MX2014013155A - Formulacion oral. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan una formulación oral capaz de mejorar una fácil administrabilidad y que muestra una buena estabilidad de conservación y un sustrato para formulación oral. Una formulación oral que contiene un medicamento, alcohol de azúcar, uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina, un agente gelante y agua y un sustrato para formulación oral, que contiene alcohol de azúcar, los polisacáridos hidrofílicos antes mencionados, un agente gelante y agua.

Description

FORMULACION ORAL Campo de la invención La presente invención se refiere a una formulación oral capaz de mejorar una fácil administrabilidad y un sustrato para formulación oral.

Antecedentes de la invención La facilidad de administración de una formulación oral es uno de los factores importantes de la farmacoterapia. Por ejemplo, las formulaciones orales tales como polvo, comprimido, y similares a veces son difíciles de ingerir debido a la dosis, el tamaño, y similares de la formulación. En algunos casos, el sabor de un medicamento, en particular un sabor desagradable tales como un sabor amargo, y similares, el olor, y similares acusan el rechazo de la ingestión de un medicamento. Como la administrabilidad de la formulación puede evitar el tratamiento de enfermedades, se desea una formulación oral que sea fácil de ingerir.

Documento de patente 1: JP-A-2006-316052 Sumario de la invención Problemas a ser resueltos por la invención Los presentes inventores hallaron que una formulación oral que contiene un medicamento, alcohol de azúcar, un agente gelante y agua se puede ingerir con facilidad y puede mejorar la adherencia de la medicación. Sin embargo, hallaron que la Ref.: 251583 formulación se asocia con un problema de precipitación del alcohol de azúcar según el tipo y/o su relación de contenido, en la formulación o sobre su superficie, durante la conservación de la formulación.

Por ello, es objeto de la presente invención proporcionar una formulación oral que se pueda ingerir con facilidad, pueda mejorar la adherencia de la medicación y que muestra una buena estabilidad de conservación.

Medios para solucionar el problema Los presentes inventores realizaron intensos estudios en un intento por lograr el objeto antes mencionado y hallaron que la precipitación de alcohol de azúcar durante la conservación de la formulación se puede suprimir por adición de uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina a la formulación antes mencionada, lo que dio como resultado la culminación de la presente invención.

Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente. [1] Una formulación oral que comprende un medicamento; alcohol de azúcar; uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina; un agente gelante; y agua. [2] La formulación oral del punto [1] antes mencionado, en donde el alcohol de azúcar comprende uno o varios tipos seleccionados del grupo que consiste en altitol, sorbitol y xilitol. [3] La formulación oral del punto [2] antes mencionado, en donde el alcohol de azúcar comprende maltitol, sorbitol y xilitol . [4] La formulación oral de cualquiera de los puntos [1] - [3] antes mencionados, en donde uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina comprenden por lo menos maltodextrina. [5] La formulación oral de cualquiera de los puntos [1] - [4] antes mencionados, en donde el contenido de uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina es del 0.1 -10% en peso. [6] La formulación oral de cualquiera de los puntos [1] - [5] antes mencionados, en donde el agente gelante comprende por lo menos gelatina. [7] La formulación oral de cualquiera de los puntos [1] - [6] antes mencionados, en donde el contenido de agua es del 2 - 30% en peso. [8] La formulación oral de cualquiera de los puntos [1] - [7] antes mencionados, en donde el contenido de alcohol de azúcar es del 50 - 95% en peso. [9] La formulación oral de cualquiera de los puntos [1] [8] antes mencionados, en donde el contenido del agente gelante es del 1 20% en peso. [10] La formulación oral de cualquiera de los puntos [1] - [9] antes mencionados, en donde el agente gelante consiste solamente de gelatina. [11] La formulación oral de cualquiera de los puntos [1] - [10] antes mencionados, en donde el medicamento es un medicamento básico. [12] La formulación oral del punto [11] antes mencionado, en donde el medicamento básico es 7-[4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una sal del mismo o aripiprazol o una sal del mismo. [13] La formulación oral de cualquiera de los puntos [1] [12] antes mencionados, además conprende uno o varios tipos de aditivos seleccionados del grupo que consiste en un saborizante, un colorante, un conservante y un ajustador de pH. [14] La formulación oral de cualquiera de los puntos [1] -[13] antes mencionados, en donde el pH se ajusta a 5 - 8. [15] Un sustrato para formulación oral, que comprende alcohol de azúcar; uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílíeos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextriña; un agente gelante y agua. [16] La formulación oral del punto [11] antes mencionado, en donde el medicamento básico es 7-[4-(4-benzo [b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi]-lH-quinolin-2-ona o una sal del mismo. [17] La formulación oral de cualquiera de los puntos [1] [12] antes mencionados, además comprende un ajustador de pH. [18] La formulación oral del punto [17] antes mencionado, en donde el ajustador del pH es citrato trisódico dihidrato.

Si bien la formulación oral de la presente invención muestra un buen confort durante el uso, motiva a los pacientes a tomar la formulación que, a su vez, puede mejorar la adherencia de la medicación. Más aún, la formulación oral de la presente invención suprime la precipitación de alcohol de azúcar durante la conservación por adición de uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina. De acuerdo con la presente invención, en consecuencia, se puede proporcionar una formulación oral capaz de lograr los efectos de mejor adherencia de la medicación y buena estabilidad de conservación.

La formulación oral de la presente invención se puede administrar sin agua y está libre de un sabor y olor desagradables del medicamento cuando se chupa o se hace crujir en la boca, se puede ingerir con facilidad y, como resultado de ello, se puede mejorar la adherencia de la medicación.

Por otra parte, si bien la formulación oral de la presente invención se puede ingerir sin agua, se puede ingerir convenientemente de forma rápida respecto del lugar, tiempo, y similares. Más aún, si bien la formulación oral de la presente invención se puede ingerir sin agua, es de utilidad para pacientes que requieren una limitación de la ingesta de agua debido a otras enfermedades.

Un sustrato para la formulación oral de la presente invención es de utilidad como un material de partida de la formulación oral de la presente invención.

Descripción detallada de la invención En la formulación oral de la presente invención, el medicamento no está limitado en particular y, por ejemplo, se pueden mencionar agentes ansiolíticos (por ejemplo, diazepam, nitrazepam, loflazepato de etilo, clorazepato dipotásico, tofisopam, triazolam, bromazepam, oxazolam, oxazepam, cloxazolam, barbital); agentes antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, valproato de sodio, fenobarbital , nitrazepam), agentes antipiréticos analgésicos (por ejemplo, acetaminofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, indometacina; ácido mefenámico, ácido flufenámico, ácido flufenámico aluminio, aspirina, aspirina aluminio, etenzamida, isopropilantipirina, sulpirina, diclofenaco sódico, loxoprofeno sódico; clorhidrato de tiaramida, emorfazona, salicilamida, sasapirina), agentes psiconeuróticos (por ejemplo, perfenazina, levomepromazina; clorhidrato de clorpromazina, clorprotixeno; meprobamato, clorhidrato de hidroxizina, clorhidrato de imipramina, amoxapina, sulpirida, clotiazepam, etizolam, bromvalerilurea, alilisopropilacetilurea, clorhidrato de difenidol; aripiprazol), agentes espasmolíticos (por ejemplo, bromuro de butilscopolamina, flopropiona, extracto de escopolia, bromuro de metilberiactizio, bromuro de timepidio, bromuro de metilscopolamina, bromhidrato de escopolamina), agentes cardiotónicos (por ejemplo, clorhidrato de etilefrina, ubidecarenona, cafeína, denopamina, vesnarinona), agentes antiarrítmicos (por ejemplo, clorhidrato de carteolol, pindolol, clorhidrato de propranolol, amisalina, clorhidrato de indenolol, atenolol, disopiramida, clorhidrato de mexiletina, clorhidrato de verapamii, clorhidrato de aprindina, clorhidrato de propafenona, succinato de cibenzolina), diuréticos (por ejemplo, espironolactona, furosemida, triclorometiazida, politiazida, triamtereno, clortalidona, piretanida, metolazona, mefrusida, tolvaptano, clorhidrato de mozavaptano), agentes antihipertensivos (por ejemplo, clorhidrato de todralazina, metildopa, rescinnamina, clorhidrato de terazosina, clorhidrato de prazosina, pindolol, clorhidrato de nicardipina, clorhidrato de manidipina, nisoldipina, nitrendipina, nilvadipina, alacepril, clorhidrato de delapril, captopril, maleato de enalapril), agentes antihiperlipidémicos (por ejemplo, gamma orizanol, nicomol, pravastatina sódica, simvastatina, probucol), agentes antitusivos y expectorantes (por ejemplo, citrato de pentoxiverina, clorhidrato de bromhexina, fosfato de codeína, sulfato de orciprenalina, sulfato de salbutamol, clorhidrato de trimetoquinol, fumarato de cetotifeno, clorhidrato de azelastina, oxatomida, terfenadina, fosfato de dihidrocodeína, fosfato de hidrocodeína sekisanol, fenolftalinato de dextrometorfano, bromhidrato de dextrometorfano, citrato de tipepidina, hibenzato de tipepidina, noscapina, clorhidrato de noscapina, guaifenesina, guaiacolsulfonato de potasio), esteroides (por ejemplo, mestanolona, prednisolona, estriol, progesterona, acetato de triamcinolona, dexa etasona, betametasona), remedios contra la gota (por ejemplo, alopurinol, colchicina, probenecida), agentes antidiabéticos (por ejemplo, clorhidrato de buformina, tolbutamida, glielazida), agentes antihistamínicos (por ejemplo, fumarato de clemastina, maleato de clemastina, clorhidrato de difenhidramina, salicilato de difenhidramina, tannato de difenhidramina, maleato de d-clorofeniramina, maleato de clorofeniramina, mequitazina, clorhidrato de triprolidina, maleato de dimetindeno, tartarato de alimemazina, clorhidrato de meclizina, dimenhidrinato, clorhidrato de prometazina, maleato de carbinoxamina, clorhidrato de difenilpiralina), agentes antialérgicos (por ejemplo, tranilast, ácido tranexámico, fumarato de cetotifeno, repirinast, oxatomida, cromoglicato de sodio, ácido glicirretínico, ácido glicirrizínico, glicirricinato dipotásico; glicirricinato de amonio; glicirricinato monoamónico, clorhidrato de metilefedrina, clorhidrato de fenilpropanolamina, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de nafazolina, tetrizolina, clorhidrato de metoxifenamina), remedios contra úlcera péptica (clorhidrato de cetraxato, sofalcona, teprenona, maleato de irsogladina, rebamipida, cimetidina, famotiina, clorhidrato de ranitidina, omeprazol ) , asistentes para dej ar de fumar (por ej emplo, nicotina) , agentes para uso dental y oral (por ej emplo, cloruro de cetilpiridinio, azulenosulf onato de sodio, clorhidrato de dequalinio, extracto de platicodona, extracto de camomila, clorhidrato de clorohexidina) , agentes para mejorar las secuelas de infarto cerebral (por ejemplo, esilato de dihidroergotoxina) , agentes broncodilat adores (aminof ilina, diprofilina, teof ilina, proxif ilina, clorhidrato de procaterol hidratado) , antiácidos (silicato de aluminio sintetico, hidrotalcita sintética, hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de calcio precipitado, alumino etasilicato de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, gel de hidróxido de aluminio) , agentes ácidos (clorhidrato de betaína, clorhidrato de ácido glutámico) , reguladores de la función gastromtestinal (cloruro de camitina, cloruro de betancol) , agentes contra constipación (cloruro de berberina, tannato de berberina, subnitrato de bismuto, subgalato de bismuto, tannato de albúmina) , agentes de reparación de mucosa (aldioxa, clorofilina de cobre y sodio, clorof ilino de cloro y potasio, cloruro de metilmetionina sulfonio) , agentes laxantes (sennosida, sennosida A- B ; bisacodilo, fenovalina, f enolftaleína, sulfosuccinato de dicotilsodio) , agentes antiprotozoos antihelmínticos (santonina, metronidazol ) , vitaminas (acetato de retinol , aceite de hígado, ergocalcif erol , alf acalcidol , clorhidrato de t iamina, sulfato de tiamina, fursultiamina, octotiamina, riboflavina, clorhidrato de piridoxina, ácido nicotínico, pantotenato de calcio, cofoamamida, biotina, ácido ascórbico, acetato de tocoferol, menatetrenona) , agentes antiplaquetarios (por ejemplo, cilostazol) , agentes terapeuticos para deficiencia de camitina (levocamitina, cloruro de levocamitina) , 7- [4- (4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-l-il)butoxi] -1H-quinolin-2-ona (de aquí en adelante mencionada como compuesto (1) ) , y similares.

Los ej emplos del medicamento básico para ser utilizado para la formulación oral de la presente invención incluyen el compuesto ( I ) o una sal del mismo y aripiprazol o una sal del mismo . El compuesto ( I ) y una sal del mismo se pueden producir por medio del método descrito en el documento JP-A-2006 -316052 o un método análogo .

Si bien una sal del compuesto ( I ) para usar en la presente invención no está limitada en particular siempre que sea una sal farmacológicamente aceptable, por ej emplo, se pueden mencionar sales de ácidos inorgánicos tales como sulfato, nitrato, clorhidrato, fosfato, bromhidrato, y similares , sales de ácidos orgánicos tales como acetato, sulf onatos (por ej emplo, p-toluensulf onato, metansulf onato, etansulf onato, y similares) , oxalato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, succinato, benzoato, y similares .

Como una sal de aripiprazol para usar en la presente invención, se pueden mencionar aquellas similares a las sales del compuesto (I) antes mencionadas .

En la presente descripción, más aún, el "compuesto (I) o una sal del mismo" incluye diversas formas cristalinas tales como anhídrido, solvato (por ejemplo, hidrato), anhídrido y solvato del compuesto (I) o una sal del mismo y una mezcla del mismo. En la presente descripción, más aún, "aripiprazol o una sal del mismo" incluye diversas formas cristalinas tales como anhídrido, solvato (por ejemplo, hidrato), anhídrido y solvato de aripiprazol o una sal del mismo y una mezcla del mismo.

El contenido del medicamento en la formulación oral de la presente invención varía según el tipo del medicamento y se puede seleccionar una cantidad apropiada. En general, no es más del 50% en peso, preferiblemente 0.01 - 50% en peso. Cuando se usa el compuesto (I) o una sal del mismo como el medicamento en la presente invención, el contenido de compuesto (I) o una sal del mismo es, preferiblemente 0.01 -20% en peso, más preferiblemente 0.01 - 10% en peso, aún más preferiblemente 0.01 - 5% en peso. Cuando se usa aripiprazol o una sal del mismo como el medicamento en la presente invención, el contenido de aripiprazol o una sal del mismo es, preferiblemente 0.01 - 20% en peso, más preferiblemente 0.01 -10% en peso, aún más preferiblemente 0.01 - 5% en peso.

Cuando un molde hecho de plástico, aluminio, y similares se usa en la etapa de producción de la formulación oral de la presente invención, la relación cuantitativa de los respectivos componentes al momento del llenado de una mezcla antes de solidificar, que se obtiene por mezcla y calentamiento de los respectivos compuestos, en el molde (por ejemplo, cuando se usa el recipiente de PTP (presionar a través del paquete) como un molde, al momento del llenado de la mezcla antes de solidificar en un recipiente de PTP) no cambia sustancialmente de la relación cuantitativa de los respectivos componentes en la formulación obtenida por solidificación, puesto que el agua en general no disminuye sustancialmente en la etapa de solidificación de la mezcla por enfriamiento hasta aproximadamente temperatura ambiente. Además, si bien la formulación oral de la presente invención se mantiene en estado hermético al aire logrado en general por envasado PTP, y similares durante el proceso de conservación y distribución, la relación cuantitativa de los respectivos componentes no cambia sustancialmente durante este período.

La formulación oral de la presente invención contiene un agente gelante.

Los ejemplos del agente gelante incluyen gelatina, almidón, pectina, carragenano, agar, y similares. Se pueden usar uno o varios tipos de agentes gelantes en combinación.

Desde los aspectos de un uso confortable de la formulación oral, el agente gelante contiene, preferiblemente, por lo menos gelatina (por ejemplo, no menos del 1% en peso de gelatina en agente gelante). Un agente gelante que contiene gelatina como un componente principal (por ejemplo, no menos al 50% en peso de gelatina en el agente agente) es más preferible y un agente gelante que consiste únicamente en gelatina es más preferible aún.

En la presente descripción, "que contiene por lo menos gelatina", "gelatina como un componente principal" significa que gelatina y otros agentes gelantes (por ejemplo, almidón, pectina; carragenina, agar, etc.) están contenidos como un agente gelante.

El contenido del agente gelante en la formulación oral de la presente invención es preferiblemente 1-20% en peso, más preferiblemente 1 - 15% en peso; aún más preferiblemente 1 -12% en peso.

Cuando el agente gelante es inferior al 1% en peso, la propiedad de la formulación tiende a ser difícil de mantener y cuando excede el 20% en peso, la confortabilidad durante el uso tiende a disminuir.

La formulación oral de la presente invención contiene alcohol de azúcar.

Los ejemplos del alcohol de azúcar incluyen sorbitol, maltitol, lactitol, xilitol, eritritol, paratinosa de reducción, azúcar de almidón de reducción, y similares. Uno o varios tipos de alcohol de azúcar se pueden usar en combinación.

El alcohol de azúcar es un carbohidrato resistente a la descomposición o no fermentable que puede producir ventajosamente una formulación oral que evita los dientes cariados.

El contenido de alcohol de azúcar en la formulación oral de la presente invención es preferiblemente 50-95% en peso, más preferiblemente 50 - 90% en peso, aún más preferiblemente 50 - 85% en peso.

Cuando el alcohol de azúcar es inferior al 50% en peso, la confortabilidad durante el uso tiende a disminuir y, cuando excede el 95% en peso, la propiedad de la formulación tiende a ser difícil de mantener.

Como alcohol de azúcar en la presente invención, se usan combinados preferiblemente dos o más tipos seleccionados de maltitol, sorbitol, xilitol. De los aspectos de la confortabilidad durante el uso, es preferible que contenga por lo menos maltitol. Más aún, para mejorar la confortabilidad de la formulación oral durante el uso y estabilidad de conservación, se usan combinados, más preferiblemente, maltitol, sorbitol y xilitol.

Cuando se usan maltitol, sorbitol y xilitol en combinación, el contenido es, por ejemplo, maltitol 10-50% en peso (más preferiblemente 10 - 40% en peso, más preferiblemente, 10 - 35% en peso), sorbitol 10 - 50% en peso (más preferiblemente, 10-40% en peso, más preferiblemente 10 35% en peso), xilitol 10 - 50% en peso (más preferiblemente 10-45% en peso, más preferiblemente 10 - 40% en peso).

La proporción de mezcla (proporción en peso) de maltitol, sorbitol y xilitol (maltitol.-sorbitol.-xilitol) es preferiblemente 1:0.2 - 5.0:0.2 - 5.0, más preferiblemente 1:0.2 - 3:0.2 - 3, aún más preferiblemente 1:0.2 - 2:0.2 - 2.

Cuando la formulación oral de la presente invención contiene maltitol, sorbitol y xilitol y satisface la proporción de mezcla antes mencionada, se puede lograr una formulación oral que muestra una buena confortabilidad durante el uso, suprime los cambios en el curso del tiempo en la propiedad (dureza, etc.) y tiene una elevada estabilidad durante una conservación a largo plazo.

La formulación oral de la presente invención contiene uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina.

Estos polisacáridos hidrofílicos funcionan como un agente para evitar la precipitación de alcohol de azúcar en la presente invención.

Como polisacáridos hidrofílicos para usar en la presente invención, es preferible la maltodextrina.

Como maltodextrina para usar en la presente invención, se prefiere una maltodextrina que tiene un valor de DE (equivalente de dextrosa) de 5 - 20, se prefiere más una maltodextrina que tiene un valor DE de 10-20 y se prefiere más aún una maltodextrina que tiene un valor de DE de 13 - 20.

La maltodextrina se define como, por ejemplo, "un producto en la etapa intermedia, que resulta de hidrólisis o gelatinización de almidón e hidrólisis con ácido o enzima para dar maltosa de bajo peso molecular".

Como maltodextrina, también se puede usar un producto disponible en el mercado y, por ejemplo, se pueden mencionar Pinedex No 1 (valor DE: 8), Pinedex No 2 (valor DE: 11), TK-16 (valor DE: 18), Pinedex No 4 (valor DE: 19) (todos de Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.),- Amicol No 10 (valor DE: 15 - 16, NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.).

En la formulación oral de la presente invención, el contenido de uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina es preferiblemente 0.1 - 10% en peso; más preferiblemente 0.5 - 10% en peso, aún más preferiblemente 1 -10% en peso.

Cuando uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina es inferior al 0.1% en peso, el alcohol de azúcar tiende a precipitar y, cuando excede el 10% en peso, la propiedad de la formulación tiende a no mantenerse.

La formulación oral de la presente invención contiene agua.

El contenido de agua en la formulación oral de la presente invención es, preferiblemente 2 - 30% en peso, más preferiblemente 2-25% en peso, aún más preferiblemente 5 - 25% en peso.

Cuando el agua es inferior al 2% en peso, la propiedad de la formulación tiende a ser difícil de mantener y cuando excede el 30% en peso, la propiedad de la formulación tiende a ser difícil de mantener o la conf ortabilidad durante el uso tiende a decrecer .

Una modalidad preferible de la formulación oral de la presente invención es una formulación que contiene un medicamento en una cantidad apropiada, 50 - 95% en peso de alcohol de azúcar, 0.1 - 10% en peso de uno o varios tipos de polisacáridos hidrofí líeos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y altodextrina, 1 - 20% en peso de un agente gelante, 2 - 30% en peso de agua y el aditivo opcionalmente añadido mencionado más abajo (siendo la cantidad total del 100% en peso) .

Más aún, una modalidad preferible de la formulación oral de la presente invención es una formulación que contiene 0 . 01 20% en peso de corrpuesto (I) o una sal del mismo (o aripiprazol o una sal del mismo) , 50 - 95% en peso de alcohol de azúcar, 0.1 - 10% en peso de uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina, 1-20 % en peso de un agente gelante, 2 -30% en peso de agua y el aditivo opcionalmente añadido mencionado más abaj o (siendo la cantidad total del 100% en peso) En la formulación oral de la presente invención, cuando un medicamento básico (por ejemplo, el compuesto (I) o una sal del mismo, aripiprazol o una sal del mismo) se usa como el medicamento, la formulación oral de la presente invención tiene preferiblemente un pH de 5 - 8 .

En general, los medicamentos básicos pueden desarrollar un sabor amargo después de diluir. Los presentes inventores hallaron que se puede mejorar un sabor amargo de la formulación oral de la presente invención fijando el pH por debajo del intervalo antes mencionado, que suprime la disolución del medicamento básico (por ejemplo, el compuesto (I) o una sal del mismo, aripiprazol o una sal del mismo).

De acuerdo con la presente invención, incluso cuando esté contenido un medicamento básico, se puede proporcionar una formulación fácil de ingerir, que puede mejorar la adherencia de la medicación y tiene un mejor sabor amargo, ajustando el pH al intervalo antes mencionado.

El pH se puede ajustar por medio de un método conocido en el campo de las formulaciones farmacéuticas y, por ejemplo, se puede mencionar un método de uso de un ajustador del pH. Los ejemplos del ajustador del pH incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido láctico, ácido acético, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ascórbico, citrato de sodio (por ejemplo, citrato monosódico, citrato disódico, citrato trisódico, citrato trisódico dihidrato), carbonato de calcio, dihidrógeno-citrato de sodio, glicina, tartarato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de sodio, lactato de calcio, lactato de sodio, hidrógeno- fosfato de sodio, fosfato de sodio, fosfato de calcio, meglumina, y similares .

Como el ajustador del pH para usar en la presente invención, se prefieren citrato de sodio (por ejemplo, citrato monosódico, citrato disódico, citrato trisódico, citrato trisódico dihidrato) , carbonato de calcio, dihidrógeno-citrato de sodio, citrato disódico, glicina, tartrato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de mangesio, hidrógeno- carbonato de sodio, carbonato de sodio, lactato de calcio, lactato de sodio, hidrógeno- fosfato de sodio, fosfato de sodio, fosfato de calcio o meglumina, se prefiere más citrato trisódico dihidrato.

En la formulación oral de la presente invención, un contenido apropiado del ajustador del pH es una cantidad capaz de ajustar el pH al intervalo antes mencionado que es, en general, de aproximadamente 0.1 -5.0% en peso.

La formulación oral de la presente invención puede contener un aditivo farmaceuticamente aceptable de ser necesario, tales como colorante , saborizante, conservante , y similares .

Los ej emplos del colorante incluyen col roja (rojo) , cártamo amarillo (amarillo) , gardenia azul (azul) , óxido de hierro (por ejemplo, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo) , laca de aluminio, caramelo, b- caroteno, diversos colores comestibles (Food Color Yellow N. o 1 , Food Color Red No 2 , etc . ) , y similares .

Los ej emplos del conservante incluyen ácido benzoico, benzoato de sodio, sorbato de sodio, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, y similares.

Los ejemplos del saborizante incluyen saborizante de naranja, saborizante de granadilla, saborizante de frutilla, saborizante de cereza, saborizante de manzana, saborizante de limón, saborizante de uva, saborizante de café, saborizante de té negro, saborizante de hierba de menta, saborizante de chocolate, y similares.

La formulación oral de la presente invención tiene una confortabilidad de tipo gomosa durante el uso.

En la presente descripción, "goma" se refiere en general a una composición en gel, en donde una composición compuesta principalmente de carbohidratos y agua se melifica por un agente gelante y es un concepto que comprende golosinas ampliamente conocidas como gomitas, caramelos de goma,y similares.

La formulación oral de la presente invención se puede producir, por ejemplo,por medio del siguiente método.

El alcohol de azúcar (por ejemplo, maltitol, sorbitol, xilitol, etc.) y agua purificada se mezclan y se disuelven por calentamiento. A ello se añade un medicamento (por ejemplo, el compuesto (I) o una sal del mismo, aripiprazol o una sal del mismo etc.) y la mezcla se combina por agitación con calentamiento hasta uniformidad. La solución de alcohol de azúcar, un agente gelante (por ejemplo, gelatina etc.) hinchada primero con agua purificada, un ajustador del pH (por ejemplo, citrato de sodio, etc.) y polisacáridos hidrofílicos se añaden y la mezcla se combina por agitación con calentamiento . A la mezcla se añade un aditivo opcionalmente agregado (por ej emplo, saborizante , etc . ) y la mezcla luego se combina por agitación con calentamiento para dar una mezcla que contiene un medicamento (mezcla antes de solidificación) La mezcla que contiene el medicamento se solidifica por enfriamiento para dar una formulación oral .

En el metodo antes mencionado, la etapa de solidificación de la mezcla que contiene el medicamento por enfriamiento se lleva a cabo, por ejemplo, tal como se muestra más abajo .

La mezcla que contiene el medicamento se envasa en un recipiente obtenido al formar una concavidad en una lámina plástica de cloruro de vinilo, y similares o una lámina de aluminio, la mezcla que contiene el medicamento se deja reposar para permitir una solidificación, pudiendo obtener así una formulación oral . De ser necesario, también se puede aplicar un lubr icante de moldeo como triglicérido de cadena media, y similares al interior del recipiente. El lubricante de moldeo puede contener un deslizante tales como ácido silícico anhidro liviano, talco, estearato de magnesio, y similares , de ser necesario . Este método es ventaj oso porque el recipiente de plástico de o aluminio puede ser difícil de manipular como un envase de PTP .

La formulación oral de la presente invención se puede administrar oralmente de forma segura a los seres humanos. Con preferencia, se administra sin agua chupando o crujiendo en la boca.

La formulación oral de la presente invención que contiene el compuesto (I) o una sal del mismo (o aripiprazol o una sal del mismo) se puede usar para tratar trastornos relacionados con el SNC (sistema nervioso central) tales como esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, demencia, y similares en pacientes humanos.

La dosis de la formulación oral de la presente invención varía según el tipo de medicamento, el tipo y la gravedad de la enfermedad, y similares. Cuando el compuesto (I) o una sal del mismo (o aripiprazol o una sal del mismo) se usa como un medicamento, la dosis es en general de 0.05-50 mg como el compuesto (I) o una sal del mismo (o aripiprazol o una sal del mismo) por día.

El tamaño y la forma de la formulación oral de la presente invención no están limitados en particular. Por ejemplo, se puede mencionar una formulación oral que tiene generalmente un peso de aproximadamente 300 - 10000 mg, particularmente aproximadamente 500 - 6000 mg, por formulación.

Como una forma de envase de la formulación oral de la presente invención, se prefiere un envase en un recipiente hermético y, por ejemplo, un envase PTP (por ejemplo, envase PTP de aluminio).

Además, la presente invención también se refiere a un sustrato para formulación oral, que contiene alcohol de azúcar; uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina, un agente gelante, y agua.

Los ejemplos y el contenido de cada componente (alcohol de azúcar, uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina, un agente gelante, y agua) son aquellos similares a los ejemplos y al contenido explicado para la formulación oral antes mencionada de la presente invención.

El sustrato para la formulación oral de la presente invención se puede producir por el método de producción antes mencionado de la formulación oral de la presente invención excepto cuando el medicamento está ausente o un método análogo.

Ejemplos La presente invención se explica con mayor detalle a continuación, haciendo referencia a los ejemplos y los ejemplos experimentales, que no están construidos como limitativos.

[Ejemplos 1 - 8] De acuerdo con las proporciones de composición mostradas en la Tabla 1, se mezclaron alcohol de azúcar (maltitol, sorbitol, xilitol) y agua purificada y la mezcla se disolvió por calentamiento a aproximadamente 140°C. El compuesto (I) se añadió y la mezcla se combinó por agitación hasta uniformidad. La gelatina se hinchó con agua purificada con citrato trisódico dihidrato, maltodextrina, p-hidroxibenzoato de metilo y p-hidroxibenzoato de propilo, se disolvió por calentamiento a aproximadamente 70°C y se añadió a la mezcla de alcohol de azúcar que contiene el medicamento y la mezcla se mezcló por agitación. A la mezcla se añadieron óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo y saborizante y la mezcla luego se mezcló por agitación para dar una mezcla que contiene medicamento que tiene una proporción de mezcla mostrada en la Tabla 1. La mezcla que contenía el medicamento obtenida se envasó en un recipiente PTP de aluminio a 750 mg por recipiente y se solidificó por enfriamiento a temperatura ambiente durante 24 hr o más para dar las formulaciones orales de los ejemplos 1 - 6.

De la misma manera que en los ejemplos 1 - 6 excepto en que se usó aripiprazol como un medicamento de acuerdo con las proporciones de composición mostradas en la tabla 1, se obtuvo la formulación oral del ejemplo 7.

De la misma manera que en los ejemplos 1 - 6 excepto en que no se usó el medicamento de acuerdo con las proporciones de composición mostradas en la tabla 1, se obtuvo el sustrato para formulación oral del ejemplo 8.

Se confirmó que las formulaciones orales de los ejemplos 1 - 7 y el sustrato para formulación oral del ejemplo 8 tenían un pH 5 - 8 por medio del papel de prueba del pH.

Tabla 1 [Ejemplo experimental 1] El sustrato para formulación oral de Ejemplo 8 se evaluó respecto de la facilidad de administración por medio de los siguientes 3 criterios mascando en la boca por referencia a la dureza de la goma asequible en comercios como el estándar. Como resultado, la administrabilidad era buena. bueno: buena dureza más bien malo: dureza un tanto insuficiente malo: blanda [Ejemplo experimental 2] De acuerdo con las proporciones de composición mostradas en la tabla 2, se mezclaron alcohol de azúcar (maltitol, sorbitol) y agua purificada y la mezcla se disolvió por calentamiento a aproximadamente 140°C y se hirvió hasta un contenido opcional de agua.La gelatina se hinchó con agua purificada con citrato trisódico dihidrato y maltodextrina, se disolvió por calentamiento a aproximadamente 70°C y se añadió a la solución de alcohol de azúcar y la mezcla se mezcló por agitación para dar una solución mixta con una proporción de mezcla mostrada en la tabla 2. La solución mezclada obtenida se envasó en un recipiente PTP de aluminio a 750 mg por recipiente y se solidificó por enfriamiento a temperatura ambiente durante 24 hr o más para dar los sustratos para las formulaciones orales de los ejemplos 9 y 10.

De la misma manera que en los ejemplos 9 y 10 excepto porque no se añadió maltodextrina de acuerdo con las relaciones de composición mostradas en la tabla 2, se obtuvo el sustrato del ejemplo comparativo 1.

Se confirmó que los sustratos para las formulaciones orales de los ejemplos 9 y 10 y el ejemplo comparativo 1 tenían un pH 5 - 8 por medio de papel de prueba del pH.

Cada uno de los sustratos obtenidos se conservó a 40°C durante 3 semanas. Como resultado, el sustrato del ejemplo comparativo 1 sin contener mal todextrina mostró precipitación de alcohol de azúcar pero no se vio una precipitación en los sustratos de los ejemplos 9 y 10 que contienen maltodextrina.

Tabla 2 *1: TK-16 (marca registrada, Matsutani Chemical Industry CO., Ltd.) *2: Amicol No. 10 (marca registrada, NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.) APLICABILIDAD INDUSTRIAL De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una formulación oral que se puede ingerir fácilmente incluso sin agua y puede mejorar la adherencia de la medicación y un sustrato para formulación oral.

Esta solicitud se basa en las solicitudes de patente provisional US Ns. 61/640,474 y 61/783,163, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad en la presente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una formulación oral caracterizada porque comprende un medicamento, alcohol de azúcar, uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina, un agente gelante y agua.

2. La formulación oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el alcohol de azúcar comprende uno o varios tipos seleccionados del grupo que consiste en maltitol, sorbitol y xilitol.

3. La formulación oral de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el alcohol de azúcar comprende maltitol, sorbitol y xilitol.

4. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizada porque uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina comprenden por lo menos maltodextrina.

5. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizada porque el contenido de uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina es 0.1 - 10% en peso.

6. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizada porque el agente gelante comprende por lo menos gelatina.

7. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, caracterizada porque el contenido de agua es 2 - 30% en peso.

8. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, caracterizada porque el contenido de alcohol de azúcar es 50 - 95% en peso.

9. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, caracterizada porque el contenido del agente gelante es 1 - 20% en peso.

10. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, caracterizada porque el agente gelante consiste sólo en gelatina.

11. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, caracterizada porque el medicamento es un medicamento básico.

12. La formulación oral de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el medicamento básico es 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1H-quinolin-2-ona o una sal del mismo o aripiprazol o una sal del mismo.

13. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, caracterizada porque además comprende uno o varios tipos de aditivos seleccionados del grupo que consiste en un saborizante, un colorante, un conservante y un ajustador del pH.

14. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, caracterizada porque el pH se ajusta a 5 - 8.

15. Un sustrato para formulación oral, caracterizado porque comprende alcohol de azúcar, uno o varios tipos de polisacáridos hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste en acacia, pululano y maltodextrina, un agente ge1ante y agua.