MXPA99007717A - Carbamatos c11 de antibacterianos macrolidos - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula 1 son potentes agentes antibacterianos que se pueden usar para tratar diversas infecciones bacterianas y trastornos relacionados con tales infecciones;la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula 1 y a procedimientos para tratar infecciones bacterianas administrando los compuestos de fórmula 1;la invención también se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula 1 y a intermediosútiles en dicha preparación.

Description

CARBAMATOS C11 DE ANTIBACTERIANOS MACROLIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados carbamato azalida C11 que son útiles como agentes antibacterianos y agentes antiprotozoos en mamíferos, incluyendo el ser humano, así como en peces y aves. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y a procedimientos para el tratamiento de las infecciones bacterianas y provocadas por protozoos en mamíferos, peces y aves, mediante la administración de los nuevos compuestos a los mamíferos, peces y aves que necesiten dicho tratamiento. Es conocido que los antibióticos macrólidos son útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas y provocadas por protozoos en mamíferos, peces y aves. Tales antibióticos ¡ncluyen diversos derivados de la eritromicina A como la azitromicina, la cual está disponible comercialmente y viene citada en las patentes de los Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359, las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Otros macrólidos se citan en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número de serie 60/049349, presentada el 11 de junio de 1997 (Yong-Jin Wu), en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número de serie 60/046150, presentada el 9 de mayo de 1997 (Yong-Jin Wu), en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número de serie 60/063676, presentada el 29 de octubre de 1997(Yong-Jin Wu), en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número de serie 60/063161 , presentada el 29 de octubre de 1997(Yong-Jin Wu), en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número de serie 60/054866, presentada el 6 de agosto de 1997 (Wei-Guo Su, Bingwei V. Yang, Robert G. Linde, Katherine E. Brighty, Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko and Paul R. McGuirk), en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número de serie 60/049348, presentada el 11 de junio de 1997 (Brian S. Bronk, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko, Bingwei V. Yang), en la solicitud de documento Internacional n° PCT/GB97/01810, presentada el 4 de julio de 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesús Cortes y Michael Stephen Pacey) en la solicitud de documento Internacional n° PCT/GB97/01819, presentada el 4 de julio d e1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton y Jesús Cortes); en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos n° de serie 60/070343 titulada "Novel Macrolides", presentada el 2 de enero de 1998 (John P. Dirlam) y en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos titulada "Novel Erythromycin Derivatives", presentada el 2 de enero de 1998 (Yong-Jin Wu); todas las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. AI igual que la azitromicina y otros antibióticos macrólidos, los nuevos compuestos macrólidos de la presente invención poseen una potente actividad contra las diversas infecciones bacterianas como se describe más adelante.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: X es -CH2NR7- o -NR7CH2-, estando la primera línea de trazos de cada uno de los anteriores grupos X unida a un carbono C-10 del compuesto de fórmula 1 y estando la última línea de trazos de cada grupo unida al carbono C-8 del compuesto de la fórmula 1 ; R1 es hidroxi; R2 es H, alquilo C?-C,o, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, ciano, -CH2S(0)nR8, siendo n un número entero que varía de 0 a 2, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(arilo C6-C10) o -(CH2)m-(heteroar¡lo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R2 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R8,- OC(O)R8, -NR8-C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C C6, arilo C6-C?o, y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; R3 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C2-Cs alfa ramificado, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente substituido por uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo C5-C8, siendo el grupo alquilo un grupo alquilo C2-Cs alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo C3-Cs o cicloalquenilo C5-C8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido por metilo o uno o más hidroxilo o uno o más grupos alquilo C?-C o átomos de halógeno; o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 eslabones que puede ser saturado o, total o parcialmente insaturado y que puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo C?-C4 o átomos de halógeno; los ejemplos preferidos específicos de R3 son etilo, isopropilo, ciclopropilo, sec-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metiltioetilo y furilo; o R3 es fenilo que puede estar opcionalmente substituido con al menos un substituyente seleccionado de grupos alquilo C?-C , alcoxi C?-C4 y (alquil C?-C )tio, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano; R4 es H o un grupo protector de hidroxi; Cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo C6-C?0), -(CH2)m (heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R5 y R6 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R8,-OC(0)R8, -NR8-C(0)R9, -C(0)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C C6, arilo C6-C?o y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; o R5 y R6 se pueden tomar conjuntamente formando un anillo saturado de 4-7 eslabones o un anillo heteroarilo de 5-10 eslabones, incluyendo dichos anillos saturados y heteroarilo opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, además del nitrógeno al que R5 y R6 están unidos, incluyendo dicho anillo saturado opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y estando dichos anillos saturado y heteroarilo opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R8,-OC(0)R8, -NR8C(0)R9, -C(0)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, arilo C6-C?o y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; R7 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C10, -(CH2)m (arilo C6-C?o), -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R5 y R6 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8,-OC(O)R8, -NR8-C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo C Cß, alcoxi C?-Cß arilo C6-C?0 y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; cada uno de R8 y R9 es independientemente H, hidroxi, alcoxi C C6, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6) -(CH2)m(arilo C6-C?0), -(CH2)m (heteroarilo de -10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 o alquinilo C2-C?0; y Me es metilo. Los compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R es hidroxi, R2 es H o metilo, R3 es etilo, R4 es H, R5 es H, Rd es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo C6-C?o), -(CH2)m-(heteroarilo de 5-10 eslabones), y estando los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R6 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C C6, R7 es H, Me, Et, propilo, butilo, ciclopropilmetilo. Los compuestos específicos que tienen la estructura general anterior incluyen aquellos en los que R6 es 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridiletiIo, 4-piridiletilo, 2-fIuorobenciIo, 3-fluorobencilo, 4-flurobencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,5-dimetoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,6-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, alilo, propilo e isopropilo. La invención se refiere además a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección provocada por protozoos en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a un procedimiento para tratar el cáncer, en particular cáncer de pulmón de células no pequeñas, en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere además a un procedimiento para tratar una infección bacteriana o una infección provocada por protozoos en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento", a menos que se indique de otra manera, incluye el tratamiento o prevención de una infección bacteriana o una infección provocada por protozoos, tal y como se proporciona en el procedimiento de la presente invención. Tal y como se usa en la presente, a menos que se indique otra cosa, la expresión "infección (es) bacteriana (s) "infección (es) provocada (s) por protozoos" incluye las infecciones bacterianas y las infecciones provocadas por protozoos que se producen en mamíferos, peces y aves, así como los trastornos relacionados con las infecciones bacterianas y las infecciones provocadas por protozoos que pueden ser tratadas o prevenidas mediante la administración de antibióticos, tales como los compuestos de la presente invención. Dichas infecciones bacterianas e infecciones provocadas por protozoos y trastornos relacionados con dichas infecciones ¡ncluyen las siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis, relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionada con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C y G, Clostrídium diptheriae o Actinocacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la piel y del tejido blando sin complicaciones, abscesos y osteomielitis y fiebre puerperal relacionada relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa positivos (es decir, S. epidermidis, S. hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos de estreptococos C-F (estreptococos de pequeñas colonias), estreptococos virídans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario sin complicaciones relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; y enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neisseria gonorrheae; enfermedades provocadas por toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (comida intoxicada y síndrome del shock tóxico) o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylorí; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; enfermedad del complejo de Mycobacterium avium diseminado (MAC) relacionado con la infección por Myocobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Crytosporidium spp., infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas y las infecciones provocadas por protozoos y los trastornos relacionados con dichas infecciones que pueden ser tratadas o prevenidas en animales incluyen las siguientes: la enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. haem., P. multocida, H. sommus, Mycoplasma bovis o Bordetella spp.; la enfermedad entérica del ganado vacuno relacionada con la infección por E. coli o protozoos (es decir, cocidios, criptosporidios, etc.); la mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por S. aureus, S. uberis, S. agalactiae, S. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium o Enterococcus spp.; la enfermedad respiratoria porcina relacionada con la infección por A. pleuro., P. multocidad o Mycoplasma spp.; la enfermedad entérica porcina relacionada con la infección por E. coli, Lawsonia intracellularís, Salmonella o Serpulina hyodysinteriae; la necrosis de la pezuña en vacas relacionada con la infección por Fusobacterium spp.; la metritis vacuna relacionada con la infección por E. coli; las verrugas pilosas en las vacas relacionados con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodousus; el ojo rojo de las vacas relacionado con la infección por Moraxella bovis; el aborto prematuro vacuno relacionado con la infección provocada por protozoos (es decir, Neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E. coli; infecciones de la piel y de los tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la infección por S. epidermidis, S. intermedius, S. coagulasa negativos o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium,. Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones provocadas por protozoos y trastornos relacionados con dichas infecciones que pueden ser tratadas o prevenidas de acuerdo con el procedimiento de la presente invención se citan en J. P. Sanford y otros., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26a edición (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula 1 anteriores, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que R5 es H, R6 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(ariIo C6-C?0), -(CH2)m (heteroarilo de -10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4, que comprende tratar un compuesto de fórmula 2. en la que X, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido antes, con un compuesto de fórmula HNR5R6, siendo R5 y R6 como se han definido antes. En un aspecto adicional del procedimiento anterior para preparar el compuesto de fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, el compuesto anterior de fórmula 2 se prepara tratando un compuesto de fórmula 3 en la que X, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido antes, con un reactivo adecuado tal como carbonato de etileno, en presencia de una base como carbonato potásico, en un líquido como acetato de etilo a 75°C. La presente invención se refiere además a los compuestos anteriores de fórmula 2, como los indicados antes, útiles en la preparación de los compuestos anteriores de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "grupo protector de hidroxi", tal como se usa en la presente, a no ser que se indique otra forma, incluye acetilo, benciloxicarbonilo y diversos grupos protectores de hidroxi familiares para los expertos en la técnica, incluyendo los grupos citados en T.W. Greene, P. G.

M. Wuts, "Protective Groups ¡n Organic Synthesis" (J. Wiley & Sons, 1991). El término "halógeno", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, indica fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye los radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen radicales lineales, cíclicos y ramificados o mezclas de los mismos. Se entenderá que cuando se habla de restos cíclicos, deben estar presentes al menos tres carbonos en dicho alquilo. Tales restos cíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. El término "alcoxi", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye los grupos -(O)-alquilo, siendo "alquilo" como se ha definido anteriormente.

El término "arilo", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, como el fenilo o el naftilo. La expresión "heteroarilo de 5-10 eslabones", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno de ellos de O, S y N, teniendo cada grupo heterocíclico de 5-10 átomos en su sistema de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5-10 eslabones apropiados incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, (1 , 2, 3,)- y (1 , 2, 4)-triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo y tiazolilo. La expresión "sal (es) farmacéuticamente aceptable (s)", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye las sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son aquellos que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, las sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-met¡len-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un radical amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los compuestos de dichas sales ¡ncluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y en particular, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención también pueden tener centros asimétricos y, por consiguiente, existir en diferentes formas enantiómeras y diasteroisómeras. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención y mezclas de los mismos y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que pueden emplearlas o contenerlas. La presente invención incluye los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estando uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos sustituidos con sus isótopos. Dichos compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación o de diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1 siguiente y con la correspondiente descripción. En el esquema siguiente, a menos que se indique otra cosa, los sustituyentes X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son como se han definido anteriormente.

ESQUEMA 1 Esta invención usa los siguientes modelos macrólidos como materiales de partida: desmetil-azitromicina, desmetil-isoazitromicina, así como sus análogos. La azitromicina se puede preparar según procedimientos descritos en la patente de los Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359, citadas anteriormente. La isoazitromicina se puede preparar según procedimientos descritos en la publicación de patente europea 0508699. Los materiales de partida anteriores requieren la protección del grupo funcional antes de que tengan lugar diversas modificaciones y la desprotección después de que se han completado las modificaciones deseadas. Los grupos protectores usados más comúnmente para radicales amino en los compuestos macrólidos de esta invención son grupos benciloxicarbonilo (Cbz) y í-butiloxicarbonilo (Boc). Los grupos hidroxilo se protegen generalmente como acetatos o Cbz carbonatos. La reactividad relativa de los diversos grupos hidroxilo en las moléculas macrólidas del tipo general reivindicado en esta invención está bien determinada. Tales diferencias en la reactividad permiten una modificación selectiva de diferentes partes de los compuestos de esta invención. En el esquema anterior, el grupo hidroxi C-2' (R4 es H) se protege de forma selectiva tratando el compuesto macrólido con un equivalente de anhídrido acético en diclorometano en ausencia de base externa proporcionando el compuesto correspondiente en el que R4 es acetilo. El grupo protector acetilo se puede retirar tratando el compuesto de fórmula 3 con metanol a 23-65°C durante 10-48 horas. El hidroxi C-2' se puede proteger también con otros grupos protectores familiares para los expertos en la técnica, como el grupo Cbz. Cuando X es -CH2NH-, el grupo amino C-9 también puede requerir protección antes de llevar a cabo posteriores modificaciones sintéticas. Los grupos protectores adecuados para el radical amino son los grupos Cbz y Boc. Para proteger el grupo amino C-9 se puede tratar el macrólido con dicarbonato de í-butilo en tetrahidrofurano anhídrido (THF) o éster N-hidroxisuccinimida de benciloxicarbonilo o cloroformiato de bencilo para proteger el grupo amino en forma de carbamato de í-butilo o bencilo. Tanto el amino C-9 como el hidroxi C-2' se pueden proteger de forma selectiva con el grupo Cbz en una etapa tratando el compuesto de fórmula 2 con cloroformiato de bencilo en THF y agua. El grupo Boc se puede retirar por tratamiento ácido y el grupo Cbz se puede retirar por hidrogenación catalítica convencional. En la siguiente descripción, se supone que, cuando X es -CH2NH-, el radical amino C-9, así como el grupo hidroxi C-2', se protegen y desprotegen como se considere apropiado por los expertos en la técnica. En el esquema 1 , el compuesto de fórmula 3 se puede preparar según procedimientos familiares para los expertos en la técnica. En la etapa 1 , del Esquema 1 , se trata el compuesto de fórmula 3 con un reactivo formador de carbonato adecuado como carbonato de etileno, en presencia de una base como carbonato potásico, en un disolvente como EtOAc, a una temperatura que varía desde 23 hasta 75°C, proporcionando el compuesto de fórmula 2. En la etapa 2 del esquema 1 , se trata el compuesto de fórmula 2 con HNR5R6, siendo R5 y R6 como se han definido antes, se puede añadir una cantidad catalítica de clorhidrato de piridina, y se puede usar N-Me-imidazol como disolvente y como catalizador para acelerar la reacción cuando se usaron aminas aromáticas lipófilas como fluorobencilamina y metoxibencilamina. La solución resultante se agita a una temperatura que varía desde 23°C hasta 75°C durante dos a cinco días, proporcionando el compuesto de fórmula 1. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos y por tanto existir en diferentes formas enantiómeras o diastereoisómeras. Tales mezclas de diastereómeros pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatrog rafia o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereoisomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Tales separaciones se pueden llevar a cabo también por HPLC quiral convencional. El uso de tales isómeros, incluyendo las mezclas diastereoméricas y los enantiómeros puros, se considera parte de la invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica, son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a los mamíferos, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y seguidamente convertir la base libre anterior en una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante tratamiento del compuesto básico con una cantidad substancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal deseada también puede precipitarse en una solución de la base libre en un disolvente orgánico, mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida, pueden formar sales de bases con diversos cationes. Para compuestos que se administran a mamíferos, peces o aves, tales sales deberán ser farmacéuticamente aceptables. Cuando sean necesarias sales farmacéuticamente aceptables, puede ser deseable aislar el compuesto de la presente invención inicialmente en la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego simplemente convertir el anterior en una sal farmacéuticamente aceptable en un procedimiento análogo al descrito antes con referencia a la conversión de sales por adición de ácidos farmacéuticamente no aceptables. Los ejemplos de sales de bases incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio, amina y potasio. Estas sales pueden prepararse por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención, son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, diversos cationes de amina, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene las bases farmacológicamente aceptables deseadas con cationes como sodio, potasio, calcio, magnesio, diversos cationes de amina, etc y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones de alcanos inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente y evaporando después la solución resultante a sequedad de la misma manera que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar que finaliza la reacción y que se obtienen los máximos rendimientos del producto final deseado. La actividad de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de infección bacteriana, parasitaria o por protozoos, o de un trastorno relacionado con infección bacteriana, parasitaria o por protozoos se puede valorar sometiendo los compuestos reivindicados a uno o más de los siguiente ensayos.

ENSAYO I El ensayo I, descrito a continuación, emplea la metodología y el criterio de interpretación convencionales y está diseñado para proporcionar las pautas para las modificaciones químicas que pueden conducir a compuestos que burlan los mecanismos definidos de resistencia a macrólidos. En el ensayo I, se reúne una serie de cepas bacterianas, que incluyen una diversidad de especies patógenas diana, incluyendo representantes de mecanismos de resistencia a macrólidos que se han caracterizado. El uso de esta serie permite determinar la relación estructura química/actividad con respecto a la potencia farmacológica, espectro de actividad y elementos estructurales o modificaciones que pueden ser necesarias para burlar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos comprendidos en la serie de investigación se muestran en el cuadro presentado a continuación. En muchos casos se dispone tanto de la cepa parental sensible a macrólidos como de la cepa resistente a macrólidos derivada de ella, para proporcionar una evaluación más exacta de la capacidad de los compuestos para burlar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la denominación ermA/ermB/ermC son resistentes a antibióticos macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B, debido a ciertas modificaciones (metilación) de las moléculas ARNr 23S por una Erm metilasa, con lo que generalmente se impide la unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de expulsión de macrólidos; msrA codifica un componente de un sistema de expulsión en estafilcocos que impide la entrada de macrólidos y estreptograminas, mientras que mefA/E codifica una proteína transmembrana que parece expulsar sólo macrólidos. La inactivación de los antibióticos macrólidos puede producirse y puede inducirse por una fosforilación del 2'-hidroxilo (mph) o mediante la escisión de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas pueden caracterizarse usando la tecnología convencional de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y/o mediante la secuenciación del determinante de resistencia. El uso de la tecnología PCR en esta aplicación se describe en J. Sutcliffe y otros, "Detection of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40 (11 ), 2562-2566 (1996). El ensayo se realiza en bandejas de microvaloración y se interpreta de acuerdo con Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Test - Sexta Edición; Approved Standard, publicada por The National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) Guidelines: para comparar las cepas se usa la concentración mínima inhibidora (MIC). Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO) como soluciones madre.

El ensayo II se utiliza para ensayar la actividad contra Pasteurella multocida y el Ensayo lll se utiliza para ensayar la actividad contra Pasteurella haemolytica.

Ensayo II Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución con líquidos en formato de microlitros. Se inocula una sola colonia de P multocida (cepa 59A067) en 5 mi de caldo de infusión cerebro-corazón (BHI). Los compuestos de ensayo se preparan solubilizando 1 mg del compuesto en 125 µl de dimetilsulfóxido (DMSO). Las diluciones del compuesto de ensayo se preparan usando caldo BHI no inoculado. Las concentraciones del compuesto de ensayo usadas varían de 200 µg/ml a 0.098 µg/ml en diluciones en serie en dos veces. El BHI inoculado con P multocida se diluye con caldo BHI no inoculado para obtener una suspensión de 104 células por 200 µl. Las suspensiones de células en BHI se mezclan con las diluciones en serie respectivas del compuesto de ensayo y se incuban a 37°C durante 18 horas. La concentración inhibidora mínima (MIC) es igual a la concentración del compuesto que presenta una inhibición del 100% del desarrollo de P. multocida, según se determina por comparación con un control no inoculado.

Ensayo Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución en agar usando un Replicador Steers. Se inoculan de dos a cinco colonias aisladas de una placa de agar en caldo BHI y se incuban durante una noche a 37°C con agitación (200 rpm). A la mañana siguiente, se inoculan 300 µl del precultivo de P haemolytica completamente desarrollado en 3 mi de caldo BHI nuevo y la mezcla se incuba a 37°C con agitación (200 rpm). Las cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo se disuelven en etanol y se prepara una serie de diluciones en serie en dos veces. Se mezclan dos mi de la dilución en serie respectiva con 18 mi de agar BHI fundido y se solidifica.

Cuando el cultivo de P. haemolytica inoculado alcanza una densidad estándar de McFarland de 0.5, se inoculan aproximadamente 5 µl del cultivo de P haemolytica en placas de agar con BHI que contienen las diversas concentraciones del compuesto de ensayo usando un Replicador Steers y se incuba durante 18 horas a 37°C. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo varían de 100 a 200 µg/ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto de ensayo que muestra una inhibición del 100% del desarrollo de P haemolytica, según se determina por comparación con un control no inoculado.

Ensayo IV Modelo de infección intraperitoneal por Staphylococcus aureus en ratones Los ratones (hembras CF-1) se reparten en jaulas (10 por jaula) después de su llegada y se deja que se aclimaten durante un mínimo de 48 horas antes de ser usados. Los ratones se infectan por vía intraperitoneal con 0.5 mi de un cultivo en dase logarítmica con 3 a 5 x 105 unidades formadoras de colonia (CFU/ml de la cepa UC 6097 de Staphylococcus aureus en mucina gástrica de cerdo al 5%. Cada experimento tiene un grupo testigo infectado y no medicado. Por lo general, se puede inocular a todos los ratones en un estudio dado en un período de 30 a 90 minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición (como una jeringa Cornwall®) para administrar el cultivo de inoculación. Treinta minutos después de comenzar la inoculación, se administra el tratamiento con compuesto. Puede ser necesario que una segunda persona comience la dosificación del compuesto si no se han inculado todavía todos los animales al finalizar el período de treinta minutos. Se administran dosis subcutáneas en la piel lasa del dorso del cuello, mientras que las dosis orales se administran mediante una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0.2 mi por ratón. En cada ensayo se incluye un compuesto de control de eficacia conocida administrado por la misma vía. Los animales se observan a diario y se anota el número de supervivientes en cada grupo durante 72 horas (tres días) después de la inoculación. La PD50 es una dosis calculada a la que el compuesto de ensayo protege al 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debida a la infección bacteriana, que sería mortal en ausencia del tratamiento con fármaco.

Ensayo V Modelo de infección intramamaria por Staphylococcus aureus en ratones Se reparten ratones lactantes (hembras CF-1 que dieron a luz 2 a 5 días antes del día de la infección) (hembras CF-1 ) en jaulas (1 por jaula) tras su llegada y se deja que se aclimaten durante 24-48 horas antes de usar. Los ratones se infectan en la glándula mamaria L4 con 0.1 mi de un cultivo en fase logarítmica con 300 a 450 unidades formadoras de colonia (CFU)/ml de la cepa UC 6097 de Staphylococcus aureus. Cada exprerimento tiene un grupo testigo infectado y no medicado. Treinta minutos después de haber comenzado la infección, se administra el compuesto de tratamiento. Las dosis subcutáneas se administran en la piel lasa del dorso del cuello, mientras que las dosis orales se administran por medio de una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0.2 mi por ratón. El objetivo es determinar la presencia o ausencia de síntomas clínicos de mastitis y cuantificar el número de bacterias en las glándulas mamarias cinco días después de la infección. Las bacterias se cuantifican homogeneizando la glándula infectada con 4 volúmenes de solución salina tamponada con fosfato durante 30 segundos (Omni International, modelo TH). El homogeneizado y las diluciones del homogeneizado se cultivan en placa en Agar de Infusión de Cerebro y Corazón, se incuba a 37°C durante toda la noche y se recuentan las colonias. El límite inferior de detección es 50 CFU/glándula. Los ratones infectados y no medicados tienen aproximadamente 5 x 109 CFU/glándula en el momento de la autopsia.

Ensayo VI Determinación de la MIC de Fusobacterium necrophorum Aislada Usando Técnicas de Dilución en Placas Anaerobias Se pueden obtener dados de la concentración inhibidora mínima (MIC) a partir de aislados de Fusobacterium necrophorum de origen bovino y ovino. Los valores de la MIC para Fusobacterium necrophorum se determinan usando técnicas de dilución en placa e inoculación con un replicador de Steer. Los procedimientos son los descritos en "Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing Of Anaerobic Bacteria-Third Edition; Approved Standard" (vol. 13, n° 26, 1993) por el National Commitee on Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Se ensayaron un total de 10 diluciones de los antimicrobianos en forma de diluciones dobles de fármaco (32 hasta 0.063 mcg/ml). La cepas de control de las bacterias anaerobias (Clostridium perfringens ATCC 13124 y Bacteroides fragilis ATCC 25285) se usan como controles en cada placa incubada. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede determinar por estudios de protección en animales convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, normalmente realizados en roedores. Conforme a otro modelo vivo, los ratones se reparten en jaulas tras la llegada y se deja que se aclimaten antes de usarse. Los animales se inoculan con una suspensión bacteriana (cepa 59A006 de P multocida) por vía intraperitoneal. Cada experimento tiene al menos 3 grupos testigo no medicados que ¡ncluyen uno infectado con una dosis que es la de la inoculación x 0.1 y dos infectados con una dosis de la inoculación x 1 ; también se puede usar un grupo de datos de la inoculación x 10. Por lo general, todos los ratones en un estudio dado se pueden inocular en 30-90 minutos, en especial si se usa una jeringa de repetición (como una jeringa Comwall®) para administrar la dosis de inoculación. Treinta minutos después de haber comenzado la inoculación, se administra el primer tratamiento con compuesto. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo "los compuestos activos"), pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica o rectal, en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas o producidas por protozoos. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable en dosis que varían de aproximadamente, 0.2 mg por kg de peso corporal y por día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en una sola dosis o en dosificaciones divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día) aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto a tratar y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/kg/día aproximadamente 50 mg/kg/día. Sin embargo, se producirán variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o ave a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo al que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados unos niveles de dosificación menores que el límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que, en otros casos, pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día.

En el tratamiento del cáncer, en particular, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, los compuestos activos se pueden administrar como se describe en la solicitud de patente europea número de publicación 758.549, publicada el 2 de febrero de 1997. Los compuestos activos administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, grageas, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos lubricantes como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente con un pH mayor que 8) si fuera necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Las soluciones acuosas son adecuadas a efectos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas a efectos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención por vía tópica y esto puede hacerse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Para la administración a animales distintos de los seres humanos, tales como ganado vacuno o animales domésticos, los compuestos activos pueden administrarse en el pienso de los animales o por vía oral como brebajes. Los compuestos activos también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidicolinas. Los compuestos activos también pueden asociarse con polímeros solubles, tales como vehículos de fármacos de administración dirigida. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol o poli (óxido de etileno)- polilisina sustituida con restos de palmitoílo. Además, los compuestos activos pueden asociarse con una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli (ácido glicólico), copolímeros de poli (ácido láctico) y poli (ácido glicólico), poli (épsilon caprolactona), poli (ácido hidrobutírico), poliortoésteres, policetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente el procedimiento e intermedios de la presente invención. Se entenderá que la presente invención no está limitada a los datalles específicos de los ejemplos proporcionados a continuación.

CUADRO 1 Los compuestos de los ejemplos 1-142 tienen la fórmula general 6, como la mostrada a continuación, con los substituyentes R e Y indicados en el cuadro siguiente. Los compuestos se prepararon como se describe más adelante en las preparaciones generales. En el cuadro, los datos de rendimiento y el espectro de masas (EM) se aplican al producto final.

PROCEDIMIENTOS GENERALES PARA LA PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 1-142 DEL CUADRO 1 RNH2 PyHCI(cat), o N-Me-lmidazol Preparación de 11,12-carbonato (5): Se disolvieron derivados azalida (4) (5 g) en EtOAc (75 mi), seguido por la adición de carbonato de etileno (5 eq) y K2CO3 (1 eq). La solución resultante se agitó a 75°C durante dos a cinco días. Se separó primero el K2CO3 sólido por filtración y se extrajo la capa orgánica con tampón a pH 6.0. A la capa acuosa se añadió solución saturada de NaHC?3 hasta que el pH fue mayor que 8 y el producto bruto se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO ) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el producto bruto que se purificó pro cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 3% y amoníaco al 0.5% en CH2CI2.

Preparación de 11 -carbamato (6): Se disolvió el 11 ,12-carbonato de la azalida (5) (250 mg a 750 mg) en la amina (1-2 mi), se añadió cantidad catalítica de clorhidrato de piridina cuando se usaron pequeñas aminas alifáticas, se usó N-Me-imidazol como disolvente y catalizador cuando se usaron aminas aromáticas lipófilas como fluorobencil-amina, y no se añadió ni clorhidrato de piridina ni N-Me-imidazol cuando se usaron aminas aromáticas heterocíclicas y la solución resultante se agitó a 23°C durante dos a cinco días. La mezcla de reacción se suspendió en CH2CI2 (50-150 mi) y se lavó con agua o tampón fosfato 0.5 M, pH 7.0 (5 x 50-150 mi) para eliminar la amina sin reaccionar. La capa orgánica se lavó entonces con salmuera (50 mi) y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó entonces a vacío proporcionando el producto bruto que se purificó entonces por cromatografía ultrarrápida usando hexano/EtOAc/Et2NH 7:2:1 o MeOH al 3% y amoníaco al 0.5% en CH2CI2, proporcionando el producto.

CUADRO 2 Los compuestos de los ejemplos 143-151 tienen la siguiente fórmula general 9, con los substituyentes R indicados en el cuadro siguiente. Los compuestos se prepararon como se describe más adelante en las preparaciones generales. En el cuadro, los datos de rendimiento y espectro de masas (EM) se aplican al producto final.

PROCEDIMIENTOS GENERALES PARA PREPARAR LOS EJEMPLOS 143-151 DEL CUADRO 2 RNH2 N-Me-lmidazol Preparación de 4"-terc-alcohol carbonato (8): Se mezclaron la 4"-terc-alcohol azalida (7) (1 g, 1.31 mmoles), carbonato de etileno (700 mg, 7.95 mmoles) y K2CO3 (215 mg, 1.56 mmoles) en un matraz de fondo redondo, seguido por la adición de EtOAc (15 mi). La solución resultante se calentó hasta 75°C durante 48 horas. Se separó por filtración el K2C03 sólido y el filtrado se diluyó con EtOAc (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi) y se secó (Na2SO ) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el producto, 860 mg (83%).

Preparación del 4" -tere-alcohol carbamato (9): Se disolvió el 4"-terc-alcohol carbonato (8) (250 mg - 760 mg) en la amina (1-2 mi) y la solución resultante se agitó a 23°C durante dos a cinco días. La mezcla de reacción se suspendió en CH2CI2 (50-150 mi) y se lavó con agua o tampón fosfato sódico 0.5 M pH 7.0 (5 x 50-150 mi) para eliminar la amina sin reaccionar. La capa orgánica se lavó entonces con salmuera (50 mi) y se secó (Na2SO ). El disolvente se eliminó entonces a vacío proporcionando el producto bruto que se purificó seguidamente por cromatografía ultrarrápida usando hexano/EtOAc/Et2NH 7:2:1 , proporcionando el producto.

CUADRO 3 Los compuestos de los ejemplos 152-154 tienen la siguiente fórmula general 1_2, con los substituyentes R indicados en el cuadro siguiente. Los compuestos se prepararon como se describe más adelante en las preparaciones generales. En el cuadro, los datos de rendimiento y espectro de masas (EM) se aplican al producto final. 12 Procedimientos generales para preparar los ejemplos 152-154 del cuadro 3 11 RNH2 (Puro) 12 Preparación del 4"-terc-amino-alcohol carbonato (11): Se mezclaron 4"-terc-amino-alcohol azalida (10) (1 g, 1.31 mmol), carbonato de etileno (700 mg, 7.95 mmol) y K2C03 (215 mg, 1.56 mmol) en un matraz de fondo redondo, seguido por la adición de EtOAc (15 mi). La solución resultante se calentó hasta 75°C durante 48 horas. Se eliminó por filtración el K2CO3 sólido y el filtrado se diluyó con EtOAc (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mi) y se secó (Na2S0 ) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el producto, 860 mg (83%).

Preparación del 4"-terc-amino-alcohol carbamato (12): Se disolvió ei 4"-terc-amino-alcohol carbonato (11 ) (250 mg-760 mg) en la amina (1-2 mi) y la solución resultante se agitó a 23°C durante dos a I cinco días. La mezcla de reacción se suspendió entonces en CH2CI2 (50-150 mi) y se lavó con agua para eliminar la amina sin reaccionar. La capa orgánica se lavó entonces con salmuera (50 mi) y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó entonces a vacío proporcionando el producto bruto que se purificó seguidamente por cromatografía ultrarrápida usando hexano/EtOAc/Et NH 7:2:1 , proporcionando el producto.

CUADRO 4 Los compuestos de los ejemplos 155-215 tienen la siguiente fórmula general 15, con los substituyentes R indicados en el cuadro siguiente. Los compuestos se prepararon como se describe más adelante en las preparaciones. En el cuadro, los datos de rendimiento y espectro de masas (EM) se aplican al producto final.

Comp. Y R EM Rendimiento 155 etilo 2-piridilmetilo 897.3 38.7 156 etilo 3-piridilmetilo 897.2 50.7 157 etilo 4-piridilmetilo 897.3 35.2 158 propilo 2-piridilmetilo 911.2 48.2 159 propilo 3-pipdilmetilo 911.2 43.0 160 propilo 4-piridilmetilo 91 1.2 45.8 161 ciclopropilmetilo 2-piridilmetilo 923.2 44.5 162 ciclopropilmetilo 2-piridilmetilo 937.2 30.9 163 ciclopropilmetilo 3-piridilmetilo 923.2 29.0 164 ciclopropilmetilo 3-piridilmetilo 937.2 45.7 165 ciclopropilmetilo 4-piridilmetilo 923.2 46.6 166 ciclopropilmetilo 4-piridilmetilo 937.3 46.0 167 butilo 2-piridilmetilo 925.6 78.4 168 butilo 3-piridilmetilo 925.6 71.0 169 butilo 4-piridilmetilo 925.6 76.3 170 4-piridilmetilo 1 - 977.5 49.1 171 4-piridilmetilo Imidazolpropilo 960.5 36.7 172 4-piridilmetilo 3-piridilmetilo 960.5 30.6 173 ciclopropilmetilo 4-piridilmetilo 940.6 70.1 174 butilo 1 - 942.6 75.3 175 butilo Imidazolpropilo 939.1 82.2 1 - Imidazolpropilo 2-piridiletilo Comp. Y R EM Rendimiento 176 butilo 3-piridilmetilo 939.1 88.2 177 butilo 4-piridilmetilo 939.1 82.9 178 pentilo 2-piridilmetiIo 939.1 22.6 179 pentilo 3-piridilmetilo 939.1 29.3 180 pentilo 4-piridilmetiio 939.1 25.8 181 hexilo 2-piridilmetilo 953.2 18.4 182 hexilo 3-piridilmetilo 953.2 22.0 183 Hexilo 4-piridilmetilo 953.2 28.4 184 3-fenilpropilo 2-piridilmetilo 987.1 42.9 185 3-fenilpropilo 3-piridiImetilo 987.1 71 .1 186 3-fenilpropilo 4-piridilmetilo 987.1 35.7 187 heptilo 2-piridilmetilo 967.2 82.6 188 heptilo 3-piridilmetilo 967.2 91.1 189 heptilo 4-piridilmetilo 967.2 53.0 190 octilo 2-piridilmetilo 981 .2 97.5 191 octilo 3-piridilmetilo 891.2 81.9 192 octilo 4-piridilmetilo 981.2 47.7 193 nonilo 2-piridilmetilo 995.6 82.5 194 nonilo 3-plridilmetilo 995.7 86.8 195 nonilo 4-piridilmetilo 995.6 52.9 196 3-tiometilpropilo 2-piridilmetilo 957.5 89.3 197 3-tiometilpropilo 3-piridilmetilo 957.4 87.1 198 3-tiometilpropilo 4-piridilmetilo 957.4 88.0 199 4-pentenilo 2-piridilmetilo 937.4 29.3 200 4-pentenilo 3-piridilmetilo 937.4 38.2 201 4-pentenilo 4-piridilmetilo 937.3 30.7 202 3-metilbutilo 2-piridilmetilo 939.1 4.2 203 3-metilbutilo 3-piridilmetilo 939.2 60.4 204 3-metilbutilo 4-piridilmetilo 939.2 55.8 205 2-fenetilo 2-piridiImetiIo 973.1 37.3 206 2-fenetilo 3-piridilmetilo 973.1 15.1 207 2-fenetilo 4-piridilmetilo 973.1 13.8 208 fenilpropargilo 2-piridilmetilo 983.1 27.6 209 fenilpropargilo 3-piridilmetilo 983.1 23.6 210 fenilpropargilo 4-piridilmetilo 983.1 37.8 211 propilo 2-fenexietilo 940.1 30.4 212 butilo 2-fenoxietilo 954.2 40.8 213 propilo 2-piridiletilo 925.2 31.3 214 propilo 3-piridiletilo 925.2 37.5 215 propilo 4-piridiIetilo 925.2 26.7 Procedimientos generales para preparar los ejemplos 155-215 en el cuadro 4 13 14 RNH2 (Puro) Preparación de 11,12-carbonato de azalida 9N-modificada (14): Se disolvieron 11 ,12-carbonato de ?/-desmetil azitromicina (13) (2 g, 2.63 mmol) y el aldehido (13.2 mmol) en CH2CI2 (25 mi), seguido por la adición de AcOH (0.448 mi, 7.89 mmol) y tamices moleculares (3 A, 5 g). Después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10-15 minutos, se añadió NaB (OAc) 3H (2.80 g, 13.2 mmol) y se continuó agitando durante 24 horas. La reacción se extinguió primero con NaHCO3 y luego se diluyó con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (50 mi), salmuera (50 mi) y se secó (Na2S0 ). El disolvente se eliminó a vacío proporcionando el producto, que era suficientemente puro para la siguiente etapa de la secuencia.

Síntesis de 11 -carbamato azalidas 9N-alguiladas (15): Se disolvió el 11 ,12-carbonato de la azalida 9N-modificada (14) (250 mg-760 mg) en la amina (1-2 mi) y la solución resultante se agitó a 23°C durante dos o cinco días. La mezcla de reacción se suspendió entonces en CH2CI2 (50-150 mi) y se lavó con agua para eliminar la amina sin reaccionar. La capa orgánica se lavó entonces con salmuera (50 mi) y se secó (Na2SO ). El disolvente se eliminó entonces a vació proporcionando el producto bruto que se purificó seguidamente por cromatografía ultrarrápida usando hexano/EtOAc/Et2NH 7:2:1 o MeOH al 3% y amoníaco al 0.5% en CH2CI2, proporcionando el producto.

CUADRO 5 Los compuestos de los ejemplos 216-217 tiene la siguiente fórmula general 18, con los substituyentes R indicados en el cuadro siguiente.

Los compuestos se prepararon como se describe más adelante en las preparaciones. En el cuadro, los datos de rendimiento y espectro de masas (EM) se aplican al producto final. 18 PROCEDIMIENTOS GENERALES PARA PREPARAR LOS EJEMPLOS 1-2 EN LA TABLA 5 13 16 Carbonato de etileno, K2C02, EtOAc, 75°C 18 17 Preparación de N-desmetil-N-alil-azitromicina (16): Se disolvió N-desmetil-azitromicina (13) (10 g, 11.5 mmol) en tolueno (100 mi), seguido por la adición de Et3N, acetato de alilo y Pd (Ph3)4, la solución resultante se agitó a 80°C durante 7 horas y luego a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó entonces a vacío y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 2% y amoníaco al 0.2% en CH2CI2, proporcionando 5.1 g de producto, 49%.

Preparación de 9N-alil-11,12-carbonato de azitromicina (17): Se disolvieron en EtOAc (75 mi) derivados de azalida (16) (3.7 g, 4.8 mmol), seguido por la adición de carbonato de etileno (23.8 g, 27.0 mmol) y K2C03 (0.7 g, 4.2 mmol). La solución resultante se agitó a 75°C durante tres días. Se separó primero el K2CO3 sólido por filtración y la capa orgánica se extrajo con tampón a pH 6.0. A la capa acuosa se añadió solución saturada de NaHCO3 hasta que el pH era mayor que 8, y el producto bruto se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mi). La capa orgánica se secó (Na2S0 ) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el producto, rendimiento mayor que 99%.

Preparación de TN-atil-11 -carbamato azalida (18): Se disolvió el 11 ,12-carbonato de la N-alil azalida (17) (250 mg-760 mg) en la amina (1-2 mi) y la solución resultante se agitó a 23°C durante dos a cinco días. La mezcla de reacción se suspendió en EtOAc (50-150 mi) y se lavó con agua para eliminar la amina sin reaccionar. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi) y se secó (Na2S04). El disolvente se eliminó entonces a vacío proporcionando el producto bruto que se purificó a continuación por cromatografía ultrarrápida usando hexano/EtOAc/Et2NH 7:2:1 o MeOH al 3% y amoníaco al 0.5% en CH2CI2, proporcionando el producto.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: X es -CH2NR7- o -NR7CH2-, estando la primera línea de trazos de cada uno de los anteriores grupos X unida a un carbono C-10 del compuesto de fórmula 1 y estando la última línea de trazos de cada grupo unida al carbono C-8 del compuesto de fórmula 1 ; R1 es hidroxi; R2 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C-io, ciano, - CH2S(0)nR8, siendo n un número entero que varía de 0 a 2, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(ariIo C6-C10) o -(CH2)m-(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R2 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, - 5

C(0)R8, -OC(0)R8, -NR8-C(0)R9, -C(0)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C-?-C6, arilo Cß-C-io y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; R3 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C2-C8, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente substituido por uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo C5-C8, siendo el grupo alquilo un grupo alquilo Q2-C5 alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C5-C8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido por metilo o uno o más hidroxilo o uno o más grupos alquilo C?-C o átomos de halógeno; o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 eslabones que puede ser saturado o, total o parcialmente insaturado y que puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo C?-C o átomos de halógeno; o R3 es fenilo que puede estar opcionalmente substituido con al menos un substituyente seleccionado de grupos alquilo CrC , alcoxi C?-C4 y (alquil CrC )tio, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano; R4 es H o un grupo protector de hidroxi; cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo C-I-C-IO, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, -(CH2)m(arilo Cß-C-io), -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R5 y R6 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(0)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo de C?-C6, alcoxi C C6, arilo C6-C?0 y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; o R5 y R6 se pueden tomar conjuntamente formando un anillo saturado de 4-7 eslabones o un anillo heteroarilo de 5-10 eslabones, incluyendo dichos anillos saturado y heteroarilo opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, además del nitrógeno al que R5 y R6 están unidos, incluyendo dicho anillo saturado opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y estando dichos anillos saturado y heteroarilo opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -OC(0)R8 -NR8C(0)R9, -C(0)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo d-C6, alcoxi C C6, arilo C6-C?o y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; R7 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C-?0, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo C6-C-?0), -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4, y estando los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R5 y R6 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -OC(0)R8, -NR8-C(0)R9, -C(0)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo d-C6, alcoxi C-?-C6, arilo C6-C-?0 y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; cada uno de R8 y R9 es independientemente H, hidroxi, alcoxi C Cß, alquilo CI-CT, alquenilo C2-C6, -(CH2)m(arilo C6-C?o), -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 o alquinilo C2-C?o; y Me es metilo. 2.- El compuesto según la reivindicación 1 , en el que R1 es OH.

3.- El compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno o metilo, R3 es etilo, R4 es H y R5 es H.

4.- El compuesto según la reivindicación 3, en el que R es alquilo C-I-C-IO, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?o o (CH2)m(ar¡lo siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo de dicho grupo R6 opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, hidroxi, alquilo Ci-Cß o alcoxi C-i-Cß.

5.- El compuesto según la reivindicación 3, en el que R6 es -(CH2)m (heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales heteroarilo de dicho grupo R6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, hidroxi, alquilo C?-C6 o alcoxi C-t-C6.

6.- El compuesto según la reivindicación 5, en el que R6 es 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2- piridiletilo, 3- piridiletilo, 4-piridiletilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,5,dimetoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3,6-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxifeniletilo, alilo, propilo e isopropilo.

7.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección provocada por protozoos en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 y un vínculo farmacéuticamente aceptable.

8.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacterial o una infección por protozooarios en un mamífero, pez o ave.

9.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: X es - CH2 NR7- o -NR7CH2- estando la primera línea de trazos de cada uno de los anteriores grupos X unida a un carbono C-10 del compuesto de fórmula 1 y estando la última línea de trazos de cada grupo unida al carbono C-8 del compuesto de fórmula 1 ; R1 es hidroxi; R2 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, ciano, -CH2S(0) nR8, siendo n un número entero que varía de 0 a 2, -CH2OR8, -CH2NR8R9,- (CH2)m (arilo C6-C10) o -(CH2)m -(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R2 anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C (O) R8, -OC(0)R8, -NR8-C(0)R9, -C(O) NR8R9,-NR8R9, hidroxi, alquilo C-i-Cß, alcoxi d-Cß, arilo Ce-Cío y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; R3 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C2-C8, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo C5-C8, siendo el grupo alquilo un grupo alquilo C2-C5, alfaramificado; un grupo cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C5-C8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por metilo o uno o más hidroxilo o uno o más grupos alquilo C?-C , o átomos de halógeno; o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 eslabones que puede ser saturado o, total o parcialmente insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo CrC4, o átomos de halógeno; o R3 es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de grupos alquilo C?-C4, alcoxi C-?-C4, y (alquil C-?-C4l) tio, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano; R4 es H o un grupo protector de hidroxi; cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C-?o, alquinilo C2-C?0,-(CH2)m (arilo Ce-Cío), -(CH2)m (heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R5 y R6 anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8 , -OC(O)R8 , -NR8 C(O)R9 , -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi C1-C6, arilo C6-C?o, y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; o R5 y R6 se pueden tomar conjuntamente formando un anillo saturado de 4-7 eslabones o un anillo heteroarilo de 5-10 eslabones, incluyendo dichos anillos saturado y heteroarilo opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, además del nitrógeno al que R5 y R6 están unidos, incluyendo dicho anillo saturado opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y estando dichos anillos saturado y heteroarilo opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo de Ci-Cß, alcoxi CI-CT, arilo C6-do y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; R7 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo Ce-Cío), -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4, y estando los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, y alquinilo de los grupos R5 y R6 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8-C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo de d-C6, alcoxi C?-C6, arilo Cedo y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; cada uno de R8 y R9 es independientemente H, hidroxi, alcoxi C?-C6, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, -(CH2)m(arilo C6-C?o), -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 o alquinilo de C2-C?o; y Me es metilo, que comprende tratar un compuesto de fórmula en la que X, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido antes, con un compuesto de fórmula HNR5R6, siendo R5 y R6 como se han definido antes.

10.- El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula 2 se prepara tratando un compuesto de fórmula en la que X, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 9, con un (alquenil C?-C ) carbonato en presencia de una base.

11.- Un compuesto de fórmula en la que R1 es hidroxi; R2 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C o, alquinilo C2-C?0, ciano, -CH2S(0)nR8, siendo n un número entero que varía de 0 a 2, -CH2OR8, -CH2NR8R9,-(CH2)m(arilo Ce-Cío) o -(CH2)m-(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos R2 anteriores opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -OC(0)R8, -NR8C(0)R9, -C(0)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo de d-Ce, alcoxi C1-C6, arilo Ce-Cío y heroarilo de 5 a 10 eslabones; R3 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C2-C8, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente substituido por uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo C5-C8, siendo el grupo alquilo un grupo alquilo C2-C5 alfa ramificado; un grupo cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo Cs-Cs, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente substituido por metilo o uno o más hidroxilo o uno o más grupos alquilo C?-C o átomos de halógeno; o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 eslabones que puede ser saturado o, total o parcialmente insaturado y que puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo C C o átomos de halógeno; o R3 es fenilo que puede estar opcionalmente substituido con al menos un substituyente seleccionado de grupos alquilo C?-C4, alcoxi CrC y (alquil C?-C )tio, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano; R4 es H o un grupo protector de hidroxi; cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(arilo C6-C?0), -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R5 y R6 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo C C6, alcoxi, d-C6, arilo Ce-Cío y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; o R5 y R6 se pueden tomar conjuntamente formando un anillo saturado de 4-7 eslabones o un anillo heteroarilo de 5-10 eslabones, incluyendo dichos anillos saturado y heteroarilo opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, además del nitrógeno al que R5 y R6 están unidos, incluyendo dicho anillo saturado opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y estando dichos anillos saturado y heteroarilo opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo d-C6, alcoxi, C?-C6, arilo C6-C?o y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; R7 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, -(CH2)m(arilo Ce-Cío), -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R5 y R6 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -OC(0)R8, -NR8-C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo C C6, alcoxi, d-C6, arilo C6-C?o y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; cada uno de R8 y R9 es independientemente H, hidroxi, alcoxi d- C6, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, -(CH2)m(arilo C6-C?0), -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 o alquinilo C2-C10; y Me es metilo. R4 es H o un grupo protector de hidroxi.

12. Un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que, R1 es hidroxi; R2 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C?0, ciano, -CH2S(O)nR8, siendo n un número entero que varía de 0 a 2, -CH2OR8, -CH2NR8R9, -(CH2)m(arilo C6-C?0) o (CH2)m-(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo heteroarilo de los grupos R2 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados de forma independiente de halógeno, ciano, nitro, trifluqrometilo, azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8-C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo d-C6, alcoxi, d-C6, arilo C6-C?0 y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; R3 es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo C2-C8, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente substituidos por uno o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo C5-C8, siendo el grupo alquilo un grupo alquilo C2-C5 alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo C3-C8 cicloalquenilo Cs-Cs, cualquiera de los cuales puede estar opiconalmente substituido por metilo o uno o más hidroxilo o uno o más grupos alquilo C?-C o átomos de halógeno; o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 eslabones que puede ser saturado o, total o parcialmente insaturado y que puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo C C4 o átomos de halógeno; o R3 es fenilo que puede estar opcionalmente substituido con al menos un substituyente seleccionado de grupos alquilo C?-C , alcoxi C?-C y (alquil C?-C )tio, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, trifluorometilo y ciano; R4 es H o un grupo protector de hidroxi; cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C?0, -(CH2)m(ar¡Io C6-C?0), -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R5 y R6 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -OC(0)R8, -NR8C(0)R9, -C(0)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo C?-C6, alcoxi, C Cß, arilo C6-C?o y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; o R5 y R6 se pueden tomar conjuntamente formando un anillo saturado de 4-7 eslabones o un anillo heteroarilo de 5-10 eslabones, incluyendo dichos anillos saturado y heteroarilo opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, además del nitrógeno al que R5 y R6 están unidos, incluyendo dicho anillo saturado opcionalmente 1 ó 2 dobles o triples enlaces carbono-carbono, y estando dichos anillos saturado y heteroarilo opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -OC(O)R8, -NR8- C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo Ci-Cß, alcoxi, C Cß, arilo Ce-Cío y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; R7 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, -(CH2)m(arilo C6-C?o), -(CH2)m(heteroar¡lo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 y estando los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo de los grupos R5 y R6 anteriores opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados de forma independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(0)R8, -OC(O)R8, -NR8- C(O)R9, -C(O)NR8R9, -NR8R9, hidroxi, alquilo d-C6, alcoxi, C?-C6, arilo C6-C?0 y heteroarilo de 5 a 10 eslabones; cada uno de R8 y R9 es independientemente H, hidroxi, alcoxi d-C6, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, -(CH2)m(arilo C6-C?0), -(CH2)m(heteroarilo de 5-10 eslabones), siendo m un número entero que varía de 0 a 4 o alquinilo C2-C10; y Me es metilo. R4 es H o un grupo protector de hidroxi.