MXPA00000018A - Preparacion de 2-(3-pirazoliloximetilen) nitrobencenos (sic) - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Derivados de 2-(3-pirazoliloximetil)en)nitrobenceno(sic) de la fórmula I (Ver Fórmula) donde los sustituyentes eíndices tienen los significados proporcionados en la descripción, se preparan mediante la brominación de un o-nitrotolueno de la fórmula II (Ver Fórmula) y la reacción posterior con un 3-hidroxipirazol de la fórmula iv (Ver Fórmula).

Description

PREPARACIÓN DE 2- (3-PIRAZOLILOXIMETILEN) ITROBENCENOS (sic) La presente invención se refiere a ' un procedimiento para la preparación de derivados de 2- (3- pirazoliloximetilen)nitrobenceno [sic] de la fórmula I donde R1 es halógeno; t alquilo o alcoxi insustituido o sustituido; R¿ es ciano, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio o bien alcoxicarbonilo; R es alquilo, alquenilo < alquinilo, insustituido o sustituido; carbociclilo insustituido o sustituido, saturado o monoinsaturado o diinsaturado; arilo o heteroarilo insustituido o sustituido; es 0, l o bien 2, siendo posible que los sustituyentes R2 sean diferentes cuando m es mayor que 1; n es 0, 1, 2, 3 o bien 4, siendo posible que los sustituyentes R1 sean diferentes cuando n es mayor que 1; por brominación de un o-nitrotolueno de la fórmula II donde R1 tiene el significado antes mencionado, para proporcionar el bromuro de o-nitrobencilo de la fórmula III en presencia de un solvente aprótico no polar y mediante la reacción subsecuente d£ la solución resultante de III con un 3-hidroxipirazol de la fórmula IV donde R2 y R3 tienen los significados antes mencionados, en presencia de una base. Numerosos procedimientos para la preparación de bromuro de o-nitrobencilo de la fórmula III empezando a partir de derivados de o-nitrotolueno II se describen en la literatura. En muchos casos, debido a la desactivación por el grupo nitro, la brominación de cadena lateral se lleva a cabo solamente a temperaturas arriba de 100°C y bajo presión. Estas condiciones son desventajosas tomando en cuenta la baja estabilidad térmica de los bromuros de o-nitrobencilo y son problemáticas en términos de seguridad industrial (véase Z. Chem. 12 (1972) 139) . El documento WO 96/01256 describe la preparación de derivados I de 2- (3-pirazoliloximetilen) nitrobenceno [sic] empezando a partir de bromuros de o-nitrobencilo III en general. No se dan detalles de la preparación industrial de III en esta publicación. Tampoco la publicación proporciona ninguna ayuda en cuanto al manejo s„eguro de III en la implementación del procedimiento descrito a escala industrial. El manejo de cantidades industriales de III es problemático debido al efecto lacrimógeno y de irritación de la mucosa de III y debido a la inestabilidad térmica de III que ya se mencionó. Es un objeto de la presente invención encontrar una ruta hacia derivados I de 2- (3-pirazoliloximetilen) itrobenceno [sic] que es industrialmente aplicable y, por otra parte, resuelve la operación difícil y problemas de seguridad en cuanto al manejo de III y, por otra parte, ofrece el producto I requerido con un buen rendimiento y buena pureza. Compuestos de la fórmula I son intermedios importantes para la preparación, entre otras cosas, de los agentes funguicidas descritos en el documento WO 96/01256.

Hemos encontrado que este objeto se logra a través del procedimiento mencionado al principio, donde la solución del bromuro de o-nitrobencilo III que resulta de la brominación reacciona además con IV, en el solvente empleado, directamente sin aislamiento intermedio del bromuro de o-nitrobencilo III. Sorprendentemente, el procedimiento novedoso ofrece el compuesto requerido I con un buen rendimiento con una excelente pureza. Esto no se esperaba puesto que la brominación se lleva a cabo siempre con la formación de cantidades considerables de bromuro de o-nitrobenzal V, que puede reaccionar con 3,-hidroxipirazoles IV para proporcionar acétales bis-O-alquilados de la fórmula VI.

IV VI La formación de VI puede ser virtualmente totalmente suprimida mediante el empleo de 3-hidroxipirazol IV, que es el componente más costoso, en cantidades equimolares, o bien aún menos, en relación al bromuro de o-nitrobenciloo III. La selectividad de la reacción de alquilación es sorprendente; al contrario, los sustratos de bromuro de o-nitrobencilo III y bromuro de o-nitrobenzal V pueden considerarse como de reactividad comparable. El procedimiento novedoso puede ser empleado para preparar derivados de 2- (3-pirazoliloximetilen) nitrobenceno [sic] de la fórmula I. Los significados especificados arriba para los sustituyentes R1 a R3 en la fórmula I representan términos colectivos para listas individuales de miembros únicos de los grupos. Todas las porciones alquilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Los sustituyentes halogenados tienen de preferencia de 1 a 6 átomos de halógeno idénticos o diferentes. Ejemplos de significados específicos son: halógeno: flúor, cloro, bromo y yodo; el alquilo o las porciones alquilo de alcoxi, alcoxicarbonilo y alquiltio: radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta o ramificados, particularmente los que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo alquilo Ci-Cß, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutils, 2, 3-dimetilbutilo, 3,3- dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo y l-etil-2-metilpropilo; alquenilo: radicales hidrocarburo insaturados, de cadena « recta o ramificados, particularmente los que tienen de 2 a 10 átomos de carbono y un doble enlace en cualquier posición, por ejemplo alquenilo C2-Ce como por ejemplo etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-l-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 3-metil-l-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1, 2-dimetil-l-propenilo, 1, 2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-l-propenilo, l-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-l-pentenilo, 3-metil-l-pentenilo, 4-metil-l-pentenilo, l-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1, l-dimetil-2-butenilo, 1, l-dimetil-3-butenilo, 1, 2-dimetil-l-butenilo, 1, 2-dimetil-2-butenilo, 1, 2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil- 1-butenilo, 1, 3-dimetil-2-butenilo, 1, 3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2, 3-dimetil-l-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-3-butenilo, 3, 3-dimetil-l-butenilo, 3, 3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-l-butenilo, l-etil-2-butenilo, l-etil-3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1, 1, 2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-l-m.etil-2-propenilo, l-etil-2-metil-l-propenilo y l-etil-2-metil-2-propenilo; alquinilo: grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificados, en particular los que tienen de 2 a 20 átomos de carbono y un enlace triple en cualquier posición, por ejemplo alquinilo C2-Cd como por ejemplo^ etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, l-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, l-metil-2-butinilo, l-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-l-butinilo, 1, l-dimetil-2-propinilo, l-etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, l-metil-3-pentinilo, l-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-l-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-l-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1, l-dimetil-2-butinilo, 1, l-dimetil-3-butinilo, 1, 2-dimetil-3-butinilo, 2, 2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-1-butinilo, l-etil-2-butinilo, l-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y l-etil-l-metil-2-propinilo; haloalquilo: grupos alquilo de cadena recta o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono (de conformidad con lo mencionado arriba) , siendo posible que los átomos de hidrógeno en estos grupos estén parcial o totalmente reemplazados por átomos de halógeno de conformidad con lo especificado arriba, por ejemplo, haloalquilo C1-C2, como por ejemplo clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluoro etilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2, 2-dicloro-2-fluoroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo y pentafluoroetilo; carbociclilo o heterociclilo saturados o onoinsaturados o diinsaturados: por ejemplo carbociclos tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-ciclopentenilo, 2-ciclohexenilo o bien heterociclilo tales como 2-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotienilo, 2-pirrolidinilo, 3-isoxazolidinilo, 3-isotiazolidinilo, 1, 3, 4-oxazolidin-2-ilo, 2, 3-dihidro-2-tienilo, 4, 5-isoxazolin-3-ilo, 3-piperidinilo, 1, 3-dioxan-5-ilo, 4-piperidinilo, 2-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo; arilo o hetarilo: por ejemplo, fenilo o naftilo, de preferencia fenilo o 1- o 2-naftilo, y radicales hetarilo, por ejemplo, anillos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxigeno o azufre como por ejemplo 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazblilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1, 2, 5-triazol-3-ilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1, 2, 3-triazol-5-ilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 5-tetrazolilo, 1,2, 3, 4-tiatriazol-5-ilo y 1, 2, 3, 4-oxatriazol-5-ilo, particularmente 3-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-oxazolilo, 4-tiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo y 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo; "insustituido o sustituido" con referencia a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo y con referencia a arilo y hetarilo tiene el propósito de expresar el hecho que estos grupos pueden estar parcial o totalmente halogenados (es decir, los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden estar parcial o totalmente reemplazados por átomos de halógeno idénticos o diferentes según lo mencionado arriba (de preferencia flúor, cloro y bromo, en particular flúor y cloro) ) y/o pueden llevar uno a tres, particularmente uno, de los siguientes radicales : alcoxi Ci-Cß, haloalcoxi C?-C6, alquiltio Ci-Ce, haloalquiltio Ci-Cß, alquilamino C?-C6, dialquilamino C?-C6, alqueniloxi C2- C6, haloalqueniloxi C2-Cd, alquiniloxi C2-Cß, haloalquiniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, cicloalqueniloxi C3-C6, alquilcarbonilo C?-C5, alcoxicarbonilo C?-C6, alquilaminocarbonilo C?-C6, dialquila inocarbonilo C?-C6, alquilcaboniloxi C?-C6, alquilcarbonilamino Ci-Cß- Arilo y hetarilo pueden llevar, además de los antes mencionados, uno a tres de los siguientes radicales: alquilo C?-C6 y haloalquilo C?-C6. Solventes adecuados para el procedimiento novedoso son los solventes que están inertes durante la brominación y la alquilación subsecuente, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos como por ejemplo benceno, tert-butilbenceno, tert-amilbenceno, o bien hidrocarburos halogenados, como por ejemplo cloruro de metileno 1, 2-dicloroetano, cloroformo, tetraclorometano, ortodiclorobenceno o paradiclorobenceno, 1, 2, 4-triclorobenceno y, particularmente clorobenceno. Los orto-nitrotoluenos II empleados en el procedimiento novedoso pueden, en la mayoría de los casos, comprarse o bien pueden obtenerse de manera sencilla por procedimientos conocidos (por ejemplo Organikum Barth Verlagsgesellchaft (1993) 320 y siguientes) . Los agentes de brominación que pueden emplearse para brominar los orto-nitrotoluenos II son bromo elemental o bien sales de bromo, como por ejemplo, entre ellos, bromuro sódico, y bromuro de hidrógeno, de preferencia en forma de ácido bromhidrico, los últimos dos empleándose de preferencia en presencia de un agente de oxidación. Una mezcla azeotrópica técnica de ácido bromhidrico (aproximadamente 47%) se prefiere particularmente. Ejemplos de agentes oxidantes adecuados para oxidar bromuro de hidrógeno y iones bromuro son perácidos, peróxidos, soluciones blanqueadoras de cloro, bromato de sodio y peroxodisulfato de potasio, y el peróxido de hidrógeno es particularmente adecuado. En una modalidad preferida del procedimiento novedoso, las cantidades de agentes de oxidación que se emplean son tales que el bromuro de hidrógeno formado en la reacción es también reoxidado. De preferencia, de 1.5 a 2.0 equivalentes del agente de oxidación se agregan por equivalente de bromuro. Por otra parte, si el bromo elemental se emplea como fuente de bromo, es también posible evitar el uso de un agente de oxidación o bien, si se desea oxidar el bromuro de hidrógeno formado en la reacción, es suficiente agregar de 0.5 a 1.0 equivalente (en base en bromo) de un agente oxidante. Es posible de esta forma casi disminuir a la mitad la cantidad de agente de brominación empleado. El agente de brominación se emplea generalmente en una relación molar de 0.7 a 1.3, y de preferencia en una relación molar de 0.9 a 1.0, en relación con el o-nitrotolueno II.

Los iniciadores preferidos para generar los radicales libres de bromo que se requieren para la reacción en el procedimiento novedoso son compuestos azo como, por ejemplo, esteres azocarboxilicos y azocarbonitrilos. Se emplea de manera particularmente preferible azoisobutironitrilo. Los iniciadores se agregan generalmente en una concentración de 0.1 a 20% molar, en base en el o-nitrotolueno [sic] (II), y de preferencia en una concentración de 1 a 10% molar, en relación con la mezcla de la reacción. La brominación se lleva a cabo a una temperatura de 20 a 100°C, de preferencia de 20 a 80°C. La temperatura de reacción óptima depende en primera instancia de la estabilidad térmica del o-nitrotolueno II y el producto III obtenido de ahi, y segundo de la temperatura de descomposición del iniciador. La tabla siguiente resume los varios iniciadores con sus estructuras y temperaturas de descomposición de vida media de 10 h. La reacción se lleva a cabo de preferencia ligeramente arriba o debajo de la temperatura de descomposición de vida media de 10 h del iniciador (±10°C) . Designación A Nombre 2,2 '-azobis (4-metoxi-2, 4-dimetilvaleronitrilo) Estructura OCH3 CH3 CH3 OCH3 CH3 C CH2 — C N = N C CB2 C CH3 CH3 CN CN CH3 * c Temperatura de descomposición de vida media de 10 h °C Designación B Nombre 2,2'-azobis (2-ciclopropilpropionitrilo) Estructura Temperatura de descomposición de. vida media de 10 h 42°C Designación C Nombre 2, 2 ' -azobis (2, 4-dimetilvaleronitrilo) Estructura CH3 CH3 CH3 CH CH2 C N = N C CH2 CH CH3 CH3 CN CN CH3 Temperatura de descomposición de vida media de 10 h 51°C Designación D Nombre 2, 2 '-azobis (2-metilpropionitrilo) Estructura Temperatura de descomposición de vida media de 10 h 65°C Designación E Nombre Dimetil-2 ' 2 ' -azobis (2-metilpropionato) Estructura CH3 CH3 I I CH3 C N = N C CH3 COOCH3 COOCH3 Temperatura de descomposición de vida media de 10 h 66°C Designación F s i Nombre 2, 2 '-azobis (2-metilbutironitrilo) Estructura Temperatura de descomposición de vida media de 10 h 67°C Designación G Nombre 1, 1 '-azobis (ciclohexan-1-carbonitrilo) Estructura Temperatura de descomposición de vida media de 10 h 88°C La brominación se lleva a cabo de preferencia en un sistema de dos fases. El sistema de dos fases comprende generalmente la solución de la sal de bromo en agua o de preferencia el ácido bromhidrico junto con el solvente empleado y, en caso apropiado, el iniciador o una cantidad parcial del iniciador. La mezcla se lleva a la temperatura de la reacción y después se introduce de manera medida el nitrotolueno II en presencia o ausencia del iniciador, de manera continua o bien en porciones durante el transcurso de una media hora a varias horas. La introducción medida de II se lleva a cabo generalmente en paralelo con la introducción medida del agente oxidante de tal manera que ningún bromo en exceso se encuentra presente en la mezcla de la reacción. De la misma manera es posible mezclar el sustrato II con el agente de brominación y el iniciador y controlar la reacción mediante la introducción medida del agente oxidante. Cuando se emplea bromo como fuente de bromo, el procedimiento es generalmente similar a lo descrito, pero el bromo es introducido de manera medida a una mezcla de agua y solvente, con o sin iniciador. Con este procedimiento, el sustrato II puede estar presente desde el principio o bien agregarse de manera medida. Si se emplean agentes oxidantes estables, pueden estar mezclados con el sustrato II, y el curso de la reacción puede estar controlado mediante la adición del componente de bromo. La brominación puede llevarse a cabo en lotes y, de preferencia, de manera continua. El procedimiento continuo tiene la ventaja que las dimensiones del aparato son menores y por consiguiente cantidades más pequeñas de soluciones que contienen el sustrato II se mantienen a temperatura elevada. h Puesto que II es extremadamente inestable térmicamente, el proceso continuo tiene por consiguiente una ventaja en términos de seguridad industrial. Cuando termina la introducción, la mezcla de la reacción se mantiene habitualmente a la temperatura de reacción escogida durante de 0.5 a 3 horas. La fase orgánica es después separada y empleada sin purificación adicional ni secado, en la etapa de alquilación. El solvente empleado en la etapa de alquilación es el mismo que en la etapa de brominación. Es posible agregar un solvente polar para esta etapa. Los 3-hidroxipirazoles IV son conocidos en la literatura o bien pueden prepararse por métodos descritos aqui (por ejemplo Chem. Phar . Bull. 19 (1971) 1389-1394). Los compuestos IV se obtienen de manera particularmente provechosa mediante los procedimientos descritos en WO 97/03939, la EP-A 680 945 y DE App. No. 19 652 516.0. Los 3-hidroxipirazoles que son formados pueden, en algunos casos, ser sometidos a alquilación subsecuente directamente como soluciones acuosas. La alquilación de IV con los bromuros de o-nitrobencilo III se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre 20 y 90°C y de preferencia de 40 a 80°C. El bromuro de o-nitrobencilo III se emplea generalmente en una proporción molar de 0.9 a 1.3, de preferencia en una proporción molar de 1.0 a 1.2, en relación a IV. Bases que son generalmente adecuadas son compuestos inorgánicos como por ejemplo hidróxidos de metal alcalino o bien hidróxidos de metal alcalino terreo (por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio) , óxidos de metal alcalino y óxido de metal alcalino terreo (por ejemplo óxido de litio, óxido de sodio, óxido de calcip, y óxido de magnesio) , hidruros de metal alcalino e hidruros de metal alcalino terreo (por ejemplo, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, e hidruro de calcio) , amidas de metal alcalino (por ejemplo amida de litio, amida de sodio y amida de potasio), carbonatos de metal alcalino y carbonatos de metal alcalino terreo (por ejemplo, carbonato de litio y carbonato de calcio) y bicarbonatos de metal alcalino (por ejemplo bicarbonato de sodio) , compuestos organometálicos, particularmente alquilos de metales alcalinos (por ejemplo, metillitio, butillitio y fenillitio) , haluros de alquilmagnesio (por ejemplo cloruro de metilmagnesio) asi como alcoholatos de metales alcalinos y alcoholatos de metales térreos (por ejemplo, metanolato de sodio, etanolato de sodio, etanolato de potasio, tert-butanolato de potasio y dimetoximagnesio) , asi como bases orgánicas, por ejemplo, aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y N-metilpiperidina, piridina, piridinas sustituidas tales como colidina, lutidina y 4-dimetilaminopiridina, asi como aminas biciclicas. Se prefieren particularmente hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Las bases se emplean generalmente en cantidades equimolares, en exceso, o bien, en caso apropiado, como solventes. Puede ser provechoso para la reacción agregar una cantidad catalítica de un éter^ de crown (por ejemplo, 18-cro n-6 o bien 15-cro n-5) . La reacción puede también llevarse a cabo en sistemas de dos fases que consisten de una solución de hidróxidos o carbonatos de metal alcalino o de metal alcalino terreo en agua y de una fase orgánica (por ejemplo, hidrocarburos aromáticos y/o halogenados) . Catalizadores de transferencia de fase adecuados en este caso son, por ejemplo, haluros de amonio y tetrafluoroboratos (por ejemplo, cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de benciltributilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio o bien tetrafluoroborato de tetrabutilamonio) y haluros de fosfonio (por ejemplo, cloruro de tetrabutilfosfonio y bromuro de tetrafenilfosfonio) . Se prefiere particularmente bromuro, hidróxido y disulfato de tetrabutilamonio. Puede ser provechoso para la reacción convertir inicialmente el 3-hidroxipirazol con la base en el hidroxilato correspondiente, el cual reacciona después con el derivado de bencilo. El paso de alquilación puede también ser llevado a cabo en lotes o bien de manera continua . Ej emplos de procedimiento El procedimiento novedoso será explicado con detalles, tomando el ej emplo de la síntesis de 2- [ (M-p-clorofenil) -3-pirazoliloxi-metil ] nitrobenceno [sic] la mediante a) brominación de orto-nitrotolueno l ía y b) reacción del bromuro de orto-nitrobencilo Illa resultante con 3-hidroxi-N- (p-clorofenil ) pirazol IVa . Ej emplo 1 a) Preparación de bromuro de o-nitrobencilo Se mezcló una solución de 6.6 g (1% molar en base a ácido bromhidrico) de azoisobutironitrilo (AIBN) en 1350 g de clorobenceno con 620 g (3.6 mol) de ácido bromhidrico ala 47% en un frasco de borde plano de 2.5 litros con un agitador de paleta (300 rpm) y desviador. El contenido del reactor fue calentado a una temperatura de 75°C. Después de alcanzar esta temperatura, las alimentaciones I y II fueron alimentadas a través de dos bombas de medición. Alimentación I: una solución de 26.2 g (4% molar) de AIBN en 548 g (4.0 mol) de orto-nitrotolueno fue introducida continuamente durante 2 horas; Alimentación II: se introdujeron 725 g (3.2 mol) de H202 al % de tal manera que ningún exceso de bromo estuviese presente en la solución. Se requirieron de aproximadamente 2.5 horas para esto. Después de terminar la alimentación, la agitación prosiguió a una temperatura de 75°C durante 2 horas, y después el agitador fue apagado y las fases fueron separadas a una temperatura de 75°C. Se obtuvieron 2146.4 g de fase orgánica con la siguiente composición (de conformidad con cuantificación por HPLC) : 23.6% de bromuro de o-nitrobencilo 8.4% de o-nitrotolueno 7.1% de bromuro de o-nitrobenzal Rendimiento de bromuro de o-nitrobencilo: 58.1% en base a o-nitrotolueno b) Preparación de 2- [ (M-p-clorofenil) -3-pirazoliloxi- metil] nitrobenceno [sic] Se mezclaron 101.5 g (0.5 mol) de 3-hidroxi-N- (p-cloro-fenil)pirazol al 95.8%, 875 g de KOH acuoso al 5% y 40.25 g (0.025 mol) de una solución de bromuro de tetrabutilamonio acuoso al 20% en un frasco de borde plano de 2.5 litros con un agitador de palas (420 rpm) y desviador. Esta mezcla fue homogénea después de haber sido calentada a 80°C, y se introdujeron 504 g de la fase orgánica obtenida en la etapa a) (equivalente a 0.55 mol de bromuro de o-nitrobencilo) en el curso de 5 minutos. La mezcla fue después agitada a una temperatura de 80°C durante 1 hora y subsecuentemente el contenido del recipiente fue enfriado a una temperatura inferior a 10°C, reduciendo la velocidad del agitador a 200 rpm. El residuo fue filtrado, hervido dos veces en metanol y filtrado otra vez, y finalmente secado bajo una presión de 100 mbares . Rendimiento: 141 g (85.6%) del producto requerido con un punto de fusión de 147°C. Los siguientes ^ejemplos muestran variantes del procedimiento de la etapa a) : la solución de bromuro de o-nitrobencilo en clorobenceno obtenida en cada caso puede emplearse, como se indica en el Ejemplo 1, directamente en el paso de alquilación b) . Ejemplo 2 Uso de 2, 2 '-azobis (2, 4-dimetilvaleronitrilo) como iniciador Se mezclaron 13.7 g (0.1 mol) de o-nitrotolueno, 25 g de clorobenceno, 600 mg (2.7 mmol) de V 65 (suministrado por Wako; 2, 2 ' -azobis (2, -dimemtilvaleronitrilo) ) , 300 mg de H2S04 y 16.4 g (0.15 mol) de peróxido de hidrógeno al 30% a una temperatura de 45°C. Se agregaron gota a gota 10 g de ácido bromhidrico al 47% en 75 minutos, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 45°C durante 75 minutos adicionales. Se agregaron 5 g adicionales de ácido bromhidrico, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. Después se agregaron 3 g de ácido bromhidrico, y en dos porciones, 15.86 g de una solución de clorobenceno y V 65 (total de 15 g de clorobenceno + 0.86 g (3.9 mmol) de V 65) . Una HPLC cualitativa [sic] de la fase orgánica después del final de la reacción mostró la siguiente composición (datos en área porcentual) : 52.6% de bromuro de o-nitrobencilo 35.5% de o-nitrotolueno 4.3% de bromuro de o-nitrobenzal 6.5% de clorobenceno Ejemplo 3 Bromo como agente de brominación Se calentó a una temperatura de 75°C una mezcla de 122.7 g de clorobenceno, 45.5 g de agua y 0.6 g (1% molar) de AIBN. Después de alcanzar esta temperatura, se agregó gota a gota una solución de AIBN en 49.8 g (0.36 mol) de o-nitrotolueno durante el curso de 1 hora y, en paralelo, un total de 44.1 g (0.28 mol) de bromo de tal manera que la solución de la reacción permaneció permanentemente descoloreada (color amarillo pálido/anaranjado pálido) . Se llevó a cabo agitación a una temperatura de 75°C durante 1 hora después de la culminación de la adición. La fase orgánica fue separada a una temperatura de 75°C. 174.5 g de la fase orgánica con la siguiente composición: .1% de bromuro de o-nitrobencilo 11.3% de o-nitrotolueno 3.1% de bromuro de o-nitrobenzal Rendimiento de bromuro de o-nitrobencilo: 50.7% en base en o-nitrotolueno . Ejemplo 4 Brominación de o-nitrotolueno en un proceso continuo Alimentaciones por hora: Alimentación I: 54.8 g (0.4 mol) de o-nitrotolueno 3.3 g (5% molar) de AIBN (alfa, alfa'-azoisobutironitrilo) 135 g de clorobenceno Alimentación II: 81.6 g (0.36 mol) de una solución de peróxido de hidrógeno al 15% Alimentación III: 62 g (0.36 mol) de ácido bromhidrico al 47% las alimentaciones I a III fueron alimentadas, por medio de bombas de alimentación de control de peso, en paralelo (inmersas) en el primer reactor, a una temperatura interna de 75°C y a 300 rpm, de una cascada que consistía de 3 recipientes agitados (capacidad de aproximadamente 300 mi) que estaban conectados entre ellos por derrame libre. Las dos fases fueron separadas, de la misma manera continua, en una etapa de asentador corriente abajo a una temperatura de 75°C. La operación del sistema durante 18 horas resultó en lo siguiente: 3752.2 g de una fase orgánica con la siguiente composición: 21.5% de bromuro de o-nitrobencilo 8.9% de o-nitrotolueno 4.9% de bromuro de o-nitrobenzal Rendimiento de bromuro de o-nitrobencilo: 51.9% en base a o-nitrotolueno . Ejemplo 5: procedimiento más diluido Una mezcla de 1500 g de clorobenceno, 3.3 g (1% molar) de AIBN y 310.2 g (1.8 mol) de ácido bromhidrico al 47% fue calentada a una temperatura de 75°C. Después de alcanzar la temperatura, se agregó una solución de 13.1 g (4% molar) de AIBN en 274 g (2 mol) de o-nitrotolueno gota a gota en el curso de 2 horas, y en paralelo un total de 408 g (1.8 mol) de peróxido de hidrógeno al 15% de tal manera que la solución de la reacción permaneció permanentemente descolorida (color amarillo pálido/anaranjado pálido) . La agitación prosiguió a una temperatura de 75°C durante 1 hora después de terminar la adición. La fase orgánica fue separada a una temperatura de 75°C. Los 1916.2 g restantes de fase orgánica presentaban la siguiente composición: 14.2% de bromuro de o-nitrobencilo % < 4.0% de o-nitrotolueno 2.4% de bromuro de o-nitrobenzal Rendimiento de bromuro de o-nitrobencilo: 63% en base a o- nitrotolueno Ejemplos de comparación 1. Reacción de bromuro de o-nitrobenzal con 3- hidroxi-N- (p-clorofenil)pirazol IVa Va Se agregó bromuro de tetra-n-butilamonio a una mezcla de 6.8 g de N- (p-clorofenil) -3-hidroxipirazol en 53.7 g de una solución de hidróxido de potasio al 5%. Se agregó una solución de 5 g de bromuro de o-nitrobenzal en 20 g de clorobenceno, y la mezcla fue calentada a una temperatura de 80°C [lacuna] después de agitación durante 90 minutos, la mezcla fue enfriada a 5°C y el sólido precipitado fue removido por filtración con succión. Fue lavado con MeOH frió y después secado a una temperatura de 50°C bajo presión reducida. Esto resultó en la obtención de 6 g del compuesto de bispirazolilo Vía en forma de un sólido de color café. Se aislaron 2 g adicionales de residuo a partir del licor madre y,, de conformidad con cromatografía de gases, comprendía j 80% de Vía. 2. Reacción de bromuro de o-nitrobenzal y bromuro de o-nitrobencilo con 3-hidroxi-N- (p-clorofenil) -pirazol 0.8 g de bromuro de tetra-n-butilamonio se agregó a una solución de 9.9 g (51 mmol) de 97.2% de N- (p-clorofenil) -3-hidroxipirazol al 97.2% en 69.6 g de KOH al 5% y se calentó a 80°C. A esta temperatura, se agregó una solución de 10.7 g (49.5 mmol) de bromuro de o-nitrobencilo y 12.9 g (43.8 mmol) de bromuro de o-nitrobenzal, y la mezcla fue mantenida a esta temperatura durante 90 minutos. Una HPLC de la mezcla de la reacción mostró que el bromuro de o-nitrobencilo y el hidroxipirazol habían reaccionado para proporcionar el éter de bencilo la requerido, mientras que el bromuro de o-nitrobenzal permanecía todavía sin cambio aun al final de la reacción. El rendimiento de la aislado después del enfriamiento, filtración con succión y lavado con metanol en este experimento fue de 72.3%. A partir del Ejemplo de Comparación 1, se pudo haber esperado que la reactividad del bromuro de o-nitrobenzal fuese similar a la reactividad del bromuro de o-nitrobencilo. Sin embargo, de manera sorprendente, la alquilación se lleva a cabo con una selectividad elevada, como se muestra en el Ejemplo de Comparación 2.

Claims (2)

REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para preparar derivados de 2- (3- pirazoliloximetilen) nitrobenceno [sic] de la fórmula I donde R1 es halógeno; alquilo o alcoxi insustituido o sustituido; R2 es ciano, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio o bien alcoxicarbonilo; R3 es alquilo, alquenilo o alquinilo, insustituido o sustituido; carbociclilo o heterociclilo, insustituidos o sustituidos, saturado o monoinsaturado o diinsaturado; arilo o heteroarilo insustituido o sustituido; m es 0, l o bien 2, siendo posible que los sustituyentes R2 sean diferentes cuando m es mayor que 1; n es 0, 1, 2, 3 o bien 4, siendo posible que los sustituyentes R1 sean diferentes cuando n es mayor que 1; mediante brominación de un o-nitrotolueno de la fórmula II * donde R1 tiene el significado antes mencionado, para proporcionar el bromuro de o-nitrobencilo de la fórmula III en presencia de solvente aprótico no polar y mediante reacción subsecuente de la solución resultante de III con un 3-hidroxipirazol de la fórmula IV donde R2 y R3 tienen los significados antes mencionados, en presencia de una base, donde la solución del bromuro de o-nitrobencilo III que resulta de la brominación reacciona adicionalmente con IV, en el solvente empleado, directamente sin aislamiento intermedio del bromuro de o-nitrobencilo III. 2. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, donde la relación molar.entre el bromuro de o- nitrobencilo III y el 3-hidroxipirazol IV empleado es 1 -

1.

2. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, donde la brominación para proporcionar el bromuro de o-nitrobencilo III se lleva a cabo de manera continua. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, donde tanto la brominación para proporcionar bromuro de o-nitrobencilo III como la alquilación subsecuente para proporcionar el 2- (3-pirazoliloximetilen) nitrobenceno [sic] I se llevan a cabo continuamente. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, donde la brominación para proporcionar el bromuro de o-nitrobencilo III se lleva a cabo en presencia de un azocarbonitrilo o bien éster azocarboxílico como iniciador. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, donde la brominación para proporcionar el bromuro de o-nitrobencilo III se lleva a cabo con ácido bromhidrico, con bromuros inorgánicos disueltos en agua, o bien con bromo elemental en presencia de un agente oxidante. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, donde se emplea peróxido de hidrógeno como agente oxidante . Un procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la brominación y la alquilación se llevan a cabo en un sistema de dos fases que consiste de una fase acuosa y una fase orgánica.