MXPA99007733A - Uso de compuestos de (5,6)-dihidronaftalenilo substituidos que tienen actividad similar a retinoides para prevenir o reducir lesiones isquemicas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para la prevención o reducción de la gravedad de una lesión isquémica originada en el tejido dérmico de un animal, mediante la aplicación al animal de una composición que comprende un compuesto de la fórmula I* o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, unéster fisiológicamente hidrolizable o un solvato del mismo, en donde X es -O-CO-, -NH-CO-, -CS-NH-, -CO-O-, -CO-NH-, -COS-, -SCO-, -SCH2-~, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-NH-, -COCH2- -NHCS-, -CH2S-, -CH2O-, -OCH2-, -NHCH2-ó-CR5=CR6-;n es 1ó0;Rm y R son independientemente unátomo de hidrógeno, un radical halógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi de 1 a 6átomos de carbono o nitro;R4 es -(CH2)t-yb , alquilo de 1 a 6átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6átomos de carbono;R1 es -C02Z, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, CH2OH, -CONHRYóCHO;Ra y Rb son independientemente unátomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6átomos de carbono,óRa y Rb juntos pueden forman un radical de la fórmula (II);Yb es un radical naftilo o fenilo, ambos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres radicales alquilo de 1 a 6átomos de carbono o halógeno, cuyos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes;Z es unátomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6átomos de carbono;R2, R3, R5, R6 y Ry son independientemente unátomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6átomos de carbono;y t es cero a seis.

Description

USO DE COMPUESTOS DE (5,6) -DIHIDRONAFTALENILO SUBSTITUIDOS QUE TIENEN ACTIVIDAD SIMILAR A RETINOIDES PARA PREVENIR O REDUCIR LESIONES ISQUÉMICAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para prevenir o reducir la gravedad de una lesión isquémica al tejido dérmico de un animal utilizando compuestos que tienen actividad similar a retinoides, principalmente compuestos (5, 6) -dihidronaftalenilo substituidos. De conformidad con la presente invención, los compuestos (5, 6) -dihidronaftalenilo substituidos se pueden utilizar para prevenir o reducir el daño que le ocurre al tejido dérmico cuando se bloquea el flujo de sangre hacia el tejido, lo cual puede causar lesiones isquémicas. La presente Solicitud está relacionada con la Solicitud Norteamericana 08/464,186 presentada el 5 de junio de 1995, la cual es una continuación en parte de la Solicitud Norteamericana 08/306,092 presentada el 19 de septiembre de 1994, la cual es una continuación en parte de la Solicitud Norteamericana 08/216,740 presentada el 23 de marzo de 1994, actualmente abandonada, la cual a su vez es una continuación en parte de la Solicitud Norteamericana 08/176,746 presentada el 3 de enero de 1994, ahora abandonada. Estas solicitudes se incorporan en la presente REF.: 30990 como referencia en su totalidad. Los pacientes que están comatosos, son diabéticos, parapléjicos o que sufren de alguna otra manera graves alteraciones de los sistemas neural y vascular, están en gran riesgo de desarrollar lesiones isquémicas tales como úlceras por presión o úlceras isquémicas. Tales lesiones tienden a ocurrir en partes del cuerpo que están bajo compresión tales como los talones, codos, caderas, espalda y nalgas. Se han reunido un número de factores de riesgo que se correlacionan con las lesiones isquémicas. Los cuatro principales factores de riesgo que causan lesiones isquémicas son (1) presión, (2) fuerzas de corte, (3) fricción y (4) humedad. Los factores de riesgo predisponentes adicionales incluyen la incontinencia, contaminación fecal, acumulación de ácido, nutrición deficiente, edad avanzada, movilidad reducida y condición fisica deficiente. La presión sostenida sobre una prominencia con hueso causa una alta probabilidad de lesión isquémica, causando necrosis tisular. La isquemia inducida por presión de corta duración es seguida por una hiperemia reactiva (repercusión) . Después de una exposición prolongada a eventos de isquemia/repercusión, el plasma se derrama de los vasos hacia los tejidos intersticiales. Puede ocurrir una hemorragia y causar un eritema no palidecente. La acumulación de metabolitos tóxicos y la falta de nutrientes resultante de la oclusión de vasos sanguíneos y canales linfáticos, causa necrosis muscular, de tejidos subcutáneos y, finalmente, de la dermis y epidermis. Las fuerzas de corte son el resultado del deslizamiento de una prominencia ósea contra el tejido subcutáneo, por ejemplo. Tal deslizamiento puede ocurrir, por ejemplo, cuando un paciente no es levantado completamente de una superficie estacionaria tal como una cama cuando dicho paciente se mueve o es movido. Los efectos tanto de la presión como de las fuerzas de corte generalmente empiezan en los tejidos más profundos y con el tiempo se diseminan hasta la superficie de la piel. Las fuerzas de fricción se generan, por ejemplo, por jalar a un paciente sobre las sábanas de una cama. La fricción puede causar lesiones tales como ampollas intraepidérmicas y finalmente erosiones superficiales. La humedad puede incrementar la fricción entre dos superficies y también puede causar maceración. Las fuerzas fricciónales y la humedad pueden causar directamente la erosión de la piel superficial. Combinaciones de cualquiera de estos cuatro principales factores de riesgo pueden causar lesiones más graves. Algunos estudios demuestran que la isquemia inducida por la presión, seguida por la repercusión, es el mecanismo detrás de la necrosis tisular. Asi pues, las lesiones isquémicas incluyen el daño causado por la repercusión, tal como las lesiones mediadas por neutrófilos. Las lesiones isquémicas también se pueden desarrollar por otras condiciones que causan un corte o disminución de la circulación sanguínea hacia un área de tejido dérmico, incluyendo traumas por fuerzas romas. Además, las lesiones isquémicas pueden producir pelamiento de la piel (remoción de la capa epidérmica externa) causada por la remoción de adhesivos sensibles a la presión. Por ejemplo, los ostomates utilizan un conjunto de dispositivos que tienen una superficie revestida con adhesivo sensible a la presión para unirse al cuerpo alrededor del estoma creado quirúrgicamente. Tales dispositivos son removidos diariamente y en algunos casos varias veces al dia para ser desechados. Este constante desprendimiento de adhesivo puede causar la remoción o pelamiento de la capa epidérmica. Las lesiones isquémicas son una fuente principal de malestar para el paciente y de gastos médicos, y la presente invención proporciona métodos para prevenir o reducir la gravedad de las lesiones isquémicas utilizando ciertos compuestos que tienen actividad similar a retinoides, tal como unirse a los receptores del ácido retinoico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos que previenen o reducen la gravedad de una lesión isquémica al tejido dérmico de un animal, que comprende administrarle al animal una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I*: o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, un éster fisiológicamente hidrolizable o un solvato del mismo, en donde X es -O-CO-, -NH-CO-, -CS-NH-, -CO-O-, -CO-NH-, -COS-, -SCO-, -SCH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2~NH-, -COCH2-, -NHCS-, -CH2S-, -CH20-, -OCH2-, -NHCH2- ó -CR5=CR6-; n es 1 ó 0; R y R son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono o nitro; R es -(CH2)t- , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R es -C02Z, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CH2OH, -CONHRy ó CHO; Ra y R son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Ra y R juntos pueden forman un radical de la Fórmula: Y es un radical naftilo o fenilo, ambos pueden estar opcionalmente substituidos con uno a tres radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, cuyos substituyentes pueden ser iguales o diferentes. Z es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R , R , R , R y Ry son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; t es cero a seis. De preferencia, R 1 es un radical -C02H; n es 1, R2 y R son independientemente un radical metilo o un átomo de hidrógeno; y Ra y R son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Además, de preferencia Rm y R son un átomo de hidrógeno; R es un radical metilo; R es un radical metilo; Ra y Rb son hidrógeno; X es un radical -CH=CH-; R es C02Z y Z es un átomo de hidrógeno. En modalidades todavía más preferidas, el compuesto es un compuesto de la Fórmula I 4 que se presenta enseguida, en el cual R es un radical (CH2)t_Yb/ un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente es ácido 4- [ [ (E) - (5, 6-dihidro-5, 5-dimetil-8-fenil) -2-naftalenil] -vinil] -benzoico.

(Fórmula I11) En métodos preferidos de la presente invención, la composición se aplica a un área de superficie de tejido dérmico utilizando un vendaje que tiene una superficie adhesiva en contacto con la piel. Por ejemplo, el compuesto se puede incorporar en una capa adhesiva, revestida sobre una superficie adhesiva en contacto con la piel o se puede localizar en una superficie adhesiva en contacto con la piel y en estratos adyacentes de un vendaje. En ciertas modalidades preferidas, el vendaje comprende un adhesivo hidrocoloide. De preferencia, el compuesto está presente en una composición de aplicación tópica en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1% en peso de la composición. Cuando el compuesto se aplica en un vendaje, de preferencia el compuesto está presente en una cantidad de apt?iihüdi-jiüe 0.5 a spxD?pBdanspbe 1.0 pg/pulg 2 (l.Q?g/6.45at? ^ de la piel en contacto con la superficie adhesiva del vendaje. De preferencia, el compuesto se administra antes de desarrollar daños visualmente discernibles en el "ejido dérmico. En ciertas modalidades, los métodos de la presente invención se utilizan para prevenir o reducir los efectos dañinos de una lesión isquémica resultante por la remoción de un adhesivo del animal. En otras modalidades, por ejemplo, la composición se administra para prevenir o reducir los efectos dañinos de una lesión isquémica resultante por ejercer presión sobre el tejido dérmico que cubre una protuberancia ósea. La reducción o prevención del daño utilizando los métodos de ia presente invención, se puede determinar, por ejemplo, midiendo el flujo de sangre microcirculatorio o por examen histológico de una muestra de tejido dérmico. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para prevenir o reducir la gravedad de una lesión isquémica del tejido dérmico de un animal, que comprende administrar una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I (mostrada anteriormente) o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, un éster fisiológicamente hidrolizable o un solvato del mismo, con los substituyentes tales como se describieron anteriormente. Como se mencionó anteriormente, los técnicos en la materia reconocerán un número de circunstancias en las que se puede aplicar la administración profiláctica de la presente invención para prevenir o reducir la gravedad del daño tisular causado por lesiones isquémicas. Por ejemplo, en un hospital o guardería, un paciente que ha pasado mucho de su tiempo en cama estará en riesgo, particularmente en las ubicaciones de protuberancias óseas. Los pacientes que deben remover repetidas veces vendajes adhesivos también están en riesgo. Con base en estudios intensivos que han sido y se están llevando a cabo para identificar los factores de ries?fo con el fin de disminuir los altos costos fiscales y de calidad de vida de estas lesiones, en la actualidad se dispene de normas significativas sobre cuando intervenir para reducir este riesgo. El término "tejido dérmico" se define en la presente como tejido en cualquier capa de la piel, incluyendo la epidermis, dermis e hipodermis. La lesión al tejido dérmico incluye lesiones que se originan en el tejido dérmico que opcionalmente se pudieran extender a otras áreas, incluyendo por ejemplo el músculo.

Las modalidades preferidas de los métodos de la presente invención incluyen el uso de compuestos de las siguientes Fórmulas, los cuales son compuestos de la Fórmula I*, en donde los varios substituyentes son como los definidos para la Fórmula I* anterior.

- - Para la descripción en la presente, los números en subíndice después del símbolo "C" definen el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, alquilo de C?-6 se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y tales grupos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 3-metilpentilo o similares; el término "cicloalquilo C^- " se refiere a radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y el término "radical halógeno" se refiere a átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. En la presente solicitud, todos los símbolos una vez definidos retienen el mismo significado hasta que sean redefinidos. Los compuestos de la Fórmula I también forman sales farmacéuticamente aceptables con metales y aminas, en donde el catión no contribuye significativamente con la toxicidad o actividad biológica de la sal. Estas sales también son parte de la presente invención. Las sales metálicas adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, bario, cinc y aluminio. Se prefieren las sales de sodio o de potasio. Las aminas que son capaces de formar sales estables incluyen a las trialquilaminas, tales como trietilamina, procaina, dibencilamina, N-bencil-ß-fenetilamina, 1-efenamina, N,N' -dibenciletilendiamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares. Cuando un compuesto de la Fórmula I contiene grupos carboxi, estos pueden estar en forma de esteres fisiológicamente hidrolizables que sirvan como profármacos para ser hidrolizados en el cuerpo para obtener los compuestos de la Fórmula I per se. Estos de preferencia se administran por via oral, ya que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede utilizar cuando el éster per se es activo o en aquellos casos en donde la hidrólisis ocurre en la sangre. Ejemplos de esteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la Fórmula I incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalidilo, metoximetilo; alcaniloxi C -&, alquilo C?_6, por ejemplo acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo; alcoxicarboniloxi - , alquilo C?_6, por ejemplo metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) -metilo y otros esteres fisiológicamente hidrolizables conocidos utilizados, por ejemplo, en el campo de la penicilina y de las cefalosporinas. Tales esteres se preparan por las técnicas convencionales conocidas en la materia. Las Fórmulas estructurales tales como las presentadas en la presente solicitud, se piensa que son los mejores representantes de la estructuras de los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención. Sin embargo, algunos compuestos dentro de los alcances de la presente invención pueden existir como otras formas tautoméricas, en los cuales los átomos de hidrógeno están transpuestos hacia otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas, consecuentemente, se rearreglan. Debe entenderse que las Fórmulas estructurales representan a todas las formas tautoméricas, en tanto que éstas puedan existir.

La síntesis de un compuesto de la Fórmula I se puede lograr mediante una amplia variedad de métodos, utilizando materias primas y procesos convencionales. Véase por ejemplo la Patente Europea EP 0,661,259 Al, la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia y la Solicitud Norteamericana 08/464,186, presentada el 5 de junio de 1995. Ejemplos de fórmulas químicas abarcadas por la Fórmula I* incluyen: en la Fórmula D anterior, n es igual a 1, mientras que en la Fórmula E, n es igual a 0. En la Fórmula F, Ra y R juntas forman una estructura de anillo fusionado. Los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar por via tópica o sistémica, en el tratamiento, paliación o prevención de lesiones isquémicas o repercusión. A este respecto, se pueden utilizar para terapia en animales, incluyendo seres humanos, para profilaxis o para tratamiento. Cuando se utilizan para tratamiento, por lo general serán formulados con un vehículo liquido, semisólido o sólido farmacéuticamente aceptable. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es un material que no es tóxico y por lo general es inerte y no afecta el funcionamiento de los ingredientes activos. Tales materiales son conocidos e incluyen aquellos materiales a veces referidos como diluyentes o vehículos (excipientes) en el campo de las formulaciones farmacéuticas. El vehículo puede ser de naturaleza orgánica e inorgánica. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para formular un compuesto de la Fórmula I, incluyen agua, gelatina, lactosa, almidón, aceite mineral, manteca de cacao, dextrosa, sacarosa, sorbitol, anitol, goma acacia, alginatos, celulosa, talco, estearato de magnesio, monolaurato de polioxietilensorbitan y otros vehículos farmacéuticos comúnmente utilizados. Además de un compuesto de la Fórmula I y un vehículo, la formulación puede contener cantidades menores de aditivos tales como agentes saborizantes, colorantes, espesantes o gelificantes, emulsificantes, humectantes soluciones reguladoras de pH, agentes estabilizantes y conservadores tales como antioxidantes. Las dosificaciones y regímenes de dosis en los cuales se administran los compuestos de la Fórmula I, variarán de conformidad con la forma farmacéutica, el modo de administración, el trastorno que está siendo tratado o prevenido y aspectos particulares del paciente que está siendo tratado. La dosis a ser administrada no esta sujeta a huesos definidos, pero normalmente será una cantidad efectiva o el equivalente en una base molar de la forma farmacológicamente activa libre producida a partir de una formulación, después de la liberación metabólica del principio activo para lograr sus efectos farmacológicos y fisiológicos deseados. De conformidad con ello, las concentraciones terapéuticas óptimas serán mejor determinadas al momento y en el lugar, a través de la experimentación rutinaria. En muchas modalidades, se prefiere administrar el fármaco por via tópica y en otras modalidades se prefiere la administración oral como mecanismo de administración. Si los compuestos de conformidad con la presente invención se utilizan por via tópica, se encontrará que exhiben una buena actividad en un rango muy amplio de dilución. Por ejemplo, las composiciones preferidas para aplicación tópica tienen una concentración del compuesto activo o compuestos activos de aproximadamente 0.0005 a aproximadamente 10% p/v, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1%, todavía más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5% y todavía más preferiblemente de aproximadamente 0.1%. Las dosis para administración sistémica de preferencia son de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 mg/kg/dia del compuesto o compuestos activos y más preferiblemente de aproximadamente 10 mg/kg. Para administración tópica, los compuestos de la Fórmula I se proporcionan convenientemente en forma de ungüentos, geles, cremas, polvos, tinturas, soluciones, suspensiones, emulsiones, lociones, roclos, plastas adhesivas y almohadillas impregnadas. Los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden mezclar con materiales inertes no tóxicos, generalmente líquidos o en pasta, para la aplicación tópica. La preparación de tales formulaciones tópicas está bien descrita en el campo de las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Science, (17° edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa) . Se pueden agregar otros medicamentos a las formulaciones tópicas para propósitos secundarios tales como el tratamiento de resequedad de la piel, para proporcionar protección contra la luz; otros medicamentos para el tratamiento de dermatosis, para prevenir infecciones, reducir la irritación, inflamación y similares. Los compuestos activos se pueden administrar por via enteral. Para la administración oral, las formas farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, tabletas, pildoras, grageas, jarabes, suspensiones, emulsiones, soluciones, polvos y granulos; un método de administración preferido consiste de pildoras. La Patente Norteamericana No. 4,876,381 otorgada el 24 de octubre de 1989 a Lang et al . , proporciona ejemplos de formulaciones que constituyen gel, ungüento, polvo, crema, etc., para un compuesto retinoide. La Patente Norteamericana anteriormente mencionada se puede utilizar como lineamiento para formular un compuesto de la Fórmula I se incorpora en la presente en su totalidad como referencia.

Los compuestos de conformidad con la presente invención también se pueden administrar por via parenteral en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o inyección intravenosa o intramuscular. Un método de administración preferido consiste en utilizar soluciones o suspensiones que contienen aproximadamente de 0.01 a 1 mg de la substancia activa por ml. La presente invención es más prometedora para aplicarse en seres humanos, en donde los efectos dañinos de las úlceras causadas por lesiones isquémicas exigen, entendiblemente, mayor atención. Sin embargo, también surgen situaciones en las que es posible causar tales lesiones en animales. Los sujetos preferidos para el tratamiento son mamíferos, particularmente seres humanos. Algunos experimentos han demostrado que los compuestos de la Fórmula I son cuando menos antagonistas del ácido retinoico en algunos sistemas, tales como la activación inducida de la transcripción mediada por los receptores de ácido retinoico alfa, beta y gamma. Estos compuestos también muestran alguna actividad agonista. La presente invención se describirá adicionalmente con el siguiente Ejemplo, el cual no es limitante. EJEMPLO 1. Prevención de Lesiones Isquémicas Se albergaron independientemente cobayos macho de raza Hartley de 350 a 400 gramos de peso corporal y se alimentaron con una dieta de alimento y agua ad libi tum.

Los cobayos se albergaron en un ambiente controlado con una temperatura que variaba de 19 a 21 grados Celsius, un ciclo de luz/obscuridad de doce horas y 50% de humedad relativa. De los cobayos, veinticinco fueron depilados con cera cuatro dias antes de iniciar el experimento. Los cobayos fueron divididos aleatoriamente en cinco grupos de tratamiento, con cinco animales en cada grupo. El grupo 1 fue tratado con ácido 4- [ [ (E) - (5, 6-dihidro-5, 5-dimetil-8-fenil) -2-naftalenil] -vinil] -benzoico en etanol al 0.01% p/v ("0.01% B.A."). El ácido 4-[ [ (E) - (5, 6-dihidro-5, 5-dimetil- 8-fenil) -2-naftalenil] -vinil] -benzoico ("B.A.") tiene la siguiente estructura: El grupo 2 fue tratado con B.A. al 0.1% etanol.

El grupo 3 fue tratado con ácido retinoico completamente trans al 0.1% en etanol al 100% ("0.1% R.A."). El grupo 4 fue un grupo de control tratado con etanol antes y después de que se indujera quirúrgicamente la lesión isquémica. El grupo 5 fue tratado con 0.1% B.A. en etanol antes y después de que la lesión isquémica fuera inducida quirúrgicamente. Se aplicaron 100 µl de cada solución de tratamiento a cada uno de los animales del grupo de tratamiento, haciendo contacto en un área de 10 cm" de piel con una icropipeta que contenia la solució de tratamiento. Después, el sitio de tratamiento fue cubierto con un vendaje de película transparente de marca comercial Tegaderm (Minnesota Mining and Manufacturing, St. Paul, MN) . El tratamiento fue repetido por un total de cuatro dias consecutivos, con un tratamiento al dia. Se aplicó una quinta aplicación de cada solución de tratamiento a cada cobayo en un grupo después de la cirugía que se describe a continuación. Véase la Tabla I que se presenta más adelante. TABLA I Grupo No. Solución de PretrataInducción PostrataTratamiento miento de Isquemia miento 0.01% B.A. Dias 1-4 Dia 5 Ninguno 0.1* B.A. Dias 1-4 Dia 5 Ninguno 0.1% R.A. Dias 1-4 Dia 5 Ninguno Etanol Dias 1-4 Dia 5 Posisquemia dias 1, 3, 7 y 10 Se indujeron úlceras isquémicas en los cobayos de la siguiente manera. La región dorsal completa de cada cobayo fue preparada para la cirugía lavando la piel con un antiséptico, seguido por un enjuague con agua caliente.

Los cobayos fueron anestesiados mediante una inyección intraperitoneal de 100 mg/kg de Cetamina (Ketase ™, Bristol-Myers Squib, Princeton, NJ, EUA) , seguida por una TM inyección intramuscular de 0.6 ml de Xylazina (Ro pun , Bayer AG, Leverkusen, Alemania) a una concentración de 5 mg/kg. La combinación proporcionó aproximadamente 45 minutos de anestesia quirúrgica, tiempo durante el cual se realizó la cirugía. Se hizo una incisión transescapular de 5 cm con un escalpelo del número 10. La piel fue cuidadosamente socavada utilizando disección roma hasta que se formara una bolsa estrecha para acomodar un émbolo de jeringa de goma de 10 ml. Se hizo un esfuerzo por minimizar el daño al tejido subyacente y enfocarse sólo a la región vertebral en donde estaba colocado el émbolo. El émbolo de goma fue insertado sobre la región vertebral distante a la escápula. Se colocó un torniquete de banda de goma ortodóncico alrededor del émbolo para prevenir el flujo de sangre hacia los cinco centímetros cuadrados de piel por arriba del émbolo de goma. La linea de incisión se cerró con grapas (Ethicon, Somerville, NJ, EUA, subsidiaria de Johnson & Johnson Products) . El émbolo de goma se dejó en la incisión durante seis horas después de la cirugía. Después de este periodo de seis horas, los cobayos fueron anestesiados nuevamente utilizando una inyección intraperitoneal de Cetamina-HCl. La incisión fue reabierta, la banda de goma fue retirada y el émbolo de goma fue removido jalando una sutura expuesta unida a la punta de goma. Después de la liberación del torniquete, se aplicó una quinta aplicación de cada solución de tratamiento en el sitio quirúrgico de cada cobayo en un grupo. Después, el sitio fue ocluido con un vendaje de marca Tegaderm y fue asegurado a la piel utilizando una cinta elástica. Los cobayos de los grupos 4 y 5 fueron tratados en el primero, tercero, séptimo y décimo dia después de la cirugía utilizando la solución de tratamiento relevante. En el primero, tercero, séptimo y décimo dia después de la cirugía, todos los cobayos fueron revisados visualmente en busca de necrosis tisular, lo cual fue subsecuentemente registrado como un porcentaje de daño de grosor completo, daño superficial o tejido viable. El daño de grosor completo se definió e involucra tanto la epidermis como la dermis, extendiéndose hacia abajo hasta el músculo. El daño superficial se definió como la participación de la epidermis y parte de la dermis. El tejido viable se definió como piel rosada, blanqueable. Se tomaron fotografías a lo largo del estudio. Los animales posteriormente fueron sacrificados. En el dia 10, se tomaron muestras de piel incluyendo la epidermis, dermis e hipodermis del sitio adyacente y del sitio opuesto del área isquémica para su evaluación histológica. Después, las muestras de piel se fijaron en formalina con solución reguladora al 10% y se procesaron para evaluación por microscopía óptica. Se prepararon secciones y se tiñeron con hematoxilina-eosina y con la técnica tricrómica de Masson para la evaluación histológica, la cual fue llevada a cabo por una persona que no tenia conocimientos previos del tipo del tratamiento recibido por cada animal. La evaluación histológica de la piel incluyó una calificación como normal, cambios leves, cambios moderados o cambios remarcables. La epidermis se evaluó con respecto a la vacoulación de células, mitosis, inflamación y necrosis. La dermis fue evaluada con respecto a neovascularización, inflamación y necrosis. La hipodermis fue evaluada con respecto a la presencia de granulación tisular, inflamación, angiogénesis y extravasación de células sanguíneas. Los cambios de la matriz de colágena o de la morfología celular también se registraron. En respuesta a la lesión isquémica y a los tratamientos, se encontró un rango de evaluaciones visuales y evaluaciones histológicas. Las variaciones de respuesta dentro de un grupo de tratamiento no fueron especificas para un grupo particular. Ensayo visual de daños en la piel: Grupo 1: animales tratados con ácido 4-[[(E)- (5, 6-dihidro-5, 5-dimetil-8-fenil) -2-naftalenil] -vinil] -benzoico al 0.01%. Se observaron tres cobayos, los otros dos murieron por la anestesia. Uno presentó piel intacta normal, mientras que los otros dos mostraron necrosis de grosor completo con diversas áreas de tejido viable. Grupo 2: animales tratados con ácido 4-[[(E)- (5, 6-dihidro-5, 5-dimetil-8-fenil) -2-naftalenil] -vinil] -benzoico al 0.1%. Los cobayos de este grupo mostraron una marcada reducción del rompimiento del tejido dérmico en comparación con los otros grupos. Grupo 3: animales tratados con ácido completamente trans retinoico al 0.1%. Se evitó el daño de grosor completo y se observó daño más superficial en los dias 7 y 10. Grupo 4: animales tratados con control de etanol al 100% (antes y después de la lesión inducida quirúrgicamente) . Este grupo presentó el grado más extenso y más alto de daño de grosor completo. Grupo 5: animales tratados con ácido 4-[[(E)-(5, 6-dihidro-5, 5-dimetil-8-fenil) -2-naftalenil] -vinil] -benzoico tanto antes como después de la lesión inducida quirúrgicamente. La incidencia y gravedad de la necrosis varió en este grupo. Los datos de la evaluación visual de la piel se resumen en las Tablas 2 y 3. La Tabla 2 es una compilación de los datos de los siete dias posteriores a ia isquemia inducida y la Tabla 3 es una compilación de los datos del décimo dia después de inducida la isquemia.

TABLA 2 - Resultados después de 7 dias Grupo de Solución de % de Daño % de Daño % de Tejido) Tratamiento Tratamiento de Grosor Superficial Viable Completo 0.01% B.A. 64% 0% 36% 0.1% B.A. 20% 80% 0.1% R.A. 0% 100^ 0% Etanol 82% 16% 2% 0.1% B.A. 20% 25^ 55% preisquemia y posisquemia TABLA 3 - Resultados después de 10 dias Los resultados del grupo 5, en donde el agente en el vehículo fue administrado tanto antes como después de inducida la isquemia, son intermedios entre los resultados obtenidos en el grupo 2 y en el grupo 4, lo cual concuerda con el efecto dañino conocido del vehículo, etanol, sobre la sanación de heridas. Resultados histológicos: Grupo 1: animales tratados con ácido 4-[[(E)- (5, 6-dihidro-5, 5-dimetil-8-fenil) -2-naftalenil] -vinil] - benzoico al 0.01%. Las reacciones cutáneas de los tres cobayos tratados fueron remitidas para su examen microscópico. La piel de un animal pareció muy normal e intacta. Los otros dos animales revelaron una piel profundamente afectada. Su epidermis estaba marcadamente erosionada y en algunas áreas, particularmente en el sitio de la isquemia, faltaba piel. En este sitio, los folículos pilosos hablan sido erradicados. Se observó una reacción inflamatoria intensa que consistía principalmente de macrófagos, mastocitos, histocitos y eosinófilos persistentes en la dermis papilar, justo por abajo del estrato córneo erosionado asi como en la región inferior a la dermis reticular y la hipodermis. Se observó una extravasación masiva de células sanguíneas en la dermis reticular y era común la presencia de hemorragias discretas. Se observaron fibras de colágena distorsionadas, rotas y hialinizadas en su mayoría en la dermis reticular cerca a la hipodermis. Se observó fibroplasia moderada confinada a la hipodermis. Grupo 2: animales tratados con ácido 4-[[(E)- (5, 6-dihidro-5, 5-dimetil-8-fenil) -2-naftalenil] -vinil] -benzoico al 0.1%. Se disponía de secciones de piel de cuatro animales para evaluación histológica. Un cobayo mostró epidermis intacta y normal y dermis levemente invadida por infiltrados de células inflamatorias. Los otros tres cobayos, a pesar de mostrar un estrato córneo erosionado, manifestaron una reacción inflamatoria leve tanto en la dermis como en la hipodermis. La colágena dérmica tenia un aspecto en su mayoría normal. La hipodermis mostró fibroplasia de muy leve a moderada. Grupo 3 : animales tratados con ácido completamente trans retinoico al 0.1%. La piel de cuatro de los cinco cobayos manifestó una reacción inflamatoria de leve a moderada tanto en la región papilar como en la reticular de la dermis. Sin embargo, las fibras de colágena mostraron más daño en la región inferior de la dermis que en el área superior. La hipodermis mostró fibras musculares normales e intactas. Un animal respondió de manera diferente al tratamiento y se observaron infiltrados de células inflamatorias intensos y poblaciones particularmente masivas de eosinófilos que invadían todas las regiones de la piel. Grupo 4 : animales tratados con un control de etanol al 100% (antes y después de la lesión inducida quirúrgicamente) . Este grupo, en su totalidad, manifestó los cambios más profundos de la piel. Prevalecía una reacción inflamatoria grave en la epidermis, dermis e hipodermis. Los infiltrados de células inflamatorias contenían neutrófilos, macrófagos y una población masiva de eosinófilos. Como resultado de esta reacción inflamatoria extensa, las fibras de colágena de la dermis parecían estar rotas y hialinizadas. Frecuentemente se encontraban áreas hemorrágicas, particularmente en la región inferior de la hipodermis. Grupo 5: animales tratados con ácido 4-[[(E)- (5, 6-dihidro-5, 5-dimetil-8-fenil) -2-naftalenil] -vinil] -benzoico al 0.1% (antes y después de la lesión inducida quirúrgicamente) . Los cobayos de este grupo mostraron una respuesta variada al tratamiento. Dos de los cinco cobayos mostraron una reacción insignificante, mientras que los demás mostraron cambios de moderados a graves. Un cobayo manifestó una reacción inflamatoria grave involucrando todas las regiones de la piel. Se observaron macrófagos, neutrófilos y poblaciones masivas de eosinófilos como principales constituyentes de los infiltrados de células inflamatorias. Gran parte de las fibras de colágena estaban desintegradas, hialinizadas y algunas ya hablan desaparecido. Las fibras musculares de la hipodermis fueron afectadas drásticamente y tenian un aspecto desgastado y muchas estaban sarcolizadas. En general, los resultados de la prueba mostraron que el pretratamiento de los cobayos con ácido 4-[[(E)- (5, 6-dihidro-5, 5-dimetil-8-fenil) -2-naftalenil] -vinil] -benzoico al 0.1% antes de la lesión inducida quirúrgicamente, redujo la incidencia y gravedad de la inflamación, del daño a las fibras de colágena y de la necrosis dérmica global. Los cobayos en este grupo de tratamiento mostraron una aceleración y mejoría en la reparación del sitio isquémico superior a los demás grupos de tratamiento. Toda vez que la presente invención ha sido descrita con énfasis en las modalidades preferidas, será obvio que los técnicos en la materia pueden utilizar variaciones de los dispositivos y métodos preferidos y que se pretende que la presente invención pueda ser practicada de manera diferente a la específicamente descrita aqui. De conformidad con ello, la presente invención incluye todas las modificaciones abarcadas dentro del espíritu y los alcances de la misma tal como queda definida por las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un método para la prevención o reducción de la gravedad de una lesión isquémica originada en el tejido dérmico de un animal, caracterizado porque comprende administrarle al animal una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I*: o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, un éster fisiológicamente hidrolizable o un solvato del mismo, en donde X es -O-CO-, -NH-CO-, -CS-NH-, -CO-O-, -CO-NH-, -COS-,
2. -SCO-, -SCH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-NH-,
3. -COCH2-, -NHCS-, -CH2S-, -CH20-, -OCH2-, -NHCH2- ó -CR5=CR6-; n es 1 ó 0; R y R son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono o nitro;
4. R4 es -(CH2)t~? / alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R es -CO2Z, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CH2OH, -CONHR? ó CHO; Ra y Rb son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Ra y R juntos pueden forman un radical de la Fórmula:
5. Y es un radical naftilo o fenilo, ambos pueden estar opcionalmente substituidos con uno a tres radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, cuyos substituyentes pueden ser iguales o diferentes. Z es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R , R , R , R y Ry son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y t es cero a seis. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es un radical -CO2H; n es 1, R 2 y R3 son independientemente un radical metilo o un átomo de hidrógeno; y Ra y R son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es ácido 4- [ t (E) - (5, 6-dihidro-5, 5-dimetil-8-fenil) -2-naftalenil] -vinil] -benzoico . 4. El método de conformidad con la 2 reivindicación 1, caracterizado porque R es metilo. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R es metilo.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rm y R son hidrógeno.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra y R son hidrógeno.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -CH=CH-.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es CO2 .
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Z es un átomo de hidrógeno.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición comprende un compuesto de la Fórmula I : I11 en el cual R es un radical (CH2)t~? , un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra en un vendaje que tiene una capa o superficie adhesiva para adherirse a la piel del animal.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se incorpora en una capa adhesiva o es revestido sobre una capa adhesiva o es ubicado en una superficie adhesiva y en los estratos adyacentes de un vendaje.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el vendaje comprende un adhesivo hidrocoloide.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.0 mg/pulg de la piel en contacto con la superficie adhesiva del vendaje.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el vendaje se aplica antes de desarrollar daños visualmente discernibles en el tejido dérmico.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto está presente en una composición de aplicación tópica en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1% en peso de la composición.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reducción o prevención del daño se determina midiendo el flujo de sangre microcirculatorio.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reducción o prevención del daño se determina por examen histológico de una muestra de tejido dérmico.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se utiliza para prevenir o reducir los efectos dañinos de una lesión isquémica resultante por la remoción de un adhesivo del animal.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se aplica para prevenir o reducir los efectos dañinos de una lesión isquémica resultante por ejercer presión sobre el tejido dérmico que cubre una protuberancia ósea. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para la prevención o reducción de la gravedad de una lesión isquémica originada en el tejido dérmico de un animal, mediante la aplicación al animal de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I* o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable, un éster fisiológicamente hidrolizable o un solvato del mismo, en donde X es -0-C0-, < -NH-CO-, -CS-NH-, -C0-0-, -CO-NH-, -COS-, -SCO-, -SCH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-NH-, -COCH2- -NHCS-, -CH2S-, -CH20-, -OCH2-, -NHCH2- ó -CR5=CR6-; n es 1 ó 0; Rm y Rk son independientemente un átomo de hidrógeno, un radical halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono o nitro; R1 es -(CH2)t~Y 1 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R es -C02Z, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CH2OH, -CONHRy ó CHO; Ra y R son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o Ra y R juntos pueden forman un radical de la Fórmula (II) ; Y es un radical naftilo o fenilo, ambos pueden estar opcionalmente substituidos con uno a tres radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno, cuyos substituyentes pueden ser iguales o diferentes; Z es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R", R , R , R y Ry son independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y t es cero a seis.