mg). La reacción se puso a reflujo nuevamente por 12 horas y después se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano 1 : 10 para obtener el compuesto del título.
MS (ESI) m/e 229.1 (M + H)\ Ejemplo 46C 2-(N-Fenilacetamido)nicotinato de metilo El producto del ejemplo 46B (770 mg) se puso a reflujo en ácido acético por 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y concentrar al vacío, el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título, que se usó sin más purificación.
MS (ESI) m/e 270.9 (M + H)+.
Ejemplo 46D 4-Hidroxi-1 -fenil-1 .8-naftiridin-2(1 H)-ona Al producto del ejemplo 46C (930 mg) en m-xileno (10 mi) se le agregó f-butóxido de potasio (95%, 81 0 mg). La reacción se puso a reflujo por 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se le agregaron 40 mi de agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se acidificó a pH 6 con ácido acético glacial. El sólido resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a temperatura ambiente por 24 horas. El compuesto del título se usó sin más purificación. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 1 .60 (br s, 1 H), 8.40 (m, 1 H), 8.27 (m , 1 H), 7.48 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 5.94 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 239.2 (M + H)\ Ejemplo 46E 3-((Dimetilamino)metilen)-1 -fenil-1 ,8-naftiridin-2.4(1 H,3H)-diona El producto del ejemplo 46D (61 7 mg) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (6 mi) se calentaron a 65° C por 5 horas. La reacción se concentró para obtener el compuesto del título que se usó sin más purificación.
Ejemplo 46F 2-(Metiltio)-6-fenilpirimidor5.4-ciri .81naftiridin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 46E (703 mg) y sulfato de S-metilisotiourea (841 mg) se disolvieron en ácido acético (1 5 mi) y la mezcla se calentó a 100 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se concentró para obtener un sólido que se lavó con metanol y se usó en el siguiente paso sin más purificación.
MS (ESI) m/e 321 .3 (M + H)+.
Ejemplo 46G 2-(Metilsulfinil)-6-fenilpirimido[5,4-cN1 ,81naftiridin-5(6H)-ona y 2-(Metilsulfonil)-6-fenilpirimido[5,4-c1H ,81naftiridin-5(6H)-ona A una solución de peroximonosulfato de potasio (22 g ) en 200 mi de metanohagua 5: 1 se le agregó el producto del ejemplo 46F (1 .16 g) en metanol (75 mi). La reacción se agitó por 24 horas a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto del título se obtuvo como una mezcla del sulfóxido y la sulfona, que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Ejemplo 46H 2-(f4-(4-Metilpiperazin-1-¡l)feninamino>-6-fenilpirim¡doí5,4-cIM .81naftiridin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 46G (78 mg), 4-(4-metilpiperazino)anilina (55 mg) y ácido trifluoroacético (1 L) se agitaron en acetonitrilo (2 mi) a 70° C por 24 horas. El producto crudo se purificó por RP-HPLC (Sunfire, 5 µ?t?, 50 X 250 mm) usando un gradiente de elución de acetonitrilo/TFA 0.1 % en agua, 10/90 a 50/50 durante 30 minutos, a 254 nm, para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 90° C) d 10.00 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.86 (s, 3H). MS (ESI) m/e 464.3 (M + H)+.
Ejemplo 47 6-(2-Clorofenil)-2-([4-(4-metilpiperazin-1-il)feniHamino)pirimidoí5,4- cIM ,81naftiridin-5(6H)-ona Ejemplo 47A Acido 2-(2-clorofenilamino)nicotínico El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 46A, sustituyendo la anilina con 2-cloroanilina.
MS (ESI) m/e 249.1 (M + H)+.
Ejemplo 47B 2-(2-Clorofenilamino)nicotinato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 46B, sustituyendo el producto del ejemplo 46A con el producto del ejemplo 47A.
MS (ESI) m/e 263.1 (M + H)+.
Ejemplo 47C 2-(N-(2-Clorofenil)acetamido)nicotinato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 46C, sustituyendo el producto del ejemplo 46B con el producto del ejemplo 47B.
MS (ESI) m/e 304.9 (M + H)+.
Ejemplo 47D 1-(2-Clorofenil)-4-hidroxi-1.8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 46D, sustituyendo el producto del ejemplo 47C por el producto del ejemplo 46C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12.01 (br s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.97 (s, 1H). MS (ESI) m/e 273.2 (M + H)+.
Ejemplo 47E 1-(2-Clorofenil)-3-((dimetilamino)metilen)-1,8-naftiridin-2,4(1H.3H)-diona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 46E, sustituyendo el producto del ejemplo 46D con el producto del ejemplo 47D.
Ejemplo 47F 6-(2-Clorofenin-2-(metiltio)pirimidor5.4-c1M,81naftiridin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 46F, sustituyendo el producto del ejemplo 46E con el producto del ejemplo 47E.
MS (ESI) m/e 355.2 (M + H)\ Ejemplo 47G 6-(2-Clorofenil)-2-(metilsulfinil)pirimidor5.4-clf1.81naftiridin-5(6H)-ona v 6-(2-Clorofenil)-2-(metilsulfoniDpirimidor5.4-clM .81naftiridin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 46G, sustituyendo el producto del ejemplo 46F con el producto del ejemplo 47F.
Ejemplo 47H 6-(2-Clorofenil)-2-fr4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1amino>pirimidoí5,4-cU1 ,81naftiridin-5(6H)-ona El compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 46H, sustituyendo el producto del ejemplo 46G con el producto del ejemplo 47G. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 90° C) d 10.05 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.51 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 2.81 (s, 3H). MS (ESI) m/e 498.2 (M + H)+.
Ejemplo 48 2-Am ¡no-6-(2,6-d icio rofenil)-8-( 1 H-im idazol-2-¡l)piridof 4, 3-dl Dirimid i n- 5(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 21C (160 mg, 0.437 mmol), oxalaldehído (1268 mg, 8.74 mmol) y amoniaco (7 en metanol, 6.24 mi, 43.7 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 10-100% /hexano, gradiente lineal) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.98 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.51 - 7.66 (m, 3 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 12.45 (s, 1 H). MS (ESI) m/e 404 (M + H)+.
Ejemplo 49 6-(2.6-D¡clorofenil)-2-(r2-(dimetilamino)-2.3-dihidro-1H-inden-5-¡namino)- 8-etenil irídof4,3-dlpir¡midin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 25A (80 mg, 0.220 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (54.1 mg, 0.220 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, se le agregó N2,N2-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indeno-2,5-diamina (42.6 mg, 0.242 mmol) seguida por TFA (33.8 µ?, 0.440 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C por 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ??, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitriio (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A) para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cfe) d 10.03 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 1.8, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 7.4, 1H), 7.25 (d, J = 8.3, 1H), 6.98 (dd, J = 17.8, 11.5, 1H), 6.10 - 5.99 (m, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 4.16 (p, J = 7.7, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.85 (s, 6H). MS (ESI) m/z 492 (M+H)\ Ejemplo 50 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-r4-(dimetilamino)piperidin-1-illfenil>amino)-8- etenilpiridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 49, sustituyendo la N2,N2-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indeno-2,5-diamina con 1 -(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa Gilson® (acetonitriio 10-70% /agua con TFA a 0.2%, gradiente lineal) y produjo el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.82 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 4H), 7.57 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 6.02 (dd, J = 17.8, 1.4, 1H), 5.27 (dd, J = 11.4, 1.4, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H). MS (ESI) m/z 535 (M+H)+.
Ejemplo 51 6-(2.6-Diclorofenil)-2-(2'.3'-dihidro-1'H-espirorcicloproDano-1.4'- isoquinolin1-7'-ilamino)-8-etenilpiridor4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 25A (50 mg, 0.137 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (33.8 mg, 0.137 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y se le agregó 7'-amino-1 ?-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-2'(3'H)-carboxilato de fer-butilo (41.4 mg, 0.151 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (acetato de etilo 20-80% /hexano, gradiente lineal) para producir el intermediario Boc-protegido. El intermediario (51 mg, 0.086 mmol) se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético-diclorometano (0.4 mi, 1:1) a temperatura ambiente por 1 hora, y se concentró para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-c/6) d 10.08 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.58 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 6.99 (dd, J = 17.8, 11.4, 1H), 6.87 (d, J = 8.6, 1H), 6.03 (dd, J = 17.8, 1.4, 1H), 5.31 (dd, J = 11.4, 1.4, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.21 -1.02 (m, 4H). MS (ESI) m/z 490 (M+H)+.
Ejemplo 52 6-(2.6-Diclorofenil)-8-etenil-2-(f4-(hexahidropirrolor3.4-clpirrol-2( H)- il)feninamino)piridor4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 51, sustituyendo el 7'-amino-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-¡soquinolin]-2'(3'H)-carboxilato de fer-butilo con 5-(4-aminofenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de fer-butilo. El compuesto del título se obtuvo como una sal de TFA. 1H RMN (400 Hz, sulfóxido de dimetilo-cf6) d 9.74 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.82 (brs, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 17.8, 11.4, 1H), 6.70 (d, J = 8.9, 2H), 6.02 (dd, J = 17.8, 1.3, 1H), 5.26 (dd, J = 11.4, 1.4, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 6H). MS (ESI) m/z 519 (M+H)+.
Ejemplo 53 6-(2.6-Diclorofenin-8-(hidroximetil)-2-r(2'-metil-2'.3'-dihidro-1'H- espirorciclopropano-1 ,4'-isoquinolin1-7'-il)aminolpiridoí4,3-dlpirimidin- 5(6H)-ona El producto del ejemplo 37A (80 mg, 0.217 mmol) se disolvió en 2 mi de diclorometano y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (53.6 mg, 0.217 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le agregó 2'-metil-2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-amina (45.0 mg, 0.239 mmol) y TFA (33.5 µ?_, 0.435 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C por 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µp?, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y solución amortiguadora de acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A) para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cfe) d 9.98 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.6, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.09 - 0.95 (m, 4H). MS (ESI) m/z 508 (M+H)+.
Ejemplo 54 6-(2.6-Diclorofenin-2- f2-(d¡metilamino)-2.3-dihidro-1H-inden-5-illaminol- 8-(h¡droximetil)piridof4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 53, sustituyendo la 2'-metil-2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-amina con N2,N2-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indeno-2,5-diamina para producir el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.72 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.2, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.78 -3.65 (m, 1H), 3.09 - 2.87 (m, 4H), 2.49 (s, 6H). MS (ESI) m/z 496 (?+?G.
Ejemplo 55 6-(2,6-Diclorofenil)-2-({4-r4-(dimetilamino)piperidin-1-illfenil)amino)-8- (hidroximetil)pirido[4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 53, sustituyendo la 2'-metil-2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-amina con 1 -(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.92 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 4H), 7.73 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.1, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z 539 (M+H)\ Ejemplo 56 6-(2,6-Diclorofenil)-2-f(4,4-dimetil-1.2.3.4-tetrah¡droisoquinolin-7- il)aminol-8-etenilpiridof ,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 51, sustituyendo el 7'-amino-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]- 2'(3'H)-carbox¡lato de fer-butilo con 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoqu¡nol¡n-2(1 H)-carboxilato de rer-butilo. El compuesto del título se obtuvo como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cíe) d 10.09 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 17.8, 11.4, 1H), 6.03 (dd, J = 17.8, 1.5, 1H), 5.32 (dd, J = 11.4, 1.4, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.39 (s, 6H). MS (ESI) m/z 492 (M+H)+.
Ejemplo 57 6-(2,6-Diclorofenil)-2-(2',3'-d¡hidro-1'H-espirorciclopropano-1.4'- isoquinolin1-7'-ilam¡no)-8-(hidroximetil)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 37A (80 mg, 0.217 mmol) se disolvió en 2 mi de diclorometano y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (53.6 mg, 0.217 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le agregó 7'-amino-1'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-2'(3'H)-carboxilato de rer-butilo (65.6 mg, 0.239 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El intermediario Boc-protegido que se precipitó se filtró y se trató con una mezcla de ácido trifluoroacético-diclorometano (0.4 mi, 1:1) a temperatura ambiente por 1 hora. Después de concentrar, el residuo crudo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), para producir el compuesto del título como una sal de TFA . 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cíe) d 10.05 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.14 (brs, 2H), 7.82 (d, J = 1.9, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.6, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 4H). MS (ESI) m/z 494 (M+H)+.
Ejemplo 58 6-(2,6-Diclorofenil)-2-r(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- il)am¡nol-8-(hidroximet¡l)piridof413-d1p¡rimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 57, sustituyendo el 7'-amino-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-2'(3'H)-carboxilato de rer-butilo con 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de íer-butilo para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.07 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.02 (brs, 2H), 7.80 (d, J = 2.0, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.6, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.38 (s, 6H). MS (ESI) m/z 496 (M+H)+.
Ejemplo 59 6-(2.6-Diclorofenil)-8-etenil-2-(1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6- ilamino)piridof4,3-d1pirimid¡n-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 51, sustituyendo el 7'-amino-1'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-2'(3'H)-carboxilato de fer-butilo con 6-amino-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de fer-butilo para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-c6) d 9.87 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.2, 2.0, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.04 (dd, J = 17.8, 1.4, 1H), 5.29 (dd, J = 11.4, 1.4, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H). MS (ESI) m/z 464 (M+H) + .
Ejemplo 60 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(í4-r4-(dimetilamino)piperidin-1 - infenil)amino)-8-etenilpiridol4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 60A N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-4-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida El producto del ejemplo 21A (16.5 g, 90 mmoi) se disolvió en una mezcla de 358 mi de dioxano y cloruro de tionilo (7.84 mi, 107 mmol). Se le agregaron 4 gotas de ?/,/V-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente y después se le agregó 2-cloro-6-fluoroanilina (17.41 g, 120 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació lentamente en un embudo de separación de 1000 mi que contenía 400 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi). El extracto orgánico combinado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (10 % p., 200 mi) y salmuera acuosa saturada (200 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-85% /hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 60B 6-(2-Cloro-6-fluorofenin-2-(metilt¡o)-5-oxo-5.6-dihidropiridoí4.3-dlpirimidin-8-carbaldehído Un matraz de fondo redondo de 500 mi, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 60A (13.19 g, 42.3 mmol) y N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (16.25 g, 127 mmol). El matraz se tapó y luego se evacuó y se rellenó con nitrógeno dos veces. Se le agregó N,N-dimetilformamida (169 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de 200 mi de bicarbonato de sodio acuoso. A la mezcla de reacción se le agregaron 250 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) y salmuera acuosa saturada (200 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por crom atog rafía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-60%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 60C 6-(2-Cloro-6-f luorofen¡l)-2-(metiltio)-8-vinilpiridof 4, 3-dl pirimid ín-5(6l-n-ona A una mezcla del producto del ejemplo 60B ( 1 000 mg , 2.86 mmol) y brom uro de metiltrifenilfosfonio ( 1226 mg, 3.43 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi), a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, se le ag regó íer-butóxido de potasio (1 .0 M en tetrahidrofurano, 3.72 mi , 3.72 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 horas y se concentró. El residuo se redisolvió en diclorometano ( 1 25 mi) , se vació en un embudo de separación de 250 mi y se lavó con 1 00 mi de agua y 100 mi de salm uera acuosa saturada; se secó sobre sulfato de sod io, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-40% /hexano, g radiente lineal) para producir el compuesto del título.
Ejemplo 60D 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(H-f4-(dimetilamino)piperidin- 1 -infeni l>amino)-8-etenilpiridof4,3-dlpirim idi n-5(6H)-ona El producto del ejemplo 60C (60 mg , 0. 1 73 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (42.5 mg, 0.173 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos se le agregó 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (41.6 mg, 0.190 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60°C por 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AX.IA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 9.81 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 4H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.03 -6.91 (m, 3H), 6.00 (dd, J = 17.8, 1.4, 1H), 5.27 (dd, J = 11.4, 1.4, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H). MS (ESI) m/z 519 (M+H)+.
Ejemplo 61 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-etenil-2-(i4-(1-metilpiperidin-4- il)feniHamino}piridof4,3-dlpirimidin-5(6l-0-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 60D, sustituyendo la 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina con 4-(1 -metilpiperidin-4-il)anilina para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cf6) d 10.01 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.48 -7.42 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 17.8, 1.4, 1H), 5.29 (dd, J = 11.4, 1.4, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.23 -3.16 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 5H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H). MS (ESI) m/z 490 (M+H)+ Ejemplo 62 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-eten¡l-2-(r4-(4-metilpiperazin-1- ¡l)fen¡nam¡no)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 60D, sustituyendo la 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina con 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina para producir el compuesto del título como una sal de TFA.
H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-c/6) d 9.87 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.49 -7.40 (m, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 3H), 6.00 (dd, J = 17.8, 1.3, 1H), 5.27 (dd, J = 11.4, 1.3, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 8H), 2.88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 491 (M+H)+.
Ejemplo 63 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-etenil-2-r(2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro- fciclopropano-1 ,4'-isoquinolinl-7'-¡l)arnino1piridor4,3-dlpirimidin-5(6H)- ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 60D, sustituyendo la 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina con 2'-metil-2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-amina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µp?, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.89 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 6H), 6.95 (dd, J = 17.8, 11.4, 1H), 6.69 (d, J = 8.5, 1H), 6.02 (dd, J = 17.8, 1.5, 1H), 5.29 (dd, J = 11.4, 1.5, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.95 - 0.80 (m, 4H). MS (ESI) m/z 488 (M + H)+.
Ejemplo 64 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(í2-(dimetilamino)-2.3-dihidro-1 H-inden-5- inamino)-8-etenilpiridor4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 60D, sustituyendo la 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina con N2,N2-dimetil-2,3-dihidro-1H-indeno-2,5-diamina para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cf6) d 10.02 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2, 1H), 6.97 (dd, J = 17.8, 11.5, 1H), 6.03 (dd, J = 17.8, 1.5, 1H), 5.30 (dd, J = 11.4, 1.5, 1H), 4.15 (p, J = 7.7, 1H), 3.39 -3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.84 (s, 6H). MS (ESI) m/z 476 (M+H)+.
Ejemplo 65 6-(2,6-Diclorofenil)-8-metil-2-(metilamino)piridor4,3-dlpirimidin-5(6H)- ona Un vial de 7.4 mi (2 dracmas) se cargó con el producto del ejemplo 28D (35 mg, 0.099 mmol) y diclorometano (994 µ?_), seguido por ácido 3-clorobenzoperoxoico (26.7 mg, 0.119 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se le agregó metanamina (2 M en THF, 149 pL, 0.298 mmol). El matraz se tapó y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C hasta la terminación de la reacción. Después de concentrar, el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0- 10.0 min 95% A; 10.0-12.0 rnin gradiente lineal 95-10% A), para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-cf6) d 8.96 (s, 1H), 8.07 -7.97 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 335 ( +? .
Ejemplo 66 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2- r4-(4-metilpiperazin-1- il)feniHamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 66A N-(2-Cloro-6-fluorofenil)-4-etil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida El producto del ejemplo 28B (15 g, 76 mmol) se disolvió en dioxano (300 mi) y dicloruro sulfuroso (6.62 mi, 91 mmol). Se le agregó N,N-dimetilformamida (3 gotas). La mezcla de reacción se agitó por 60 minutos a temperatura ambiente y después se le agregó 2-cloro-6-fluoroanilina (13.22 g, 91 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a 100 °C por 16 horas. Después, el matraz se puso en un baño de hielo y la mezcla de reacción se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mi). Después de diluir con 200 mi de acetato de etilo, la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación, la capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x 150 mi), bicarbonato de sodio acuoso diluido (10% p., 1 x 150 mi), y salmuera acuosa saturada (1 x 150 mi); se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, 5-85% acetato de etilo/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejem plo 66B 6-(2-Cloro-6-fluorofeni l)-8-metil-2-(metiltio)piridof4 , 3-dlpirimidin-5(6H)-ona A una solución de y N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio ( 1 0.64 g , 83 mmol) en DM F (40 mi) se le agregó el producto del ejemplo 66A (9.03 g , 27.7 mmol) ( 1 355) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de 1 50 mi de bicarbonato de sodio acuoso. A la mezcla de reacción se le agregaron 1 50 m i de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación . La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio ( 150 mi) y salm uera acuosa saturada ( 1 00 m i); se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-65% /hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejem plo 66C 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-(r4-(4-metilpiperazin-1 -il)feniNam ino)piridof4, 3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 60D, sustituyendo la 1 -(4-aminofenil)-N , N-dimetilpi peridin-4-amina con 4-(4-metilp¡perazin-1-¡l)anilina, y sustituyendo el producto del ejemplo 60C con el producto del ejemplo 66B. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.76 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.0, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 4H), 2.75 - 2.70 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). MS (ESI) m/z 479 (M+H)+.
Ejemplo 67 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-r(2'-met¡l-2'.3'-dihidro-1'H-espiro- [ciclopropano-1 ,4'-¡soquinolin1-7'-il)aminolpiridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)- ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 60D, sustituyendo la 1 -(4-aminofeniI)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina con 2'-metil-2',3'-dihidro-1,H-espiro[ciclopropano-1 , 4'-isoqui noli n]-7 '-amina, y sustituyendo el producto del ejemplo 60C con el producto del ejemplo 66B. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-d6) d 9.85 (brs, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 5H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.5, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 4H). MS (ESI) m/z 476 (M+H)+.
Ejemplo 68 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(f2-(dimetilamino)-2.3-dihidro-1H-inden-5- illamino)-8-metilpiridof4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 60D, sustituyendo la 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina con N2,N2-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indeno-2,5-diamina, y sustituyendo el producto del ejemplo 60C con el producto del ejemplo 66B. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ??, 100Á, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-/6) d 9.98 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 1.1, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2, 1H), 4.07 (p, J = 7.7, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 464 (M+H)+.
Ejemplo 69 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(f4-r4-(dimetilamino)pipericlin-1- illfenil)amino)-8-metilpiridor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 60D, sustituyendo la 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina con 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina, y sustituyendo el producto del ejemplo 60C con el producto del ejemplo 66B. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 9.73 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z 507 (M+H)+.
Ejemplo 70 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-r(2.4.4-trimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-il)aminolpiridor4,3-dlDirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 60D, sustituyendo la 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina con 2,4,4-trimet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina, y sustituyendo el producto del ejemplo 60C con el producto del ejemplo 66B. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 Mm, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, sulfóxido de d¡met¡lo-c/e) d 9.99 - 9.93 (m, 1H), 9.15 (3, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5, 1H), 7.23 (d, J = 8.6, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI) m/z 478 (M+H)+.
Ejemplo 71 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-(f4-(1-metilpiperidin-4- il)feniHam¡no}p¡ridof4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 60D, sustituyendo la 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiper¡din-4-amina con 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina, y sustituyendo el producto del ejemplo 60C con el producto del ejemplo 66B. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo- /6) d 9.93 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.6, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.51 -2.47 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 4H). ). MS (ESI) m/z 478 (M+H)+.
Ejemplo 72 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-( 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-6- ¡lamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 66B (60 mg, 0.179 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (44.1 mg, 0.179 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le agregó 6-amino-3,4-dih¡droisoquinol¡n-2(1 H)-carboxilato de fer-butilo (48.8 mg, 0.197 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 36 horas y se concentró. El intermediario Boc-protegido se trató con una mezcla de TFA/diclorometano (1:1, 0.6 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se concentró. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-c6) d 10.19 (brs, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.82 - 7.71 (m, 3H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.4, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.3, 2H), 3.17 (t, J = 6.2, 2H), 2.43 (s, 3H). MS (ESI) m/z 436 (M + H)+.
Ejemplo 73 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-r(4,4-dimetil-1,2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7- il)am¡no1-8-metilpiridof4,3-dlpir¡mid¡n-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 72, sustituyendo el 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de íer-butilo con 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 H)-carboxilato de íer-butilo para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.05 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.37 (s, 6H). MS (ESI) m/z 464 (M+H)\ Ejemplo 74 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2-(2'.3'-dihiclro-1'H-espirorciclopropano-1.4'- isoquinolinl-7'-ilamino)-8-metilpiridor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 72, sustituyendo el 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de íer-butilo con 7'-amino-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-¡soquinolin]-2'(3'H)-carboxilato de íer-butilo para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-oí6) d 9.96 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.4, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.0, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.6, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 4H). S (ESI) m/z 462 (M+H)+.
Ejemplo 75 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-(1 ,2,3.4-tetrahidro¡soquinolin-7- ilamino)piridoí4,3-d1pir¡mid¡n-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 72, sustituyendo el 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de íer-butilo con 7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de íer-butilo para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 9.87 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.0, 2H), 2.73 (t, J = 5.9, 2H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 436 (M + H) + .
Ejemplo 76 6-(2,6-Diclorofenin-8-metil-2-(1 .2.3.4-tetrahidroisoguinolin-6- ilamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 72, sustituyendo el 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de íer-butilo con 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo, y sustituyendo el producto del ejemplo 66B con el producto del ejemplo 28D, para producir el compuesto del título como una sal de ácido acético. 1 H RMN (400 Hz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.85 (s, 1 H) , 9.14 (s, 1 H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 1 .2, 1 H), 6.99 (d, J = 8.3, 1 H), 3.89 (s, 2H), 3.03 (t, J = 6.0, 2H), 2.75 (t, J = 5.9, 2H), 2.23 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 436 (M + H)+.
Ejemplo 77 6-(2.6-Diclorofenin-2-r(4.4-d¡metil-1 .2.3.4-tetrahidroisoauinolin-7- il)amino1-8-metilpiridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 72, sustituyendo el 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de rer-butilo con 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- carboxilato de ter-butilo, y sustituyendo el producto del ejemplo 66B con el producto del ejemplo 28D, para producir el compuesto del título como una sal de ácido acético. 1H R N (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cf6) d 9.85 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.8, 7.5, 1H), 7.48 (d, J = 1.1, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.25 (s, 6H). MS (ESI) m/z 480 (M+H)+.
Ejemplo 78 6-(2.6-Diclorofenil)-8-metil-2-(f4-(1-metilD¡peridin-4- il)fen¡l)amino)pirido[4,3-dlpirimidtn-5(6H)-ona El producto del ejemplo 28D (60 mg, 0.170 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (42.0 mg, 0.170 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le agregó 4-(1 -mettlpiperidin-4-¡l)anilina (36.1 mg, 0.190 mmol) y TFA (0.05 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 horas y se concentró. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 im, 100Á, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonltrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.91 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 7.5, 1H), 7.48 (d, J = 1.1, 1H), 7.21 (d, J = 8.6, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.88 - 1.67 (m, 4H). MS (ESI) m/z 494 (M+H)+.
Ejemplo 79 6-(2.6-Diclorofenil)-8-metil-2-r(2.4.4-trimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-il)aminolpiridof4.3-dTpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 78, sustituyendo la 4-(1 -metilpiperidin-4-il)anilina con 2,4,4-trimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-c6) d 9.89 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 7.49 (d, J = 1.1, 1H), 7.31 (d, J = 8.3, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (s, 6H). MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
Ejemplo 80 6-(2.6-Diclorofenil)-8-metil-2-(1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-7- ilamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 72, sustituyendo el 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de íer-butilo con 7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de ter- butilo, y sustituyendo el producto del ejemplo 66B con el producto del ejemplo 28D, para producir el compuesto del título como una sal de ácido acético. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.04 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.0, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.8, 7.5, 1H), 7.51 (d, J = 1.1, 1H), 7.21 (d, J = 8.4, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.3, 2H), 3.00 (t, J = 6.3, 2H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
Ejemplo 81 6-(2.6-Diclorofenil)-8-(1H-imidazol-2-il)-2-(1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin- 6-ilamino)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 81A 6-(6-(2,6-Diclorofenil)-8-form¡l-5-oxo-5.6-dihidropiridor4.3-dlpirimid¡n-2-ilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo El producto del ejemplo 21C (240 mg, 0.655 mmol) se disolvió en diclorometano (8 mi) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (178 mg, 0.721 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se le agregó 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de fer-butilo (179 mg, 0.721 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 5-70% /hexano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título.
Ejemplo 81B 6-(6-(2.6-Diclorofenil)-8-nH-imidazol-2-il)-5-oxo-5.6-dihidropiridof ,3-dlpirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidroisoquinolin-2{1 H)-carboxilato de fer-butilo Una mezcla de oxalaldehído (512 mg, 3.53 mmol), el producto del ejemplo 81A (100 mg, 0.177 mmol) y amoniaco (2522 µ?_, 17.65 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 72 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, CH3OH 1-8%/diclorometano, gradiente lineal) (gradiente de CH3OH 1-8% /CH2CI2) para producir el compuesto del título.
Ejemplo 81C 6-(2.6-Diclorofenin-8-(1 H-imidazol-2-¡n-2-(1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)piridor4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 81B (48mg, 0.079 mmol) y TFA/diclorometano (mezcla 1:1, 1 mi) se agitó a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ?t?, 100A, de Phenomenex (30mm x 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cíe) d 10.33 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.1, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.4, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.42 (t, J = 6.4, 2H), 3.02 (t, J = 6.3, 2H). MS (ESI) m/z 504 (M+H)+.
Ejemplo 82 6-(2,6-Diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-(r4-(1-metilpiperidin-4- il)fenil1amino)piridof4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 36B, sustituyendo la 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina con 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 \im, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 10.10 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.9, 7.4, 1H), 7.21 (d, J = 8.6, 2H), 7.16 (t, J = 54.7, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.81 -1.59 (m, 4H). ). MS (ESI) m/z 530 (M+H)+.
Ejemplo 83 6-(2,6-Diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-([2-(dimetilamino)-2.3-dihidro- H- inden-5-il1amino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 36B, sustituyendo la 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina con N2, N2-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indene-2,5-diamina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ?t? , 10??, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1 % en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 1 0-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, sulfóxído de dimetilo-oV) d 10.05 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.73 - 7.66 (m , 4H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.14 (d, J = 5.5, 1 H), 7.1 3 (t, J = 54.7, 1 H), 3.21 - 2.72 (m, 5H), 2.23 (s, 6H). S (ESI) m/z 516 (M+H)+.
Ejemplo 84 6-(2,6-Díclorofenil)-8-(difluorometil)-2-(f4-r4-(dimetilamino)piperidin-1 - iHfenil)am¡no)pir¡dof4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 36B, sustituyendo la 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina con 1 -(4-aminofenil)-N , N-dimetilpiperidin-4-amina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ?t?, 100Á, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 9.94 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.57 (dd, J = 8.9, 7.4, 1H), 7.14 (t, J = 54.7, 1H), 6.91 (d, J = 9.1, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 2.75 -2.65 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z 559 (M+H)+.
Ejemplo 85 6-(2.6-Diclorofenin-8-fdifluoromet¡n-2-f(4.4-dimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinol¡n-7-il)am¡nolpiridof4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 36A (70 mg, 0.180 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (44.5 mg, 0.180 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos y después se le agregó 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 (H)-carboxilato de fer-butilo (54.8 mg, 0.198 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 24 horas, la mezcla de reacción se concentró y se trató con una mezcla de TFA/diclorometano (1:1, 0.6 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se concentró. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título como una sal de ácido acético.
H R N (400 Hz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.14 (brs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.71 - 7.60 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.5, 1H), 7.23 (t, J = 54.7, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI) m/z 516 (M+H)+.
Ejemplo 86 6-(2.6-Diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-(2'.3'-dihidro-1'H- espirofciclopropano-1.4'-isoquinolin1-7'-ilamino)piridof4,3-d1pirimidin- 5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 85, sustituyendo el 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de íer-butilo con 7'-amino-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-2'(3'H)-carboxilato de fer-butilo para producir el compuesto del título como una sal de ácido acético. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 10.24 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.16 (t, J = 54.5, 1H), 6.86 (d, J = 8.6, TH), 4.38 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.17 - 1.03 (m, 4H). MS (ESI) m/z 514 (M+H)+.
Ejemplo 87 6-(2.6-Diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-(1.2,3.4-tetrahidroisoquinolin-7- ilamino)piridof4.3-d pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 85, sustituyendo el 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dih¡dro¡soquinolin-2(1H)-carboxilato de fer-butilo con 7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de fer-butilo para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-c6) d 10.25 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.9, 7.4, 1H), 7.21 (d, J = 8.4, 1H), 7.16 (t, J = 54.6, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.3, 2H), 3.02 - 2.94 (m, J = 6.3, 2H). MS (ESI) m/z 488 (M+H)+.
Ejemplo 88 6-(2.6-Dimetilfenil)-8-metil-2-r(2'-metil-2'.3'-dihidro-1'H- espirorciclopropano-1.4'-¡soquinolinl-7'-il)am¡no1piridoí4.3-dlpirimidin- 5(6H)-ona Ejemplo 88A N-(2.6-Dimetilfenil)-4-etil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 pL) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 µ?_, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 µ?_, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó proceder a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora más (es de notar que, a temperatura ambiente, el sólido se disolvió completamente). A la suspensión se le agregó 2,6-dimetilanilina (352 pL, 2.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi y se diluyó con 50 mi de diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 88B 6-(2.6-Dimetilfenil)-8-metil-2-(metiltio)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 88A (555 mg, 1.841 mmol) y N,N-dimetilformamida (7365 pL), seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (707 mg, 5.52 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (10% p. , 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 88C 6-(2.6-Dimetilfenil)-8-metil-2-r(2'-metil-2'.3'-dihidro-1 'H-espirofciclopropano-1 ,4'-isoquinol¡nl-7'-il)aminolpiridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 88B (70 mg , 0.225 mmol) se disolvió en diclorometano (2248 pL) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (60.5 mg , 0.270 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le agregó 2'-metil-2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-amina (50.8 mg, 0.270 mmol) seguida por TFA (34.6 pL, 0.450 mmol). La mezcla de reacción se concentró, se le agregó 1 mi de acetonitrilo y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) y salmuera acuosa saturada (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol: H20 2: 1 , 2-50% en acetato de etilo, gradiente lineal) produjo el compuesto del título. 1 H RMN (300 Hz, sulfóxido de d¡met¡lo-d6) d 10.17 (s, 1 H), 9.16 (s, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.6, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 0.97 - 0.69 (m, 4H). MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
Ejemplo 89 2-((4-r4-(Dimetilamino)piperidin-1-illfenil>amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-8- metilpiridor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 88B (70 mg, 0.225 mmol) se disolvió en diclorometano (2248 µ?_) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (60.5 mg, 0.270 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le agregó 1 -(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina (50.8 mg, 0.270 mmol) seguida por TFA (34.6 pL, 0.450 mmol). La mezcla de reacción se concentró, se le agregó 1 mi de acetonitrilo, y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) y salmuera acuosa saturada (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol:H20 2:1, 2-50% en acetato de etilo con 5% trietilamina, gradiente lineal), seguida por recristalización en una mezcla de acetato de etilo/hexano, produjo el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-cfe) d 10.06 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.76 (brs, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.1, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.31 - 2.10 (m, 10H), 2.04 (s, 6H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.57 - 1.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z 483 (M+H)+.
Ejemplo 90 6-(2-Cloro-6-metilfenil)-8-metil-2-i(2'-metil-2'.3'-dihidro-1'H- espirofciclopropano-1 ,4'-isoquinolinl-7'-il)aminolpiridof4,3-d1pirimidin- 5(6H)-ona Ejemplo 90A N-(2-Cloro-6-metilfenil)-4-etil-2-(metilt¡o)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 µ?) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 µ?_, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 µ?, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se dejó agitar a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión se le agregó la 2-cloro-6-metilanilina (351 µ?, 2.86 mmol) y piridina (495 ¡L, 6.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizo en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 90B 6-(2-Cloro-6-metilfenil)-8-metil-2-ímetiltio)piridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 90A (607 mg, 1.886 mmol) y N,N-dimetilformamida (7365 \iL) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (707 mg, 5.52 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (10% p., 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 90C 6-(2-Cloro-6-metilfenin-8-metil-2-r(2'-metil-2',3'-dih¡dro-1'H-espirorciclopropano-1 ,4'-isoquinol¡nl-7'-iDamino1piridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 88C, sustituyendo el producto del ejemplo 88B con el producto del ejemplo 90B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol:H20 2:1, 2-50% en acetato de etilo, gradiente lineal) seguida por recristalización en una mezcla de acetato de etilo/hexano, produjo el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.20 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.6, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 0.96 - 0.76 (m, 4H). MS (ESI) m/z 472 (M+H)+.
Ejemplo 91 6-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-((4-í4-(dimetilamino)piperidin-1-infenil)amino)- 8-metilp¡ridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 89, sustituyendo el producto del ejemplo 88B con el producto del ejemplo 90B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol:H20 2:1, 2-50% en acetato de etilo con 5% trietilamina, gradiente lineal) seguida por recristalización en una mezcla de acetato de etilo/hexano, produjo el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.10 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.77 (brs, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.1, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 10H), 2.12 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.58 - 1.38 (m, 2H). MS (ESI) m/z 503 (M+H)+.
Ejemplo 92 6-(2.6-Diclorofenil)-2-r(4-(r2-(dimetilamino)etinsulfanil feninaminol-8- metilpiridoí4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 78, sustituyendo la 4-(1 -metilpiperidin-4-il)anilina con 4-(2-(dimetilamino)etiltio)anilina. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol;H20 2:1, 2-50% en acetato de etilo, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.07 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 7.5, 1H), 7.53 (d, J = 1.2, 1H), 7.39 (d, J = 8.7, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 9H). MS (ESI) m/z 500 (M+H)+.
Ejemplo 93 6-(2,6-Diclorofenil)-8-(difluorometiD-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6- ilamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6t-Q-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 85, sustituyendo el 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de íer-butilo con 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- carboxilato de fer-butilo, para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cí6) d 10.24 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.95 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.9, 7.4, 1H), 7.20 (d, J = 8.4, 1H), 7.14 (t, J = 54.6, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.4, 2H), 3.04 (t, J = 6.3, 2H). MS (ESI) m/z 488 (M + H)+.
Ejemplo 94 6-(2,6-Diclorofen¡l)-8-(difluorometil)-2-f(2'-metil-2'.3'-dih¡dro-1'H- espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoqu¡nolinl-7'-il)aminolpiridor4,3-dlpirimidin- 5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 36B, sustituyendo la 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina con 2'-metil-2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-amina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ?t?, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cfg) d 10.05 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 7.4, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7.14 (t, J = 54.7, 1H), 6.68 (d, J = 8.5, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 0.98 - 0.76 (m, 4H).
MS (ES I) m/z 528 (M+H)+.
Ejemplo 95 6-(2.6-D¡clorofenin-8-(difluorometin-2-íf2-(pirrolidin-1 -i n-2.3-dih¡dro- 1 H- inden-5-inamino}piridor4 , 3-d1pirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 95A 1 - (2 , 3-d i h i d ro- 1 H -i n de n -2 - ? p i r ro l id i n a A una solución de 1 H-inden-2(3H)-ona (6 g , 45.4 mmol) en 100 mi de metanol se le agregó pirrolidina (7.51 mi , 91 mmol) , cianoborohidruro de sodio (5.71 g , 91 mmol) y ácido acético (5.20 mi, 91 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se concentró. El residuo crudo se disolvió en 400 mi de acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (2 x 400 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 200 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La recristalización en acetato de etilo/hexano produjo el com puesto del título.
MS (E S I) m/z 188 (M+H)\ Ejemplo 95B 1 -(5-N ítro-2, 3-dihidro- H-¡nden-2-¡l)p¡rrolidina A una solución del producto del ejemplo 95A (8.38 g , 44.7 mmol) en TFA (320 mi, 41 54 mmol) se le agregó ácido n ítrico concentrado (2.86 mi, 44.7 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0- 15 °C por 5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en 200 mi de acetato de etilo. La solución orgánica se vació en un embudo de separación y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 150 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 233.1 (M+H)+.
Ejemplo 95C 2-(Pirrolidin-1-il)-2.3-dihidro-1H-inden-5-amina A una solución del producto del ejemplo 95B (7.25 g, 31.2 mmol) en 156 mi de metanol se le agregó paladio sobre carbón (10% p.) (7.25 g, 6.81 mmol). La mezcla de reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces, y se evacuó y se rellenó con hidrógeno. Después, la mezcla de reacción se dejó agitando bajo H2 (1 atm, balón) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 203.1 (M + H)+.
Ejemplo 95D 6-(2,6-Diclorofen¡n-8-(difluorometil)-2-(r2-(pirrolidin-1-il)-2.3-dihidro-1H-inden-5-¡llamino)piridor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 36B, sustituyendo la 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina con el producto del ejemplo 95C. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µp?, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 10.05 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.28 -6.99 (m, 2H), 3.16 - 2.93 (m, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 4H)). MS (ESI) m/z 542 (M + H)+.
Ejemplo 96 6-(2,6-Diclorofenin-2-f(4-(r2-(dimetilamino)etinsulfonil)fen¡namino1-8- metilpiridor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Una mezcla del producto del ejemplo 92 (20 mg, 0.040 mmol) y peroximonosulfato de potasio (200 mg, 0.325 mmol) en metanol (1 mi), tetrahidrofurano (1 mi) y agua (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El precipitado que se formó se filtró y el sólido se lavó con agua (5 mi) y acetato de etilo (5 mi), y se secó al alto vacío para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.56 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.9, 2H), 7.89 (d, J = 8.9, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z 532 (M + H)+.
Ejemplo 97 8-Metil-2-f(2'-metil-2'.3'-dihidro-1'H-espirofciclopropano-1.4'- isoquinolinl-7'-il)amino^6-(quinolin-8-^l)p¡ridor4,3-d1 irimidin-5(6H)-ona Ejemplo 97A 4-Etil-2-(metiltio)-N-(quinolin-8-il)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 µ?_) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 µ?_, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 µ?_, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó proceder a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión se le agregó la quinolin-8-amina (412 mg, 2.86 mmol) y piridina (495 pL, 6.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació en un embudo dé separación de 125 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 97B 8-Metil-2-(metiltio)-6-(quinolin-8-il)p¡ridoí413-dlp¡rimidin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 97A (475 mg , 1 .464 mmol) y N , N-dlmetilformamida (7365 µ?_) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (707 mg , 5.52 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación dé 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (1 0% p. , 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-1 00%/hexano, g radiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 97C 8-Metil-2-r(2'-metil-2' .3'-dihidro-1 'H-espirofciclopropano-1 .4'-¡soquinolin1-7'-il)amino1-6-(quinolin-8-il)p¡rido 4, 3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 88C, sustituyendo el producto del ejemplo 88B con el producto del ejemplo 97B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol: H20 2 : 1 , 2-50% en acetato de etilo, gradiente lineal) seguida por recristalización en acetato de etilo/hexano y purificación por H PLC preparativa de fase inversa en una col umna AXIA Luna C8(2) , 5 µ?t? , 1 00A, de Phenomenex (30m m ? 75m m), usando u n g radiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-c6) d 10.34 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 4.2, 1.7, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.6, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.3, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 8.3, 4.2, 1H), 6.90 (d, J = 8.7, 1H), 4.66 - 4.43 (m, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.96 (d, J = 4.5, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.43 - 0.87 (m, 4H). MS (ESI) m/z 475 (M + H)+.
Ejemplo 98 6-(2-Clorofenil)-8-metil-2-(1,2.3,4-tetrah¡droisoquinolin-7- ilamino)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 98A N-(2-Clorofenil)-4-etil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 µ?_) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 µ?_, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 µ?, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se dejó agitar a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión se le agregó la anilina 2-cloroanilina (301 mg, 2.86 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 (1 x 40 mi), y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 98B 6-(2-Clorofenin-8-metil-2-(metiltio)piridor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 98A (605 mg, 1.966 mmol) y N.N-dimetilformamida (7365 pL) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (755 mg, 5.90 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (10% p., 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 98C 6-(2-Clorofenil)-8-metil-2-( 1,2,3, 4-tetrahidroisoq uinolin-7-ilamino)pirido[4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 98B (70 mg, 0.220 mmol) se disolvió en diclorometano (2203 µ?_) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (59.2 mg, 0.264 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se le agregó 7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de fer-butilo (65.6 mg, 0.264 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) y salmuera acuosa saturada (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 20-80% /hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2 M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.36 (s, 1H), 9.26 (brs, 2H), 9.18 (s, 1H), 7.89 (brs, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.5, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.0, 2H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 418 (M+H)+.
Ejemplo 99 6-(2-Clorofenil)-2-((4-f4-(dimet¡lamino)piperidin-1-infenil)amino)-8- metilpiridó[4¾3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 89, sustituyendo el producto del ejemplo 88B con el producto del ejemplo 98B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol:H20 2:1, 2-50% en acetato de etilo con 5% trietilamina, gradiente lineal), seguida por recristalización en una mezcla de acetato de etilo/hexano, produjo el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-tí6) d 10.09 (brs, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 3H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.1, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H). S (ESI) m/z 489 (M+H)+.
Ejemplo 100 8-Metil-6-(naftalen-1-il)-2-(1.2,3,4-tetrahidro¡soauinolin-7- ilam¡no)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 100A 4-Etil-2-(metiltio)-N-(naftalen-1-il)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 pL) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 µ?_, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 µ?, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se dejó agitar a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión obtenida se le agregó naftalen-1-amina (409 mg, 2.86 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi y se diluyó con 50 mi de diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi); se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 100B 8-Metil-2-(metiltio)-6-(naftalen-1-il)piridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 100A (695 mg, 2.149 mmol) y N,N-dimetilformamida (7365 µ?) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (755 mg, 5.90 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (10% p., 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 100C 8- etil-6-(naftalen-1-il)-2-(1.2,3.4-tetrahidroisoquinolin-7-¡lamino)pirido[4.3-dlpírimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 100B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-80%/hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Después se le agregó ácido clorhídrico (2 M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.37 (s, 1H), 9.26 (brs, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.93 (brs, 1H), 7.82 - 7.47 (m, 7H), 7.23 (d, J = 8.5, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.1, 2H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z 434 (M + H)+.
Ejemplo 101 2-({4-f4-(Dimetilamino)piperidin-1-illfenil)amino)-8-metil-6-(naftalen-1' il)piridoí4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 89, sustituyendo el producto del ejemplo 88B con el producto del ejemplo 100B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol:H20 2:1, 2-50% en acetato de etilo con 5% trietilamina, gradiente lineal) seguida por recristalización en una mezcla de acetato de etilo/hexano, produjo el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-c/6) d 10.09 (brs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (brs, 2H), 7.73 - 7.46 (m, 6H), 6.97 (d, J = 9.1, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z 505 (M+H)+.
Ejemplo 102 6-(2.5-Diclorofenil)-8-metil-2-(1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-7- ilamino)pirido[4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 102A N-(2,5-Diclorofenil)-4-etil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 µ?.) se le agregó una cantidad catalítica de N,N- dimetilformamida (5.27 µ?, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 µ?, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó proceder a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión se le agregó 2,5-dicloroanilina (463 mg, 2.86 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 102B 6-(2.5-Diclorofenil)-8-metil-2-(metiltio)piridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 102A (575 mg, 1.68 mmol) y N,N-dimetilformamida (7365 µ?_) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (755 mg, 5.90 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido ( 1 0% p. , 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (colum na Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-1 00%/hexano, gradiente lineal) prod ujo el compuesto del título.
Ejemplo 1 02C 6-(2, 5-Piclorofenil)-8-metil-2-( 1 ,2 , 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilam ino)piridof4, 3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 1 02B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de s ílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 1 0-80%/hexano, g radiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorh ídrico (2 M en éter dietílico, ~5 m i) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico y se purificó ad icionalmente por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2) , 5 pm , 1 00A, de Phenomenex (30mm ? 75m m) , usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0. 1 % en ag ua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente linea l 1 0-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0- 1 2.0 min gradiente lineal 95-1 0% A) , para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.39 (brs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.98 (brs, 2H), 7.88 (brs, 1H), 7.83 (d, J = 2.5, 1H), 7.77 -7.59 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.5, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 452 (M+H)+.
Ejemplo 103 6-(2-Fluoro-6-metilfenil)-8-metil-2-(1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-7- ilamino)piridoi4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 103A 4-Etil-N-(2-fluoro-6-metilfenil)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 µ?_) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 pL, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 µ?, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó proceder a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión se le agregó 2-fluoro-6-metilan¡lina (357 mg, 2.86 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título .
Ejemplo 1 03B 6-(2-Fluoro-6-metilfenil)-8-met¡l-2-(metilt¡o)pir¡dor4, 3-dlpirim id¡n-5(6H)-ona Un vial de esci ntilación , equipado con barra agitadora y tapón , se cargó con el producto del ejemplo 103A (585 mg , 1 .916 mmol) y N , N-dimetilformam ida (7365 pL) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (736 mg , 5.75 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 m!. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso dilu ido (10% p. , 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi) ; se secó sobre sulfato de mag nesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Eiem olo 1 03C 6-(2-Fluoro-6-metilfenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoq uinolin-7-ilamino)pirido[4,3-dlpirímidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 1 03B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-80%/hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido.
El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 10.37 (s, 1H), 9.30 (brs, 2H), 9.19 (s, 1H), 7.89 (brs, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). S (ESI) m/z 416 (M+H)+.
Ejemplo 104 2-((4-f4-(Dimetilamino)piperidin-1-¡nfenil>amino)-6-f2-fluoro-6-metilfenil)- 8-met¡lpiridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 89, sustituyendo el producto del ejemplo 88B con el producto del ejemplo 103B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol:H20 2:1, 2-50% en acetato de etilo con 5% trietilamina, gradiente lineal), seguida por recristalización en una mezcla de acetato de etilo/hexano, produjo el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 10.10 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.76 (brs, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.32 -7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.1, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.20 (d, J = 0.6, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 2H). MS (ESI) m/z 487 (M + H) + .
Ejemplo 105 8-Metil-6-r2-(1,3-oxazol-5-il)fenin-2-(1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7- ilamino)piridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 105A 4-Etil-2-(metiltio)-N-(2-(oxazol-5-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 µ?) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 pL, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 pL, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó proceder a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión se le agregó 2-(oxazol-5-il)anilina (457 mg, 2.86 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 105B 8-Metil-2-(metiltio)-6-(2-(oxazol-5-il)fenil)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 105A (645 mg, 1.895 mmol) y N,N-dimetilformamida (7365 pL) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (736 mg, 5.75 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperaturá ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (10% p., 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 105C 8-Metil-6-f2-(1,3-oxazol-5-infenin-2-(1.2.3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-ilamino)piridoí4,3-dlpir¡midin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 105B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-80%/hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido.
El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-cf6) d 10.38 (s, 1H), 9.33 (brs, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.77 - 7.48 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.5, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z 451 (M+H)+.
Ejemplo 106 2-((4-r4-(Dimetilamino)piperidin-1-il1fenil amino)-8-metil-6-r2-(1.3- oxazol-5-il)fenil1piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 89, sustituyendo el producto del ejemplo 88B con el producto del ejemplo 105B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol:H20 2:1, 2-50% en acetato de etilo con 5% trietilamina, gradiente lineal) seguida por recristalización en una mezcla de acetato de etilo/hexano, produjo el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.11 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.78 (brs, 2H), 7.69 - 7.46 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.1, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.38 (m, 2H). S (ESI) m/z 522 (M+H)+.
Ejemplo 107 4-Cloro-3-f8-metil-5-oxo-2-( 1,2.3, 4-tetrahidroisoauinolin-7- ilamino)pir¡dor4,3-dlpirimidin-6(5H)-¡nbenzoato de metilo Ejemplo 107A 4-Cloro-3-(4-etil-2-(metilt¡o)pirimidin-5-carboxamido)benzoato de metilo A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 µ?_) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 µ?_, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 µ?, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se dejó agitar a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión se le agregó 3-amino-4-clorobenzoato de metilo (530 mg, 2.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del títu lo.
Ejemplo 1 07B 4-Cloro-3-(8-metil-2-(metiltio)-5- XOPirido r4.3-dlpirimidin-6(5H)-¡D benzoato de metilo Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón , se cargó con el producto del ejemplo 107A (827 mg , 2.255 mmol) y N ,N-dimetilformam ida (7365 pL) seg uida por N-(clorometilen)-N-metilmeta naminio (736 mg, 5.75 m mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi . La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido ( 1 0% p. , 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejem plo 1 07 C 4-Cloro-3-r8-metil-5-oxo-2-( 1 ,2 ,3.4-tetrahidroisoauinolin-7-ilamino) pi ridof4 , 3-dlpirimidin-6(5H)-illbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-/6) d 10.12 (brs, 1H), 9.10 (S, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.3, 1H), 7.76 (brs, 2H), 7.66 (d, J = 0.8, 1H), 6.95 (d, J = 9.1, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 9H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.57 - 1.38 (m, 2H). S (ESI) m/z 548 (M+H)+.
Ejemplo 109 6-(2.6-Diclorofenil)-8-(fluorometil)-2-(1.2,3,4-tetrahidroisoauinolin-7- ilamino)pirido[4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 37B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-80%/hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, -5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.17 (s, 1H), 9.38 (brs, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.0, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 7.21 (d, J = 8.4. 1H), 5.53 (d, J = 48.4, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z 470 (M+H)+.
Ejemplo 1 10 6-(2,6-Diclorofenil)-8-(fluorometil)-2-(1 .2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6- ilamino)piridof4,3-dl Dirimid i n-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 37B, y sustituyendo el 7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de íer-butilo con 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de fer-butilo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 10-80%/hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, 5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI. 1 H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cf6) d 1 0.1 7 (s, 1 H), 9.39 (brs, 2H), 9.21 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 4.0, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.9, 7.4, 1 H), 7.20 (d, J = 8.4, 1 H), 5.52 (d, J = 48.4, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.41 - 3.33 (m , 2H), 3.05 (t, J = 6.3, 2H). MS (ESI) m/z 470 (M + H) + .
Ejemplo 111 6-(2,6-Diclorofenil)-2-((4-f4-(dimetilamino)piperidin-1-iHfenil)amino)-8- (fluorometil)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 89, sustituyendo el producto del ejemplo 88B con el producto del ejemplo 37B. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ??, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-</6) d 9.85 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.0, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.57 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 6.91 (d, J = 9.1, 2H), 5.48 (d, J = 48.4, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 2H). S (ESI) m/z 541 (M+H)+.
Ejemplo 112 6-(2.6-Diclorofenil)-2-(í2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-illamino)- 8-(fluorometil)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 89, sustituyendo el producto del ejemplo 88B con el producto del ejemplo 37B, y sustituyendo la 1 -(4-aminofenil)-N , N-dimetilpiperidin-4-amina con N2, N2-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indeno-2,5-diamina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µp?, 100A, de Phenomenex (30mm 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1 % en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.97 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 4.1 , 1 H), 7.74 - 7.65 (m , 3H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 , 1 H) , 5.49 (d, J = 48.4, 2H), 3.12 - 2.92 (m, 3H), 2.84 -2.70 (m, 2H) , 2.21 (s, 6H). MS (ESI) m/z 498 (M+H)\ Ejemplo 1 13 6-(2.6-Diclorofenil)-8-(fluoromet¡n-2-f(2'-metil-2'.3'-dihidro-1 'H- espiroíciclopropano-1 ,4'-isoqu¡nolinl-7'-il)aminolpiridor4.3-dlpirimidin- 5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 89, sustituyendo el producto del ejemplo 88B con el producto del ejemplo 37B, y sustituyendo la 1 -(4-aminofenil)-N, N-dimetilpiperidin-4-amina con 2'-metil-2', 3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'- ¡soquinolin]-7'-amina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cfe) d 9.97 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.0, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.6, 1H), 5.50 (d, J = 48.4, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.01 - 0.74 (m, 4H). MS (ESI) m/z 510 ( +H)+.
Ejemplo 114 2-r(4-{r6-(2,6-D¡clorofenil)-8-metil-5-oxo-5,6-dihidropiridof4,3-dlp¡rimidin- 2-inam¡no)fenil)sulfanill-N-metilacetamida El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 78, sustituyendo la 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina con 2-(4-aminofeniltio)-N-metilacetamida. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ??, 100A, de Phenomenex (30mm 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.04 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.7, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.61 (d, J = 4.7, 3H), 2.24 (s, 3H). ).
S (ESI) m/z 500 (M+H)+.
Ejemplo 115 6-(2,6-Diclorofenil)-8-metil-2-r( 1. .2-trimetil-2.3-dihidro-1 H-isoindol-5- il)aminolpiridor4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 78, sustituyendo la 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina con 1,1,2-trimetilisoindolin-5-amina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µp?, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.90 (brs, 1H), 9.14 (8, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 8.8, 7.5, 1H), 7.48 (d, J = 1.1, 1H), 7.13 (d, J = 8.2, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.20 (S, 6H). MS (ESI) m/z 480 (M + H)+.
Ejemplo 116 6-(2.6-Diclorofenin-8-metil-2-((4-rn-metilpiperidin-4- il)amino1fenillamino)píridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 78, sustituyendo la 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina con N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1 ,4-diamina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 im, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cfe) d 9.55 (brs, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 4H), 7.41 (d, J = 1.2, 1H), 6.60 (d, J = 8.9, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 5H), 1.52 - 1.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z 509 (M+H)+.
Ejemplo 117 6-(2-Hidroxifenil)-8-metil-2-( 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 117A 4-Etil-N-(2-hidroxifen¡l)-2-(metiltio)pir¡midin-5-carboxam¡da A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 iL) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 µ?, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 L, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó proceder a 5- 10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más . A la suspensión obtenida se le agregó 2-aminofenol (31 2 mg , 2.86 mmol) . Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 1 25 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua ( 1 x 40 mi) , ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada ( 1 x 40 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 1 1 7B 6-(2-Hidroxifenil)-8-metil-2-(metilt¡o)piridof4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona U n vial de escintilación , equipado con barra ag itadora y tapón , se cargó con el producto del ejemplo 1 17A (595 mg , 2.039 mmol) y N , N-dimetilformamida (7365 µ?_) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (789 mg , 6. 1 2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a tem peratura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso d iluido ( 1 0% p. , 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 117C 6-(2-Hidroxifenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-¡lamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 117B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 20-70% /hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico y el producto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 im, 100Á, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.29 (s, 1H), 9.91 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.8, 1H), 7.57 (d, J = 1.1, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.2, 1H), 6.92 (td, J = 7.6, 1.2, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.1, 2H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 400 (M + H)+.
Ejemplo 118 6-(2-Hidroxi-6-metilfenil)-8-metil-2-(1 ,2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7- ilamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 118A 4-Etil-N-(2-hidroxi-6-metilfenil)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 pL) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 µ?_, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 pL, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó proceder a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión se le agregó metil 2-amino-3-metilfenol (352 mg, 2.86 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 118B 6-(2-Hidroxi-6-metilfenil)-8-met¡l-2-(metiltio)piridor4,3-d pir¡midin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 118A (385 mg, 1.269 mmol) y N,N-dimetilformamida (7365 µ?) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (789 mg, 6.12 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (10% p., 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 118C 6-(2-Hidroxi-6-metilfen¡l)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)piridof4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 118B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 20-70% /hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2 en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico y el producto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ?t?, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), para producir el compuesto del título como una sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.29 (s, 1H), 9.78 (brs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 7.90 (brs, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 - 7.07 (m, 2H), 6.91 - 6.74 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.1, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). MS (ESI) m/z 414 (M + H) + .
Ejemplo 119 8-Metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)-6-(1,3.5-trimetil-1H- pirazol-4-¡l)pir¡dor4,3-d1pírimidin-5(6H)-ona Ejemplo 119A 4-Etil-2-(met¡ltio)-N-(1.3.5-trimetil-1H-pira2ol-4-il)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 µ?_) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 µ?_, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó proceder a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión se le agregó 1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-amina (358 mg, 2.86 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 119B 8-Metil-2-(metiltio)-6-(1.3.5-trimetil-1H-pirazol-4-il)Diridor4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 119A (535 mg, 1.929 mmol) y N,N-dimetilformamida (7365 µ?_) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (741 mg, 5.79 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (10% p., 50 mi), salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 119C 8-Metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)-6-(1 ,3.5-trimetil- 1 H-pirazol-4-¡l)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 119B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 20-70% /hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI. 1 H RMN (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-de) d 10.31 (s, 1 H), 9.33 (brs, 2H), 9.17 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.78 - 7.66 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 1 .1 , 1 H), 7.21 (d, J = 8.5, 1 H), 4.27 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.1 , 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1 .97 (s, 3H). MS (ESI) m/z 416 (M+H)+.
Ejemplo 120 2-f(4-(r6-(2,6-Diclorofenil)-8-metil-5-oxo-5.6-dihidropiridor4.3-d1pirimidin- 2-iHamino}fenil)sulfonill-N-metilacetamida Una mezcla del producto del ejemplo 1 14 (50 mg , 0.100 mmol) y peroximonosulfato de potasio (307 mg, 0.500 mmol) en metanol (1 mi), tetrahidrofurano (1 mi) y agua (0.5 mi), se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de concentrar, el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm , 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1 % en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 1 0.0-12.0 min gradiente lineal 95- 10% A), para producir el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-de) d 10.51 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.9, 2H), 7.83 (d, J = 8.9, 2H), 7.77 (brs, 1 H), 7.72 -7.65 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.59 (d, J = 4.7, 3H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI) m/z 532 (M+H)+.
Ejemplo 121 6-(2.6-Diclorofenil)-2-r(1 , 1 -dimetil-2.3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)aminol-8- metilpiridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 28D, y sustituyendo el 7-amino-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1 H)-carboxilato de fer-butilo con 5-amino-1 , 1 -dimetilisoindolin-2-carboxilato de fer-butilo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 3-50% /hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI. 1 H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.17 (s, 1 H), 9.73 (brs, 2H), 9.19 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.92 - 7.82 (m, 1 H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4, 1 H), 4.53 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.66 (s, 6H). MS (ESI) m/z 466 (M+H)\ Ejemplo 122 6-(2,6-Diclorofenil)-8-metil-2-((4-f(1-metilpiperidin-4- i0oxi1fenil)amino)piridof413-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 78, sustituyendo la 4-(1-metilpiperidin-4-il)anilina con 4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)anilina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 \¡m, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título.
H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.81 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 7.46 (d, J = 1.1, 1H), 6.93 (d, J = 9.0, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 8H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.72 -1.59 (m, 2H). MS (ESI) m/z 510 (M + H)+.
Ejemplo 123 6-(3.5-Dimetíl-1 H-pirazol-4-il)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- ilamino)p¡ridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 123A N-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)-4-etil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 pL) se le agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (5.27 pL, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 \iL, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó proceder a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión se le agregó 3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-amina (317 mg, 2.86 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 40 mi), ácido fosfórico acuoso 1 M (1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 123B 6-(3.5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-8-metil-2-(metiltio)piridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 123A (392 mg, 1.345 mmol) y N,N-dimetilformamida (7365 µ?_) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (662 mg, 5.17 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (10% p., 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 123C 6-(3.5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-8-metil-2-(1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pir¡do[4,3-d1pirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 119B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, CH3OH:H20 2: 1 , 0-20% en acetato de etilo, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI.
H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.31 (s, 1 H), 9.37 (brs, 2H), 9.17 (s, 1 H), 7.89 (brs, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.5, 1 H), 4.27 (s, 2H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.0, 2H), 2.22 (d, J = 0.5, 3H), 2.05 (s, 6H). MS (ESI) m/z 402 (M+H)+.
Ejemplo 124 6-(3.5-Dimetil-1 .2-oxazol-4-il)-8-metil-2-(1 ^¦S^-tetrahidroisoauinolin^- ilamino^irido S-dlpirimidin-SíeH -ona Ejemplo 124A N-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-4-etil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (539 mg, 2.72 mmol) en diclorometano (5440 µ?) se le agregó una cantidad catalítica de N ,N-dimetilformamida (5.27 µ?_, 0.068 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (250 µ?, 2.86 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se dejó agitar a 5-10 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión obten ida se le agregó 3, 5-dimetilisoxazol-4-amina (320 mg , 2.86 m mol) . Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi, se diluyó con 50 mi de diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua ( 1 x 40 mi) , ácido fosfórico acuoso 1 M ( 1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada ( 1 x 40 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 1 24B 6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-8-metil-2-(metiltio)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 1 24A (504 mg , 1 .724 mmol) y N, N-dimetilformamida (7365 µ?_) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (662 mg , 5.17 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura am biente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido ( 1 0% p. , 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 2-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 124C 6-(3,5-Dtmetil-1,2-oxazol-4-il)-8-metil-2-(1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 124B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 20-100% /hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI.
H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-</6) d 10.38 (s, 1H), 9.31 (brs, 2H), 9.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.5, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). MS (ESI) m/z 403 (M + H) + .
Ejemplo 125 6-(2.6-Diclorofenil)-8-metil-2-((4-r(1-metilpirrolidin-3- iÍ)aminolfenil>amino)piridof4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 28D (70 mg, 0.199 mmol) se disolvió en dicloroetano (1987 pL) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (53.4 mg, 0.238 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le agregó ácido trifluoroacético (30.6 pL, 0.397 mmol) y N -(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1 ,4-diamina (45.6 mg, 0.238 mmol), y la mezcla de reacción se concentró. Después de la adición de 1.5 mi de acetonitrilo, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 16 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) y salmuera acuosa saturada (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol:H20 2:1, 2-50% en acetato de etilo con 5% trietilamina, gradiente lineal) seguida por recristalización en una mezcla de acetato de etilo/hexano, produjo el compuesto del título.
H RMN (300 MHz, sulfóxido de d¡metilo-d6) d 10.00 (brs, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.78 - 7.47 (m, 6H), 6.55 (d, J = 8.9, 2H), 5.54 (d, J = 7.1, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 4H), 1.65 - 1.43 (m, 1H). MS (ESI) m/z 495 (M + H) + .
Ejemplo 126 6-(2,6-Dimetilfenil)-8-metil-2-(1,2,3.4-tetra idroisoauinolin-7- ilamino)pirido[4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 88B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 3-50% /hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal bis-HCI. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.95 (s, 1H), 9.50 (brs, 2H), 9.18 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 7.41 (d, J = 1.1, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.3, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 6H). MS (ESI) m/z 412 (M + H)+.
Ejemplo 127 6-(2-Cloro-6-metilfen¡l)-8-metil-2-(1 ,2,3, 4-tetrahidroisoqu ¡noli n-7- ilamino)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 90B. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 3-50% /hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal bis-HCI. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cf6) d 9.99 (s, 1H), 9.47 (brs, 2H), 9.17 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.0, 1H), 7.51 -7.35 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.4, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.3, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z 432 (M + H)+.
Ejemplo 128 6-(2,6-Diclorofenil)-8-(1-hidroxietil)-2-(f4-(4-metilpiperazin-1- il)fenillamino}p¡ridoí4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 27 (48 mg, 0.094 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (1.5 mi) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Después se le agregó bromuro de metil-magnesio (94 µ?_, 0.188 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 10 minutos y luego se concentró. El residuo crudo se purificó directamente por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, etil metanol 3-15%/diclorometano, gradiente lineal) para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.77 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, J = 8.6, 4H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.1, 2H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.88 (brs, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 4H), 2.79 - 2.71 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.3, 3H). MS (ESI) m/z 525 (M+H)+.
Ejemplo 129 5-(r6-(2.6-Diclorofenil)-8-metil-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-dlpirimidin-2- ¡Hamino)-2-(4-metilpiperazin-1 -iDbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 125, sustituyendo la N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1 ,4-diamina con 5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de metilo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, etil metanol 2-15%/diclorometano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-c/6) d 10.03 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.7, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.8, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z 553 (M + H) + .
Ejemplo 130 6-(2,6-Diclorofenil)-2-f(4-(f2-(dimetilamino)etinamino)fenil)amino1-8- metilpiridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 125, sustituyendo la N1-(1 -met¡lpirrolidin-3-il)benceno-1 ,4-diamina con N1-(2-(dimetilamino)etil)benceno-1 ,4-diamina. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ?t?, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título como una sal bis-TFA. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cf6) d 9.65 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.7, 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 1.1, 1H), 6.68 (d, J = 8.7, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6.3, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z 483 ( +H)+.
Ejemplo 131 6-(2,6-Diclorofenil)-2-í(4-(4-r3-(dimetilamino)propinpiperazin-1- il)fenil)aminol-8-metilpiridof4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 125, sustituyendo la N -(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1 ,4-diamina con 4-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperazin-1-il)anilina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ??, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cf6) d 9.74 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.7, 7.5, 1H), 7.45 (d, J = 1.1, 1H), 6.92 (d, J = 9.1, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 2.50 - 2.40 (m, 10H), 2.21 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z 566 (M+H)+.
Ejemplo 132 6-(2.6-D¡clorofenil)-2-r(4-{frrans-4- (dimetilamino)ciclohexil1amino)fenil)aminol-8-metilpiridor4,3-d1pirimidin- 5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 125, sustituyendo la N1-(1 -metilpirrolidin-3-il)benceno-1 ,4-diamina con N -(4-(dimetilamino)ciclohexil)benceno-1 ,4-diamina (mezcla cis:trans 1:1). La purificación por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0- 12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título (isómero que se eluye más rápido) como una sal bis-TFA.
H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.68 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.72 - 7.49 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.8, 2H), 3.34 -3.11 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 4H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 2H). MS (ESI) m/z 537 (M+H)+.
Ejemplo 133 6-(2,6-Diclorofenil)-2-f(4-(rc/s-4- (dimetilamino)ciclohexinamino)fenil)amino1-8-metilpiridoí4.3-d1pirimidin- 5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 125, sustituyendo la N -(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1 ,4-diamina con N1-(4-(dimetilamino)ciclohexil)benceno-1 ,4-diamina (mezcla cis:trans 1:1). La purificación por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ??, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título (isómero que se eluye más lentamente) como una sal bis-TFA.
H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-cf6) d 9.62 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.8, 2H), 3.64 -3.54 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1 .85 - 1 .75 (m, 4H), 1 .69 - 1 .55 (m, 2H). MS (ESI) m/z 537 (M+H)+.
Ejemplo 134 7-(2,6-Diclorofenil)-5-metil-3-(1 ,2, 3.4-tetrahidroisoquinolin-7- ilamino)piridor4.3-ein .2,41triazin-8(7H)-ona Ejemplo 1 34A 2-Acetoxi-2-cloro-3-oxopentanoato de etilo A una solución agitada de 3-oxopentanoato de etilo (10.1 g, 70.1 mmol) en diclorometano (40 mi) se le agregó lentamente cloruro de sulfurilo (6.55 mi, 81 mmol). Después de agitar por 4 horas a temperatura ambiente, la solución se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio (2 x 1 00 mi) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtración, el filtrado se concentró para obtener el 2-cloro-3-oxopentanoato de etilo, que se usó en la reacción subsiguiente sin purificación. A una solución agitada, enfriada con hielo, de ácido acético glacial (50 mi) en N, N-dimetilformamida (250 mi), se le agregó lentamente trietilamina (50 mi). Después de calentar a temperatura ambiente se le agregó el 2-cloro-3-oxopentanoato de etilo (12.5 g , 70.0 mmol) y la solución se dejó agitando a temperatura ambiente por 20 horas. La solución se vació en agua (200 mi) y se extrajo dos veces con diclorometano. El extracto combinado se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, para producir 2-acetoxi-3-oxopentanoato de etilo. A una solución agitada, enfriada con hielo, de 2-acetoxi-3-oxopentanoato de etilo (7.7 g , 38. 1 mmol) en diclorometano (95 mi), se le agregó lentamente cloruro de sulfurilo (3.56 mi , 43.8 mmol). Después se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación , se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 1 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título. El producto se llevó al siguiente paso sin purificación .
Ejemplo 1 34B 5-Etil-3-(metiltio)- 1 .2.4-triazin-6-carboxilato de etilo A una solución agitada del producto del ejemplo 1 34A (2.93 g , 1 2.38 mmol) y bicarbonato de sodio (2.080 g , 24.76 mmol) en etanol (141 mi) se le agregó (E)-carbamohidrazonotioato de metilo, sal de Hl (3.9 g , 16.73 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación y se le agregó agua (250 mi) y acetato de etilo (200 mi). La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa diluida de bicarbonato de sodio (1 50 mi) y salmuera acuosa saturada ( 1 50 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 3-50%/hexano, g radiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 134C Acido 5-etil-3-(metiltio)-1 ,2,4-triazin-6-carboxilico A una solución agitada del producto del ejemplo 134B (1.74 g, 7.66 mmol) en tetrahidrofurano (15.31 mi) se le agregó hidróxido de litio (15.31 mi, 15.31 mmol) con ~5 mi de metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (20 mi). La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación y se le agregó acetato de etilo (80 mi). La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La recristalización en una mezcla de acetato de etilo/hexano produjo el compuesto del título.
Ejemplo 134D N-(2,6-Diclorofenil)-5-etil-3-(metiltio)-1 ,2,4-triazin-6-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 134C (0.830 g, 4.17 mmol) en diclorometano (8.33 mi) se le agregó N,N-dimetilformamida catalítica (8.06 pL, 0.104 mmol) y la suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (0.383 mi, 4.37 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó proceder a 5-10 °C por 1 hora; después se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión obtenida se le agregó la anilina 2,6-dicloroanilina (0.709 g, 4.37 mmol) y piridina (0.758 mi, 9.37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 125 mi y se diluyó con 50 mi de diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua ( 1 x 40 mi) , ácido fosfórico acuoso 1 M ( 1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada ( 1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 1 0-1 00% /hexano, g radiente lineal) para producir el compuesto del título.
Ejemplo 1 34E 7-(2.6-Diclorofeni[)-5-metil-3-(met¡ltio)piridor4.3-eU1 .2.41triazin-8(7H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 1 34D (430 mg , 1 .253 mmol) y N , N-dimetilformamida (501 1 µ?) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (481 mg , 3.76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido ( 1 0% p. , 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi) , se secó sobre sulfato de mag nesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 1 0-60%/hexano, gradiente li neal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 134F 7-(2,6-Diclorofenil)-5-metil-3-(1 ,2,3, 4-tetrahidroisoqui noli n-7-ilamino)pirido[4,3-eU1 ,2,41triazin-8(7H)-ona El producto del ejemplo 134E (55 mg, 0.156 mmol) se disolvió en dicloroetano (1557 µ?_) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (41.9 mg, 0.187 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se le agregó 7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de rer-butilo (46.4 mg, 0.264 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) y salmuera acuosa saturada (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 20-100%/hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI.
H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimet¡lo-c/6) d 11.23 (brs, 1H), 9.15 (brs, 2H), 7.85 - 7.70 (m, 5H), 7.62 (dd, J = 8.9, 7.4, 1H), 7.27 (d, J = 8.5, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 453 (M+H)+.
Ejemplo 135 7-(2.6-Diclorofenil)-5-metil-3-f(2'-metil-2',3'-diriidro-1 'H-espiro- fciclopropano-1 ,4'-isoquinolin1-7'-il)amino]piridof4.3-eiri ,2.41tríazin- 8(7H)-ona El producto del ejemplo 134E (55 mg, 0.156 mmol) se disolvió en diclorometano ( 1557 µ?_) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (41 .9 mg, 0.187 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le agregó 2'-metil-2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-amina (35.2 mg, 0.1 87 mmol) y TFA (24 µ?_, 0.31 1 mmol). La mezcla de reacción se concentró, se le agregó 1 mi de acetonitrilo y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) y salmuera acuosa saturada (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol: H20 2: 1 , 2-50% en acetato de etilo con 2% de trietilamina, gradiente lineal) produjo el compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-c/6) d 1 1 .10 (s, 1 H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.70 - 7.54 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.3, 1 H), 3.60 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.97 - 0.81 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M + H)+.
Ejemplo 136 6-(2-Cloro-6-hidroxifenil)-2-r( 1 .1 -dimetil-2.3-dihidro-1 H-isoindol-5- il)amino]-8-metilpirido[4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Ejemplo 1 36A N-(2-Cloro-6-hidroxifenin-4-etil-2-(met¡ltio)pirimidin-5-carboxamida A una solución del producto del ejemplo 28B (830 mg , 4.19 mmol) en diclorometano (8370 µ?_) se le agregó una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida (8. 1 µ?, 0. 1 05 mmol). La suspensión libremente fluida se enfrió a ~5 °C. Se le agregó gota a gota cloruro de oxalilo (385 µ?_, 4.40 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó proceder a 5-1 0 °C por 1 hora; después el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. A la suspensión se le agregó metil 2-amino-3-metilfenol (631 mg , 4.40 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 1 25 mi , se diluyó con 50 mi de diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua ( 1 x 40 mi) , ácido fosfórico acuoso 1 M ( 1 x 40 mi) y salmuera acuosa saturada (1 x 40 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 1 0- 1 00% /hexano, gradiente lineal) , después se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título.
Ejemplo 136B 6-(2-Cloro-6-hidroxifenil)-8-metil-2-(metiltio)pirido[4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona Un vial de escintilación, equipado con barra agitadora y tapón, se cargó con el producto del ejemplo 136A (590 mg, 1.822 mmol) y N,N-dimetilformamida (7288 µ?) seguida por N-(clorometilen)-N-metilmetanaminio (700 mg, 5.47 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A la mezcla de reacción se le agregaron 80 mi de acetato de etilo y la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación de 250 mi. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso diluido (10% p., 50 mi) y salmuera acuosa saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 30-100% /hexano, gradiente lineal) produjo el compuesto del título.
Ejemplo 136C 6-(2-Cloro-6-hidroxifenil)-2-r(1.1-dimetil-2.3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino1-8-metilpiridof4.3-dlpir¡midin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 98C, sustituyendo el producto del ejemplo 98B con el producto del ejemplo 136B, y sustituyendo el 7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de fer-butilo con 5-amino-1 ,1-dimetilisoindolin-2-carboxilato de fer-butilo. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, acetato de etilo 20-100% /hexano, gradiente lineal) produjo el intermediario Boc-protegido. El producto se disolvió en una mezcla de 0.5 mi de diclorometano y 1 mi de acetato de etilo. Se le agregó ácido clorhídrico (2M en éter dietílico, ~5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como una sal de HCI. 1 H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-c/6) d 10.45 (brs, 2H), 9.52 (brs, 2H), 9.18 (s, 1 H), 8.03 - 7.86 (m, 2H), 7.55 (s, 1 H), 7.41 -7.27 (m, 2H), 7.13 - 6.93 (m, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1 .0, 3H), 1 .63 (s, 6H). MS (ESI) m/z 448 (M+H)\ Ejemplo 137 6-(2,6-Diclorofenil)-8-metil-2-(r2-(1 -metilpiperidin-4-il)-2.3-dihidro-1 H- isoindol-5-inamino)piridof4.3-d1pirimidin-5(6H)-ona El producto del ejemplo 28D (70 mg, 0.199 mmol) se disolvió en dicloroetano (1987 µ?_) y se le agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (53.4 mg, 0.238 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le agregó ácido trifluoroacético (30.6 µ?, 0.397 mmol) y 1 -(5-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-N, N-dimetilpiperidin-4-amina (55.2 mg, 0.238 mmol), y la mezcla de reacción se concentró. Después de la adición de 1 .5 mi de acetonitrilo, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 16 horas.
Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) y salmuera acuosa saturada (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol:H20 2:1, 2-50% en acetato de etilo con 5% trietilamina, gradiente lineal), seguida por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100Á, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título como una sal bis-TFA. 1H RMN (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 11.03 (brs, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.63 (brs, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 8.9, 7.4, 1H), 7.41 (d, J = 8.4, 1H), 4.97 - 4.49 (m, 4H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 2H). MS (ESI) m/z 535 (M + H)+.
Ejemplo 138 6-(2.6-Diclorofenin-2-f(4-(4-r2-(dimetilamino)et¡npiperazin-1- il)fenil)aminol-8-metilpiridor4.3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 125, sustituyendo la N -(1 -metilpirrolidin-3-il)benceno-1 ,4-diamina con 4- (4-(2-(dimetilam¡no)etil)p¡perazin-1-il)an¡lina. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ??, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.7, 7.7, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.1, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 4H), 2.50 - 2.38 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 6H). MS (ESI) miz 552 (M+H)+.
Ejemplo 139 2-f(4-(4-f3-(D¡metilamino)propinpiperazin-1-il)fenil)aminol-6-(2,6- dimet¡lfen¡l)-8-metilpirido[4,3-dl Dirimid i n-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 125, sustituyendo la N1-(1 -metilpirrolidin-3-il)benceno-1 ,4-diamina con 4-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperazin-1-il)anilina, y sustituyendo el producto del ejemplo 28D con el producto del ejemplo 88B. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.65 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0, 2H), 7.35 (d, J = 1.1, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 6.91 (d, J = 9.1, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 4H), 2.55 - 2.50 (m, 5H), 2.39 -2.33 (m, 2H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.22 (d, J = 1.0, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.05 (s, 6H), 1.64 - 1.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z 526 (M + H)+.
Ejemplo 140 6-(2.6-Diclorofenil)-2-r(4-(4-f3-(dimetilamino)prop¡npiperazin-1-il)- fenil)aminol-8-(fluorometil)piridof4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 125, sustituyendo la N -(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1 ,4-diamina con 4-(4-(3-(dimetilamino)propil)piperazin-1-il)anilina, y sustituyendo el producto del ejemplo 28D con el producto del ejemplo 37B. La purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 pm, 100A, de Phenomenex (30mm * 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 9.87 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.0, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 4H), 7.58 (dd, J = 8.9, 7.4, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.49 (d, J = 48.4, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 4H), 2.55 - 2.50 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 2H). MS (ESI) m/z 584 (M+H)+.
Ejemplo 141 6-(2.6-Diclorofenil)-2-((2-r2-(dimetilamino)etin-2.3-dihidro-1H-isoindol-5- il}amino)-8-metilpiridoi4,3-dlpirimidin-5(6H)-ona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 137, sustituyendo la 1-(5-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina con 2-(2-(dimetilamino)etil)isoindolin-5-amina. La purificación por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (columna Redi-Sep® Isco®, metanol:H202:1, 2-50% en acetato de etilo con 5% trietilamina, gradiente lineal), seguida por HPLC preparativa de fase inversa en una columna AXIA Luna C8(2), 5 µ??, 100A, de Phenomenex (30mm ? 75mm), usando un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 ml/min (0-0.5 min 10% A; 0.5-7.0 min gradiente lineal 10-95% A; 7.0-10.0 min 95% A; 10.0-12.0 min gradiente lineal 95-10% A), produjo el compuesto del título como una sal bis-TFA. 1H R N (300 MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 10.49 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.2, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 7.3, 1H), 7.36 (d, J = 8.2, 1H), 4.57 -4.24 (m, 4H), 3.60 - 3.28 (m, 4H), 2.85 (s, 6H), 2.23 (d, J = 1.1, 3H). MS (ESI) m/z 509 (M + H)+.
Ejemplo 142 Ensayo de Wee1 Se analizó la cinasa Wee1 usando un ensayo de unión en equilibrio de fluorescencia resuelta en el tiempo, monitoreando el desplazamiento de una sonda de cinasa ATP-competitiva rápidamente reversible marcada con Verde de Oregon (N-(2-(2-(2-(4-(4-(5-cloro-4-(2-(1-hidroxiciclobutil)tiazol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)fenil)piperazin-1-¡l)etoxi)etoxi)etil)-2',7'-difluoro-3',6'-dihidroxi-3-oxo-3H-espiro-[isobenzofuran-1 ,9'-xanteno]-5-carboxamida), por inhibidores competitivos de Wee1. La cinasa Wee1 marcada con GST (Carnabio #05-177, concentración final 2 nM) se mezcló con la sonda fluorescente (concentración final 300 nM, Kd=137 nM) y anticuerpo anti-GST marcado con terbio (concentración final 1 nM, Invitrogen #PV3551), y luego inhibidor (0.003 a 10 micromolar) en un volumen final de 18 µ? de amortiguador de cinasa (HEPES 20 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, Na3V04 100 µ?, Tritón X-100 0.0075%, DTT 1 mM, DMSO 2%), se incubó (1 hora) para permitir el equilibrio, y se midió la fluorescencia resuelta en el tiempo usando una lectora de placa Envision (Perkin Elmer; ex=337 nm, em=495/520 nm).
La tabla 1 representa datos de unión de la enzima (K¡) de compuestos ejemplares.
Tabla 1 Tabla 1 (Continuación) Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan aquí como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación o solicitud de patente se incorpora como referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito en cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo para fines de claridad de comprensión, a la luz de las enseñanzas de esta invención será evidente para las personas con conocimientos medios en la materia que se le pueden hacer algunos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de la fórmula (I): fórmula (I) en donde: B es: (a) cicloalquilo de C3 -8 , fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, en donde el cicloalquilo de C3.8, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo, está sustituido opcionaimente con uno o más R5; o (b) heterociclilo monocíclico, bicíclico, o tricíclico de 5-16 miembros, en donde el heterociclilo está sustituido opcionaimente con uno o más R6; R es hidrógeno, alquilo de d.e, alquenilo de C2.8 , alquinilo de C2. 8 , cicloalquilo de C3.8, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C^e-, cicloalq u¡l(C3-8)-alquilo de Ci.e-, o heteroaril-alquilo de 01 -6-; en donde el R1 alquilo de C i.8, alquenilo de C2-8 , o alquinilo de C2.8, solo o como parte de otra porción, está sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CN, N02l halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbR°, -NRbC(0)Ra, -MHC(0)NHR , -C(0)NR Rc, -NHS02Ra y -S02NRbNRc; y (b) el R1 cicloalquilo de C3-8. arilo o heteroarilo, solo o como parte de otra porción, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, oxo, CN, !M02, -ORd, -C(0)Rd, -C(0)ORd, -OC(0)Rd, -SRd, -S(0)R , -S02R , -NReRf, -NHC(0)Re, -NHC(0)NHR ®, -NHC(0)ORe, -NHS02R , -C(0)NHRe y -S02NHNRe; R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 01-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 01-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C3,8, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo de C-,.6-, cicloalquil-alquilo de C -6-, heteroaril-alquilo de Ci.6-, heterocicloalquil-alquilo de C .s-, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)NR8R9, o -alquilo de C .4-NR10R11, en donde el R3 alquilo de d-ß o alquenilo de C2.6, solo o como parte de otra porción, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi de Ci-6, y en donde el R3 cicloalquilo de C3.8, cicloalquenilo de C3.8, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, solo o como parte de otra porción, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de 01-6, hidroxialquilo de Ci.e, hidroxi, oxo, alcoxi de 01-6, haloalcoxi de C1-6 y -NR9R ; o R2 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de arilo o heterocíclico de 5-8 miembros, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C^, hidroxialquilo de C -6, hidroxi, alcoxi de 01-ß, haloalcoxi de C-[.6, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y N(alquilo de Ci-6)2; R4 es hidrógeno o alquilo de C -6; R5, en cada ocurrencia, es independientemente CN, N02l halógeno, alquilo de 01-6, haloalquilo de C,.e, OR', SR', C(0)R', C(0)NRjRk, C(0)OR\ NR'Rk, NRjC(0)R\ S(0)2R\ NRJS(0)2R', S(0)2NRjRk, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo de Ci-6-, cicloalquil-alquilo de C -6-, heteroaril-alquilo de Ci.e-, o heterocicloalquil-alquilo de C^.e-^, en donde el arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, solo o como parte de otra porción, está sustituido opcionalmente con uno o más R12; R6, en cada ocurrencia, es independientemente CN, N02, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci.6, alqu¡l(d.4)-heterocicloalquilo-, -alquilo de Ci-6-N(alquilo de Ci.s)2, OR1, SR1, C(0)R', C(0)NRmRn, C(0)OR', NRmRn, NR'C(0)Rm, S(0)2R', NRmS(0)2R', o S(0)2NRmRn; R7, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C e, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo, o heterocicloalquilo; R8 y R9, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno, alquilo de ^.e, haloalquilo de C^e, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo, o heterocicloalquilo; R10 y R11, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci.6, arilo, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo, o heterocicloalquilo; R12, en cada ocurrencia, es independientemente CN, N02, halógeno, alquilo de d.e, haloalquilo de C1-6, ORp, SRP, C(0)Rp, C(0)NRqRr, C(0)ORP, NRqRr, NRqC(0)Rp, S(0)2Rp, NRqS(0)2Rp, o S(0)2NRqRr¡ Ra, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C 6, haloalquilo de C^e, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rb y R°, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci.6) arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rd, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de d.e, haloalquilo de ?,.ß, arilo, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo y heterocicloalquilo; Re y Rf, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de d-ß, haloalquilo de Ci-e, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; R9 y Rh, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C^, haloalquilo de C^e, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; R1, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 0 -6, arilo, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el alquilo de C1-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi de d-e , -NH2, -NH-alquilo de d-e , -N(alquilo de d-e , -C(0)N(alquilo de Ci_6)2 ; y en donde el arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo están sustituidos ' opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de d-e, haloalquilo de d-e, hidroxialquilo de Ci-6, hidroxi, oxo, alcoxi de d-e , haloalcoxi de d-e , -N H2, -N H(alquilo de Ci . 6), y N(alquilo de C1 -6)2; Rj y Rk, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de d.6 , arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el alquilo de C1 -6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi de d.6 , -NH2, -NH-alquilo de d.6, -N(alquilo de C1.e)2 l -C(0)N(alquilo de d.6)2 , y e n donde el arilo, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de d.6, haloalquilo de d-6, hidroxialquilo de C -6, hidroxi, oxo, alcoxi de d.6, haloalcoxi de C1 -6, -NH2, -NH(alquilo de d-e) y N(alquilo de C .6)2; R', en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de d.6, arilo, cicloalquilo de d_8, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el alquilo de C1 -6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-6, -NH2, -NH-alquilo de C1-6 y -N(alquilo de C -6)2, y en donde el arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C^e, hidroxialquilo de CLB, hidroxi, oxo, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de C^e, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y N(alquilo de C^ ; Rm y Rn, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el alquilo de C^e está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-6, -NH2, -NH-alquilo de 0 -6 y -N(alquilo de 01-6)2, y en donde el arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci_6, hidroxialquilo de C1-6, hidroxi, oxo, alcoxi de C^, haloalcoxi de C1-6l -NH2, -NH(alquilo de Ci-6) y N(alquilo de C^.e)2; Rp, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci.e, haloalquilo de d.e, arilo, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo y heterocicloalquilo; y Rq y Rr, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, arilo, cicloalquilo de C3-8, heteroarilo y heterocicloalquilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - El compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 , o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R es alquilo de C1 -8 o alquenilo de C2.a, en donde el alquilo de Ci -8 o alquenilo de C2.8 está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C N , N02, halógeno, -ORa , -C(0)Ra , -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -N R Rc, -N RbC(0) Ra, -NH C(0)NHR , -C(0)NRbRc, -NHS02Ra y -S02N RbN Rc. 3. - El compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 , o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CN , N02, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)NRbRc, -NHS02Ra y -S02N RbN R°. 4. - El compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 , o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es aril-alquilo de Ci _6-, en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CN , N02, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -N R Rc, -NRbC(0) Ra, -N HC(0)N HR , -C(0)NRbRc, -NHS02Ra y -S02NR NRc. 5. - El compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 , o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 es cicloalquil(C3.8)-alquilo de C^e-, en donde el cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en CN, N02, halógeno, -ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRbRc, -NRbC(0)Ra, -NHC(0)NHRb, -C(0)N RbRc, -NHS02Ra y -S02N R N Rc. 6 - El compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es hidrógeno. 7 - El compuesto de fórmula (I) cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 y R3 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de arilo o heteroarilo de 5-8 miembros, en donde el anillo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1 -6, haloalquilo de Ci .6, hidroxialquilo de C1 -6, hidroxi, alcoxi de C1 -6, haloalcoxi de C1 -e, -NH2, -NH(alquilo de C1 -6) y N(alquilo de Ci. e)2- 8 - El compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3 es hidrógeno o halógeno. 9 - El compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3 es alquilo de Ci .6 o alquenilo de C2.6 , en donde el alquilo de C1 -6 o alquenilo de C2-6 está sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi de d-ß, -NH2, -NH-alquílo de Ci.6, -N(alquilo de d-e y -alquil(C1.4)-NR1 0R1 1 , en donde R10 es H y R 1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1 -6, haloalquilo de d.6, arilo, cicloalquilo de C3.8, heteroarilo y heterocicloalquilo. 1 0.- El compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de d-e , haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C1 -6, hidroxi, oxo, alcoxi de Ci.e, haloalcoxi de C1 -6, -NH2, -NH(alquilo de C1 -6) y N(alquilo de C1 -6)2 - 1 1 . - El compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3 es cicloalquilo de d-e o cicloalquenilo de C3.8, en donde el cicloalquilo de C3.8 o cicloalquenilo de C3.8 está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de d-e , haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de d-e , hidroxi, oxo, alcoxi de d-e , haloalcoxi de d-e , -NH2, -NH(alquilo de d-6) y N(alquilo de d-e - 12. - El compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3 es C(0)R7, C(0)NR8R9, o C(0)OR7. 1 3. - El compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 2 , o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R4 es hidrógeno. 14. - El compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivind icaciones 1 -1 3, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque B es fenilo. 1 5. - El compuesto de la reivind icación 14 , o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del m ismo, caracterizado además porque: B es fenilo, en donde el fenilo está sustituido con uno, dos o tres R5; y R5, en cada ocurrencia, es independientemente halógeno, alquilo de C -6, haloalquilo de 01 -6 ? OR', cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquil-alquilo de Ci .6-, en donde el heterocicloalquilo, solo o como parte de otra porción, está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R1 2; y R1 2, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo de 01 -6, haloalquilo de Ci-e, o C(0)Rp. 1 6. - El compuesto de fórmula (I ) de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque B es cicloalquilo de C3- 8 , tetrahidronaftilo, o indanilo, en donde el cicloalquilo de C3.8, tetrahidronaftilo, o indanilo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R5, y R5, en cada ocurrencia, es independientemente halógeno, alquilo de d .6, haloalquilo de Ci-6, OR¡, SR\ C(0)R\ C(0) N R'Rk, C(0)OR\ NRjRk, NRjC(0)R¡, S(0)2R R'SÍO^R1, o Sf O NR'R*. 17. - El compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque B es un heterociclilo monocíclico, en donde el heterociclilo es un heteroarilo de 5-7 miembros que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R6, y R6, en cada ocurrencia, es independientemente halógeno, alquilo de C1-6. haloalquilo de d.e, OR', C(0)R', C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'. 18. - El compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque B es un heterociclilo bicíclico, en donde el heterociclilo es un heterociclilo bicíclico de 7-11 miembros que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R6, y R6, en cada ocurrencia, es independientemente halógeno, alquilo de C-|.6, haloalquilo de d.6, OR', C(0)R', C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'. 19.- El compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque B es un heterociclilo tricíclico, en donde el heterociclilo es un heterociclilo tricíclico de 10-15 miembros que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres R6, y R6, en cada ocurrencia, es independientemente halógeno, alquilo de Ci.6, haloalquilo de d.e, OR', C(0)R', C(0)OR', NRmRn, o S(0)2R'. 20.- El compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1, o la o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque es: 2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-oxo-6-(prop-2-en-1 -il)-5,6-d¡hidropirido[4>3-d]pir¡m¡din-8-carbox¡lato de etilo; 2-{[4-(4-met¡lp¡perazin-1 -il)fenil]amino}-5-oxo-6-fenil-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxilato de etilo; 2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-6-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-bencil-N-metil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida; 6-bencil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxilato de etilo; 6-(2-clorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxilato de etilo; 2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxilato de etilo; 6-bencil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-metilbencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-bromo-6-(2,6-difluorobencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3-metilbencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-fluorobencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-8- fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-{[2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-oxo-8-fenilpirido[4,3 d]pirimidin-6(5H)-il]metil}benzonitrilo; 6-(2-clorobencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorobencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenM]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-ter-butilbencil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; [2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-oxo-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]acetato de etilo; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-[(feniIamino)metil]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-8-{[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-6-(2,6-diclorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin 1-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(2,6-diclorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-etenil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-etil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-[(2'-metil-2',3'-dihidro-1 ,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-(2', 3'-dihidro-1 ,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-ilamino)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)-2, 3-dihidro-1 H-inden-5-il]amino}-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-etenil-2-[(2'-metil-2,,3,-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6,8-dimetil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(1 H-imidazol-2-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]fenil}amino)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenii]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(fluorometil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(hidroximetil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-bromo-6-(ciclopropilmetil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-(ciclohex-1 -en-1 -il)-6-(ciclopropilmetil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-(ciclopent-1 -en-1 -il)-6-(ciclopropilmetil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-bromo-6-etil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-(ciclohex-1 -en-1 -il)-6-etil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -M)fenil]amino}-6-fenilpirimido[5,4-c]-quinolin-5(6H)-ona; 6-(2-clorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-pirimido[5,4-c]quinolin-5(6H)-ona; 2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-6-fenilpirimido[5,4-c] [1 ,8]naftiridin-5(6H)-ona; 6-(2-clorofenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-pirimido[5,4-c][1 ,8]naftiridin-5(6H)-ona; 2-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-(1 H-imidazol-2-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]amino}8-etenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-8-etenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-(2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilamino)-8-etenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-eten¡l-2-{[4-(hexahidropirrolo[3,4-c] pirro I- 2(1 H)-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(hidroximetil)-2-[(2,-metil-2",3,-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-114'-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2>6-diclorofenil)-2-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-8-(hidroximetil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-8-(hidroximetil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4,4-dimetil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino]-8-etenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-(2,,3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilamino)-8-(hidroximetil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino]-8-(hidroximetil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-etenil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenM}amino)-8-etenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-etenil-2-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-etenil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]pirimid¡n-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-etenil-2-[(2,-metil-2',3,-dihidro-1'H-esp¡ro[cíclopropano-1 ,4'-¡soqu¡nolin]-7'-il)amino]p¡r¡do[4,3-d]pir¡m¡din-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-{[2-(d¡metilamino)-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-5-¡l]amino}-8-eten¡lpir¡do[4,3-d]p¡rimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}pir¡do[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-8-metil-2-[(2'-met¡l-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1 ,4,-isoquinolin]-7'-¡l)am¡no]pirido[4,3-d]pirinn¡din-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-{[2-(dimet¡lamino)-2,3-d¡hidro-1 H-¡nden-5-il]amino}-8-metilpirido[4,3-d]pirim¡din-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-({4-[4-(dimet¡lamino)piper¡din-1-¡l]fenil}amino)-8-metilp¡rido[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-[(2,4,4-trimetil-1,2,3l4-tetrahidro¡soquinol¡n-7-¡l)amino]pir¡do[4,3-d]pir¡m¡d¡n-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-{[4-(1 -metilpiperidin-4-il)fenil]amino}pirido[4,3-d]p¡rimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofen¡l)-8-met¡l-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-6-ilam¡no)pir¡do[4,3-d]pir¡mid¡n-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-[(4,4-d¡metil-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinol¡n-7-il)am¡no]-8-met¡lp¡r¡do[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(2',3'-d¡h¡dro-1 'H-esp¡ro[ciclopropano- 1 ,4l-¡soqu¡nolin]-7'-¡lamino)-8-metilp¡r¡do[4,3-d]p¡rim¡din-5(6H)-ona¡ 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metil-2-(1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-7-¡lamino)pirido[4,3-d]p¡r¡midin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(1,2,3,4-tetrah¡droisoquinol¡n-6-¡lamino)pirido[4,3-d]pirim¡d¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofen¡l)-2-[(4,4-dimet¡l-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-7-il)amino]-8-metilp¡rido[4,3-d]pir¡m¡d¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofen¡l)-8-metil-2-[(2,4,4-tr¡met¡l-1>2l3,4-tetrahidro¡soqu¡nol¡n-7-il)amino]pirido[4,3-d]p¡rimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-(1,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pir¡midin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(1H-imidazol-2-¡l)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-{[4-(1-metilpiperidin-4-¡l)fen¡l]am¡no}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]amino}pir¡do[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-l -il]fenil}amino)p'irido[4,3-d]pir'imidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofen¡l)-8-(difluoromet¡l)-2-[(4,4-d¡metil-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinol¡n-7-il)am¡no]p¡rido[4,3-d]p¡r¡mid¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-(2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1 , 4'-isoqu i nolin]-7'-¡ lamino) pirido[4,3-d]p¡rimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofen¡l)-8-(difluorometil)-2-(1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-dimetilfenil)-8-metil-2-[(2,-metil-2', 3'-dihidro-1 ,H-espiro[ciclopropano-1 ,4,-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]fenil}amino)-6-(2,6-dimetilfenil)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-metilfenil)-8-metil-2-[(2,-metil-2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-it)ammo]pirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-metilfenil)-2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -il]fenil}amino)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]sulfanil}fenil)amino]-8-metilpirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-( 1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-d¡clorofenil)-8-(d¡fluoromet¡l)-2-[(2'-met¡l-2',3'-dih¡dro-1 ,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(difluorometil)-2-{[2-(pirrolidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-M]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]sulfonil}fenil)amino]-8-metilpirido[4 ,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-metil-2-[(2'-metil-2',3'-dihidro-1 'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]-6-(quinolin-8-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-clorofenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-clorofenil)-2-({4-[4-(dimetilam¡no)piperidin-1-il]fen¡l}am¡no)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-metil-6-(naftalen-1-il)-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-8-metil-6-(naftalen-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,5-diclorofenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-fluoro-6-metilfenil)-8-metil-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-({4-[4-(dimetilarnino)piperidin-1-il]fenil}amino)-6-(2-fluoro-6-metilfenil)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-metil-6-[2-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-8-metil-6-[2-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil]pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 4-cloro-3-[8-metil-5-oxo-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]benzoato de metilo; 4-cloro-3-[2-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}amino)-8-metil-5-oxopirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]benzoato de metilo; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(fluorometil)-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(fluorometil)-2-(1 , 2,3 ,4-tetrahid roisoqui noli n-6-ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-d¡clorofenil)-2-({4-[4-(d¡met¡lam¡no)piperidin-1 -¡l]fenil}amino)-8-(fluorometil)pir¡do[4,3-d]p¡r¡mid¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-{[2-(d¡metilam¡no)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]am¡no}-8-(fluoromet¡l)pir¡do[4,3-d]p¡r¡midin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(f!uorometil)-2-[(2'-metil-2',3,-dihidro-1 ,H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]p¡rido[4,3-d]pir¡m¡din-5(6H)-ona; 2-[(4-{[6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]-pirimid¡n-2-il]am¡no}fenil)sulfan¡l]-N-metilacetamida; 6-(2,6-dictorofenil)-8-metil-2-[(1 , 1 ,2-trimetil-2,3-dih¡dro-1 H-isoindol-5-il)amino]pir¡do[4,3-d]pirimid¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofen¡l)-8-metil-2-({4-[(1 -met¡lpiperid¡n-4-il)amino]fenil}amino)pirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-hidroxifenil)-8-metil-2-( 1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolin-7-¡lamino)pirido[4,3-d]pirimid¡n-5(6H)-ona; 6-(2-hidroxi-6-metilfen¡l)-8-met¡l-2-(1 ,2, 3,4-tetrahidroisoqu¡nol¡n-7-ilam¡no)p¡rido[4,3-d]pir¡midin-5(6H)-ona; 8-metil-2-( 1 ,2,3, 4-tetrahidroisoqui noli n-7-¡ lamín o)-6-(1 ,3, 5-trimet¡l-1 H-pirazol-4-¡l)p¡rido[4,3-d]pirim¡d¡n-5(6H)-ona; 2-[(4-{[6-(2,6-diclorofenil)-8-met¡l-5-oxo-5,6-dih¡dropirido[4, 3-d]-pirimidin-2-¡l]amino}fenil)sulfonil]-N-metilacetamida; 6-(2,6-d¡clorofenil)-2-[(1 , 1 -dimet¡l-2,3-d¡h¡dro-1 H-iso¡ndol-5-il)amino]-8-metilp¡rido[4, 3-d]pir¡midin-5(6H)-ona; 6-(2,6-d¡clorofen¡l)-8-metil-2-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)ox¡]fen¡l}amino)pir¡do[4, 3-d]pir¡m¡din-5(6H)-ona; 6-(2-h¡droxifen¡l)-8-met¡l-2-(1,2,3,4-tetrahidro¡soquinol¡n-7-ilamino)pir¡do[4,3-d]p¡rimidin-5(6H)-ona; 6-(2-h¡drox¡-6-metilfen¡l)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nolin-7-ilamino)pir¡do[4,3-d]pir¡m¡d¡n-5(6H)-ona; 8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nol¡n-7-ilam¡no)-6-(1 ,3,5-trimetil- 1H-p¡razol-4-il)p¡rido[4,3-d]pir¡mid¡n-5(6H)-ona; 2-[(4-{[6-(2,6-d¡clorofenil)-8-metil-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]-pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfonil]-N-metilacetam¡da; 6-(2,6-d¡clorofenil)-2-[(1,1-d¡metil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-¡l)amino]-8-met¡lpir¡do[4,3-d]p¡rim¡d¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-met¡l-2-({4-[(1-metilpiper¡din-4-¡l)oxi]fen¡l}am¡no)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-¡l)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinol¡n-7-ilamino)pir¡do[4,3-d]pirim¡d¡n-5(6H)-ona; 6-(3,5-dimet¡l-1 ,2-oxazol-4-il)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinol¡n-7-¡lamino)pir¡do[4,3-d]pir¡mid¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-d¡clorofenil)-8-metil-2-({4-[(1 -metilpirrolidin-3-¡l)am¡no]fenil}amino)pirido[4,3-d]pir¡m¡d¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-dimet¡lfen¡l)-8-metil-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-¡lamino)p¡rido[4,3-d]pirim¡d¡n-5(6H)-ona; 6-(2-cloro-6-metilfenil)-8-metil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-7-¡lamino)pirido[4,3-d]pir¡mid¡n-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-(1-hidroxietil)-2-{[4-(4-met¡lpiperazin-1-il)fen¡l]amino}pir¡do[4,3-d]p¡r¡m¡din-5(6H)-ona; 5-{[6-(2,6-diclorofenil)-8-met¡l-5-oxo-5,6-dihidropir¡do[4,3- d]pirimidin-2-il]amino}-2-(4-met¡lp¡perazin-1-il)benzoato de metilo; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}fenil)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{[írans-4-(dimetilamino)ciclohexil]amino}fenil)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6- (2,6-diclorofenil)-2-[(4-{[cis-4-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-fenil)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 7- (2,6-diclorofenil)-5-metil-3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)pirido[4,3-e][1,2,4]triazin-8(7H)-ona; 7-(2,6-diclorofenil)-5-metil-3-[(2,-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1 ,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]pirido[4,3-e]-[1,2,4]triazin-8(7H)-ona; 6-(2-cloro-6-hidroxifenil)-2-[(1 ,1-dimetil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)amino]-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-8-metil-2-{[2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]amino}pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-¡l}-fenil)amino]-8-metilpirido[4,3-d]p¡rimidin-5(6H)-ona; 2-[(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}fenil)amino]-6-(2,6-dimetilfenil)-8-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-diclorofenil)-2-[(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}-fenil)amino]-8-(fluorometil)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; o 6-(2,6-d¡clorofenil)-2-({2-[2-(dimetilam¡no)etil]-2,3-d¡h¡dro-1 H-isoindol-5-il}amino)-8-metilpirido[4, 3-d]pirimidin-5(6H)-ona. 21 . - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 -20, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 22. - Un método de tratamiento del cáncer en un mamífero, que comprende administrarle al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 -21 . 23. - Un método para reducir el volumen de un tumor en un mamífero, que comprende administrarle al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 -21 .
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