MX2014012805A - Microesferas cristalinas y proceso para fabricacion de las mismas. - Google Patents
Microesferas cristalinas y proceso para fabricacion de las mismas.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona a microesferas y composiciones que comprenden una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas son perfectamente esféricas y tienen un contenido de humedad menor a 1% y el método de fabricación de los mismos. La presente invención es útil en la fabricación de microesferas de ingredientes farmacéuticos activos (API por sus siglas en inglés) de liberación sostenida y modificada, como un excipiente de fluido libre para minitabletas y en la fabricación de dispersiones de API.
Description
MICROESFERAS CRISTALINAS Y PROCESO PARA FABRICACION DE LAS
MISMAS CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se relaciona a una composición que comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas son perfectamente esféricas y el método de fabricación de las mismas. La presente invención es útil en la fabricación de microesferas de ingredientes farmacéuticos activos (API, por sus siglas en inglés) de liberación sostenida y modificada, como un excipiente de fluido libre para minitabletas y en la fabricación de dispersiones de portador de API.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Muchas perlas farmacéuticas comerciales son ya sea reactivas o insolubles . Perlas reactivas como perlas de sacarosa/almidón pueden provocar incompatibilidad con substancias activas y pérdida de substancia activa debido a la presencia de azúcares reductores. Reacción de humedad en perlas hechas con celulosa microcristalina, sacarosa, almidón ° perlas que contienen derivados de celulosa puede causar incompatibilidad con substancias activas y pérdida de substancia activa debido a la presencia de humedad. Pérdida de API en perlas insolubles como aquellas hechas con celulosa microcristalina, almidón o derivados de celulosa puede resultar en carencia de liberación de substancia activa o
Ref.:251936
menor rendimiento de extracción a partir de los materiales insolubles debido a las matrices insolubles . Perlas hechas con componentes solubles como polioles pueden ser hechas con muy bajo contenido de humedad (anhidras) y pueden ser hechas completamente solubles.
Perlas de poliol actuales son granuladas, de esta forma partículas de polioles no disueltas, partículas primarias, son "pegadas" entre sí con una solución aglutinante para hacer una estructura granular secundaria. Este proceso hace a una superficie solamente tan uniforme y durable como el tamaño de partícula de partida y como la forma lo permitirá. El material de partida no está completamente licuado ya que algo permanece sólido en el procedimiento de ruta de granulación y de esta forma están presentes transiciones. También para esferas muy pequeñas el contorno de la partícula de partida contribuye a una carencia de tener una superficie libre de grietas uniformes y libre de bultos, de esta forma careciendo de esferas sólidas perfectamente conformadas. Ya que el aglutinante contiene un solvente, las perlas húmedas deben ser secadas. Secado de perlas puede crear porosidad interna así como también capas de transición de materiales insolubles entre los cuerpos no disueltos son llamadas partículas primarias. Formación de una masa húmeda es hecha con frecuencia usando un granulador, seguido por un extrusor para formar una pelotilla empacado
denso y entonces girar la pelotilla en una placa de fricción en una esfera. Puede también ser hecha formación por un proceso de estratificación de polvo en una partícula o perla núcleo que necesita ser suficientemente grande para mantener la separación en el proceso de recubrimiento. Este núcleo requerido y la necesidad para mantener separación restringe el tamaño de la perla que puede ser hecha. El proceso de estratificación inicia con núcleo de siembra ante lo cual se depositan partículas primarias insolubles y se enlazan usando la solución de aglutinante. Para estratificación efectiva las partículas primarias deben ser suficientemente pequeñas (<10 µp? para 150 µt? de esfera) para ser formadas en una esfera de superficie razonablemente uniforme (30 µp? para 300 µp? de esfera) . Las partículas de estratificación primaria y la cantidad de aplicación de capa deben ser suficientemente pequeñas para evitar porosidad y/o que sea atrapada humedad profundamente en la esfera. Secar durante proceso de estratificación es crítico para equilibrar suficiente humedad para crecimiento, resistencia de perla y sequedad para humedad interior reducida y evitar porosidad residual/vacuolas. Un agente de transpiración insoluble en agua como MCC ayuda en la remoción de humedad pero es insoluble. El tamaño de perla final es limitado a esferas más grandes a 100 µp? de tamaño promedio (10 µt? de tamaño de partícula de estratificación primaria) para permitir
conformación granular y mantener separación de perlas (previniendo hermanamiento) durante el proceso de estratificación.
Perlas comercialmente disponibles usadas como núcleos como perlas de suministro de API en aplicaciones que pueden sobrevivir a las condiciones de temperatura /volteo del recubrimiento de API y proceso de estratificación son mayores a 100 µt? (diámetro de partícula promedio) . Las tabletas que contienen perlas de suministro de API incorporadas y comprimidas en tabletas requieren perlas de menor tamaño si se quiere evitar aplastado/ruptura de perlas del recubrimiento funcional en perla recubierta durante compresión de tableta. Tabletas que contienen perlas son hechas típicamente en tabletas de tragado para evitar el masticado, de esta forma el espesor de la tableta necesita ser pequeño para permitir la facilidad de tragado. Las perlas necesitan ser protegidas durante compresión de tableta para evitar que sean aplastadas con perla mayor requiriendo más materiales de protección. Perlas más grandes traen limitaciones en el proceso de tableteado (menor velocidad de presionado) y formulación (requiere más agentes de aplastado) para crear un ambiente que evita fracturación de perla de perlas más grandes. Perlas más pequeñas de esta forma permiten tabletas más pequeñas, menos ingredientes de protección a ser requeridos en formulación de tableta así
como también en las capas de recubrimiento y mayor carga de dosis de API.
Excipientes para minitabletas muy pequeñas (<3 mm en diámetro de tableta) , requieren partículas de excipiente muy pequeñas para control de peso de relleno/tableta. Un diámetro 1/50 de la tableta estándar para tamaño de partícula puede requerir un promedio de tamaño de partícula de 60 µp?. Se usan partículas de <90 µp? actuales de celulosa cristalina (MCC por sus siglas en inglés) (y MCC molida < 90 µp?) . Estos materiales no son esféricos y de esta forma tienden a cuestiones de flujo provocando cuestiones de uniformidad de peso, especialmente en velocidades de prensado de tableta más rápidas .
SUMARIO DE LA INVENCION
En una modalidad, la presente invención proporciona microesferas mejoradas que pueden ser 100% solubles, perfectamente esféricas, tienen una superficie uniforme con pico <2 micrones limitados a rugosidad de valle, ser tan pequeñas como 2 µ??, estar comprendidas en algunas modalidades de una estructura de cristal simple con huecos limitados y no internos, tienen baja capacidad higroscópica, y menor contenido de humedad de menos de 1% porcentaje en peso.
En una modalidad, la presente invención se relaciona a microesferas mejoradas que comprenden un material
núcleo, en donde la microesfera es perfectamente esférica, y el método de fabricación de las mismas. En algunas modalidades, la presente invención se relaciona a microesferas mejoradas que comprenden un material núcleo, en donde la microesfera es perfectamente esférica y tiene un contenido de humedad menor a 1% en peso. En algunas modalidades, la presente invención se relaciona a microesferas farmacéuticas mejoradas que comprenden un material núcleo, en donde la microesfera es perfectamente esférica, tiene una superficie uniforme y tiene un contenido de humedad menor a 1% en peso.
En algunas modalidades, la presente invención se relaciona a microesferas mejoradas que comprenden un material núcleo, en donde la microesfera es perfectamente esférica, tiene menor capacidad higroscópica, y tiene un contenido de humedad menor a 1% en peso.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
El sumario mencionado anteriormente, así como también la siguiente descripción detallada de la invención, será mejor entendida cuando se lee junto con las figuras anexas. Para el propósito de ilustración de la invención, se muestran en las figuras modalidades las cuales son actualmente preferidas. Debe ser entendido, sin embargo, que la invención puede ser ejemplificada en diferentes formas y de esta forma no debe ser construida como que está limitada a
las modalidades indicadas en la presente.
La Figura 1 es una fotomicrografía de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención.
La Figura 2 es una fotomicrografía SEM (lOOOx) de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención.
La Figura 3 es una micrografía cercana (4000x) de SEM de microesfera de manitol de ejemplo de la presente invención.
La Figura 4 es una micrografía de SEM de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención.
La Figura 5 es una gráfica que ilustra el contenido de humedad de microesferas (perlas EP de manitol) de manitol de ejemplo de la presente invención.
Las Figuras 6A-6C son gráficas que ilustran el contenido de humedad de manítoles en polvo, granulares y secados por aspersión. Figuras 6A-6C SPI contra Pearlitol.
La Figura 7 es un barrido DSC de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención, Muestra: 10/7/2011-3 Manitol EP, tamaño: 12.3800 mg método, rampa, comentario: micron Job#43268 Muestra #2. Archivo: MicronDB 13190 26976, operador: LAH, fecha de corrida: 19-octubre-2011 08:29, Instrumento: DSC Q2000 V23.5 Build 72.
Las Figuras 8A y 8B son micrografías de SEM de microesferas de manitol de ejemplo seccionadas de la presente invención.
La Figura 9 es una micrografía de SEM de microesfera de manitol de ejemplo seccionada de la presente invención .
La Figura 10 es una micrografía de SEM de perlas de celulosa microcristalina Celphere CP-102 (Asahi Kasei Corporation, Tokio, Japón) .
La Figura 11 es una micrografía de SEM de perlas de manitol Mcell 400 (Pharmatrans Sanaq AG, Allschwil, Suiza) .
La Figura 12 es una micrografía de SEM de pelotillas neutrales Pharm-a-Sphere™ (Hanns G. Werner GMBH, Tornesch, Alemania) .
La Figura 13 es una micrografía de SEM de esferas de azúcar/almidón SureSpheres® (Colorcon, West Point, PA) .
La Figura 14 es una micrografía de SEM de perlas de manitol Nonpareil-108 (Freund Industrial Co., Japón).
La Figura 15 es una imagen de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención.
La Figura 16 es una imagen de perlas de manitol MCell 400 (Pharmatrans Sanaq AG, Allschwil, Suiza) .
La Figura 17 es una imagen de pelotillas neutrales
Pharm-a-Sphere™ (Hanns G. Werner GmbH, Tornesch, Alemania) .
La Figura 18 es una imagen de esferas de azúcar/almidón SureSpheres® (Colorcon, West Point, PA) .
La Figura 19 es una imagen de perlas de manitol Nonpareil-108 (Freund Industrial Co. , Ltd, Tokio, Japón) .
La Figura 20 es una gráfica que ilustra la circularidad en 0.95 de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención en comparación con varias microesferas comercialmente disponibles, Nombre SOP: SPI Phama-mannitol vsop. Optica SOP usada: 2.5x.
La Figura 21 es una gráfica que ilustra la circularidad en >0.99 de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención en comparación con varias microesferas comercialmente disponibles.
La Figura 22 es una gráfica que ilustra la circularidad en 0.99 de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención en comparación con perlas de manitol Nonpareil-108.
La Figura 23 es una gráfica que ilustra la Proporción de aspecto de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención en comparación con varias microesferas comercialmente disponibles.
La Figura 24 es una gráfica que ilustra la solidez de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención en comparación con varias microesferas comercialmente disponibles.
La Figura 25 es una gráfica que ilustra la convexidad de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención en comparación con varias microesferas comercialmente disponibles.
Figura 26 representa la circularidad. La periferia de un círculo de área similar/periferia real (número total de pixeles como área en ecuación/cuenta real de pixeles en periferia.
La Figura 27 representa la Proporción de aspecto. Diámetro Feret más corto/diámetro Feret más largo. Proporción de aspecto= L/T.
La Figura 28 representa el área de la partícula contra el área de la partícula más área perdida conectada.
La Figura 29 representa la circularidad de varias formas.
La Figura 30 muestra la proporción de aspecto de varias conformaciones
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La siguiente descripción detallada es de ejemplo y de explicación y se propone para proporcionar explicación adicional de la invención descrita en la presente. Otras ventajas y características novedosas serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
La presente invención es descrita en la presente usando varias definiciones, como se indica posteriormente y en toda la solicitud.
Definiciones
El término "aproximadamente" será entendido por personas de experiencia ordinaria en la técnica y variará en algún grado del contexto en el cual se usa. Si hay usos del término los cuales no son claros para personas de experiencia
ordinaria en la técnica dada en el contexto en el cual se usa, "aproximadamente" significará hasta más o menos 10% del valor particular.
Los términos "forma de dosis sólida", "tableta" y "preparación sólida" se usan sinónimamente dentro del contexto de la presente invención. Estos términos deben ser construidos para incluir una composición en polvo compactada o comprimida obtenida por comprimir o de otra manera formar la composición para formar un sólido que tiene una conformación definida.
El propósito de la presente invención es solucionar las desventajas de perlas comerciales existentes.
Microesfera se refiere a una esfera que es de aproximadamente 1 Um a aproximadamente 3 mm. En una modalidad, la presente invención se relaciona a una composición que comprende una pluralidad de microesferas. Una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 20,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 15,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 10,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 5,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas
comprende de aproximadamente 100 a aproximadamente 20,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 100 a aproximadamente 15,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 100 a aproximadamente 10,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 100 a aproximadamente 5,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 100 a aproximadamente 1,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 500 a aproximadamente 20,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 500 a aproximadamente 15,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 500 a aproximadamente 10,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 500 a aproximadamente 5,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende de aproximadamente 500 a aproximadamente 1,000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 50 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 100 microesferas. En algunas modalidades, una
pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 200 microesferas . En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 300 microesferas . En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 400 microesferas . En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 500 microesferas . En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 750 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 1000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 1250 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 1500 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 1750 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 2000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 2500 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 3000 microesferas. En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 3500
microesferas . En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 4000 microesferas . En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 4500 microesferas . En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 5000 microesferas . En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 7500 microesferas . En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 10,000 microesferas . En algunas modalidades, una pluralidad de microesferas comprende más de aproximadamente 15,000 microesferas .
En algunas modalidades, la presente invención se 5 relaciona a una composición que comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen esfericidad perfecta, "esfericidad perfecta" o "perfectamente esférico" significa una circularidad como se mide por microscopía de imagen de más de aproximadamente 0.90 y una Proporción de Q aspecto de menor de aproximadamente 1.0. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.91. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de c- microesferas , en donde las microesferas tienen una
circularidad mayor a aproximadamente 0.92. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.93. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.94. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.95. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.96. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.97. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.98. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 40% de microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente
0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 50% de microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 60% de microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 70% de microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 20% ó menos de microesferas tienen una circularidad mayor a aproximadamente 0.98. La circularidad es calculada de cuerdo con la Organización Internacional para Estandarización (ISO, por sus siglas en inglés) 9276-6 (2008) .
En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.90. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.91. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.92. En algunas modalidades,
una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.93. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.94. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.95. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.96. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.97. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.98. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 1.0. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las
microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.90 ó más. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de
5 aproximadamente 0.91 ó más. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.92 ó más. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en
10 donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.93 ó más. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.94 ó más. En algunas modalidades, una
15 composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.95 ó más. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de
20 aproximadamente 0.96 ó más. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.97 ó más. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en
~¡- donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de
aproximadamente 0.98 ó más. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una Proporción de aspecto de aproximadamente 0.99 ó más. En algunas modalidades, una
5 composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 20% de microesferas tienen una Proporción de aspecto mayor de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 30% de
10 microesferas tienen una Proporción de aspecto mayor de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 40% de microesferas tienen una Proporción de aspecto mayor de aproximadamente 0.99. En
15 algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 50% de microesferas tienen una Proporción de aspecto mayor de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo
2o menos aproximadamente 60% de microesferas tienen una Proporción de aspecto mayor de aproximadamente 0.99. La Proporción de aspecto es calculada de acuerdo con la Organización Internacional para Estandarización (ISO) 9276- 6 (2008) .
pt- En algunas modalidades de la presente invención,
una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una convexidad de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo
5 menos aproximadamente 30% de microesferas tienen una convexidad de aproximadamente 0.99. En alguna smodalidades , una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 40% de microesferas tienen una convexidad de aproximadamente 0.99. En algunas
10 modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 50% de microesferas tienen una convexidad de aproximadamente 0.99. Proporción de aspecto mayor de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad
15 de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 60% de microesferas tienen una convexidad de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 70% de microesferas tienen una convexidad de
2Q aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos aproximadamente 80% de microesferas tienen una convexidad de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en
-p- donde aproximadamente 30% ó más de las microesferas tienen
una convexidad de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 40% ó más de las microesferas tienen una convexidad de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde aproximadamente 50% ó más de las microesferas tienen una convexidad de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 60% ó más de las microesferas tienen una convexidad de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 70% ó más de las microesferas tienen una convexidad de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% ó más de las microesferas tienen una convexidad de aproximadamente 0.99. La proporción de convexidad es calculada de acuerdo con la Organización Internacional para Estandarización (ISO) 9276-6- (2008) .
En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos 30% de las
microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde por lo menos 40% de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde por lo menos 50% de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde por lo menos 60% de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos 70% de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos 80% de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde por lo menos 90% de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 30% ó más de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 40% ó más de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En
algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 50% ó más de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 60% ó más de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 70% ó más de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% ó más de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 90% ó más de las microesferas tienen una solidez de aproximadamente 0.99. Se calcula la proporción de solidez de acuerdo con Organización Internacional para Estandarización (ISO) 9276-6 (2008) .
En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 2 µp? a aproximadamente 3000 µ?? en diámetro. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 2 µ?t? a aproximadamente 10 µp? en diámetro.
En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10 µp? a aproximadamente 20 µp? en diámetro. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10 µp? a aproximadamente 500 µp? en diámetro. Este tamaño de partícula promedio d(0.5) puede estar en cualquier parte dentro de este intervalo en base a las condiciones de proceso elegidas. En una modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula (d (0.9) /d (0.1) ) de aproximadamente 2.8 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 2.7 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 2.4 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente
2.3 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 2.2 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 2.1 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en 0 donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 2.0 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 5 1.9 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 1.8 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una Q pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 1.7 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de c partícula de aproximadamente 1.6 ó menos. En otra modalidad
de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 1.5 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 1.4 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 1.3 ó menos. En otra modalidad de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 1.2 ó menos. En algunas modalidades, la presente invención proporciona microesferas con una distribución de tamaño de partícula estrecha sin una primera etapa de separación de tamaño de microesfera. En algunas modalidades, la presente invención proporciona microesferas con una distribución de tamaño de partícula estrecha antes a una primera etapa de separación de tamaño de microesfera .
En algunas modalidades, la esfericidad perfecta, solidez perfecta, densidad de partícula estrecha y carencia de poros de las microesferas de la presente invención crean la capacidad para usar selección de tamaño para controlar
estrechamente el área de superficie efectiva (ESA, por sus siglas en inglés) para recubrir las microesferas por masa. El área de superficie efectiva es la superficie en la base de la película o recubrimientos funcionales cuyo espesor para comportamiento se fija en un mínimo y un máximo. Normal para películas o recubrimiento funcionales, el espesor requerido es una película o recubrimiento de 10 µp? o más. Si substancialmente toda la superficie de la microesfera es parte del inicio de la estratificación de espesor funcional esto es como si el recubrimiento o película está siendo aplicado a una superficie plana. De esta forma la construcción de espesor es uniforme y reproducible . Pérdida de recubrimiento en poros o necesita sobre elevaciones no es pérdida si la microesfera tiene tanto una alta solidez y un valor alto de convexidad. El área superficial para el peso de perlas usada en el lote de recubrimiento puede de esta forma ser relacionado directamente a tamaño de perla y frecuencia de tamaño de perla incluso abajo de perlas de 10 um. Factores de conformación, densidad de perlas y superficie efectiva perdida en grietas y poros y distorsiones de superficie a partir de elevaciones no son más factores que afectan la relación de selección de tamaño a la superficie efectiva por lote a ser recubierto. También flujo de partícula de una microesfera circular en 10 µp? es mantenido ya que partículas son esféricas y contacto partícula a partícula está en puntos
de contacto y de esta forma mínima área superficial implicada. También humedad mínima <0.2% genera una energía libre de superficie muy pequeña en puntos de contacto. En algunas modalidades, microesferas de la presente invención pueden también ser hechas libres de estática ya que el proceso es un proceso de cristalización, incluso en el nivel de 10 µp?. Mantener separación es extremadamente importante para evitar aglomeración durante recubrimiento y uso. Aerodinámica es también uniforme en base a las microesferas que tienen conformación y densidad uniformes. Existen crestas de cristal en submicrones incluso en la microesfera de 10 µp? de esta forma a pesar de que las microesferas parecen uniformar la superficie pueden ser unidas con materiales de recubrimiento .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona la fabricación de microesferas que tienen un área superficial estandarizable , debido a su conformación perfectamente esférica y su carencia de porosidad interna. En algunas modalidades de la presente invención, la microesfera carece de porosidad interna. En algunas modalidades, la microesfera carece de huecos internos. Un hueco es definido como un área en la perla que no está abierta a la superficie y de esta forma no es un poro. Esta área abierta llenada normalmente con aire provoca que sea disminuida la densidad de la partícula cuando está presente. Si está presente, estos
poros crean variabilidad de densidad de partícula ya que su presencia es usualmente no uniforme. De esta forma en proceso usando boquillas sónicas o usando un proceso de selección de tamaño un intervalo estrecho específico de área superficial/peso de proceso usado permitirá recubrir un área superficial mucho más exacta y la variabilidad de espesor de película controlada. Se hacen perlas comerciales actuales y disponibles en intervalos de tamaño. En algunas modalidades, la presente invención proporciona la fabricación y/o clasificación de microesferas para proporcionar microesferas de una superficie estándar e intervalo de área superficial mucho más estrecha por peso de perlas usadas por lote para proceso de recubrimiento. Esto proporciona una microesfera recubierta uniformemente y estrecha la distribución de espesor de película de recubrimiento a partir de lote a lote.
En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen un área uniforme. Una superficie uniforme con carencia de bultos es esencial para uniformidad en el espesor de recubrimiento de un API y disminuir el riesgo de formaciones de orificio de pasador en la película de recubrimiento. Sin embargo crestas pequeñas en la superficie de microesfera ayudan en la adherencia de aglutinante o solución de recubrimiento a la superficie de la microesfera. En una modalidad, una composición comprende una
pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una superficie con crestas de aproximadamente 4 µt? o menos en altura. En una modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una superficie con crestas de aproximadamente 3 µt? o menos en altura. En una modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una superficie con crestas de aproximadamente 2 µp? o menos en altura. En una modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una superficie con crestas de aproximadamente 1 µt? o menos en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de aproximadamente 0.5 µt? o menos en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 4 µp? en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 3 µp? en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 2 µ?? en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de <1 µp? en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 0.9 µp\ en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de
aproximadamente 0.8 µp? en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 0.7 µp? en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 0.6 µp\ en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 0.5 µp? en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 0.4 µp? en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 0.3 µp? en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 0.2 µp? en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 0.1 µt? en altura. En una modalidad, una microesfera tiene una superficie con crestas de menos de aproximadamente 0.5 µt? en altura.
En algunas modalidades, una composición que comprende una pluralidad de microesferas no tiene ninguna cresta que excede aproximadamente 1 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición que comprende una pluralidad de microesferas no tiene ninguna cresta que excede aproximadamente 0.9 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición que comprende una pluralidad de microesferas no
tiene ninguna cresta que excede aproximadamente 0.8 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición que comprende una pluralidad de microesferas no tiene ninguna cresta que excede aproximadamente 0.7 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición que comprende una pluralidad de microesferas no tiene ninguna cresta que excede aproximadamente 0.6 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición que comprende una pluralidad de microesferas no tiene ninguna cresta que excede aproximadamente 0.5 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición que comprende una pluralidad de microesferas no tiene ninguna cresta que excede aproximadamente 0.4 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición que comprende una pluralidad de microesferas no tiene ninguna cresta que excede aproximadamente 0.3 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición que comprende una pluralidad de microesferas no tiene ninguna cresta que excede aproximadamente 0.2 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición que comprende una pluralidad de microesferas no tiene ninguna cresta que excede aproximadamente 0.1 µt? en altura. En algunas modalidades, una composición que comprende una pluralidad de microesferas no tiene ninguna cresta que excede aproximadamente 0.05 µp? en altura.
En algunas modalidades, una composición comprende
una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 1 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 85% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 1 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 90% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 1 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 95% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 1 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 99% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 1 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.9 µt? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 85% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.9 µ?? en altura. En algunas modalidades, una
composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde aproximadamente 90% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.9 µp\ en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde aproximadamente 95% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.9 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 99% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.9 µt? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.8 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 85% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.8 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 90% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.8 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 95% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.8 µp? en altura.
En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde aproximadamente 99% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.8 µ?t? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.7 µ?t? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 85% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.7 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 90% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.7 µp? en altura.
En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 95% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.7 µp\ en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 99% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.7 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede
aproximadamente 0.6 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde aproximadamente 85% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.6 µp en altura.
En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 90% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.6 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 95% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.6 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 99% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.6 µt? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.5 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 85% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.5 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 90% de las microesferas no tienen
ninguna cresta que excede aproximadamente 0.5 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde aproximadamente 95% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.5 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 99% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.5 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.4 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 85% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.4 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 90% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.4 µt? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 95% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.4 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 99% de
las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.4 µt? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde aproximadamente 80% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.3 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 85% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.3 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 90% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.3 µt? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 95% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.3 µt? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 99% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.3 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.2 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en
donde aproximadamente 85% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.2 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 90% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.2 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 95% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.2 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 99% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.2 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.1 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 85% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.1 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 90% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.1 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una
pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 95% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.1 µ?? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 99% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.1 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 80% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.05 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 85% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.05 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 90% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.05 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 95% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.05 µp? en altura. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde aproximadamente 99% de las microesferas no tienen ninguna cresta que excede aproximadamente 0.05 µt? en altura.
En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde la superficie de la microesfera está comprendida de placas planas, de cristal. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde la superficie de la microesfera está comprendida de placas planas, de cristal que incluyen crestas en una o más porciones de una periferia de las placas. En una modalidad, las crestas se extienden radialmente a partir de la periferia de la placa lejos del centro o núcleo de la microesfera. En una modalidad, las crestas se extienden radialmente fuera de la superficie al centro o núcleo de la microesfera. En algunas modalidades, las placas de cristal con crestas forman crestas reducidas de menos de aproximadamente 2 µp? en altura. Esto permite a un polímero de película recobrarse durante las etapas tempranas de recubrimiento y crea una superficie con una pérdida mínima de material de película. En algunas modalidades, la formación de las placas de cristal planas es cristal que se extiende a la superficie de la microesfera en formas de cristales planos apilados de ya sea cualquiera de las terminaciones de crecimiento como un grupo apilado de cristales delgados en paquetes, cada paquete que crea una placa superficial. En esta modalidad, las crestas superficiales son creadas por placas de cristal en la superficie que son menores a aproximadamente 1 µp? en altura. En otra modalidad, las placas
de cristal planas en la forma de superficie de microesfera como capas de cristalización en un patrón de crecimiento de capa de cebolla. En algunas modalidades, las crestas superficiales ocurren en una frecuencia mayor de aproximadamente un por µt? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades, las crestas superficiales ocurren en una frecuencia mayor a aproximadamente dos µp? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia mayor a aproximadamente tres por µ?? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia mayor a aproximadamente cuatro por µ?t? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia mayor a aproximadamente cinco por µp? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de aproximadamente uno por µt? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de aproximadamente dos por µt? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las
crestas superficiales ocurren en una frecuencia de aproximadamente tres por µ?? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de aproximadamente cuatro por µp? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de aproximadamente cinco por µp? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de aproximadamente uno a cinco por µp? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de aproximadamente dos a aproximadamente cinco por µp? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de aproximadamente tres a aproximadamente cinco por µtt? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de aproximadamente cuatro a aproximadamente cinco por µ?? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera.
En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de menos de aproximadamente uno por
µp? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de menos de aproximadamente dos por µp? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de menos de aproximadamente tres por µp? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de menos de aproximadamente cuatro por µp? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera. En algunas modalidades las crestas superficiales ocurren en una frecuencia de menos de aproximadamente cinco por µ? de distancia a lo largo de la superficie de una microesfera.
En algunas modalidades, las placas de cristal plano sobre la superficie de la microesfera son horizontales a una superficie de la microesfera y se forman ya sea durante la formación de gotas debido a la orientación de giro y/o enfriamiento (orientación de nucleación superficial) de la gota para formar la microesfera sólida. En algunas modalidades, las placas de cristal planas en la superficie de la microesfera se forman por la superficie del disco de giro. En algunas modalidades, las placas de cristal planas sobre la superficie de microesfera son horizontales a una superficie
de la microesfera. Esto puede ser basado en rodado de giro. En algunas modalidades, las placas de cristal planas en la superficie de microesfera se forma como una orientación molecular en el disco. En algunas modalidades, las placas de
5 cristal, planas en la superficie de microesfera se forman a partir del proceso de enfriamiento. En algunas modalidades, las placas de cristal planas sobre la superficie de la microesfera formada por la superficie del disco de giro es ajustable en base a la superficie de la temperatura de disco
10 de giro. En algunas modalidades, las placas de cristal, planas sobre la superficie de la microesfera formada por la superficie del disco de giro es ajustable en base a la velocidad de giro. En algunas modalidades, las placas de cristal planas en la superficie de la microesfera formada por
15 la superficie del disco de giro es ajustable en base a la superficie de la temperatura del disco de giro y la velocidad de giro. Aunque el uso de un disco de giro es un método para hacer las microesferas de acuerdo a las invenciones descritas en la presente, las microesferas descritas en la presente no
2Q se limitan a aquellas microesferas que resultan de los métodos descritos en la presente. En efecto, las microesferas de acuerdo a las invenciones descritas en la presente pueden ser hechas por cualquier método que resultará en las microesferas de acuerdo a las invenciones descritas en la
- c- presente.
En contraste, elevaciones, proyecciones redondas a partir de la superficie de una microesfera, provocan variación de espesor de recubrimiento por generar manchas locales de recubrimiento delgado u orificios de pasador. Si un recubrimiento funcional debe tener 10 µ??, hacer el recubrimiento en otras regiones requiere ser más espeso. En algunas modalidades, la superficie de las microesferas de la presente invención tiene crestas uniformes las cuales materiales de recubrimiento pueden retomar para mantenerlas. En algunas modalidades, estas crestas tienen menos de aproximadamente 2 µp? de profundidad y de esta forma contribuye poco a variabilidad de espesor de recubrimiento. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde la superficie de la microesfera no tiene crestas.
En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde la microesfera tiene elevación formaciones de cristal muy fuertemente empacadas vertical o radialmente elevadas, que están por abajo de la superficie de la microesfera. En algunas modalidades, las formaciones de cristal empacadas muy fuertemente y vertical y radialmente elevadas en la microesfera y el centro sólido de la microesfera permite que la densidad del esqueleto de la microesfera alcance la densidad verdadera reportada para alfa manitol y permite un control muy estrecho de densidad de
partícula .
En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto de aproximadamente 1.4595 a aproximadamente 1.4651 gm/cc por pinometría de helio. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto promedio de aproximadamente 1.461 gm/cc. Esto es comparado con la densidad verdadera por difracción de rayos X de una forma de cristal de alfa-manitol-poliol encontrada de 1.468 gm/ml. En algunas modalidades, esto desarrolla una porosidad de perla de (1- (1.468-1.461)/1.468) *100=~0%. Esta densidad de red de cristal acopla el barrido DSC para perlas que muestran un acoplamiento de energía de cristal de alfa-manitol y el punto de fusión acopla a alfa-manitol identifica estas perlas forma un alfa-manitol de cristal sólido. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde la microesfera tiene una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente 10% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -10% y +10% de la densidad de esqueleto del material de microesfera. En algunas
modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -9% y +9% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -8% y +8% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad 0 de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -7% y +7% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una 5 densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -6% y +6% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -5% y +5% de Q la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -4% y +4% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En r algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad
de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -3% y +3% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -2% y +2% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una 0 densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -1% y +1% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -0.9% y +0.9% 5 de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -0.8% y +0.8% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En Q algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -0.7% y +0.7% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad c- de microesferas, en donde las microesferas tienen una
densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -0.6% y +0.6% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -0.5% y +0.5% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -0.4% y +0.4% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -0.3% y +0.3% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -0.2% y +0.2% de la densidad de esqueleto del material de microesferas. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una densidad de esqueleto dentro de aproximadamente -0.1% y +0.1% de la densidad de esqueleto del material de microesferas.
En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen baja higroscopicidad. En una
modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una ganancia de humedad de aproximadamente 0.18% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 2.0% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 1.9% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 1.8% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 1.7% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 1.6% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 1.5% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 1.4% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 1.3% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de
aproximadamente 1.2% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 1.1% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 1.0% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.9% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, 0 una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.8% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.7% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, 5 una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.6% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.5% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, Q una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.4% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.3% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, I- una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de
aproximadamente 0.2% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.1% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.05% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0% en peso en aproximadamente 90% de humedad relativa.
En otra modalidad, una microesfera tiene una ganancia de humedad de menos de aproximadamente 1.00% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En otra modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.90% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.80% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.70% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.60% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.50% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene
ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.40% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.30% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.20% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.10% en peso en aproximadamente 60% de 0 humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.09% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.08% en peso en aproximadamente 60% de 5 humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.07% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.06% en peso en aproximadamente 60% de Q humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.05% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.04% en peso en aproximadamente 60% de ¡- humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene
ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.03% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.02% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En una modalidad, una microesfera tiene ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0.01% en peso en aproximadamente 60% de humedad relativa. En otra modalidad, una microesfera tiene una ganancia de humedad de menos de aproximadamente 0% en peso en aproximadamente 60% de 0 humedad relativa. La capacidad higroscópica es medida por Dynamic Vapor Sorption absorción de vapor dinámico (DVS por sus siglas en inglés) .
En algunas modalidades de la presente invención, una microesfera tiene un contenido de humedad de 5 aproximadamente 2.0% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 1.9% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 1.8% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido Q de humedad de aproximadamente 1.7% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 1.6% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 1.5% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene c un contenido de humedad de aproximadamente 1.4% en peso o
menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 1.3% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 1.2% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 1.1% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 1.0% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.9% en peso o menos. En una 0 modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.8% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.7% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.6% en peso o 5 menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.5% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.4% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente Q 0.3% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.2% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.1% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de R aproximadamente 0.09% en peso o menos. En una modalidad, una
microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.08% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.07% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.06% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.05% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.04% en peso o menos. En una modalidad, una 0 microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.03% en peso o menos. En una modalidad, una microesfera tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.02% en peso o menos. El contenido de humedad es medido por pérdida en secado usando el método de Karl Fisher. La capacidad 5 higroscópica y contenido de humedad son características importantes de microesferas o perlas ya que pueden afectar cambios en ingredientes farmacéuticos activos (API) , como API amorfos, API sensibles a hidratación, API secado por congelación y micronizados que son sensibles a humedad.
Q En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una disolución de menos de aproximadamente 2%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de c- microesferas, en donde las microesferas tienen una disolución
de menos de aproximadamente 1.5%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una disolución de menos de aproximadamente 1%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una disolución de menos de aproximadamente 0.5%. Se determina la disolución como se indica en la presente en el Ejemplo 2.
En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 5%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 4%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 3%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 2%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad
de microesferas , en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 1%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 0.9%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de 0 menos de aproximadamente 0.8%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 0.7%. En algunas modalidades de la presente invención, una 5 composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 0.6%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las Q microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 0.5%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente c 0.4%. En algunas modalidades de la presente invención, una
composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 0.3%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 0.2%. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una capacidad de adsorción de aceite de menos de aproximadamente 0.1%. La capacidad de adsorción de aceite es determinada como se indica en el Ejemplo 2.
En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una proporción de área superficial real a predicha de aproximadamente 5 ó menos. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una proporción de área superficial de aproximadamente 4 ó menos. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una proporción de área superficial de aproximadamente 3 ó menos. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en
donde las microesferas tienen una proporción de área superficial de aproximadamente 2 ó menos. Se calcula la proporción de área superficial real a predicha por dividir el área superficial real como se determina por Nitrogen Gas Adsorption dividida por el área superficial predicha determinada por análisis de tamaño de partícula láser. Estos métodos y cálculos son indicados en la presente en el Ejemplo 2.
En algunas modalidades de la presente invención, 0 una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas son solubles en agua. Los materiales insolubles en agua pueden interferir con el suministro total de un API. Materiales insolubles pueden también llegar a ser una cuestión en la formación de soluciones completas, agujas 5 de conexión y filtros.
Material de Microesfera
En algunas modalidades, las propiedades de candidatos de material para uso en la presente invención es un material que funde en menos de 250 °C o un material que se Q disuelve en, funde con o dispersa en el material primario. En algunas modalidades, el material solidifica de una fusión en enfriamiento. En algunas modalidades, el material solidifica de una fusión en enfriamiento, en menos de 10 minutos. En algunas modalidades, el enfriamiento puede ser logrado por ¡- aire frío o no frío, gases fríos o líquidos fríos en los
cuales el material tienen solubilidad limitada. En algunas modalidades, el proceso de solidificación forma placas cristalinas depositadas paralelas y muy delgadas que asimilan entre si en un grupo de empaque de cristal ajustado. En algunas modalidades, el material que forma la microesfera es una substancia con una estructura trans química con una distribución de carga equilibrada molecularmente y de esta forma una constante dieléctrica baja (<10) . En algunas modalidades, el material es hecho de grupos funcionales 0 distribuidos uniformemente preferidos y de tamaño similar, como grupos hidróxilo, que no obstaculizan bastante el proceso de formación de enlace en enfriamiento, y pueden formar estructuras de enlace rápidamente a través, como un ejemplo, de enlace de hidrógeno casi instantáneamente. En 5 algunas modalidades, el material de microesfera se basa en fusión, co-cristalización y/o oclusión del material en la estructura de cristal.
En algunas modalidades, microesferas de la presente invención pueden estar comprendidas de muchos materiales Q diferentes incluyendo, pero no limitados a, carbohidratos, polioles, azúcares, almidones, ceras, polietilenglicol , alcohol cetílico, ácido esteárico, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, derivados de polietilenglicol, materiales miscibles con estos materiales o combinaciones de los mismos. R En algunas modalidades, las microesferas no incluyen
celulosa. En algunas modalidades, las microesferas no incluyen lípidos. En algunas modalidades, las microesferas de la presente invención pueden estar comprendidas de uno o más materiales que funden. En algunas modalidades, microesferas
5 de la presente invención pueden estar comprendidas de un material que es sólido en temperatura ambiente. En algunas modalidades, microesferas de la presente invención pueden estar comprendidas de uno o más materiales que son sólidos cristalinos en temperatura ambiente. En algunas modalidades,
10 microesferas de la presente invención pueden estar comprendidas de uno o más materiales amorfos, como fundidos.
En algunas modalidades, microesferas de la presente invención pueden también contener aditivos incluyendo, pero no limitados a, maltodextrinas, celulosa microcristalina,
15 hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinílico, CMC sódico, povidona y otros derivados de vinilo, carbonato de calcio, ácido tartárico, ácido algínico, talco, óxido de titanio, color, sabor, laurilsulfato de sodio, ajustadores de pH, agentes tensioactivos o
20 combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden un material núcleo azul. En otra modalidad, la composición comprende una pluralidad de
- t- microesferas, en donde las microesferas comprenden un
material núcleo y en donde el material núcleo es un poliol. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas comprenden un material núcleo y en donde el material núcleo es 100% manitol. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden un material núcleo y en donde el material núcleo es sorbitol. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden un material núcleo y en donde el material núcleo es maltitol. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden un material núcleo, y en donde el material núcleo es isomalta. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden un material núcleo y en donde el material núcleo es eritritol. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden un material núcleo y en donde el material núcleo es xilitol. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden uno o más materiales núcleo. En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas tienen una estructura cristalina.
En algunas modalidades de la presente invención, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden un material simple. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden un poliol. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las mciroesferas comprenden manitol En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden 100% de manitol. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden sorbitol. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden maltitol. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden eritritol . En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden isomalta. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden xilitol .
En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden uno o más polioles. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en
donde las microesferas comprenden manitol y sorbitol. La proporción de manitol a sorbitol puede variar. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden manitol y
5 sorbitol, en donde la proporción de manitol : sorbitol está en el intervalo de 99.5:0.5 a aproximadamente 90:10. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden manitol y xilitol. La proporción de manitol a xilitol puede variar. En
10 una modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden manitol y xilitol, en donde la proporción de manitol : xilitol está en el intervalo de 99.5:0.5 a aproximadamente 90.10. En una modalidad, una composición comprende una pluralidad de
15 microesferas, en donde las microesferas comprenden manitol y eritritol. La proporción de manitol a eritritol puede variar. En una modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden manitol y eritritol, en donde la proporción de manitol y eritritol está
2Q en el intervalo de 99.5:0.5 a aproximadamente 90.10. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden manitol y maltitol. La proporción de manitol a maltitol puede variar. En una modalidad, una composición comprende una pluralidad de
-c- microesferas, en donde las microesferas comprenden manitol y
maltitol, en donde la proporción de manitol y maltitol está en el intervalo de 99.5:0.5 a aproximadamente 90.10. En otra modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas , en donde las microesferas comprenden manitol e isomalta. La proporción de manitol a isomalta puede variar. En una modalidad, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas comprenden manitol e isomalta, en donde la proporción de manitol e isomalta está en el intervalo de 99.5:0.5 a aproximadamente 90.10. En 0 algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas consisten de un poliol. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas consisten de dos o más polioles. En algunas modalidades, una S composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas consisten de manitol. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas consisten de un manitol y sorbitol. En algunas modalidades, una composición Q comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas consisten de maltitol. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas consisten de eritritol. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de I- microesferas, en donde las microesferas consisten de xilitol.
En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas consisten de isomalta. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas consisten de manitol y xilitol. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas consisten de manitol y eritritol . En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las 0 microesferas consisten de manitol y maltitol. En algunas modalidades, una composición comprende una pluralidad de microesferas, en donde las microesferas consisten de manitol e isomalta.
Métodos de Fabricación
5 En algunas modalidades, microesferas de la presente invención pueden ser fabricadas por varios métodos. En una modalidad, pueden ser producidas microesferas por granulación (enfriamiento por aspersión) de una fusión de material de núcleo. En esta modalidad, se vacía un material fundido en un Q recipiente de presión caliente. El recipiente de presión caliente es presurizado y la válvula de conexión en el fondo del recipiente es abierta para enviar la fusión a través de la línea de aspersión a la boquilla. La línea de aspersión es calentada si es necesario. La boquilla puede también ser ? calentada si es necesario. Se recolectan las pelotillas a
partir de la boquilla.
En otra modalidad, microesferas de la presente invención pueden ser hechas por fundir un material y gotear la fusión en un disco de giro que gira para formación de
5 microesferas. Se funde el material. En algunas modalidades, el material puede ser fundido por medio de charola, horno o uso de un extrusor de polvo para sistema de fusión, como es disponible de extrusores Randcastle (RCP-1000) (Cedar Grove, NJ) para disminuir el tiempo del material en fusión.
10 En esta modalidad, se alimenta polvo y RPM de unidad es fijada para controlar velocidad de alimentación de control de fusión.
Tiempo de residencia de fusión puede ser <2 minutos en unidad y es consistente la velocidad de flujo.
15 En otra modalidad, las microesferas pueden ser hechas por fundir un material como un polvo en el ensamble de cabezal de disco de giro (Ver unidad Gold Metal Cincinnati Ohio Tornado) . Una vez fundido, el material líquido es girado en una corriente la cual, por fuerza centrífuga, es
2Q dispersada en una película delgada y saca el disco como un ligamento que rompe en gotas o sale como gotas. En una modalidad preferida, se prefiere un disco estilo de giro superficial con un diámetro de 4 pulgadas (10.16 cm) ó más y capacidades de velocidad de 200 RPM a 11,000 RPM. La RPM de
-c- rueda controla espesor de película y de esta forma tamaño de
gota/perla/microesfera . Las microesferas son permitidas para caer en temperatura ambiente o aire frío para enfriar. En algunas modalidades, una vez frías, cualquier hermanamiento o frío daña perlas si están presentes, pueden ser removidas con un acortador de forma de perlas.
En otra modalidad, microesferas de la presente invención pueden ser hechas por usar un sistema de boquilla sónico por Brace (Alzenan, Alemania) llamado Brace Spherisator M. La unidad consiste de un horno en el cual se almacenan uno o dos recipientes de líquidos. El horno puede ser calentado a 200°C. De esta forma pueden ser mantenidas condiciones térmicas en el líquido a 200°C. En algunas modalidades, la botella que contiene la fusión puede ser presurizada. Si el espacio de cabezal es presurizado, el líquido fluirá a una boquilla la cual es montada en un sonicador. Tanto la amplitud y frecuencia de la energía sónica puede ser ajustada. El movimiento en cuanto sale el líquido de la boquilla provoca que la corriente de líquido se separe y forme gotas. En algunas modalidades, puede ser usado un efecto estroboscópico para ver las gotas formadas. En base a una amplitud como un ajuste grueso y frecuencia como el ajusto más fino, las gotas se liberan como individuales aproximadamente el tamaño de la gota puede ser tan cilindrica y tensión superficial entonces la cubre a una esfera.
En algunas modalidades, el manitol solo en una
boquilla simple o un API disuelto en o dispersado en el manitol fundido hecho en microesferas usando este procedimiento produce microesferas ya sea como una microesfera de manitol puras o como una dispersión de manitol y API. En algunas modalidades, fenitína, carbamazepina y ácido fólico son ejemplos de API que pueden ser disueltas/dispersadas en la fusión de manitol en 180°C. El líquido es suministrado a partir de una boquilla sónica simple. La boquilla vibra en una amplitud arriba y abajo en una frecuencia para producir una gota individual en la punta. La gota es permitida para enfriarse en cuanto cae libremente para formar una microesfera solidificada. El enfriamiento puede ocurrir en temperatura ambiente o en ambiente frío. En algunas modalidades, como una fijación de boquilla de señal usando una boquilla de 200 µp? en una proporción de flujo de 35 g/min con la amplitud y fijación de frecuencia en base a una luz estroboscópica para mantener separación de formación de gota. Se mantiene presión de recipiente para mantener la velocidad de flujo.
En algunas modalidades, un líquido puede también ser inyectado en una boquilla central de una fijación de dos boquillas concéntricas. En una modalidad, la boquilla de 100 µ? externa y 100 µp? interna en el esferizador . El material puede ser un API fundido o un líquido no volátil que contiene API disuelto o una suspensión de API nanodimensionada o
fusión de manitol o solución o dispersión de API fundida de manitol . El material es suministrado bajo presión a partir de un recipiente en un horno para mantener su temperatura necesaria para mantener la fusión. Un recubrimiento de un material fundido solo o recubrimiento de un API disuelto o dispersado en el material fundido puede formar la cubierta extern .
Aplicaciones
Las microesferas de la presente invención son útiles en varias aplicaciones. En una modalidad, las microesferas de la presente invención son útiles en la fabricación de perlas de liberación sostenida y modificada para dosificar ingredientes farmacéuticos activos (API) como sistemas multiparticulados . En otra modalidad, las microesferas de la presente invención son útiles son portadores para API para subsecuente fabricación en tabletas. En otra modalidad, las microesferas de la presente invención son útiles como un excipiente de fluido libre en la fabricación de minitabletas . En otra modalidad, las microesferas de la presente invención son útiles en la fabricación de dispersiones de API.
En algunas modalidades, microesferas de la presente invención son útiles como perlas de núcleo en las cuales se estratifica API ya sea en una suspensión o solución o polvo seco alternado con una solución para crear una superficie
pegajosa y si es necesario un recubrimiento funcional también es aplicado. En algunas modalidades, microesferas de la presente invención son útiles como perlas núcleo para perlas recubiertas y de activo de liberación inmediata, modificada y/o sostenida para inclusión en formulaciones de sachets, cápsulas y tabletas. En algunas modalidades, microesferas de la presente invención son útiles como perlas placebo. En algunas modalidades, microesferas de la presente invención son útiles como núcleos para formación de placas de API en proceso de liofilización .
En algunas modalidades de la presente invención, microesferas pueden tener un tamaño de partícula pequeño. En algunas modalidades, las microesferas de la presente invención son útiles para sachets y tabletas masticables para reducir daño (al API) durante masticado y para mejorar la sensación en la boca de la tableta. En algunas modalidades, las microesferas son útiles en todas las formas de dosis para reducir tamaño de perla final aún permitir alta carga de dosis API. En algunas modalidades, son útiles las microesferas ya que pueden permitir mayor espesor de recubrimiento de API y de esta forma un intervalo más amplio de opciones de velocidad de liberación para uso de recubrimientos más espesos que dan una liberación más lenta. En algunas modalidades, son útiles las microesferas pequeñas Ya <3ue pueden reducir concentración localizada de fármaco
irritativo por proporcionar mayor área superficial. En algunas modalidades, son útiles microesferas pequeñas ya que pueden reducir variación en proporción de vaciado gástrico y tiempo de tránsito. En algunas modalidades, son útiles microesferas pequeñas ya que son menos susceptibles para vertido de dosis. En algunas modalidades, son útiles microesferas pequeñas ya que se dispersan más libremente en tracto gastrointestinal y maximizan invariablemente absorción de API y también reducen fluctuación de plasma pico. En algunas modalidades, son útiles microesferas pequeñas ya que pueden ser usadas como un excipiente de fluido libre en minitabletas .
Composiciones
En algunas modalidades de la presente invención, composiciones farmacéuticas comprenden microesferas de la presente invención y un ingrediente farmacéutico activo (API) . En algunas modalidades, composiciones farmacéuticas comprenden una pluralidad de microesferas y API. API útiles en la presente invención pueden incluir pero no se limitan a aquellos descritos en Physician's Desk Reference, 61st ed. Montvale, NJ: Thomson PDR:2007, el cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. En algunas modalidades, el API puede estar presente dentro de la microesfera. En otra modalidad, el API puede estar presente en la parte externa de la microesfera. En algunas
modalidades, las microesferas de la presente invención son útiles en combinación con métodos estándar de incorporación de API en o sobre perlas o microesferas.
En algunas modalidades de la presente invención, una mezcla de polvo de un material núcleo y un API puede ser agregado a un extrusor de fusión y una vez fundido puede dispersarse en fusión y descargar como una corriente fundida ya sea para ser presurizado atomizado o a un disco de giro para creación de microesferas. En otra modalidad, puede ser disuelto un API en un material núcleo fundido. En otra modalidad, una segunda posición alimentadora puede ser agregada a un extrusor de fusión de dos etapas en donde el fluido de fusión en una velocidad controlada en base a RPM del extrusor de fusión empuja la fusión a pasar al punto de entrada de polvo donde una mezcla del API y como un material núcleo adicional u otros aditivos son suministrados. La fusión y API o dispersión de API es entonces transferida a pesar de la sección de mezclado del extrusor y entonces suministrado a ya sea el disco de giro o a una unidad de atomizador presurizado.
Sistema de Charola Convencional
En algunas modalidades, pueden ser recubiertas microesferas usando un sistema de charola convencional. El sistema de charola de recubrimiento estándar consiste de una charola de metal circulada montada asentada en un ángulo en
asentado, se gira la charola en su eje horizontal por un motor, el aire caliente se dirige en la charola y en la superficie de cama, y se saca por medio de ductos colocados a través del frente de la charola. Se aplican soluciones de recubrimiento por dispersar el material en la superficie de lecho. En cuanto se aplica el recubrimiento se seca la solución de recubrimiento. Es común empolvar mezclas de polvo en perlas humedecidas y secar las perlas en capas. Un color final y recubrimiento de sello es con frecuencia aplicado.
Charola de recubrimiento perforado
En algunas modalidades, pueden ser recubiertas microesferas usando una charola de recubrimiento perforada. La charola de recubrimiento tiene perforaciones a lo largo de su porción cilindrica. Es accionada por un accionador de velocidad variable. Suministro de aire caliente y escape de aire secado son dispuestos para facilitar el sistema de recubrimiento a través de cámaras de acero inoxidable colocadas en ambos lados de la charola de recubrimiento perforado. La charola es encerrada en un alojamiento sellado al aire proporcionado con una puerta adecuada y ventana de vidrio frontal. Este alojamiento de charola con accionamiento es una cabina de acero inoxidable que acomoda el cuadro de engranaje, accionamiento variable AC, panel de potencia, unidad de aire caliente, unidad de escapa y un fijador de aire.
El sistema de dispersión de líquido está completo con recipiente de almacenamiento de líquido de acero inoxidable, bomba de dosificación de líquido de proporción de flujo variable, pistola de aspersión automática y mangueras flexibles interconectantes .
El recubridor de lecho fluidizado
En algunas modalidades, puede ser usada tecnología de lecho fluido para recubrir microesferas . La tecnología de lecho fluido es el procedimiento más moderno para recubrir perlas. Es una técnica de recubrimiento muy eficiente. La ventaja principal de los sistemas de lecho fluido es un sistema cerrado que suspende en aire las perlas.
En un lecho fluidizado se introduce un recubrimiento para cubrir las partículas núcleo dentro del lecho. En el proceso, se deposita en la superficie de partículas sólidas fluidas por dispersar con una solución del material de recubrimiento. El gas fluidizado es también usado para secar la solución depositada. Hay diversidad considerable en métodos para usar tecnología de lecho fluidizado. Por ejemplo puede ser aplicado líquido a partículas fluidizadas en una variedad de formas, incluyendo dispersión superior, inferior y tangencial. Para un producto dado, cada método puede ofrecer características de producto terminado marcadamente diferente.
Se usan perlas fluidizadas para recubrir debido a
su alta energía y transferencia de masa. Lechos fluidizados para recubrimiento de película pueden ser divididos en tres grupos: dispersión superior, dispersión tangencial y equipo de dispersión inferior.
En el lecho de dispersión superior, la cámara de expansión es alargada para permitir al polvo permanecer fluidizado más tiempo y moverse con una velocidad superior, de tal forma que se minimiza aquella aglomeración. La cámara de expansión es conformada cónicamente para permitir desaceleración uniforme de corriente de aire. El alojamiento de filtro es mayor y diseñado para conformar las partículas finas de nuevo en la fluidización que interrumpe el lecho; esto reduce tendencias de aglomeración. Se coloca la boquilla abajo en la cámara de expansión de tal forma que el material de recubrimiento afecta en la partícula fluidizada una distancia corta a partir de la boquilla; esto reduce secado de aspersión de gota y proporciona secado subsecuente más largo de las partículas recubiertas. El recubridor de aspersión superior ha sido usado para aplicar recubrimientos de película a base de solvente orgánico y acuoso, recubrimientos de liberación controlada. Microesferas más pequeñas en esta técnica pueden permitir perlas finales más pequeñas y/o recubrimientos más espesos.
En el recubrimiento de aspersión de fondo, la máquina Wurster emplea un contenedor de producto cilindrico
con una placa perforada. Dentro del contenedor está un segundo cilindro (partición de recubrimiento) con su boquilla de aspersión ligeramente elevada arriba de la placa perforada, centrada en la placa abajo de esta partición usada para dispensar la solución de recubrimiento. La placa perforada es diseñada con orificios grandes en el área bajo la partición de recubrimiento y orificios más pequeños en el resto de la placa, excepto para un anillo de grandes orificios en el perímetro. El diseño permite a las partículas de núcleo ser transportadas neumáticamente hacia arriba a través de la partición de recubrimiento y hacia abajo fuera de esta partición. Material que pasa a través de la partición de recubrimiento recibe una capa de material de recubrimiento, seca en la cámara de expansión y cae de nuevo en un estado semifluidizado . El material circula rápidamente en esta forma y recibe capa de material de recubrimiento, seca en la cámara de expansión y cae de nuevo en un material de estado semifluidizado circula rápidamente en esta forma y recibe una capa de recubrimiento en cada paso a través de la partición de recubrimiento. El anillo de orificios grandes en la periferia de placa perforada evita la acumulación de material en la pared del contenedor. Se usa para recubrir partículas pequeñas, perlas, tabletas y cápsulas.
El sistema de aspersión tangencial, el cual es fijado comúnmente con una placa de fondo de rotación, puede
lograr cantidades de película casi tan buenas como el sistema de dispersión de fondo. La rotación de la placa soporta de forma satisfactoria movimiento de producto, de tal forma que la cantidad de aire requerida es usada principalmente para proceso de secado y solamente a un grado más pequeño para el movimiento del producto.
Recubrimiento de Lecho Fluido
En algunas modalidades, pueden ser recubiertas microesferas usando un sistema de recubrimiento de lecho fluido. En algunas modalidades, para microesferas de tamaños pequeños la película de recubrimiento es usada para controlar la proporción de liberación de la API. Microesferas permiten la carga del API en una capa de recubrimiento primero hasta 1 a 2 mm en diámetro seguido por la aplicación de la capa de control de liberación. De esta forma el diámetro de partícula pequeño de la microesfera agregada a la capacidad de carga de API y el diámetro de partícula disminuido y de esta forma el área superficial específico de un substrato se incrementa dramáticamente y la ganancia de peso de recubrimiento requerido no es experimentada. La estratificación de fármaco puede ser aplicada más rápidamente que la capa de recubrimiento controlada final.
Granulación de Disco de Rotación
En algunas modalidades, pueden ser recubiertas microesferas usando granulación. Técnicas de granulación
utilizando disco de fluidizado centrífugo que pueden ser movidos hacia arriba o hacia abajo crean una abertura en forma de ranura variable entre el perímetro externo del disco y la pared lateral del contenedor. El aire es extraído en el contenedor de producto a través de la ranura bajo presión negativa. Esto fluidiza el material a lo largo de la superficie circunferencial del contenedor de producto. Al mismo tiempo el disco gira en velocidades variadas y mueve el producto por la fuerza centrífuga a las porciones externas donde se eleva por la corriente de aire fluidizado en la cámara de expansión. En cuanto el material se desacelera, desciende al centro del disco y repite la misma secuencia. El patrón de fluidización es con frecuencia descrito como una hélice de espiral o patrón similar a cuerda alrededor del interior de la cámara de rotor.
Pueden ser sumergidas boquillas de aspersión en el lecho de material fluidizado y aplicada aspersión en forma tangencial con respecto al flujo de partícula. Microesferas en este proceso permiten una superficie controlada de partida en la cual el polvo de recubrimiento con API puede ser estratificado en y mantenido por una solución de aspersión de materiales de recubrimiento en un procedimiento de aplicación de estratificación rápida. En base a la uniformidad de tanto forma y tamaño estas microesferas permiten una ganancia uniforme y rápida en peso y mantienen separación fácilmente
contra semillas de cristal estándar actualmente usadas y material de partida.
Formas de Dosis
Las varias modalidades de la composición, de acuerdo a la presente invención, pueden ser usadas en una variedad de formas de dosis que incluyen, pero no se limitan a, tabletas masticables, tabletas tragables, gomas de mascar suaves incluyendo tabletas y cápsulas de gel suave, tabletas desintegradas oralmente, polvos dispersables oralmente, minitabletas , tiras de película, gomas, geles, ungüentos y cremas, insertos de tabletas (ojo, oreja, vaginal), supositorios, cápsulas de cubierta dura, cápsulas de relleno líquido, suspensiones líquidas y perlas de liberación sostenida .
En algunas modalidades, la forma de dosis puede incluir un ingrediente aceptable farmacéuticamente incluyendo excipientes, excipientes de desintegración oral, incluyendo, pero no limitado a Pharmaburst 500 (SPI Pharma, Inc . ) ; diluyentes, desintegrantes; aglutinantes; agentes de relleno; agente de volumen; ácidos orgánicos, colorantes ; estabilizantes; conservadores, lubricantes; agentes deslizantes/anti -adherentes ; agentes quelantes; vehículos; agentes de volumen; estabilizantes, conservadores; agentes de ajuste de tonicidad; anestésicos locales; vehículos; agentes de volumen; estabilizantes, conservadores, agentes de ajuste
de tonicidad; anestésicos locales; agentes de ajuste de pH; antioxidantes; agentes osmóticos; agentes quelantes; agentes viscosificantes; agentes de humectación; agentes de emulsificación; ácidos; alcohol de azúcar; azúcares reductores; azúcares no reductores y similares usados ya sea solos o en combinación de los mismos. En algunas modalidades, los ingredientes aceptables farmacéuticamente pueden incluir excipientes, aglutinantes, lubricantes, alcoholes de azúcar, agentes desintegrantes, colores, sabores y similares usados ya sea solos o combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, una formulación farmacéutica que comprende una pluralidad de microesferas puede ser usada en una forma de dosis comprimible directamente. El término "comprimible directamente" significa que la composición puede ser comprimida a forma de tableta en máquinas de tableteado estándar (que incluye, pero no limitado a máquinas de tableteado de alta velocidad) usando perforadores y moldes estándar (es decir sin ninguna superficie especialmente maquinada, conformada o recubierta) , sin ninguna cantidad significativa de la composición que se adhiere a los perforadores y moldes por aplicar presión compresiva a la composición. En algunas modalidades, la presión de compresión está en el intervalo de 60 Mpa a 170 MP. En algunas modalidades, la fuerza de compresión está en el intervalo de 80 Mpa a 150 Mpa. En algunas modalidades, la
presión de compresión es por lo menos 60 Mpa.
El término "formulación farmacéutica" como se usa en la presente se refiere a formulaciones que contienen la composición de la presente invención en combinación con
5 portadores o excipientes adecuados a una plataforma de suministro de fármaco seleccionado, por ejemplo, una cápsula, una formulación dispersable oralmente, una formulación efervescente, una tableta masticable, una pastilla, una tableta dura o tragable o similares.
10 "Portadores" o "vehículos" como se usan en la presente se refieren a materiales portadores adecuados para administración de fármaco oral e incluyen cualesquiera materiales conocidos en la técnica, por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, agentes de granulación, desintegrantes, agentes
15 de lubricación, colorantes, agentes de saborización y similares .
En algunas modalidades, varios tipos de formulaciones farmacéuticas pueden ser preparadas usando las microesferas y composiciones descritas actualmente,
2Q incluyendo polvos, tabletas masticables, tabletas que se disuelven oralmente, formulaciones efervescentes y dispersiones líquidas. Para formulaciones sólidas como polvo, tabletas masticables, pueden ser empleadas tabletas que se disuelven oralmente y formulaciones efervescentes, portadores
~¡- convencionales, excipientes y aditivos, incluyendo
diluyentes, aglutinantes, agentes de granulación, desintegrantes, aditivos saborizantes y similares. Ejemplos de los excipientes empleados normalmente incluyen grado farmacéutico de manitol, lactosa, almidón y similares. Composiciones farmacéuticas líquidas que contienen las microesferas presentes generalmente serán preparadas por dispersar o suspender las microcápsulas en un portador no acuoso lo cual no provoca liberación del fármaco, o además por dispersar las microesferas o composición en un portador 0 acuoso inmediatamente antes a la administración al paciente.
En algunas modalidades, las microesferas o composición puede ser proporcionada como un material particulado de fluido libre, como en un sachet u otro empaque adecuado y un material particulado puede ser dispersado en un portador 5 acuoso. Estas formulaciones sólidas o líquidas pueden contener cualquier cantidad de la microesfera o composición necesaria para proporcionar la cantidad deseada del ingrediente activo contenido en la microesfera o composición. En algunas modalidades, cantidades de microesferas o Q composición en el orden de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 95% en peso de la forma de dosis puede ser usada. Métodos efectivos para preparar formas de dosis son conocidos, o serán aparentes para aquellos expertos en esta técnica .
r Será aparente para un experto en la técnica que
varias modificaciones y variaciones pueden ser hechas en los métodos y composiciones de la presente invención sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. De esta forma, se propone que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de la presente invención proporcionadas y estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes .
Ejemplos
Se dan los siguientes ejemplos para ilustrar la presente invención. Debe ser entendido, sin embargo, que la invención no es para ser limitada a las condiciones específicas o detalles descritos en estos ejemplos. En toda la descripción, cualquiera y todos los documentos públicamente disponibles de referencia, que incluyen pero no se limitan a una patente de los Estados Unidos de Norteamérica, son incorporados específicamente por referencia .
Ejemplo 1
Se producen microesferas de manitol (EP) (Shandong Tianli Pharmaceutical Ltd. , Guangzhou, China) y manitol/sorbitol (2.3%) (sorbitol, Roquette, Keokuk, Iowa) por granulación (enfriado por dispersión) de una fusión de los polioles en una cacerola de 2 cuartos de acero inoxidable. Se vacía el poliol fundido en un recipiente de presión
caliente que es calentado por bandas de calentamiento eléctricos. Se presuriza el recipiente de presión caliente a 50 psig y la válvula de conexión en el fondo del recipiente es abierto para enviar el manitol a través de la línea de dispersión a la boquilla. Se calienta la línea de aspersión por cinta térmica eléctrica. Se calienta la boquilla con una linterna de propano antes a abrir la válvula. Las granulaciones a partir de la boquilla (Spraying Systems 6501) se recolectan en plástico y en bolsas para evaluación. Se determina la distribución de tamaño de partícula de microesferas por análisis Malvern Mastersizer Láser (Malvern, PA) . La tabla 1 muestra la distribución de tamaño de partícula de las microesferas. Los diámetros de microesfera están en un intervalo promedio de 250 µp? con una distribución amplia (d(0.1)=124 y d(0.9)=473 um ó 473/124= proporción de distribución 3.8 a 1 y d(0.1)=204 y d(0.9)=598 um ó 598/204= proporción de distribución 2.9 a 1. La Figura 1 muestra una fotomicrografía de las microesferas que demuestran una superficie como vidrio uniforme de las microesferas. (Cari Zeiss Microscope Model Axio Vert.Al (Oberkochen, Alemania).
Tabla 1: Distribución de Tamaño de Partícula
Ejemplo 2
Se hacen microesferas de manitol EP (Shandong Tianli Pharmaceutical Ltd. , Guangzhou, China) , manitol/sorbitol (2.3%) (sorbitol, Roquete, Keokuk, Iowa) y manitol/polisorbato 80 (Unichema, New Castle) por fundir poliol y gotear la fusión a un disco de giro para formación de microesferas . Se funde el manitol en charola u horno en 10°C arriba de su punto de fusión para manitol a temperatura superior a 176 °C. Una vez fundido, se gira el manitol líquido en una corriente la cual, por fuerza centrífuga, es dispersada en una película delgada y saca el disco como un ligamento que rompe en gotas o sale como gotas. El disco estilo de giro superficial es preferido con un diámetro de 4
pulgadas (10.16 cm) o más y capacidades de velocidad de 500 RPM a 11,000 RPM. La rueda RPM controla espesor de película y de esta forma tamaño de gota/perla. Se permite a las microesferas caer por lo menos 8 pies (2.44 m) en temperatura ambiente o aire frío para congelar. Una vez congeladas puede ser usado un tamiz grueso para completar el enfriamiento y mantener la separación. Se remueven cualquier hermanamiento o microesferas dañadas por frío con un acortador de forma de perla .
Se analizan las microesferas para tamaño de partículas usando un Malvern Mastersizer. La Tabla 2 muestra la distribución de tamaño de partícula (PSD, por sus siglas en inglés) de las microesferas.
Se realiza la microscopía de electrones de barrido (SEM por sus siglas en inglés) en microesferas de manitol de ejemplo. La Figura 2 es una micrografía cercana (l,000x de amplificación) de SEM (con barra de medición de 10 µ??) de las microesferas de manitol hechas por este proceso. Notar las placas de cristal, planas superficiales con crestas presentes, la circularidad y esfericidad perfectas y la carencia de grietas y elevaciones. La frecuencia de las crestas vistas en la Figura 2 son mayores que aproximadamente uno por µp? de distancia a lo largo de una superficie de la microesfera (es decir, > aproximadamente 10 por la longitud de la barra de 10 µ?? como se muestra en la Figura 1 a lo
largo de una superficie de la microesfera) . La Figura 2 muestra que todos los tamaños de partículas tienen texturización de cresta similar. La Figura 3 es una micrografía cercana (4,000 x amplificación) de SEM (con barra de medición de 5 µt?) de la superficie de la microesfera de manitol central mostrada en la Figura 2. Notar las placas de cristal planas que forman crestas en la superficie de la microesfera. Las placas de cristal planas orientadas en una dirección horizontal ya sea durante la formación de gotas (debido a orientación de giro) y/o enfriamiento (orientación de nucleación superficial) de la gota para formar la microesfera sólida. Las crestas son menores a 1 µp? en altura. La frecuencia de las crestas como se observa en la Figura 3 son mayores a aproximadamente uno por µt? de distancia a lo largo de una superficie de la microesfera (es decir, > aproximadamente 5 por la longitud de la barra de 5 µt? como se muestra en la Figura 3 a lo largo de una superficie de la microesfera) .
La Figura 4 es una micrografía de SEM, la cual muestra la distribución de tamaño de microesferas de manitol disponibles con este proceso y la capacidad para lograr microesferas en tamaños abajo de aproximadamente 10 µp? y más pequeñas. Notar en esta figura, la uniformidad de conformación y circularidad/esfericidad incluso en y abajo
del nivel de 10 µt?. La figura 4 también muestra que todos los tamaños de las microesferas contienen una superficie similar muy poco profunda pero rugosa en base a estas crestas de placa de cristal plano que están presentes y ninguno, en esta modalidad, son uniformes de superficie de vidrio.
Tabla 2 : Distribución de Tamaño de Partícula
Humedad de Karl Fisher (USP)
Aproximadamente 1.0 g de las microesferas EP de manitol, esferas de azúcar/almidón Colorcon SureSpheres® (Colorcon, West Point, PA) y pelotillas neutrales Werner
Pharm-a-Sphere™ (Hanns G. Werner GmbH, Tornesch, Alemania) son analizadas para contenido de humedad usando el método de Karl Fisher descrito en US Pharmacopeia (USP) 26. La Tabla 3 muestra el contenido de humedad de las microesferas de manitol, SureSphres y Pharm-a-Spheres .
Tabla 3 : Contenido de Humedad de Microesfera de Manitol contra Perlas Comerciales
Sorción de Vapor dinámico
Se analizan 0.2 g de microesferas EP de manitol en un instrumento AquaDyne del Quantachrome (Quantachrome Instruments Palm Beach Florida) usando los datos aquaWin Adquisición y Reducción para medir sorción de vapor dinámico. La Figura 5 muestra la capacidad higroscópica de microesferas
de manitol . Los resultados muestran que microesferas de manitol son extremadamente no higroscópicas en condiciones de proceso normales de 60% de humedad relativa (RH) ya que ganancia de peso es menor a 0 . 05% . Resultados también muestran una carencia de tamaños de poro de adsorción de humedad como perlas incluso en 90% de RH ganado menor 0.2% de humedad.
Con el fin de comparar la capacidad higroscópica de las microesferas de manitol a otras formas de manitol, en polvo (polvo Mannogem®, lote # 121101399F, SPI Pharma, Inc . ; Pearlitol 50C, lote# KV R , Roquete Freres) , granular (granular Mannogem, lote # 121101116G, SPI Pharma, Inc . ; Pearlitol 400DC, lote#E592J, Roquette Freres) y productos de manitol secado por aspersión (Mannogem EZ , lote #121101324 , SPI Pharma , Inc . ; Pearlitol 200SD , Lote # E983G, Roquete Freres ) son sometidos a Quantachrome para anál isis de sorción de vapor dinámico (DVS) .
Los perf i les de adsorción para polvo de Mannogem y Pearl itol 50c son comparados en la Figura 6A . El perf il para polvo de Mannogem muestra que inicia para adsorber más humedad en alrededor de 62% de humedad relativa. Además, el polvo de Mannogem alcanza una adsorción superior en 95% de RH .
Los perf iles de adsorción para Mannogem granular y Pearl itol 400DC son comparados en la Figura 6B . Similar al perf il de polvo de Mannogem, el Mannogem granular muestra una adsorción de humedad superior en alrededor de 55% de humedad relativa . El Mannogem granular parece detener humedad
adsorbente en alrededor de 86% de RH.
Los perfiles de adsorción para Mannogem secado por aspersión y Pearlitol 200SD son comparados en la Figura 6C. El perfil para Mannogem secado por aspersión muestra que el
5 producto SPI tiene una adsorción mucho menor que el Pearlitol 200SD. El Pearlitol incrementa en adsorción en alrededor de 60% de humedad relativa. Además, el Pearlitol 200SD tiene mucho mayor adsorción en los valores RH más superiores.
Ninguno de los perfiles de adsorción anterior para
10 los productos comerciales a base de manitol secado por aspersión, granular y polvo están abajo de 0.2% de contenido de humedad en 95% de RH. Como se observa en la Figura 4, las microesferas de manitol de la presente invención tienen una ganancia de peso de humedad de 0.2% en 95% de RH comparada
15 con más de 1.5 para el Mannogem EZ el cual es el mejor realizador entre productos secados por aspersión, polvo y granular probados .
Se miden las microesferas de manitol por calorimetría de barrido diferencial (DSC por sus siglas en
20 inglés) usando un instrumento de análisis térmico (New Castel, DE) DSC Q200 con un sistema de adquisición de datos versión V23.5 en 10°C por minuto a partir de temperatura ambiente a 300°C. La Figura 7 muestra barrido DSC de microesferas de manitol en punto de fusión de alfa-manitol de je- 166°C y con calor de fusión en 302 J/gm. A partir de Burger*,
calor de fusión alfa manitol es 285.3 j/gm. De esta forma energía de enlace/g es igual a o más de alfa manitol. Beta es 293 J/g como se reporta por Burger* . Esto demuestra que la energía de enlace en la red de cristal es igual a o menor a aquella de la microesfera y de esta forma la perla es 100% cristalina con regiones limitadas a no amorfas.
Densidad de Esqueleto
Las microesferas EP de manitol y perlas Nonpareil-108 (Freund Industrial Co., Japón) se analizan para densidad de esqueleto usando un Ultrapyc 1200e V4.02 de Quantachrome Corporation (Palma Beach, FL) . La Tabla 4 muestra la densidad de esqueleto de microesferas de manitol . La Tabla 5 muestra la densidad de esqueleto de perlas Nonpareil -108.
Tabla 4: Densidad de Esqueleto de Microesferas de manitol por picnometría de helio
Densidad promedio: 1.461 g/cc
Tabla 5: Densidad de Esqueleto de perlas Nonpareil-108 por picnometría de helio
La cercanía de la densidad de esqueleto de picnometría de helio a la densidad verdadera de alfa-manitol en 1.468 gra/cm-3 (Burger et al*) contra 1.4590 a 1.4651 para muestras indica microesferas son estructuras sólidas y substancialmente carecen de huecos interiores/porosidad. Mientras que la densidad de esqueleto de NP-108 es 1.4552, lo cual indica que no es una estructura polimórfica pura.
* Artur Burger, Jan-Olav ENC, Silvia Hetz, Judith Rollinger, Andrea Weissnicht, Hemma Stottner, Journal of Pharmaceutical Science 89.4 (2000): 457-468
Se realiza la microscopía de electrones de barrido
(SEM) en microesferas de manitol seccionadas para examinar la estructura interior de las microesferas . Las Figuras 8A y 8B son micrografías de los SEM que muestran que la microesfera de manitol es sólida y carece de huecos interiores. La Figura 9 es una micrografia de la SEM muestra que está presente un área superficial estratificada delgada. La Figura 9 es una micrografia de SEM muestra que está presente un área de superficie estratificada delgada. La Figura 9 muestra también formaciones de cristal muy fuertemente empacadas, vertical o radialmente elevadas, que están abajo de esta estructura de superficie estratificada superior. Esta capa superior de placas de cristal empacadas fuertemente con crestas forma crestas poco profundas ásperas < 2 um en altura que permite un polímero de película sujetar a la superficie con pérdida mínima en profundidades de depresión durante etapas tempranas de recubrimiento.
La extremadamente poca profundidad de las crestas crea una superficie que permite una pérdida mínima de depósitos de material de película necesarios para una película funcional . Esta capa interna muy densa y el centro sólido de la perla permite a la densidad del esqueleto de la microesfera alcanzar la densidad verdadera reportada por Alfa-manitol y permite un control muy estrecho de densidad de partícula
Se realiza también SEM en microesf eras/perlas comerciales actuales : Celphere CP- 102 perlas de celulosa microcristalina (Asahi Kasei Corporation, Tokio , Japón) , perlas de manitol MCell 400 (Pharmatrans Sanaq AG, Allschwil ,
Suiza) , pelotillas neutrales Pharma-a-Sphere™ (Hans G. erner GMBH, Tornesch, Alemania), esferas de azúcar/almidón SureSpheres® (Coloron, West Point, PA) , perlas de manitol Nonpareil-108 (NP-108) (Freund Industrial Co., Japón). La Figura 10 es una micrografía de perlas de celulosa microcristalina CP-102 Celphere, las cuales tienen superficie del tipo de polímero uniforme con algunas elevaciones e indentaciones convexas presentes pero fracturaciones y fisuras limitadas. La forma de sandía o papa común es 0 aparente lo cual puede provocar que estas partículas sean inestables en flujo contra rodillo y también entonces segregar en una base de conformación. La Figura 11 es una micrografía de SEM de perlas de manitol MCell 400, lo cual muestra la naturaleza esférica imperfecta de las perlas, así como también la presencia de convexidad y carencia de 5 solidez en forma granular contra un cuerpo de cristal singular. La Figura 12 es una micrografía de SEM de pelotillas neutrales Pharma-a- Sphere, lo cual muestra una carencia de las grietas profundas vistas en perlas Mcell pero muestra que parece ser una partícula de crecimiento simple sin apariencia de aglomeración. La Figura Q 13 es una micrografía de SEM de SureSpheres, lo cual muestra una apariencia no esférica, cuerpo sólido y una carencia de grietas. La Figura 14 es una micrografía de SEM de perlas NP- 108. El movimiento de rolado usado para hacer las perlas NP- 108 es obvio en las elevaciones lineales que curvean en una I- forma de espiral en la superficie de la perla. La
conformación es redonda para forma de melón a huevo. Los bordes de estas grietas son uniformadas en base al proceso de rolado húmedo durante la fabricación. En base a conformación no esféricas en el proceso de fabricación, lo cual parece ser un
5 proceso de rodado/derrumbado este material tenderá a segregar durante el proceso de recubrimiento. Presencia de las formas de melón a huevo creará tanto variación de movimiento de forma y segregación de forma y tamaño durante el proceso de recubrimiento. Microesferas manosfera de la presente invención son substancialmente todas esféricas y no tendrán
10 una variación de movimiento de forma o cuestión de segregado de conformación tan grande como perlas NP-108. Para manoesferas, el tamaño de microesfera puede controlar distribución de partícula durante proceso de recubrimiento ya que la forma es más esférica.
Circularidad
]_5 Se realiza caracterización de la esfericidad o circularidad de microesferas por Particle Technology Labs (Downers Grove, IL, USA) . Se usan microscopía automatizada y técnicas de análisis de imagen (Malvern Morphologi G3S sistema de análisis de imagen de partícula automatizada,
2Q Malvern Instruments Inc., USA) para caracterizar la morfología de microesferas de la presente invención, y comparar a microesferas comercialmente disponibles actuales y calcular circularidad media, Proporción de aspecto, convexidad y solidez de cada una. Las Figuras 15-19 son las
~¡- imágenes generadas para cada una. El número abajo de la
microesfera en Figuras 15-18 es la selección aleatoria de microesfera el instrumento usado para imprimir las siluetas. La Figura 15 es una imagen de microesferas de manitol de ejemplo de la presente invención. Notar la única cosa vista de alrededor en la pintura de silueta es partículas con anexos/uniones de punto llamados hermanamientos. Estas partículas hermanas pueden ser evitadas o removidas después de fabricación para crear un producto de conformación esférica perfecto. La Figura 16 es una imagen de perlas de manitol MCell 400 (Pharmatrans Sanaq AG, Allschwil, Suiza), la cual muestra su naturaleza esférica no perfecta, la presencia de elevaciones y de superficies convexas. La Figura 17 es una imagen de pelotillas neutrales Pharm-a-Sphere™ (Hanns G. Werner GMBH, Tornesch, Alemania) , el cual muestra son esferas no perfectas con elevaciones. La Figura 18 es una imagen de esferas de azúcar/almidón de SureSpheres® (Colorcon, WestPoint, PA) , lo cual muestra su apariencia no esférica. La Figura 19 es una imagen de perlas de manitol Nonpareil-108 (Freund Industrial Co. , Ltd., Tokio, Japón), el cual muestra una gran cantidad de partículas muy finas, y parecen tener grietas y elevaciones en la superficie. Muchas de las perlas/partículas carecen de conformación esférica y generan una conformación de papa, lo cual es característico de la granulación y crecimiento por proceso de estratificación.
Se determina la circularidad de cada una de las varias microesf eras . La circularidad es una medición de la longitud periférica calculada de un círculo de la misma área de silueta de un bloqueo de partícula una fuente de luz/ longitud periférica real de partícula con valores en el intervalo de 0 - 1 . Un círculo perfecto tiene circularidad de redondez 1 . 0 , mientras que un obj eto conformado en aguj a tiene redondez cercana a 0 . La tabla 6 muestra la circularidad de varias conformaciones ( anál isis de imagen : evaluar conformación de part ícula por partículas Horiba el 7 de j ul io de 2011 por Jef f Bodycomb www . horiba . com) .
Tabla 6 . Circularidad de varias conformaciones (ver figura
29) .
La circularidad es determinada típicamente usando la ecuación:
Circular idad= 2 (área p) ?0.5/P
Donde A es el área medida y P es la longitud de perímetro de las microesf eras . La circularidad es calculada de acuerdo con la organización internacional para estandarización (ISO) 9276-6- (2008) .
En la representación de la Figura 26 , la circularidad 0.886 se relaciona a la conformación de un cuadro o en tres dimensiones un cubo e indica la partícula tiene punto más agudo o esquinas en su estructura superficial y puede caer contra rodillo. El volteo está dañando al recubrimiento y provoca segregación en conformación y bordes agudos provocan cuestiones en tanto tensión de recubrimiento y
distribución de recubrimiento, resultando en espesor de recubrimiento no uniforme y fracturación de recubrimiento. Bordes agudos en la superficie de perla pueden también romper y llegar a ser incorporados en el recubrimiento y provocar fracturación y cuestiones de liberación temprana. Bordes punteados pueden también agregar tensión al recubrimiento en cuanto seca y provocar que fracture el recubrimiento. La presencia de fracturación puede llevar a la necesidad para usar más plastif icante lo cual provoca que la partícula recubierta sea más pegajosa. La tabla 7 muestra la circularidad de las varias microesferas probadas.
Tabla 7. Circularidad de varias microesferas
La Figura 20 es una gráfica de la circularidad en 0.95 de las varias microesferas examinadas. La Figura 21 es una gráfica de la circularidad en 0.99 de las varias microesferas examinadas. La Figura 22 es una gráfica de la circularidad en 0.99 decías microesferas de la presente invención y NP-108 (Freund Industrial Co. , Japón) . Los resultados muestran que >95% de las microesferas de manitol
de la presente invención (Manoesfera) son círculos perfectos en más de una circularidad de 0.99, con perfección que es >0.995. También notar la diferencia en distribución entre los varios materiales comerciales. Los valores abajo de 0.9 mezclados con valores arriba de 0.95 llevarán a una cuestión de segregación en base al hecho que algunas microesferas voltean con otros mientras que otras rodaran. Los datos en circularidad demuestran que 96.8% de las microesferas de manitol de la presente invención tienen más de 0.95 de proporción de circularidad, mientras que 0% de las microesferas Mcell tienen una circularidad de más de 0.985. Por lo tanto puede ser esperado volteo más que rodar. Similarmente , 0% de las Pharm-a-Spheres tienen una circularidad de más de 0.975 y por lo tanto puede ser esperado volteo y rebote más que rodar. Similarmente, 0% de las Surespheres tienen una circularidad de más de 0.99 con 72.7% más de 0.95, de esta forma algunas de estas perlas rodará pero voltearán más que rodarán.
Proporción de aspecto
La proporciona aspecto de cada una de las microesferas se determina también. La Proporción de aspecto es definida como la proporción de la longitud de una esfera dividida por el ancho, con las microesferas que son consideradas circulares (esféricas) si la Proporción de aspecto está entre 0.95 y 1.00. La tabla 8 muestra las
Proporciones de aspectos de varias conformaciones (Análisis de imagen: evaluar conformación de partícula por partículas Horiba el 7 de julio de 2011 por Jeff Bodycomb www.horiba.corn) . La Proporción de aspecto es sensible a que tan isométrica es la partícula. Las partículas con una Proporción de aspecto alta no solamente voltean sino tienden a presentarse en espacios de poros en el lecho de recubrimiento y rebotar en cuanto se voltean. Esto es una medición de rodillo, placa o características similares a 0 aguja de una partícula.
Tabla 8. Proporción de aspecto de varias conformaciones (ver Figura 30)
La figura 27 muestra una proporción de aspecto que es la proporción del diámetro más corto de partícula al 5 diámetro más largo de una partícula. Se calcula Proporción de aspecto de acuerdo con la Organización Internacional para Estandarización (ISO) 9276-6 (2008) . Los diámetros medidos Feret como líneas paralelas puestos para tocar partícula en cualquier ángulo. De esta forma es la separación más corta de Q estas líneas divididas por la separación más larga.
Proporción de aspecto es altura pico pero no grieta desviada. Entre más cercana sea la Proporción de aspecto a 1 más libre es el rolado, menos volteo, enclavamiento mecánico y rebotado de una partícula que fluirá durante el proceso de c recubrimiento.
La tabla 9 y tabla 10 muestra las Proporciones de aspectos de las microesferas probadas y la Figura 23 es una gráfica de las Proporciones de aspectos de las varias microesferas probadas. Los resultados muestran una gran disparidad entre otras perlas/microesferas comercialmente disponibles y las microesferas de la presente invención. Con 89.8% de las microesferas de la presente invención (Manosferas) más de 0.95 en Proporción de aspecto y todas las otras perlas menores a 12% tienen Proporción de aspecto mayor 0 a 0.95. También notar la distribución de Proporciones de aspecto en las muestras. Entre más cercana es la Proporción de aspecto a 1.0 más rolado libre, menos volteado, imbricado mecánico y rebote una partícula fluirá durante el proceso de recubrimiento. Notar la disparidad grande entre otras perlas 5 comercialmente disponibles y las perlas de esta invención.
Patrones de movimiento cambian en base a Proporción de aspecto de esta forma una distribución estrecha de Proporción de aspecto tenderá a fluir lo mismo con menos segregación. Un intervalo de conformación aspecto amplia segrega en base a Q sus patrones de movimiento que son diferentes. De esta forma entre mayor sea la Proporción de aspecto o factor mayor es el riesgo de segregación. La uniformidad de recubrimiento requiere control de la superficie que es recubierta en el patrón de aspersión llamado el flujo de aspersión, apariencia C- de la microesfera en el área de la dispersión. Mezclado de
partículas esféricas de igual tamaño con otras conformaciones como sandía, oblongo, hojuelas y/o rodillos provocará cambios en proporción de flujo de una microesfera. Esto puede ocurrir por sumergimiento de las partículas bajo el lecho debajo de la superficie que es dispersada, movimiento de las partículas en base a su conformación más rápida/lentamente aunque la zona de aspersión o movimiento de la partícula en base a su conformación solo en regiones/área donde la aspersión no está aplicado o aplicado como rápido.
Tabla 9: Proporción de aspecto de las microesferas probadas
Tabla 10. Proporción de aspecto de las microesferas probadas
Solidez
Las microesferas de la presente invención y actuales microesferas/perlas comerciales son examinadas para solidez. La solidez busca medir áreas provocadas por elevaciones o indentaciones en la superficie de la microesfera o partícula. Con el fin de determinar la solidez, se enreda una cuerda alrededor de la microesfera para aproximar el área de la microesfera o partícula sin convexión (áreas indentadas) debido a grietas y elevaciones fuera de la superficie. El área de la microesfera o partícula es medida exactamente como poco profundo de la imagen de la microesfera o partícula en una trayectoria de luz. El área de la
microesfera o partícula es entonces dividida por el área dentro de la cuerda comprimida sobre las microesferas o superficie externa de las "partículas" . La solidez es calculada de acuerdo con Organización Internacional para Estandarización (ISO) 9276-6 (2008) .
Una esfera tiene una solidez de 1. Un cubo, triángulo (pirámide) o una varilla pudiera también tener una solidez de 1. Aunque un cubo y una pirámide tiene esquinas/bordes, no tienen elevaciones o grietas de superficie. Cualesquiera indentaciones de superficie o bultos de superficie pueden agregarse al área dentro de la cuerda. De esta forma solidez como un factor es entonces relacionada al área asociada con el área de convexidad de la microesfera como la proporción de pérdida de área a solidez. Una superficie sin convexidad puede ser recubierta directamente en capas. Cada capa en el inicio es la capa base y crece uniformemente en espesor. Cuestiones con áreas convexas es remover el aire, obtener la película en el espacio más ajustado uniformemente y construir la capa en el espacio a la superficie para permitir una capa externa uniforme que recubre el espesor. Se gasta extra tiempo, pueden ser requeridas tamaños de gotas más pequeñas de aspersión de recubrimiento más plastificante necesario para permitir a la película puentear sin fracturacion si la grieta no es llenada y se usa material de recubrimiento extra.
En tres dimensiones es también relacionado al extra volumen asociado con este espacio convexo. Ya sea si el recubrimiento llena o puentea sobre creando tensión de recubrimiento, imperfecciones y variación en cantidad de recubrimiento necesitan obtener un recubrimiento funcional. La Tabla 11 muestra la solidez de las microesferas probadas y la Figura 24 es una gráfica de la solidez de las varias microesferas probadas. La gráfica demuestra la carencia de solidez de las microesferas de manitol de la presente invención (Manosfera) y el intervalo estrecho de solidez en muestras de microesfera de manitol. Notar la superficie pronóstico a ser recubierta es consistente con una superficie uniformada sin elevaciones o grietas para 96% de las partículas en un factor de solidez de 0.99. Un intervalo estrecho de solidez para las microesferas de manitol también auxilia en recubrir consistencia de espesor y estratificación de recubrimiento directo. Mantener el contorno de superficie de película. Es aparente en el SEM las grietas en las perlas MCell 400, así como también la separación en las perlas NP-108 hechas por una ruta de granulación similar puede requerir material de recubrimiento adicional para llenar estos espacios. Las SureSpheres y las perlas Pharm-a-Sphere pueden perder material de recubrimiento en el contorno de las elevaciones .
Tabla 11: Solidez de las microesferas probadas
Convexidad
figura 28 muestra el área de la partícula contra el área de la partícula mas el área perdida conectada. Las microesferas de la presente invención y microesferas/perlas comerciales actuales son también examinadas para convexidad. La convexidad es similar a solidez pero se enfoca más en uniformidad de superficie. Aguí la medición más exacta es la periferia de la partícula. Lo que la aproximación está en este índice es la longitud de cuerda que es extraída alrededor de la partícula lo cual es la misma longitud de cuerda como en la medición de solidez. Si la superficie es uniforme perfectamente y sin grietas o elevaciones la convexidad será igual a uno. La convexidad es calculada de
acuerdo con Organización Internacional para Estandarización (ISO) 9276-6 (2008) . La tabla 12 muestra la convexidad de las microesferas probadas y Figura 25 es una gráfica de la convexidad de las varias microesferas probadas . Notar la superficie prevista a ser recubierta es consistente con una superficie uniforme sin elevaciones o grietas para 81% de las partícula en una convexidad de 0.99. Es aparente en la tabla que el área superficial efectiva para recubrimiento es perdida en diferencia de área entre el área de una conformación perfectamente esférica y en ya sea grieta o imperfecciones de elevación. La diferencia en una escala de comparación en 0.99 es substancial.
Tabla 12. Convexidad de las microesferas probadas
Área Superficial/Porosidad
Las microesferas de la presente invención y microesferas/perlas comerciales actuales son también examinadas para determinación de área superficial y
porosidad. Mediciones de área superficial de las muestras son realizadas usando un analizador de área superficial Tristar II 3020 hecha por Micromeritics (Malvern, PA) . El gas de análisis es nitrógeno; la temperatura de análisis es 77.4 K,
5 espacio libre de frío es 40.1922 a 41.4298 cm3 medido y el espacio libre de calidez es 13.1291 a 13.4346 cm3 medida. El intervalo de equilibrio es 20 segundos y la densidad de muestra es asumida para ser 1.000 gm/cm3. La masa de las muestras es pesada exactamente a aproximadamente 2.5 gramos.
10 Se corre el punto simple BET en una presión relativa de 0.15 a 0.20 y extrapolado a cero. El multipunto es hecho por lo menos dos puntos de presión relativos adicionales debajo de la presión relativa de medición de punto simple y BJH multipunto adsorbido y área superficial desorbido.
15 Las mediciones de volumen de poro se realizan en el mismo instrumento usado para medición de área superficial en presión relativa hasta 1.0. se usa una muestra exactamente pesada de aproximadamente 0.5 gm. Diez o más presión relativa de 0.01 a 1.0 es usada. Se usa software tristar II 3020 VI .04
20 para calcular el volumen de poro. La Tabla 13 muestra el área superficial y porosidad de las varias microesferas examinadas. Datos que comparan área superficial y volumen de poro muestra claramente las varias microesferas examinadas. Datos que comparan área superficial y volumen de poro muestra
~¡- claramente las microesferas de Manosfera de la presente
invención tienen menos área superficial que perlas Sure- Sphere y Pharma-a-Sphere en un punto simple y en tanto la adsorción multipunto BJH y métodos de desorción. Esta carencia de volumen de poro y menor área superficial por gramo es debido a conformación de microesferas de Manosfera que es más esférico y la carencia de superficie interna comparada con las perlas Sure-Sphere o Pharm-a-Sphere o es debido a tamaño de perla.
Tabla 13: Áreas superficial y Porosidad.
Se mide tamaño de partícula para cada una de las muestras de microesfera por análisis de tamaño de partícula láser usando un Microtrac S350 hecho por Microtrac Corporation (Montgomeryville , PA) . Aproximadamente un gramo
de muestra es usado para probar usar el alimentador seco Turbotrac en una fijación de energía de 10 y un intervalo de 0.687 a 995.6 µt? y un tiempo de corrida de 10 segundos. El tamaño de partícula de muestras y el área superficial proyectada de muestras como un perfecto es calculado por el programa Microtrac Flex versión 10.4 suministrado con el analizador. Datos en tamaño de partícula es listado en la Tabla 14. Todas las muestras son asignadas una densidad de 1.0 gm/ml para convertir valores de volumen a gramos.
Tabla 14. Tamaño de partícula y área superficial calculada para varias microesferas .
La tabla 15 compara el estimado de tamaño de área superficial en la muestra multiparticulada a área superficial real medida por adsorción de gas de nitrógeno. Microesferas
de Manosfera muestra una predicción mucho más cercana de tamaño de perlas a área superficial de la perla., lo cual están iendo a ser típico de perlas esféricas verdaderas que carecen de porosidad interna. Las microesferas de manosfera son más pequeñas en tamaño de partícula (259 µp?) a perlas Sure-Spheres (413 µ??) . De esta forma a partir de datos de tamaño de microesfera, perlas Sure-Sphere son esperadas para tener un área superficial menor. El área superficial real en perlas Sure-Sphere es ( 0.26/0.04 ) =6.5 veces más que microesferas de manosfera. Similarmente las perlas Pharma-a-Sphere son más pequeñas (175 µp?) , aún tienen 5.5 veces más área superficial predicha. El área superficial real a predicha muestra que tan cercana las microesferas Manosfera tienen un área superficial predicho de tamaño para recubrir.
Estos datos junto con las mediciones de volumen de poro muestra la carencia substancial de superficie interna así como también el acoplamiento más cercano para esfericidad perfecta por las microesferas de esta invención comparada con microesferas o perlas marcadas como masa estándar. Este tamaño de microesfera más ajustado a control superficial permite un uso mucho más exacto de tamaño para controlar tanto cantidad de recubrimiento superficial por lote pero controlar la ubicación superficial más en la superficie externa de la perla contra interior a la microesfera.
Tabla 15. Áreas superficiales reales a predichas varias microesferas.
Disolución
Las microesferas de la presente invención y microesferas/perlas comerciales actuales son también examinadas para determinación de disolución. La disolución de muestras de microesferas se realiza en 20 mi de vial de vidrio con tapa. (Fisher Scientific, Hampton, NH) 10 mi de agua deionizada es agregada a un peso exacto de aproximadamente 500 mg de microesferas. Los viales son colocados en el sujetador del agitador alternativo modelo Rotatest Ping-Pong 51500-10 (Colé Parmer, Vernon Hills, IL) y su plataforma girada en 300 rpm. Después de agitar para tiempo de prueba, las muestras son filtradas a través de papel de filtro de 0.45 mieras prepesada (Filtros de Nylon Membrane, 0.45 mieras, 47nmm dia, Cat#7404004, Whatman (Fisher Scientific, Hampton, NH) . El papel filtro es secado en un horno convencional en 60°C y entonces colocado en un desecador de vidrio de tamaño adecuado (Fisher Scientific, Hampton, NH) usando drierita fresca (Sigma Aldridge, St .
Louis, Mo.) . Una vez enfriado se vuelve a pesar el papel filtro para calcular el cambio de peso en mg. La Tabla 16 muestra la disolución de varias microesferas. Los datos muestran la cantidad limitada de <0.5% no disuelto en tanto 5 y 10 minutos de prueba comparados con microesferas NP-108 en 2.05 en 5 minutos y 0.92% en 15 minutos, y perlas Sure-Sphere y Pharm-a-Sphere con >10% no disuelto incluso en 15 minutos de agitación. 100% de disolución o solubilidad es con frecuencia deseable en situaciones en las cuales se usan activos de dosis muy bajas en recubrimientos para obtener recuperación completa de activos.
Tabla 16. Disolución de varias microesferas
Adsorción de Aceite
Las microesferas de la presente invención y microesferas/perlas comerciales actuales son también examinadas para adsorción de aceite. 1.00 g de cada muestra
de microesfera es pesada exactamente. Se agrega la muestra a un mortero y pistilo y 0.02 g de aceite mineral ligero, USP/NF (Sigma Aldrige, St. Louis, MO) es agregado en forma de gotas (pipeta de transferencia, desechable, estándar, polietileno, una pieza, extracciones de prueba simple hasta 3.2 mi, longitud 5.875 pulgadas (14.92 cm) , capacidad 7.7 mi, Fisher Scientific, Hampton, NH) . El aceite es totalmente incorporado en la muestra por mezclar ligeramente, pero no moler en el mortero y pistilo (Mortar and Pestle :Coors, USA, Cat# 60319, Fisher Scientific, Hampton, NH) por 3 minutos. Las muestras son observadas visualmente para determinar si la muestra es fluido libre o pegajoso/aglomerado. La tabla 17 muestra la adsorción de aceite para las varias microesferas . Ninguna de las muestras probadas es capaz de adsorber 2% de aceite y permanece como perlas de fluido libre. Todas estas perlas son construidas para tener capacidad de adsorción de aceite mínima.
Tabla 17 : Adsorción de aceite de varias microesferas
Ejemplo 3
Se agrega eritritol EP (Baolingbao Biology Co., LTd, China) a un disco de giro Tornado (Gold Metal Cincinnati
Ohio) . El cabezal de giro de unidades es calentado a ~160°C mientras que gira en 3400 RPM y microesferas hechas con un PSD de d(0.1)=131 \l , un d(0.5)=262 µt? y un d(0.9)=371 µm. La proporción de distribución de tamaño es 2.8 a 1 para esta corrida. La DSC de estas perlas muestra un pico de fusión simple y agudo en 121.6°C con un cabezal de fusión de 273.1 J/g. Un intervalo de fusión de eritritol cristalino puro de 199°C a 121°C es esperado y de esta forma estructura de cristal de microesfera formada es un eritritol polimorfo de energía estándar y mas alta.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (29)
1. Una composición que comprende microesferas, caracterizada porque las microesferas tienen una circularidad mayor a 0.98, una proporción de aspecto mayor a 0.98 y crestas superficiales menores a 1 [im en altura.
2. La composición de conformidad con la 0 reivindicación 1, caracterizada porque las microesferas tienen una circularidad mayor a 0.99 y una proporción de aspecto mayor a 0.99.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las microesferas 5 tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10 µt? a aproximadamente 500 µp?.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque las microesferas tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10 0 µp? a aproximadamente 20 µp.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque las microesferas tienen un contenido de humedad de 0.5% ó menos.
6. La composición de conformidad con la ^ reivindicación 1, caracterizada porque las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de 2.8 ó menos .
7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de 2.0 ó menos .
8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de 1.5 ó menos.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque las microesferas tienen una distribución de tamaño de partícula de 1.0.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las microesferas tienen una densidad de esqueleto de aproximadamente 1.4595 g/cc a aproximadamente 1.4651 g/cc.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las microesferas tienen un contenido de humedad de 0.5% ó menos.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque las microesferas tienen un contenido de humedad de 0.1% ó menos.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque las microesferas tienen un contenido de humedad de 0 . 0% .
14 . La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las microesferas son solubles en agua.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 1, 5 caracterizada porque las microesferas comprenden un material simple.
16 . La composición de conformidad con la reivindicación 15 , caracterizada porque el material simple es manitol .
17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las microesferas comprenden un núcleo 100% 10 cristalino.
18 . La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las microesferas además comprenden un ingrediente farmacéutico activo .
19 . La composición de conformidad con la 15 reivindicación 1 , caracterizada porque las microesferas comprenden un poliol .
20 . La composición de conformidad con la reivindicación 19 , caracterizada porque el poliol es manitol .
21 . La composición de conformidad con la 20 reivindicación 19 , caracterizada porque el poliol es eritritol .
22 . La compos ición de conformidad con la reivindicación 1 , caracteri zada porque las microesferas carecen de porosidad .
~ ¡- 23 . La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las microesferas carecen de huecos internos .
24. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las microesferas comprenden uno o más polioles.
25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque uno o más polioles es manitol .
26. La composición de conformidad con la 0 reivindicación 24, caracterizada porque el uno o más polioles es manitol y sorbitol.
27. Una composición que comprende microesferas, caracterizada porque las microesferas tienen una circularidad mayor a 0.98, una proporción de aspecto mayor a 0.98 y 5 densidad de esqueleto de aproximadamente 1.4595 g/cc a aproximadamente 1.4651 g/cc.
28. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1. Q
29. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque además comprende un ingrediente farmacéutico activo. 5
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