MXPA99007767A - Proceso de epoxidacion selectiva para preparar compuestos farmaceuticos - Google Patents
Proceso de epoxidacion selectiva para preparar compuestos farmaceuticosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere:Se pueden elaborar compuestos de criptoficina que poseen una porcióná-epoxi con alta estereoselectividad en diversas etapas en el proceso de síntesis general. Esta invención también proporciona intermediarios novedososútiles para preparar compuestos de criptoficina.
Description
PROCESO DE EPOXIDACIÓN SELECTIVA PARA PREPARAR COMPUESTOS FARMACÉUTICOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enfermedades neoplásicas, caracterizadas por la proliferación de células que no se someten al control normal del crecimiento celular, son una causa principal de muerte en humanos y otros mamíferos. La experiencia clínica en la quimioterapia contra el cáncer ha demostrado que son deseables medicamentos nuevos y más efectivos para tratar estas enfermedades. Tal experiencia clínica también ha demostrado que los medicamentos los cuales interrumpen el sistema de microtúbulos del citoesqueleto pueden ser efectivos para inhibir la proliferación de células neoplásicas. Los compuestos de criptoficina ahora se pueden preparar utilizando un proceso de síntesis total; sin embargo, muchos de los compuestos de criptoficina útiles contiene un grupo epóxido lábil. Barrow, R.A. et al., J. Aw . Chem . Soc . 117, 2479 (1995) . Los solicitantes han descubierto que se puede desear particularmente un ß-epóxido. Sin embargo, en la síntesis de Barrow et al., de algunos de los compuestos de criptoficina de fórmula (I) posterior, la epoxidación se realiza en la última etapa, lo cual proporciona únicamente una selectividad 2:1 para el epóxido deseado. Además, los
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diastereómeros son difíciles de separar en esta etapa. Aunque sería deseable epoxidizar un intermediario anterior en el proceso, los epóxidos son sensibles a numerosas condiciones de reacción. Además, permanece la necesidad de un proceso con estereoselectividad mayor para evitar las separaciones diastereoméricas difíciles. La presente invención proporciona un método novedoso y eficiente, deseado con ahinco, para preparar compuestos de criptoficina que tienen una funcionalidad epóxido. La epoxidación es selectiva y se puede utilizar en diversas etapas en el proceso de síntesis general.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de la fórmula
(I)
en donde G es alquilo de C^C^, alquenilo de C -C, , alquinilo de C2-C12 o Ar,- Ar es un grupo aromático o heteroaromático o un grupo aromático o heteroaromático sustituido; R3 es alquilo de
R4 y Rb son cada uno hidrógeno; o R^ y R' tomados juntos forman una segunda unión entre C-13 y C-14; R7 y R? son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de
o R7 y R8 , tomados juntos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; R9 es hidrógeno, alquilo de
alquenilo de C2-C6, alquinilo de CP-C-, - (CH2) m- (C3-Cc ) cicloalquilo o bencilo, en donde m es el número entero uno a tres; R10 es hidrógeno o alquilo de ? - y ; R11 es hidrógeno, alquilo de
fenilo o bencilo; R14 es hidrógeno o alquilo de Cj-C, ; R50 es hidrógeno o (=0) Y' es CH, O, NH, SO, S02 o alquilamino (C. -O ; R6 es alquilo de -Cg, alquilo (C,-C ) sustituido, cicloalquilo (C3-CB) , cicloalquilo (C3-C8) sustituido, un grupo heteroaromático o heteroaromático sustituido, o un grupo de la fórmula (IA) , (IB) o (IC) :
(IA) (IB) (IC)
R6*, R6b y R6c independientemente son H, halo u OR18; R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo (Cj-Cg) , OR", O-arilo, NH2, NR18R", N02, OP04H2, (alcoxi C,-C6) fenilo, S-bencilo, CONH2, C02H, P03H2 , SO,R23 o Z1 ; y R19 independientemente son hidrógeno o alquilo de C,-Cfi R23 es hidrógeno o alquilo (Cj-C-, Z es -(CH2)n- o cicloalquilo (C3-CP ; n es 0, 1 ó 2; y Z* es un grupo aromático o aromático sus ituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende epoxidar un compuesto de la fórmula
en donde G, R\ R4, Rp Rp R7, R8 , RP R , R' , R11 y Rr son como se definen en lo anterior e Y es Y' o S ; con un oxidante y una cetona quiral para formar un compuesto de fórmula (I); y opcionalmente formar una sal far acéuticamente aceptable del mismo. Esta invención comprende además un proceso para preparar un compuesto de la fórmula
en donde
G es alquilo de C^C^, alquenilo de C -C , alquinilo de C2-C12 o Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático o un grupo aromático o heteroaromático sustituido; R3 es alquilo de
R4 y R5 son cada uno hidrógeno; o R'; y R" tomados juntos forman una segunda unión entre C-13 y C-14; R83 es hidrógeno, alquilo de
tricloroetilo o _PH R ; R30 es hidrógeno, un grupo protector de alcohol o un grupo de la fórmula
R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Cl - C6 ; o R7 y R8, tomados juntos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; R9 es hidrógeno, alquilo de
alquenilo de C-C,,, alquinilo de C2-C€, - (CH,) m-cicloalquilo (C3-CP o bencilo, en donde m es el número entero uno a tres;
R10 es hidrógeno o alquilo de
R11 es hidrógeno, alquilo de C^C,, fenilo o bencilo; R14 es hidrógeno o alquilo de Cj-C. ,- R50 es hidrógeno o (=0) Y es CH, 0, NRY S, SO, S02 en donde R12 es H o alquilo de C1-C3; R6 es alquilo de C1-Ch, alquilo(C -C ) sustituido, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquilo (C7-C6) sustituido, un grupo heteroaromático o heteroaromático sustituido, o un grupo de la fórmula (IA) , (IB) o (IC) :
(IA) (IB) (IC)
R6a, R6b y R6c independientemente son H, alquilo (C, -Cß) , halo, NR18R19 u 0RJp- R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo
, OR18, O-arilo, NH?, NRi8R19, NO., OPn H , (alcoxi C-C8) fenilo, S-bencilo, C0NH2, C02H, P03H2 , SO:R- 7 o Z ' ; R18 y R19 independientemente son hidrógeno o alquilo de C^Cg,-
R es hidrógeno o alquilo (C^cp ,- Z es -(CH2)n- o cicloalquilo (C3-C, ) ,- n es 0, 1 ó 2; y Z1 es un grupo aromático o aromático sustituido,- R81 es alquilo de
cicloalquilo de C.-C„, fenilo o bencilo; y R82 es un grupo protector lábil de base,- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando R83 es -CH2SR8p R30 no es hidrógeno o un grupo protector de alcohol; con la condición adicional de que cuando RRJ es tricloroetilo, R30 no es un grupo protector de alcohol; el proceso comprende epoxidar un compuesto de la fórmula
en donde G, R3 , R4 , Rp Rp R14 , R30 y R83 son como se definen en lo anterior; con un oxidante y una cetona quiral para formar un compuesto de fórmula (II) ; y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de
fórmula (II) son útiles como intermediarios en la preparación de compuestos de fórmula (I) . La invención comprende además los compuestos novedosos de fórmulas (lid) , (18) y (19) , descritos en la presente, útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la solicitud: (a) la designación " — —" se refiere a un enlace que sobresale hacia adelante fuera del plano de la página,- (b) la designación " " " se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página,- y (c) la designación " <* - " se refiere a una unión para la cual no se ha designado la estereoquímica. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a ya sea sales de adición de ácido o sales de adición de base. Se pretende que la expresión "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se aplique a cualquier sal de adición de ácido no tóxica orgánica o inorgánica de ios compuestos de fórmula I o cualquiera de sus intermediario . Los ácidos inorgánicos ilustrativos los cuales forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bro hídrico, sulfúrico y fosfórico y sales de metal de ácido tales como ortofosfato
monoácido de sodio y sulfato ácido de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos los cuales forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono- di- y tricarboxí lieos . Ilustrativo de tales ácidos son, por ejemplo, los ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascóbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico , f ni lacét ico, cinámico, salicílico, 2 - fenoxi-benzoico y sulfónico tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico y ácido 2-hidroxietansulfónico . Tales sales pueden existir ya sea en forma hidratada o sustancialmente anhidra. La expresión "sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables" se pretende que se aplique a cualquier sal de adición básica no tóxica orgánica o inorgánica de los compuestos de fórmula I o cualquiera de sus intermediarios. Las bases ilustrativas las cuales forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario,- amoníaco y aminas orgánicas alifáticas, cíclicas o aromáticas tales como metilamina, dime ilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, isopropildi etilamina , piridina y picolina. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de C -C12" se refiere a un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado, desde uno hasta doce átomos de
carbono. Se incluye dentro del alcance de este término metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 3 -met ilbutilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares. Incluido dentro del término se encuentra el término "alquilo de
el cual se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturado o insaturado desde uno a seis átomos de carbono. Incluido dentro del alcance de este término están metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, neopentilo, 2 -metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo y similares. Incluido dentro de los términos "alquilo de C;-C12" y "alquilo de Y-C " está el término "alquilo de C^C-," el cual se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado, insaturado de uno a tres átomos de carbono. Incluido dentro del alcance de este término están metilo, etilo, isopropilo y similares. El término "alquilo (Cj-Cj sustituido" se refiere a un grupo alquilo de
que puede incluir hasta tres (3) sustituyentes que contienen uno o más heteroátomos. Los ejemplos de tales sustituyentes son OH, NH2 , CONH-,, C02H, P03H2 y S02R21 en donde R21 es hidrógeno, alquilo de C P o arilo. El término "cicloalquilo (C<-C8) " se refiere a un grupo cicloalquilo de C3-Ce saturado. Incluido dentro de este grupo está ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclooctilo y similares. Un "grupo cicloalquilo (C. -C sustituido" se refiere
a un grupo cicloalquilo (C3-CJ que tiene hasta tres sustituyentes alquilo de 0,-C,, halo u 0RrP Los .sus ituyentes se pueden unir en cualquier átomo de carbono disponible. Ciciohexilo es un grupo cicloalquilo especialmente preferido. El término " - (CH?) „-cicloalquilo ( C, - C ) " en donde m PS un número entero de uno, dos o tres, se refiere a un anillo cicloprcpilo, ciclobutilo o ciclopentilo unido a un sustituyente etilideno, etiledeno o propilideno. El término "alquenilo de C2-C12" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada desde dos hasta doce átomos de carbono y que tiene de uno a tres dobles enlaces . Incluido dentro del alcance de este término están etenilo, propenilo, isopropenilo, n-butenilo, isobutenilo, pentenilo, 2-metilbutenilo, 3 -metilbutenilo, hexenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares. Se prefiere especialmente que el alquenilo únicamente tenga un doble enlace . El término "alquinilo de C2-C?r" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, msaturado, desde dos hasta doce átomos de carbono y que tiene de ano a tres triples enlaces. Incluido dentro del alcance de este término están etinilo, propinilo, isopropinilo , 2-metilpropinilo, hexinilo, decinilo y similares. Se prefiere particularmente que el alquinilo tenga únicamente un triple enlace.
El término "alcoxi de
se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene de uno a seis átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, pentoxi, 2-metilpentoxi y similares. El término "(alcoxi C^C fenilo" se refiere a un grupo fenilo sustituido con un grupo alcoxi de Cx-C6 en cualquier carbono disponible en el anillo fenilo. El término "halo" se refiere a cloro, bromo, fluoro o yodo . Los términos "grupo aromático" y "grupo heteroaromático" se refieren a anillos aromáticos comunes que tienen 4n + 2 pi electrones en un sistema conjugado monocíclico o bicíclico. El término "arilo" se refiere a un grupo aromático, y el término "aralquilo" se refiere a un grupo aril (alquilo C^C . Los ejemplos de grupos aromáticos son fenilo, bencilo y naftilo. Los grupos heteroaromáticos contendrán uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo y similares. Cuando los grupos aromáticos o heteroaromáticos están sustituidos, pueden tener de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de C.,-C(), alcoxi de C -C, o halo. Los grupos aromáticos pueden estar sustituidos adicionalmente con trifluorometilo, C00Rq7 (en donde R57 es hidrógeno o alquilo de Cj-C , POjH, SO,,R P N(RY (RY (en donde R es hidrógeno o
alquilo de
y R60 es hidrógeno, alquilo de C.-C3, BOC o Fmoc), -CN, -N02, OR", -CH20C (0) (CHJ m.NH2 (en donde 1 es un número entero de 1 a 6) o -CH2-0-Si (R57) (R5P (R'Y (en donde Rb? es hidrógeno o alquilo de C;-C6) . Los sustituyentes especialmente preferidos para los grupos aromáticos incluyen metilo, halo, N (R59) (R60) , y -OR57. Los sustituyentes pueden estar unidos en cualquier átomo de carbono disponible. Los grupos heterociclos o heterocíclicos sustituidos especialmente preferidos incluyen
en donde R20 es hidrógeno o alquilo de C.-C„. El término "arilo" se refiere a un grupo aromático de 6 a 12 átomos de carbono, tales como grupos fenilo o naftilo en donde los grupos están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionar, del grupo que consiste de alquilo de C,-C4, alquilo de C -C sustituido con halo, halógeno o alcoxi de C^C,. Los términos "grupo alcoilo inferior" o "alcoxi de C^Cs" se refieren a un radical alquiloxi constituido de un radical oxígeno que presenta un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado de uno a cinco átomos de carbono y específicamente incluye metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi , n-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, butiloxi terciario, pentiloxi y similares. Se incluyen específicamente en el alcance del término "arilo" los términos fenilo, p-toluoilo, p-metoxifenilo, p-clcrofenilo, naftilo y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un radical heteroaromático sustituido o no sustituido el cual contiene uno o más sustituyentes diferentes de carbono dentro del anille, los sustituyentes se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre. El número total de átomos de carbono y de át m que no son de carbono en el anillo varía de cuatro a doce átomos. Se incluyen específicamente dentro del alcance del término "heteroarilo" los sistemas monocíclicos conjugados tales como furilo,
pirrolilo, tebilo, piridilo y similares, y sistemas bicíclicos conjugados tales como indol. Como se utiliza en la presente "anillo epóxido" significa un anillo de tres miembros cuya estructura principal consiste de dos carbonos y un átomo de oxígeno. Como se utiliza en la presente, "anillo aziridina" significa un anillo de tres miembros cuya estructura principal consiste de dos átomos de carbono y un átomo de nitrógeno. Como se utiliza en la presente "anillo sulfuro" significa un anillo de tres miembros cuya estructura principal consiste de dos átomos de carbono y un átomo de azufre. Como se utiliza en la presente "anillo episulfuro" significa un anillo de tres miembros cuya estructura principal consiste de dos átomos de carbono y un átomo de azufre. Como se utiliza en la presente "grupo sulfato" significa un anillo de cinco miembros que consiste de una estructura principal de carbono-carbono-oxígeno-azufre-oxígeno con dos átomos de oxígeno adicionales conectados al átomo de azufre. Como se utiliza en la presente, "anillo ciclopropilo" significa un anillo de tres miembros cuya estructura principal consiste de tres átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, "anillo monoalquilfosfato" significa un anillo de cinco miembros que consiste de una estructura principal de carbono-carbono-oxígeno-fósforo-oxígeno con dos átomos de oxígeno adicionales, uno de los cuales presenta un grupo alquilo inferior conectado al átomo de fósforo.
Como se utiliza en la presente, el término "(=0)" en combinación con el carbono en el anillo al cual se une se refiere a un grupo carbonilo de la fórmula
El término "O-arilo" se refiere a un grupo ariloxi o un grupo arilo unido a una porción oxi. Como se utiliza en la presente, el término "Ph" se refiere a una porción fenilo. Como se utiliza en la presente, el término "TBS" se refiere a ter-butildimetilsililo como se representa por la fórmula
Como se utiliza en la presente, el término "NHS" se refiere a una porción N-hidroxisuccinimida de la fórmula
Como se utiliza en la presente, el término "grupo protector de amino de base lábil" se refiere a grupos protectores de amino comunes los cuales se sabe son bases lábiles. Una persona familiarizada en la técnica puede consultar los trabajos comunes tales como Greene, T.W. "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley (New York, 1981) . Véase particularmente el capítulo 7 de Greene. Un grupo protector de amino de base lábil especialmente preferido es fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) . El término "grupo protector de carboxi activable adecuado" se refiere a grupos protectores de carboxi que contienen sustituyentes éster activables y que son conocidos por una persona habitualmente familiarizada en la técnica y descritos por Greene, T.W., supra. Los grupos protectores de carboxi adecuados son aquellos los cuales son sustituyentes éster activables e incluyen N-hidroxisuccinimida , N-hidroxisulfosuccinimida y sales de los mismos, 2 -nitrofeni lo, 4 -nitrofenilo, 2 , 4 -diclorofenilo y similares. Un grupo protector de carboxi activable preferido especialmente es N-hidroxisuccinimida NHS) .
Como se utiliza en la presente, el término "oxidante" tiene el significado asociado con el término por las personas familiarizadas en la técnica. Por ejemplo, un oxidante es un agente capaz de convertir una porción alqueno de un intermediario químico de esta invención a una porción epóxido.
Los oxidantes adecuados incluyen peroxomonosulfato de potasio
(oxona) , m-CPBA, metiltrioxorrenio (VII), ácido trifluoroperacético y monoperoxiftalato de magnesio. Un oxidante preferido es peroxomonosulfato de potasio (oxona) . Como se utiliza en la presente, el término "cetona quiral" se refiere a una cetona que contiene las siguientes características generales: 1) los centros estereogénicos están cercanos al centro reactivo; y 2) la cetona tiene un anillo fusionado y un centro a cuaternario respecto al grupo carbonilo; y 3) una cara de la cetona está bloqueada estéricamente . Una cetona quiral especialmente preferida es de la estructura:
Como se utiliza en la presente, el término "grupo protector de alcohol" se puede seleccionar utilizando trabajos comunes. El término se refiere a grupos protectores de alcohol que se pueden seleccionar de trabajos tales r Greene, T.W. "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley (New York, 1981) . Véase especialmente el capítulo 2 de Greene. Los grupos protectores de alcohol preferidos se seleccionan de cjrupos sililo y acilo. Un grupo especialmente preferido es ter-butildimetilsililo (TBS) . Un procedimiento de síntesis general para preparar un compuesto de fórmula (I) se establece en el esquema A. En el esquema A, a menos que se indique de otra manera, todos los sustituyentes son como se han definido previamente. Los reactivos, técnicas y procedimientos utilizados en el esquema A son bien conocidos y apreciados por una persona habitualmente familiarizada con la técnica.
ESQUEMA A
( 4 )
En el esquema A, un alqueno de fórmula (4) se epoxida con una cetona quiral y un oxidante para formar un ß-epóxido de fórmula (I) . Por ejemplo, un compuesto de fórmula (4) se puede epoxidar estereoselectivamente para formar un ß-epóxido de fórmula (I) utilizando una cetona quiral con un oxidante en presencia de una base adecuada tal como NaHCO, utilizando procedimientos análogos a los descritos por Tu, Y et al., J. Am . Chem . Soc . 118, 9806 (1996); Wang, Z-X et al., J. Org . Chem. 62, 2328 (1997); Wang, Z-X et al., J. Am . Chem . Scc . 119, 11224 (1997) . Los compuestos preferidos de fórmula (4) para esta reacción incluyen aquellos compuestos en los que G es fenilo, R3 es metilo, R4 y R5 forman un segundo enlace, R14 es hidrógeno, R11 es hidrógeno, R50 es (=0) e Y es 0. El oxidante preferido es oxona y la cetona quiral preferida es el compuesto de fórmula (7) . Esta cetona quiral preferida se puede preparar a partir de D-fructuosa por cetalización y oxidación bajo condiciones habituales. Por ejemplo, la cetalización se puede completar utilizando acetona, HC10. y el proceso se lleva a cabo a aproximadamente 0°C. Por ejemplo, la oxidación se puede completar utilizando clorocromato de piridinio a temperatura ambiente. Estas reacciones son conocidas en la técnica; véase, por ejemplo: Tu, Y. et al., supra . y Wang, Z-X et al., supra . La epoxidación asimétrica se puede llevar a cabo a un pH dentro
del intervalo desde aproximadamente 7.0 hasta aproximadamente 11.5. Aunque requiere aproximadamente 3-4 equivalentes de la cetona quiral para obtener conversiones mayores de 95% con muchos intermediarios de criptoficina a un pH de aproximadamente 8.0, es posible utilizar menos cetona quiral (aproximadamente 1-2 equivalentes) a un pH de aproximadamente 9.0 o superior. Los solventes adecuados útiles para la etapa de epoxidación incluyen H20, DMF, glima, dioxano, CH3CN, alcoholes, THF, EtOAc, halohidrocarburos , clorobenceno y tolueno, prefiriéndose una combinación de solventes CH,CN/H;.0. Las temperaturas de reacción pueden variar desde -20°C hasta aproximadamente 25°C, prefiriéndose desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 10°C. El ß-epóxido de fórmula (I), se puede aislar y purificar por técnicas bien conocidas en el arte tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Una epoxidación estereoselectiva preferida utiliza la cetona quiral de estructura (7) para proporcionar una mezcla de epóxidos (a y ß) en el producto (I) sin tratar en una proporción de aproximadamente :ß de 1:5. Este procedimiento también se puede utilizar de manera análoga para obtener un derivado de a -epóxido de fórmula (I) . Los alquenos de fórmula (4) son conocidos y muchos se pueden preparar de acuerdo a técnicas y procedimientos conocidos en el arte. Barrow, R.A. et al. J. Arp. Chem . Soc .
117, 2479 (1995) ; Publicación Internacional PCT Número WO 97/07798, publicada el 6 de marzo de 1997; Publicación Internacional PCT Número WO 96/40184, publicada el 19 de diciembre de 1996. En el esquema B se establece un procedimiento de síntesis general para preparar un compuesto de fórmula (II) útil como un intermediario para elaborar los ß -epóxidos de fórmula (I) . En el esquema B, R83' es hidrógeno o alquilo de Ci-Cg,- R82 es un grupo protector de base lábil; R30' es un grupo protector de alcohol; y q es un número entero de 1 ó 2. Todos los demás sustituyentes, a menos que se indique de otra manera, son como se han definido previamente. Los reactivos, técnicas y procedimientos utilizados en el esquema B son bien conocidos y apreciados por una persona habitualmente familiarizada en la técnica.
ESQUEMA B
Dcsprotccción Ltapa 2
(Ilb)
( 10 )
( ¡cl ación ( I Ltapa 7
En el esquema B, etapa 1, se epoxida un alqueno de fórmula (5a) con una cetona quiral y un oxidante d^ acuerdo con el procedimiento que se establece en el esquema A para formar un fragmento A-B de ß-epóxido de fórmula (lia) . En el esquema B, etapa 2, se desprotege un fragmento
A-B de ß-epóxido de fórmula (lia) con un agente desprotector alcoxi adecuado para formar un compuesto de fórmula (11b) . Un agente desprotector de alcoxi adecuado es uno que remueve el grupo protector hidroxi significado por el sustituyente R30' mientras es inerte a la porción epóxido del fragmento del compuesto A-B de fórmula (lia) . Los agentes desprotectores preferidos incluyen fuentes básicas de fluoruro tales como fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de piridinio, fluoruro de trietilamonio, fluoruro de cesio y similares, prefiriéndose el fluoruro de tetrabutilamomo . La reacción de desprotección se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como bicarbonato de sodio
(NaHC03) . La reacción tiene lugar en un intervalo desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 80°C, prefiriéndose desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 70°C. La reacción se lleva a cabo durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 3 hasta 24 horas. Se puede utilizar producto sin tratar (Ilb) sin purificación adicional. Alternativamente, el compuesto de fórmula (Ilb) se puede aislar
y purificar de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. En el esquema B, etapa 3, se pone en contacto al compuesto de fórmula (Ilb) con un agente formador de ticéster para proporcionar el tioéster de fórmula (lie) . El término "agente formador de tioéster" abarca cualquier medio adecuado o condiciones para formar la porción tioéster de fórmula (lie). Se incluyen dentro de esta definición las condiciones que se establecen y/o que se describen de manera análoga en Ono, N. et al . , Bul l . Chem . Soc . Jpn . 51 (8), 2401 (1978); Ho, Tse-Lok, Syn th . Comm . 9(4), 267-270 (1979); Narasaka, K. et al., J. Am. Chem . Soc . 106 (10), 2954-2960 (1984); L.G. Wade , Jr. et al., Te trahedron Le t t . 731-732 (1978); Mora, N. et al., Te trahedron Le t t . 34 (15), 2461-2464 (1993); y Dossena, A. et al. J. Chem . Soc . Perkin Trans . I . 2737 (1981) . Por ejemplo, el compuesto de fórmula (Ilb) se puede tratar con un haluro de alquilo impedido esféricamente, tal como bromuro de ter-butilo, y un solvente de la fórmula
(R81) (Me) SO, en donde R81 es como se define en 1 ~> anterior, en presencia de una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio
(NaHC03) . Un solvente preferido para la reacción es sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Tanto el haluro de alquilo impedido esféricamente como la base adecuada se agregan ¿ui un exceso
molar de aproximadamente 7.0 a 12.0 en comparación con el compuesto de fórmula (Ilb) . La reacción tiene lugar en el intervalo desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60 °C, prefiriéndose desde aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 30°C. La reacción se lleva a cabo durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 1 hasta 24 horas. El producto sin tratar (lie) se puede utilizar sin purificación adicional. Alternativamente, se puede aislar y purificar el tioéster de fórmula (lie) de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. En aquellos casos en el que el sustituyente R83' sea una porción diferente de oxígeno, el compuesto dO fórmula (Ilb) primero debe ser desprotegido en el carboxi . Las desprotecciones en el carboxi bajo condiciones básicas son conocidas por aquellos habitualmente familiarizados er. la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (Ilb) se puede tratar con una base adecuada, tal como hidróxido de litio (LiOH) durante un período de tiempo suficiente para remover el grupo protector carboxi, por ejemplo desde aproximadamente 1 hasta 24 horas. En el esquema B, etapa 4, se acopla el ß-epoxitioéster de fórmula (lie) con un ácido carboxílico de la fórmula
en donde R\ R8, R9, R10, RX R50 y R82 son como se definen en lo anterior, para proporcionar el compuesto de fórmula (8) . Por ejemplo, se disuelve el ácido carboxílico de fórmula (10a) en un solvente orgánico adecuado, tal como DMF, glima, dioxano, THF, CH3CN, EtOAc y halohidrocarburos , prefiriéndose diclorometano. Después esta solución se tratan con un reactivo de acoplamiento. Los reactivos de acoplamiento posibles incluyen DCC, EDCI y reactivos similares, tales como DMAP, el cual activa ácidos carboxílicos hacia esterificación con alcoholes. Después esta solución SQ puede tratar opcionalmente con una base adecuada tal como bicarbonato de sodio sólido y después se pone en contacto con un ß-epoxitioéster de fórmula (lie) . La concentración de (10a) después de estas adiciones debe variar desde aproximadamente 0.1 M hasta aproximadamente 2.0 M. La reacción tiene lugar en un intervalo desde aproximadamente -30°C hasta aproximadamente
60°C, prefiriéndose desde aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 30°C. La reacción se lleva a cabo durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 0.5 hasta 12 horas. Se puede utilizar el producto sin tratar (8), sin purificación adicional. Alternativamente, se puede aislar y purificar el compuesto de fórmula (8) de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristal izació . En el esquema B, etapa 5 se oxida el ß-epoxítioéster de fórmula (8) con un agente oxidante adecuado para proporcionar la sulfona o sulfóxido de fórmula (9) . Un agente oxidante adecuado es un agente capaz de convertir un disulfuro de fórmula (8) en una sulfona o sulfóxido de fórmula (9), mientras está inerte a la porción epóxido de la molécula. Los agentes oxidantes adecuados incluyen peroxomonosulfato de potasio Oxona), m-CPBA, metiltrioxorrenio (VII) y monoperoxiftalato de magnesio, prefiriéndose oxona. Por ejemplo, el sulfuro de fórmula (8) se trata con una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio, seguido por un agente oxidante adecuado tal como oxona. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como acetona, DMF, glima, dioxano, CH,CN, alcoholes, THF, EtOAc, halohidrocarburos, clorobenceno y tolueno, prefiriéndose acetona. Generalmente, la reacción se llevi a cabo a
temperaturas desde aproximadamente -30°C hasta aproximadamente 50°C, prefiriéndose desde aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 10°C. Generalmente, la reacción requiere desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 5 horas. Se pueden utilizar sulfona o sulfóxido (9) sin tratar, sin purificación adicional. Alternativamente, la sulfona o sulfóxido de fórmula (9) se puede aislar y purificar de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. En el esquema B, etapa 6, se desprotege la sulfona o sulfóxido de fórmula (9) con un agente desprotector adecuado para proporcionar la amina de fórmula (10) . Un agente desprotector adecuado es un agente capaz de remover el sustituyente R82 de base lábil en el compuesto de fórmula (9) mientras es inerte a la porción epóxido de la molécula. Los agentes desprotectores adecuados incluyen bases tales como aminas secundarias y terciarias y bases inorgánicas, por ejemplo, piperidina, morfolma, diciclohexilamina , p-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares, prefiriéndose piperidina. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como DMF, glima, dioxano, CH,CN, alcoholes, THF, EtOAc, halohidrocarburos , clorobenceno o tolueno. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 120°C. Generalmente, la reacción requiere desde
aproximadamente 1 hasta 72 horas. El compuesto de fórmula (I) se puede aislar y purificar por técnicas bien conocidas en el arte, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Alternativamente, se aisla el compuesto de fórmula (10) y se puede ciclizar adicionalmente con un agente de ciclizado para proporcionar un compuesto de fórmula (T) . Típicamente, una vez que se desprotege al compuesto de fórmula (9) experimentan ciclización espontánea. Sin embargo, algunos compuestos particulares de fórmula (9) pueden requerir una etapa de ciclización adicional. Por ejemplo, el sulfuro de fórmula (8) , aunque mucho menos activo que su parte oxidada, ante la remoción del grupo protector de base lábil puede ser ciclizado con un agente ciclizante apropiado, tal como 2-hidroxipiridina para formar un compuesto de fórmula (I) . Por ejemplo, el sulfuro de fórmula (8), o alternativamente un compuesto seleccionado de fórmula (10) se calienta en un solvente adecuado, tal como DMF a aproximadamente 60°C durante varios días en presencia de piperidina y 2 -hidroxipiridina . El compuesto de fórmula (I) se aisla y purifica per técnicas bien conocidas en el arte, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Alternativamente, se puede formar el compuesto de fórmula (9) de acuerdo con el esquema Bl . En e] esquema Bl, todos los sustituyentes son como se definen previamente, excepto cuando se indica de otra manera.
ESQUEMA Bl
(IX)
En el esquema Bl, un alqueno de fórmula (11) se epoxida con una cetona quiral y un oxidante, de acuerdo con el procedimiento que se establece en el esquema A para formar un compuesto de fórmula (9) . El alqueno de fórmula Yl) se puede preparar por una persona habitualmente familiarizada en la técnica de acuerdo con técnicas y procedimientos conocidos de manera análoga. Durante la reacción de epoxidación, la porción sulfuro del compuesto (11) se oxida para formar la porción sulfóxido o sulfona del compuesto (9) . Opcionalmente, en aquellos compuestos de fórmula (I) que contienen grupos funcionales básicos o ácidos, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables do los compuestos de fórmula (I) utilizando técnicas estándar o convencionales. Por ejemplo, la base libre se puede disolver en una solución acuosa o acuosa-alcohólica o en otro solvente adecuado que contenga
el ácido apropiado y la sal aislada por evaporación de la solución. Alternativamente, la base libre se puede hacer reaccionar en un solvente orgánico que contenga el ácido apropiado y la sal aislada por evaporación de la solución. Además, la base libre puede hacerse reaccionar en un solvente orgánico en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por concentración de la solución o en un solvente tal como agua el cual después se remueve in vacuo o se liofiliza (se seca por congelamiento) o se puede intercambiar los cationes de una sal existente por otro catión en una resina de intercambio iónico adecuada. En el esquema C se establece un esquema de síntesis para elaboración de ácidos carboxílicos de fórmula (10a) . Los reactivos y material inicial están disponibles fácilmente para una persona habitualmente familiarizada en la técnica. En el esquema C, a menos que se indique de otra manera, todos los sustituyentes son como se han definido previamente.
ESQUEMA C
( 14 ) , 15 )
G rupo protector et a 2 de base lá bil
(10a) En el esquema C, etapa 1, la amina protegida con Boc de fórmula (14) se desprotege para proporcionar la amina desprotegida de fórmula (15) . Por ejemplo, la reacción de desprotección involucra la remoción de un grupo protector amino por técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por una persona habitualmente familiarizada con la técnica. La selección, uso y remoción de grupos protectores se establece por Green, T.W. "Protecting Groups in Organic Synthesis", iley (New York, 1981) . Por ejemplo, la amina protegida con Boc de fórmula (14) se disuelve en un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Generalmen , la reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60°C. Generalmente, la reacción requiere desde aproximadamente 1 hasta 24 horas. La amina desprotegida de fórmula (15) se puede aislar y
purificar por técnicas bien conocidas en el arte, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización . La amina protegida con Boc de fórmula (14) se describe en Barrow, R.A. et al. J. Am. Chem . Soc . 117, 2479 (1995); Publicación Internacional PCT Número WO 96/40184, publicada el 19 de diciembre de 1996; y Publicación Internacional PCT Número WO 97/07798, publicada el 6 de marzo de 1997. En el esquema C, etapa 2, la amina desprotegida de fórmula (15) es amino protegida con un grupo protector amino de base lábil para proporcionar el ácido carboxílico de fórmula (10a) . Por ejemplo, la protección de un grupo amino con un grupo protector de amino de base lábil involucra ia adición del grupo protector de amino de base lábil por técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por aquellos habitualmente familiarizados en la técnica. La selección, uso y remoción de grupos protectores amino de base lábil son como se establece por Greene, T.W. "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley (New York, 1981) . Un grupo protector de amino de base lábil preferido es Fmoc. Por ejemplo, a una solución de amina desprotegida de fórmula (15) en un solvente adecuado, tal como dioxano, se agrega una base adecuada, tal como bicarbonato de sodio, seguido por un compuesto de la fórmula R82-C1 o R82-NHS, tal como Fmoc-Cl o Fmoc-NHS succinamida.
Opcionalmente, la mezcla se puede diluir con una cantidad pequeña de agua y se agita durante un período de tiempo que varía de 12 a 48 horas a una temperatura que varía desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente p°c. La mezcla se puede suspender con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. El ácido carboxílico de la fórmula (10a) se puede aislar y purificar por técnicas bien conocidas en el arte, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización . En el esquema D se establece un esquema de síntesis para la elaboración de un compuesto de fórmula (II) en donde R83 es tricloroetilo. Los reactivos y el material inicial están disponibles fácilmente para una persona habitualmente familiarizada con la técnica. En el esquema D, a menos que se indique de otra manera, todos los demás sustituyentes sor. como se definen previamente.
ESQUEMA D
A cop la m iento K fa pa 2
\ m ¡n od esp rotecc ión et pa 3
En el esquema D, etapa 1, se epoxida el alqueno de fórmula (16) con una cetona quiral y un oxidante, de acuerdo con el procedimiento que se establece en el esquema A para formar un compuesto ß-epoxi de fórmula (lid) . En el esquema D, etapa 2, se acopla un compuesto ß-epoxi de fórmula (lid) con un ácido carboxílicc de fórmula (10a) de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema B etapa 4, para formar un compuesto de fórmula (18) . En el esquema D, etapa 2A, se epoxida un alqueno de fórmula (17) con una cetona quiral y un oxidante de acuerdo con el procedimiento que se establece en el esquema A para formar un compuesto de fórmula (18) .
En el esquema D, etapa 3, el compuesto de fórmula (18) se desprotege de base con un agente desprotector de base adecuado para proporcionar el compuesto de fórmula (19) . Un agente desprotector de base adecuado es un agente que es capaz de remover el sustituyente lábil de base R82 en el compuesto de fórmula (18) y que al mismo tiempo es inerte a la porción epóxido de la molécula. Los agentes desprotectores de base adecuados incluyen bases tales como aminas secundarías y terciarias y bases inorgánicas, por ejemplo, piperidina, morfolina, diciclohexilamina , p-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y similares, prefiriéndose la piperidina.
Estos agentes se establecen en Greene, T.W. "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley (New York, 1981) . La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como DMF, glima, dioxano, CH3CN, alcoholes, THF, EtOAc, halohidrocarburos , clorobenceno o tolueno. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 120°C. Generalmente, la reacción requiere desde aproximadamente 1 hasta 72 horas. El compuesto de fórmula (19) puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas en el arte, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Típicamente, una vez que se desprotege al compuesto de fórmula (18), experimenta ciclización espontánea para proporcionar un compuesto de fórmula (1) . Sin embargo, algunos
compuestos particulares de fórmula (18) pueden producir un compuesto de fórmula (19) después de desprotección y pueden requerir una etapa adicional de cierre de anillo, como se establece en el esquema D, etapa 4. En el esquema D, etapa 4, el compuesto de fórmula
(19) se cicliza utilizando un agente de cierre de anillo para proporcionar un compuesto de fórmula (I) . La reacción de cierre de anillo se puede llevar a cabo por a inólisis intramolecular. Por ejemplo, se trata al compuesto de fórmula (19) con un agente ciclizante adecuado tal como 2-hidroxipiridina, análogo a la desprotección y condiciones de ciclización descritas en el esquema B, etapas 6 y 7, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) . Opcionalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) preparado como se describe en el esquema D se forman de acuerdo con los procedimientos descritos en el esquema B. Algunas características preferidas de esta invención se establecen en la siguiente forma tabular en donde las características se pueden seleccionar independientemente para proporcionar las modalidades preferidas de esta invencic>n. La invención de ninguna manera se limita por las caracterís icas descritas a continuación:
A) R8 es etilo, propilo, ísopropiio, butilo, isobutilo o isopentilo; B) R7 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo o isopentilo; C) R7 es H, R8 es metilo, R3 es metilo y X e Y son ambos O; D) R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo o isopentilo; E) R9 es metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, pentilo o isopentilo; F) R10 es metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, pentilo o isopentilo; G) Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y alquilo sencillo; H) un compuesto en el que Y se selecciona del grupo que consiste de O, NH, S, SO y S09 ; I) un compuesto en el que Y es C, R , R8 , Rs y R10 son cada uno hidrógeno; y R1 y R2 forman un epóxido; J) R7, R8 son cada uno hidrógeno; K) R7 y R8 se seleccionan cada uno de hidrócjeno o de OH; L) Y es NH; M) R se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo y fenilo;
N) X es O e Y es NH; O) R4 y R5 forman un doble en ace; P) R6 es bencilo sustituido en donde un sustituyente es un halógeno y uno es un grupo OR12, en donde R12 es alquilo inferior; Q) el oxidante es Oxone; R) el proceso se utiliza para preparar un compuesto de criptoficina; S) la epoxidación es selectiva,- T) la cetona es de la fórmula:
U) Rp es NHS; y V) R7 y R8 son cada uno metilo. Para proporcionar una guía adicional para las personas familiarizadas en la técnica, se proporcionan los siguientes esquemas:
ESQUEMA I
EDC, NHS, DMF
ESQUEMA I '
Como se utiliza en el esquema I' y a través de la especificación, R1' es halógeno, SH, amino, monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamonio, alquiltio, dialquilsulfonio, sulfato, fosfato o un grupo OH protegido o un grupo SH protegido; R2 es OH o SH; R26 es un grupo protector de alcohol introducido durante una porción del proceso de síntesis para proteger un grupo alcohol el cual de otra manera reaccionaría en el curso de las manipulaciones químicas, y después se remueve en una etapa posterior de la síntesis. Numerosas reacciones para la formación y remoción de tales grupos protectores se describen en muchos trabajos estándar o convencionales que incluyen, por ejemplo, "Prctective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, (Londres y New York, 1973); Greene, T.W. "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley (New York, 1981) . Una persona familiarizada en la técnica puede seleccionar un grupo protector de alcohol apropiado, particularmente con la guía que se proporciona a partir de tales textos. Un grupo protector de alcohol particularmente útil es ter-butildimetilsililo (TBS) .
Esquema 2
Esquema 3
Como se utiliza en el esquema I1 y a través de la especificación, R1 es halógeno, SH, amino, monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamonio, alquiltio, dialquilsulfonio, sulfato o fosfato; R2 es OH o SH; R2f es un grupo protector de alcohol introducido durante una porción del proceso de síntesis para proteger un grupo alcohol el cual de otra manera podría reaccionar en el curso de las manipulaciones químicas, y después se remueve en una etapa posterior de la síntesis. Numerosas reacciones para la formación y remoción de tales grupos protectores se describen en muchos de los textos estándar que incluye, por ejemplo, "Protective Groups in
Organic Chemistry", Plenum Press, (Londres y New York, 1973);
Greene, T.W. "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley
(New York, 1981) . Las personas familiarizadas en la técnica pueden seleccionar un grupo protector de alcohol apropiado, particularmente con la guía que se proporciona en tales textos. Un grupo protector de alcohol particularmente útil es ter-butildimetilsililo (TBS) . Los productos de tales esquemas se pueden derivatizar (se pueden formar derivados) utilizando métodos estándar para proporcionar otros compuestos de criptoficina.
R6 tiene el significado definido en lo anterior
El producto de los esquemas proporcionados en la presente se puede derivatizar adicionalmente i.rii 17 indo métodos estándar para proporcionar compuestos adicionales de criptoficina. Una persona familiarizada en la técnica puede utilizar los materiales iniciales y reactivos apropiados para preparar los compuestos deseados utilizando la guía de los esquemas anteriores y de los ejemplos que siguen. El material inicial éster se puede preparar, por ejemplo, como sigue:
Etapa KCN
Etapa 10 DIBAL; HEW
R6 tiene el significado definido antes. El esquema para preparar el éster se explica adicionalmente por la sección de preparación en la presente la cual proporciona una aplicación específica del esquema para conveniencia de una persona familiarizada en la técnica. El esquema para preparar el éster es aplicable a los sustituyentes Ar reivindicados en este trabaje. El esquema de ilustración no se pretende que se limite al esquema de síntesis únicamente al anillo fenilo ilustrado. En vez de esto, una persona familiarizada en la técnica puede aplicar de manera amplia este proceso para proporcionar los materiales iniciales deseados para los compuestos reivindicados en este texto. El esquema para preparar el éster se explica adicionalmente por la sección de preparación en este texto, la cual proporciona una aplicación específica del sistema para conveniencia de una persona familiarizada en la técnica. El esquema E para preparar el éster es aplicable a los sustituyentes Ar reivindicados en este texto. El esquema de ilustración no se pretende que limite el esquema de síntesis únicamente al anillo fenilo ilustrado. En vez de esto, la persona familiarizada con la técnica puede aplicar ampliamente este proceso para proporcionar los materiales iniciales deseados para uso en el proceso reivindicado en este texto. El tiempo de reacción necesario se relaciona con los materiales iniciales y la temperatura de operación. El tiempo
de reacción óptimo para un proceso dado, como siempre, es un equilibrio el cual se determina al considerar los objetivos de rendimiento que compiten, lo cual se favorece por tiempos de reacción breves, y rendimiento máximo, lo cual se favorece por tiempos de reacción más prolongados. Para ilustrar adicionalmente la invención, se proporcionan los siguientes ejemplos. De ninguna manera se debe considerar el alcance de la invención limitado por los siguientes ejemplos.
Preparación 1
Etapa 1. 5-fenilpent-2 (E) enoato de metilo
Una solución de fosfonoacetato de trimetilo (376 g, 417 ml, 2.07 moles) en THF (750 ml ) se agita a 0°C en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 3L, equipado con un agitador mecánico y una entrada de N2. A la solución enfriada, se agrega a gotas tetrametilguanidina pura (293 g, 260 ml , 2.07 moles)
por medio de un embudo de adición. La solución de color amarillo claro transparente enfriada se agita durante 25 minutos a 0°C. Se agrega a gotas una solución de hidroxicinamaldehído (90%, 253 g, 248 ml , 1.9 moles) en THF (125 ml) , a la solución de reacción, lentamente. Al completar la adición, la reacción se agita durante 10 h aumentado hasta temperatura ambiente. La CG (cromatografía de gases) indica una proporción de 95:5 de producto respecto al material inicial. Se agregan 500 ml de agua al recipiente de reacción y la reacción se agita durante la noche, separándose en dos capas. Se aisla la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con t-BuOMe. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre MgS04 , después se concentran in vacuo para proporcionar un aceite naranja. El producto sin tratar se destila a 129°C/0.3 m Hg, lo que proporciona 360.5 g, 91.7% de rendimiento, de un aceite ligeramente amarillo y transparente. EIEM m/z 190(13; M+), 159(410, 158(39), 131(90), 130(62), 117(22), 104(12), 95(57), 91(100), 77(21), 65(59); HREIEM m/z 190.0998 (C12H1402 D -0.4 mnu) ; UV lmax (e) 210 (8400) , 260 (230) nm; IR nmax 3027, 2949, 1723, 1658, 1454, 1319, 1203, 976, 700 cm'1; XH RMN d (CDC13) 7.15-7.3 (Ph-H5;bm), 7.00 (3-H,-dt, 15.6/6.6), 5.84 (2-H;dt, 15.6/1.2), 3.70 (0Me,-s), 2.76 (5-H?;t, 7.2), 2.51 (4-H2; bdt , 6.6/7.2); 13 RMN d (CDC1 166.9 (1), 148.3(3), 140.6 (Ph-1' ) , 128.4/128.2 ( Ph2 ' /3 ' /5 ' 6 ' ) , 126.1 ( Ph 4'), 121.4 (2). 51.3 (OMe), 34.2/33.8 (4/5) .
Etapa 2. 5-fenil-pent-2-en-l-ol
A un matraz de fondo redondo de 4 cuellos, de 12 1, equipado con un termopar, un agitador mecánico y una entrada de N2, se carga una solución del éster de enoato (310.5 g,
1.5 moles) en THF (1.5 1) y se enfría a -71°C vía un baño de i-PrOH/C02. Al recipiente de reacción se agrega a gotas DIBAL
(2.5 1, 1.5 M en tolueno, 3.75 moles) a una velocidad para mantener la temperatura de reacción < -50°C. Ante la adición completa, la reacción se agita durante la noche con la temperatura de reacción < -50°C. La CCD (cromatografía en capa delgada (3:1 de hexanos : EtOAc, Si02) indica la ausencia de material inicial después de 16 h. Se permite que la temperatura de reacción se incremente a -15°C. La reacción se suspende lentamente con HCl 1 N (150 ml) . En este punto, la reacción se forma en un sólido gelatinoso. Se utiliza una espátula para descomponer el semisólido y se agrega HCl l N (200 ml ) volviendo la mezcla más fluida. Se carga HCl concentrado
(625 ml para formar un sistema de dos fases. Las capas se separan y el producto se extrae con t-BuOMe. La capa orgánica
se seca sobre MgS04 y se concentra in vacuo para proporcionar un aceite de color amarillo claro transparente, 247.8 g. El producto sin tratar se destila a 145°C/0.25 mmHg, lo que proporciona 209.7 g, 86.2%. EIEM m/z 162 (1:M+) 144 (16) , 129 (7), 117 (9) 108 (6) , 92 (17) , 91 (100) , 75 (5), 65 (12), HREIEM m/z 162, 1049 (C11HI40, D -0.4 mmu) ; UV lmax (e) 206 (9900), 260 (360); IR nmax 3356, 2924, 1603, 1496, 1454, 970, 746, 700 crrY ; XH RMN d 7.15-7.3 (Ph-H5;m), 5.70 (3-H;dt, 15.6/6.0), 5.61 (2H;dt, 15-6/4.8), 4.02 (1-H2;d 4.8), 2.68 (5-H2; t, 7.2), 2.40 (OH;bs), 2.36 (4 -H2; dt , 6.0/7.2) ; 13C RMN dl4l .6 (Ph I ' ) , 131.8(3), 129.5 (2), 128.3/128.2 ( Ph 2 ' /3 ' /5 ' /6 ' ) , 125.7 (Ph 41), 63.3 (1), 35.4/33.8 (4/5) .
Etapa 3. (2S, 3S) -2 , 3-epoxi-5-fenil-1-pentanol
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 1 1, equipado con un agitador mecánico, termopar y entrada de nitrógeno se agrega CH2C12 (350 ml) , se secan tamices moleculares de 4 Á (30 g) y tartrato de L- (+) -dietilo (7.62 g,
0.037 moles) . La mezcla resultante se enfría a -20°C y se trata con Ti(0-i-Pr)4 (9.2 ml , 0.31 moles) , seguido por la adición de hidroperóxido de t-butilo (4.0 M en CH¿C1_, , 182 ml , 0.78 moles) a una velocidad para mantener la temperatura < -20°C. Ante la adición completa, la mezcla de reacción se agita durante otros 30 min y después se trata con una solución del alcohol alílico (50 g, 0.31 moles) en CH2C12 (30 ml) a una velocidad para mantener la temperatura < -20°C. La reacción se agita a la misma temperatura durante 5 h, después se filtra en una solución de sulfato ferroso heptahidratado (132 g) y ácido tartárico (40 g) en agua (400 ml ) a 0°C. La mezcla se agita durante 20 min, después se transfiere a un embudo de separación y se extrae con t-BuOMe (2 x 200 ml) . La fase orgánica combinada se agita con una solución de NaOH 30% que contiene NaCl, durante 1 h a 0°C. Las capas se separan nuevamente, y la fase acuosa se extrae con t-BuOMe. La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra para proporcionar 52.8 g como un aceite ámbar.
Etapa 4. (2R, 3R) -2-hidroxi-3 -metil-5-fenilpentan- l-ol
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 5 1, equipado con un agitador mecánico, termopar y entrada de nitrógeno, se agregan hexanos (1 1) y se enfría a 0°C. Se agrega una solución 0.2 M de Me,Al en hexanos (800 ml , 1.6 moles) seguido por una solución del epóxido (120 g,
0.677 moles) en hexanos (250 ml)/CH2Cl2 (50 ml) , manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Ante la adición completa, la mezcla de reacción opalescente se agita a 5°C durante 35 min, después de lo cual se agrega a gotas una solución de HCl 10% (300 ml ) , seguido por la adición de HCl concentrado (350 ml ) .
Las capas se separan y la fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgS04. Después de remoción de las fracciones volátiles in vacuo , se obtienen 122.1 gramos de un aceite.
Etapa 5. Tosilato de (2R, 3R) -2-hidroxi-3-metil-5- fenilpent-1-ilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 2 1, con agitador mecánico y una entrada de nitrógeno se agrega el
diol (58 g, 0.30 moles), óxido de dibutilestaño (1.5 g, 0.006 moles, 2 moles%), cloruro de toleunsul fonilo (57.5 g, 0.30 moles), CH2C12 (580 ml ) y trietilamina (42.0 ml , 0.30 moles). La mezcla resultantes e agita a temperatura ambiente durante 2 h (aunque la reacción se completa en la siguiente 1 h) , se filtra, se lava con agua y se seca sobre MgS04. La concentración de las fracciones volátiles in vacuo proporciona 104.1 gramos de un aceite ligeramente ámbar.
Etapa 6. Tosilato de (2R, 3R) -2 - [ (ter-butildimetilsilil) oxi] -3-metil-5-fenilpent-l-ilo
Una solución del tosilato (100 g, 0.29 moles) y trietilamina (81.0 ml , 0.58 moles) en CH2C12 (1200 ml) se trata con TBS-OTf puro (99 ml , 0.43 moles) a gotas, con agitación continua durante otros 20 min. La reacción se lava dos veces con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra a sequedad. El aceite se disuelve en una cantidad mínima de hexanos y se filtra sobre una almohadilla de sílice, eluyendo con
hexanos : EtOAc (9:1) para proporcionar un aceite ligeramente ámbar, 134 g.
Etapa 7. Tosilato de (2R, 3R, 5RS) -2- [ (ter-butildimetilsilil) oxi] -3-metil-5-bromo-5-fenilpent-1-ilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 5 1 , equipado con un agitador mecánico, un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno, se agrega CC14 (1680 ml) , TBS Ts
(140 g, 0.30 moles), NBS (65 g, 0.365 moles) y AIBN (16.5 g,
0.10 moles) . La mezcla se desgasifica por evacuación bajo vacío completo con agitación, y retrollenado con nitrógeno (3x) . La mezcla de reacción después se calienta a reflujo, por lo que el color cambia a café oscuro. Después de 15 min a reflujo vigoroso, la mezcla de reacción se vuelve de color amarillo claro y el análisis cromatográfico indica que la reacción ha finalizado. Después de enfriar a temperatura ambiente:, la reacción se filtra y el filtrado se concentra a sequedad. El residuo se vuelve a disolver en hexanos y se filtra nuevamente,
y se concentra a sequedad para proporcionar 170.3 gramos de un aceite ámbar.
Etapa 8. Tosilato de (2R, 3R) -2 - [ ( ter-butildimetilsilil ) oxi] -3-metil-5-fenilpent-4 (E) -en-l-ilo
A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 2 1, equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo y entrada de nitrógeno, se agrega una solución del bromuro
(100 g, 0.186 moles) en acetonitrilo (700 ml) . Se agrega DBU
(83.6 ml , 0.557 moles) y la solución de café oscuro resultante se agita a reflujo durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve in vacuo y el residuo se digiere en CH,C12 (200 ml) y se filtra a través de una almohadilla de sílice. Las reacciones volátiles se evaporan nuevamente, y el residuo se disuelve en EtOAc se lava con agua, salmuera y se seca sobre MgS04 y se concentra a sequedad. La cromatografía mplc preparativa (Prep 500) proporciona el
compuesto insaturado deseado (50.3 g, 60% de rendimiento sobre 4 etapas)
Etapa 9. (3S, 4R) -3- [ (ter-butildimetilsilil) oxi] -4-metil-6-fenilhex-5 (E) -en-1-nitrilo
Se disuelve el tosilato (50 g, 0.11 moles) en DMSO (1 1) y se trata con KCN (14.2 g, 0.22 moles) y agua (25 ml) y la mezcla resultante se agita a 60°C bajo nitrógeno durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre EtOAc (1 1) y agua (1 1) . La fase acuosa se extrae con EtOAc (500 ml) , y la fase orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre Na SO, . La cromatografía instantánea sobre sílice con CH Cl proporciona el nitrilo deseado con 92% de rendimiento.
Etapa 10. (5S, 6R) -5- [ (ter-butildimetilsilil) oxi] - 6 -metil-8-fenilocta-2 (E) , 7 (E) -dienoato de metilo.
Se disuelve el nitrilo (14.67 g, 46.5 mmoles) en tolueno (200 ml) y se enfría a -78°C bajo nitrógeno. Se agrega a gotas, con agitación vigorosa, una solución 1,5 M de DIBAL en tolueno (37.2 ml , 55.8 mmoles) . Después de completar la adición, se retira el baño de enfriamiento y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h . La mezcla de reacción se vierte cuidadosamente en HCl ÍN y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Las capas se separan y la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio (2x) , salmuera y se seca sobre Na2S04. Las fracciones volátiles se remueven in va cuo y el aceite de color amarillo claro sin tratar se utiliza directamente en la condensación subsecuente. El aldehido sin tratar de lo anterior se disuelve en THF (90 ml) y se trata con fosfonoacetato de trimetilo (9.03 ml , 55.8 mmoles) y tetrametilguanidina (7.0 ml ,
55.8 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante 16 h, y después se divide entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml) . La fase acuosa se retroextrae con EtOAc (100 ml ) , y la fase orgánica combinada se lava con agua, salmuera y se seca sobre Na2SO,. Las fracciones volátiles se remueven in vacuo y el aceite amarillo sin tratar (17.0 g) se somete a cromatografía sobre gel de sílice con CH2C12 : ciciohexano (1:1 a 2:1) para proporcionar :3.67 gramos del éster deseado, 78.5%.
Preparación 2
Ácido (5S,6R)-5-[ (ter-butildimetilsilil) oxi] -6 -metil- 8-fenilocta-2 (E) ,7 (E) -dienoico
Se disuelve (5S, 6R) -5- [ ( ter-butildim^t i 1 sil il ) oxi] - 6-metil-8-fenilocta-2 (E) , 7 (E) -dienoato de metilo de la preparación 1, etapa 10 (1.00 g, 2.673 mmoles) en acetona (44 ml) y después se agrega LiOH acuoso 1N (26 ml) a
temperatura ambiente. La mezcla opalescente se diluye adicionalmente con acetona (20 ml ) y la mezcla amarilla resultante se agita a temperatura ambiente durante 23.5 h. La reacción se diluye con éter dietílico (400 ml ) y las fracciones orgánicas de lavan con HCl ÍN (120 ml ) , salmuera (200 ml) y H20
(160 ml) . Las fracciones orgánicas se secan (MgSOj y se concentran in vacuo para proporcionar un aceite amarillo el cual se purifica por cromatografía en columna (gradiente de elusión: 5% de AcOH + 20%-40% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar el ácido carboxílico como un aceite amarillo
(960 g, 100%) .
[a]D589 +87.6° (c 10.5, CHC13) ; !H RMN (CDC1P d 7.38-7.19 (m, PhH5) , 7.09 (ddd, J = 15.2, 7.6 y 7.9 Hz , 3-H) , 6.38 (d, J = 16 Hz, 8-H) , 6.16 (dd, J = 16 y 8 Hz, 7-H) , 5.85 (d, J = 15.8 Hz, 2-H) , 3.81-3.75 (m, 5-H) , 2.49-2.37 (m, 6-H, 4-HHP , 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 6-Me) , 0.91 (s, 9H, SiCMe3) , 0.065 (s, SiMe) , 0.068 (s, SiMe) ppm; IR (CHC13) lmax 2957, 2930, 2858, 1697, 1258, 1098, 838 c "1 EM (FD) 360.2 (Mp 100) ; Análisis calculado para C21H3203 requiere: C, 69.95; H, 8.95%. Encontrado: C, 69.19; H, 8.39%.
Preparación 3
A una solución agitada del ácido carboxílico de la preparación 2 (720 mg, 2 mmoles) en dimetilformamida seca (5.50 ml) se agrega 1-etil -3 - (3 -dimetilaminopropil ) -carbodiimida (459 mg, 2.4 mmoles) y N-hidroxi - succinimida (299 mg, 2.6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 28 h y después se diluye con EtOAc (100 ml) y se lava con HCl acuoso ÍN (2 x 50 ml) , H20 (75 ml) , se seca (MgS04) y se concentra in vacuo para proporcionar un aceite. El producto sin tratar se purifica por cromatografía en columna (gradiente de elusión : 5-30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el éster activo como un aceite amarillo claro (724 mg , 80%) .
[a]D589 +71.3° (c 10.1, CHC13) ; :H RMN (CDC1P d 7.36-7.20 (m, PhH5, 3-H), 6.38 (d, J = 16 Hz , 8-H), 6.14 (dd, J - 16.1 y 8.0 Hz, 7-H) , 6.03 (d, J = 16 Hz , 2-H), 3.79 (c, J = 4.3 Hz, 5-H), 2.94 (s amplio, CH2CH2) , 2.58-2.42 (m, 6-H, 4-HH1), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6 -Me) , 0.90 (s, 9H, SiCMe3), 0.05 (s, 6H, SiMe,) ppm; IR (CHC13) lmax 2957, 2931, 2858, 1772, 1741, 1648, 1364, 1254,
1092, 838 cm'1; EM (FD) 457 (M\ 100) Análisis calculado para C25H35N05 requiere: C, 65.61; H, 7.71; N, 3.06%. Encontrado: C, 65.51; H, 7.56; N, 3.02%.
Preparación 4
A una solución agitada del éster activo de la preparación 3 (2.50 g, 5.47 mmoles) en CH3CN (130 ml) se agrega HF acuoso 48% (15 ml) a 0°C. La solución se agita a 0°C durante 0.75 h y después a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluye con éter dietílico (300 ml ) y se lava con H20 hasta que el lavado es ~pH 7. Las fracciones orgánicas se secan (MgS04) y se concentran in vacuo para proporcionar un residuo amarillo el cual recristaliza a partir de Et >0 para proporcionar alcohol como cristales blancos (1.46 g, 78%) . XH RMN (CDC13) d 7.41-7.20 (m, PhH, , 3 -H) , 6.48 (d , J=16Hz , 8 -H) , 6.15-6.07 (m,7-H,2-H), 3.71-3.65 (m,5-H), 2.83 (s amplio, CH2CH2) , 2.60-2.33 (m, 6-H, 4-CH2), 1-95 (s amplio, S-OH), 1.14 (d, J = 6. 8Hz, 6-Me) ppm;
IR u (KBr) 3457, 1804, 1773, 1735, 1724, 1209, 1099, 1067, 1049, 975, 744,694 cm"1; UV (ETOH) lraax 250 (e =20535) nm; EM (FD) 343.2 (M+, 100) ; [a]D -57.80 (c 10.56, CHC13) ; Análisis calculado para C19H21N05S requiere: C, 66.46; H, 6.16; N, 4.08%. Encontrado: C, 66.49; H, 6.16; N,
4.07%.
Preparación 5
Se agrega acetona (10 ml) a una solución del éster activo del procedimiento 3 (2.90 g 6.35 mmoles) en diclorometano (20 ml) y la solución se enfría a 0°C. Una solución acuosa de Oxone (11.7 g, 19 mmoles) en H.,0 (30 ml) se agrega lentamente a la solución agitada de NaHCO, acuoso
(5.3 g, 63.5 mmoles) en H20 (30 ml ) (¡se observa producción de gas!) . La solución resultante se agrega a la mezcla de reacción y se agita a 0°C durante 7 h (CCD-50% de conversión) . Se agrega
Oxone (6 g) y acetona (15 ml) adicionales, y la mezcla se agita durante 1.5 h (todo el SM se consume según CCD) . La mezcla de reacción se diluye con H20 (5 volúmenes) y el producto se extrae con CH2C12 (5 X 100 ml) . Las fracciones orgánicas combinadas secas (MgS04) se concentran in vacuo para proporcionar el producto como un sólido gomoso amarillo (2.88 g) . La CCD y la 3H RMN indican 90% del producto epóxido deseado (a:b = 1:1.62) : 10% de EM. El producto sin tratar se purifica por cromatografía en columna (Si02: gradiente de elusión: 15%-25% de EtOAc : hexanos) para proporcionar el estireno recuperado (389 mg, 13%) y epóxido como un aceite amarillo (2.38 g, 80%). Los epóxidos (2 g, a:b = 1:1.50) se separan por CLAP para proporcionar b-epóxido como un sólido cristalino blanco (1.17 g, 59%, 99.8% ee) y a-epóxido como un sólido cristalino blanco (0.864 g, 43.2%, 99% ee) .
Preparación 6
CLAP: C18 fase inversa, velocidad de flujo 1 ml/min 60:40- CH3CN:H20 1= 254 nm, b-epóxido Rt = 17.2 míns (AUC 1.5) ; [a]p89 + 77.36 (c 1.06, CH2C12) ; TH RMN (CDCl,) d 7.35-7.24 (m, 6H,
ArH5, 3H) , 6.08 (d, J = 15.8 Hz , 2-H), 3.91-3.88 (m, 5-H), 3.70 (s 8-H) , 2.97 (dd, J=6 y 0. 9 Hz , 7-H) , 2.85 (s, 4H, CH?CH>),
2.56-2.51 (m, 4-HHp, 1.78-1.76 (m, 6-H), 1.06 (d, J=6.9 Hz 6- Me) , 0.86 (s, 6H, SiCMe,) , 0.05 (s, SiMe), 0.01 (s, SiMe) ppm;
IR (CHC13) u 2957, 2931, 1742, 1773, 1200, 1069, 839 M"1 ; UV (ETOH) lmax 217 (e = 21180) nm; EM (FD) m/z 474 (M+, 10) , 416 ( [M-CMe3] +, 100) ; Análisis, calculado para C-,H,~NO„ requiere:
C, 63.40; H, 7.45; N, 2.96 %. Encontrado: C, 63.45; H, 7.31;
N, 3.21 %.
Preparación 7
CLAP: C18 fase inversa, velocidad de flujo, 1 ml/min, 60:40-CH3CN:H20, 1 = 254nm, a-epóxido Rt = 21.0 mins (AUC 1.0) ; [a] pR9 + 10.68° (C 1.03, CH2C12) ; JH RMN (CDC13) d 7.38-7.26 (m, 6H, ArH5, 3-H) , 6.13 (d, J = 15.7 Hz , 2-H) , 3.94-3.89 (m, 5-H) , 3.60 (s, 8-H) , 2.99 (dd, J= 7.3 y 1.3 Hz , 7-H) , 2.85 (s, 4H, CH2CH2) , 2.76-2.71 ( , 4-H) , 2.61-2.54 (m, 4-H' ) , 1.64 (dt, J
= 7.2 y 2.8 Hz, 6-H), 1.03 (d, J = 7 Hz, 6-Me), 0.90 (e, 9H, SiMe3) , 0.08 (s, SiMe), 0.05 (s, SiMe) ppm; IR (CHC1.) u 2957, 2931, 1741, 1773, 1649, 1254, 1200, 1125, 1095, 1069, 891, 839 cm"1; UV (EtOH) lmax 218 (e = 21727) nm; EM (FD) m/z 474 (MP 10), 416 ( [M-CMe3] \ 100); Análisis calculado para Cr-H,5NOft requiere: C, 63.40; H, 7.45; N, 2.96%. Encontrado: C, 63.20; H, 7.63; N, 3.07%.
Preparación 8
Preparación de ß-epoxi fragmento A ácido. Una solución de 2a'
(1.91 g, 5.30 mmoles) de la fórmula
en CH2C12 (18 ml ) se trata con ácido m-cloroperbenzoico (0.96 g, 5.6 mmoles) y la mezcla se agita durante 4 h antes de que las
fracciones volátiles se evaporen para proporcionar un aceite incoloro (2.88 g) . Se utiliza CLAP preparativa para separar los epóxidos (1.2:1 ß:a) para proporcionar el ß-epóxido deseado como un sólido incoloro (42%) . RMN (500 MHz, CDC13) d 7.37-7.27 (m, 5H) , 7.11 (ddd, 1H, J = 15.5, 7.6, 7.6 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 15.5 Hz) , 3.90 (ddd, 1H, J = 5.6, 5.6, 5.4 Hz), 3.70 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 6.6, 2.1 Hz), 2.51 (dd, 2H, J = 6.5, 6.5 Hz) , 1.77-1.73 (m, 1H), 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.89 (s, 9H) , 0.07 (s, 3H) , 0.03 (s, 3H) . EM (FD) m/z 377 (M+l, 43), 319 (M-57, 100).
Preparación 9
Preparación Alternativa de ß-epoxi Fragmento A Ácido . A una solución agitada de ácido 2a' (100 mg, 0.277 mmoles) en CH,CN
(3.7 ml) a 0°C se agrega una solución de Na,EDTA íl X 10"'' M en
H20, 2.8 ml , 0.28 µmoles) e hidróxido de tetrabu ilamonio (1 M en MeOH, 28 µl, 28 µmoles) . Después se agrega NaHCO, (23.3 mg,
0.277 mmoles) , se ajusta el pH a 8.0 con NaOH 2 M y se prepara una mezcla de Oxone (1.70 g, 2.77 mmoles) y NaHCO, (722 mg,
8.59 mmoles) . Se agrega una porción de 100 mg de Oxone /NaHCO, seguido por cetona (7) (143 mg, 0.0554 mmoles) . El pH se ajusta inmediatamente a 7.8-8.0 con NaOH 2 M. Se agrega el resto de la mezcla Oxone/NaHC03 en porciones de 95 mg a intervalos de 10 min y se agrega una solución de (7) (143 mg, 0.554 mmoles) en CH3CN (500 µl) a la mezcla durante este período vía una bomba de jeringa. A través del experimento, se mantiene el pH a 7.8-8.0 con NaOH 2M y H2S04 1 N. El análisis por CLAP (C18 fase inversa, detección a 220 nm, velocidad de flujo a 1 ml/min, CH3CN (0.05% TFA) / H20 (0.05% TFA) - % de CH3C : 80% a 90% durante 10 minutos) 3 h después de la adición de Oxone muestra que la conversión es mayor de 95% con una proporción de epóxido ß/a de 5.0:1. La mezcla se filtra y la torta húmeda se lava con CH2C12 (15 ml) . El filtrado se lava con H,0 (15 ml ) y la fase acuosa se retroextrae con CH2C12 (15 ml ) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con HCl 0.1 M (10 ml) y H?0 (10 ml) , se secan (MgS04) , y se concentran para proporcionar el producto crudo como un aceite amarillo (104 mg, 100%) .
Preparación 10
Preparación Alternativa de ß-epoxi Fragmento A Éster de N-Hidroxisuccinimida. Se lleva a cabo la epoxidación del éster de N-hidroxisuccinimida de la preparación 3 (127 mg, 0.277 mmoles) de la misma manera a la descrita en la preparación 9, excepto que se disminuye el pH a 5.6 con H?SO, 1 N después de que se agrega hidróxido de tetrabutilamonio antes de la adición de bicarbonato de sodio. El análisis por CLAP (mismo método al utilizado para el análisis utilizado en la preparación 9) 3.5 h después de la adición de Oxone muestra que la conversión es mayor de 95% con una proporción de epóxido ß/a de 6.3:1. Después de que se agrega CH2C12 (6 ml) , la mezcla se filtra y la torta húmeda se lava con CH2C12 (14 ml ) . El filtrado se lava con H20 (10 ml) y la fase acuosa se retroextrae con CH2C12 (2 X 20 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran hasta un aceite incoloro. La cromatografía en gel de sílice con EtOAc/hexano (1:3) proporciona el compuesto del título como un sólido incoloro (8:1 de mezcla de epóxido ß/a, 82 mg , 63%) .
Preparación 11
Preparación del ß-Epoxi Fragmento a Metiléster. La epoxidación del metiléster de la preparación 1, etapa 10 (104 mg , 0.278 mmoles) se realiza de la misma manera a la descrita en la preparación 9, excepto que el pH se disminuya 3.3 con H2S04 1 N después de que se agrega hidróxido de tetrabutilamonio, antes de la adición de bicarbonato de sodio. El análisis por CLAP (mismo método al utilizado para el análisis del producto de la preparación 9, excepto % de CH3CN: 95%, isocrático) 2 h después de la adición de Oxone muestra que la conversión es mayor de 95% con una proporción de epóxido ß'a de 4.9:2.1. Después de que se agrega CH2C12 (6 ml) , la mezcla se filtra y la torta húmeda se lava con CH2C12 (14 ml) . El filtrado se lava con H20 (10 ml) y la fase acuosa se retroextrae con CH2C12 (2 X 20 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO,) y se concentran para proporcionar el producto crudo como un aceite amarillo (123 mg, 113%). XH RMN (500 MHz, CDCl,) d 7.38-7.26 fo 5H) , 6.99 (ddd, IH, J = 15.8, 7.6, 7.6 Hz), 5.91 (d, IH, J = 15.8 Hz) , 3.87 (ddd, lH, J = 5.6, 5.6, 5.4 Hz), 3.75 (s, 3H) , 3.70 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 3.00 (dd, 1H, J = 6.8, 2.1 Hz), 2.49-2.45 (m, 2H) , 1.75-1.69 (m, IH) , 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.88 (S, 9H) , 0.06 (s, 3H) , 0.02 (s, 3H) . EM (FD) m/z 391 (M+l, 8), 333 (M-57, 100) .
Preparación 12
Se disuelve la Boc amina (1.69 g, 5.09 mmoles) de la fórmula
Publicación Internacional PCT Número WO 97/07798, publicada el 6 de marzo de 1997, en ácido trifluoroacético (17 ml) y la solución se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 4.75 h y después se concentra in vacuo y se seca bajo alto vacío durante 24 h para proporcionar la sal amina como un aceite viscoso amarillo (1.76 g, 100%) . [a]D589 -11.54° (c 1.04, MEOH) ; "H RMN (CDC13) d Unidad C : 7.43
(s amplio, 3H, NH3P 3.34-3.28 (m, 3-H) , 3.18-3.12 (m, 3HP , 1.42 (s, 2 -Me) , 1.36 (s, 2 -Me) ; Unidad D: 10.94 (s amplio,
C02H) , 5.23-5.20 (m, 2- H) , 1.92-1.77 (m, 3H, 3-HH' , 4-H) , 1.10 (d, J = 5.8 Hz, 5-H3) , 0.98 (d, J = 5.8 Hz, 4-Me) ppm; IR (CHCI3) ? 2963, 1746, 1710, 1678, 1192, 1172 cm Y EM (FAB) 232.2 ( [M+l] p 100) .
Preparación 13
A una solución agitada de la sal amina de la preparación 12 (5.09 mmoles) en dioxano (20 ml) se agrega bicarbonato de sodio (2.14 g, 25.5 mmoles) seguido por FmocCl
(1.58 g, 6.11 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con H20 (4 ml) y se agita durante 19 h. la mezcla de reacción se suspende en HCl acuoso 1 N (150 ml) y se extrae con
EtOAc (2 x 100 ml) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con H20 (100 ml ) , se secan (MgS04) y se concentran in vacuo para proporcionar un sólido gomoso amarillo. Ei producto sin tratar se purifica por cromatografía en columna (Biotage-Si02: gradiente de elusión: 10%-75% de EtOAc : hexanos) para proporcionar Fmoc amina como un sólido amarillo claro (850 mg, 37%) . El producto está contaminado con aminoácido, el cual se
remueve al disolver el producto en EtOAc y agitar con HCl acuoso 1 N durante varias horas. Las fracciones orgánicas se secan y se concentran para proporcionar el producto (85:15 de producto: aminoácido) . [a)D589 -15.95° (c 0.50, CH2C12) ; 'H RMN (CDC13) d Unidad C ' : 7.59 (d, J = 7.4 Hz, ArH2) , 7.67-7.61 (m, ArH2) , 7.43 (t, J = 7.3 Hz , ArH2) , 7.36-7.30 (M, ArH2) , 5.88 (t, J = 5.8 Hz, NH) , 4.4L-4.38 (m, 3'-HH'), 4.35-4.28 (m,4'-H), 3.42 (d, J 6.5 Hz, 3-HH'), 1.27 (s, 2Me) , 1.26 (s, 2 -Me); Unidad D : 8.40 < s amplio, C02H) , 5.18-5.13 (m, 2-H), 1.87-1.69 (m, 3H, 3-HH\ 4-H), 0.97 (d, J = 5,8 Hz, 5-H3), 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 4-Me) ppm, IR (KBr) ? 2959, 2937, 1730, 1540, 1471, 1451, 1307, 1268, 1145, 1128, 759, 741 c "1; UV (EtOH) ?„,ax 299 (e = 5851) , 288 (e = 4773) , 265 (e = 18369) , 227 (e = 4813) nm; EM (FAB) 454 ( [M+l]*, 26); Análisis calculado para C2gH31NOg requiere: C, 68.86; H, 6.89; N, 3. 09%. Encontrado: C, 68.92; H, 7.01; N, 3.34%.
Preparación 14
Preparación de Fmoc Seco. A una mezcla del fragmento A-B del compuesto (4 ' )
(600 mg, 1.01 mmol, Barrow, R.A. et al., J. Am . Chem . Soc . 117, 2479-2490 (1995)), un compuesto de preparación 13 (618 mg 1.36 mmoles) y DMAP (24.7 mg, 0.202 mmoles) en CH2C1 (3.6 ml ) a 0°C se agrega una solución de DCC (281 mg, 1.36 mmoles) en CHrCl
(1.2 ml ) y se permite que la reacción se agite a 5 minutos a
0°C y 30 min a rt . Después la mezcla se diluye con
EtOAc/hexanos (1:1, 15 ml ) , se filtra a través de Celite y la torta se lava con EtOAc/hexano (1.1, 15 ml El filtrado se lava con HCl 1 M (10 ml) , solución saturada de NaHCO, (10 ml ) , salmuera (10 ml) , se seca (MgS04) , y se concentra hasta una espuma amarilla. La cromatografía en gel de sílice con EtOAc/hexano (1:2.5 a 1:1) proporciona el compuesto del título como una espuma incolora (864 mg, 83.5%) . ? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.78 (d, 2H, J = 7.5 HZ), 7.69-7.66 (m, 2H) , 7.40 (dd,
2H, J = 7.5, 7.4 Hz) , 7.34-7.22 (m, 7H) , 7.19 (d, lH, J = 1.8
Hz) , 7.05 (dd, 1H, J = 8.5, 1.8 Hz) , 6.86-6.80 (m, 1H) , 6.82
(d, 1H, J = 8.4 HZ) , 6.45 (d, lH, J = 8.4 Hz) , 6.44 (d, lH, J
= 15.5 HZ) , 6.11-6.03 (m, 2H) , 5.91 (d, 1H, J = 15.7 Hz) , 5.18
(M, 1H) , 5.08-5.01 (m, 2H) , 4.77 y 4.67 (AB cuarteto, 2H, J =
11.9 Hz) , 4.43~4.33 ( , 2H) , 4.27 (dd, lH, J = 7.4, 7.2 Hz) ,
3.86 (s, 3 H) , 3.43 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 3.21 (dd, lH, J =
14.1, 5.7 Hz) , 3.07 (dd, 1H, J = 14.2, 6.7 Hz) , 2.69-2.58 (m.
3H) , 1.79-1.72 (m, 2H) , 1.67-1.61 (m, 1H) , 1.29 (s, 3H) , 1.20
(s, 3H) , 1.17 (d, 3H, J = 6. 8 Hz) . 0 . 9 1 (d, 3 H, J = 6.4
Hz) , 0.87 (d, 3H, J = 6.4 Hz) . Análisis Calculado para
C53H58Cl4N2O10: C, 62.11; H, 5.70; N, 2.73. Encontrado: C, 62.21;
H, 5.68; N, 2.50.
Ejemplo 1
Preparación del ß-ßpoxi fragmento A-B. Se realiza la epoxidación del fragmento A-B de fórmula (4') (653 mg, 1.11 mmoles, Barrow, R.A. et al., Am. Chem . Soc . 117, 2479-2490
(1995)) de la misma manera como se describe en el procedimiento 9, excepto que se diminuye el pH a 4.4 con H2S0, 1N después de que se ha agregado hidróxido de tetrabutilamonio, antes de la adición de bicarbonato de sodio. La reacción se completa antes de que se haya agregado toda la mezcla de Oxone /NaHCO, y cetona. El análisis por CLAP (mismo método al utilizado para el análisis del producto en el procedimiento 9, excepto que % de CH3CN: 70% a 85% durante 15 min.) muestra que el material incial del fragmento A-B se consume para proporcionar una mezcla 5:1 de ß/a epóxido después de que se a agregado 60% de la mezcla de Oxone/NaHC03 (se han agregado 1.6 equivalentes de los 2 equivalentes de (7) , los cuales se han agregado lentamente) . Después se agrega CH2C12 (24 ml ) , la mezcla se filtra y la torta húmeda se lava con CH2C12 (56 ml) . El filtrado se lava con H20 (40 ml) y la fase acuosa se retroextrae con CH2C12 (2 x 40 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran para proporcionar el producto crudo como una espuma de color amarillo claro (798 mg, 119%) , la cual se utiliza directamente en la siguiente reacción sin purificación. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.39-7.29 (m, 5H) , 7.21
(d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.93 (ddd, 1H, J = 15.4, 7.4, 7.4 Hz ) , 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.94 (d,
1H, J = 15.4 Hz) , 5.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.09 (ddd, 1H, J = 7.7, 6.0, 5.9 Hz) , 4.82 y 4.76 (cuarteto AB , 2H, J = 11.8 Hz) , 3.90 (s, 3H) , 3.83 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H) , 3.25 (dd, 1H, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.2, 6.0 Hz) , 3.02 (dd, 1H, J = 6.7, 2.1 Hz), 2.58-2.52 (m amplio,, 1H) , 2.39 (ddd, 1H, J = 14.8, 7.6, 7.6 Hz), 1.79 ( , 1H), 1.14 (d, 3H, J = 6.9 Hz). EM (FD) m/z 603 (mp .
Ejemplo 2
Preparación de ß-epoxi Fmoc seco a partir de Fmoc seco. A una solución agitada de un compuesto de preparación 14
(382 mg, 0.373 mmoles) en CH3CN (4.7 ml) a 0°C, se agrega una solución de Na2EDTA (1 x 10"4 M en H O, 3.7 ml , 0.37 µmoles) e hidróxido de tetrabutilamonio (1M en MeOH, 37 µl, 37 µmcles) .
Se diminuye el pH a 3-6 con H2S04 ÍN antes de que se agreguen NaHC03 (31.3 mg, 0.373 mmoles). Después se prepara una mezcla de Oxone (2.29 g, 3.72 mmoles) y NaHCO, (975 mg , 11.6 mmcles), se ajusta el pH a 8.2 con H2S04 ÍN y se agrega la cetona (7)
(385 mg, 1.49 mmoles) . Después se agrega la mezcla de
Oxone/NaHC03 en porciones de 128 mg a intervalos de 10 min, y se mantiene el pH a 7.8-8.2 con NaOH 2M y H2S0, 1N. El análisis por CLAP (mismo método al utilizado para el análisis del producto del procedimiento 9 excepto que % de CH,CN: 95%, isocrático) 1 h después de la adición de Oxone mostró que la conversión es de 85% con una proporción de ß/a epóxido de 9.5:1. Después de que se agrega CH,C12 (8 ml) se cierra, la mezcla se filtra y la torta húmeda se lava con CH,C1 (19 ml) . El filtrado se lava con H20 (13 ml ) y la fase acuosa se retroextrae con CH2C12 (2 x 27 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran para proporcionar el producto crudo como una espuma beige (375 mg , 97%) .
Ejemplo 3
Preparación de ß-epoxi Fmoc seco a partir de ß-epoxi fragmento A-B. Una solución del producto epóxido iel ejemplo 1 (788 mg, 1.09 mmoles teóricos) en CH2C12 (3.7 mP se agrega al ácido de la preparación 13 (742 mg, 1.64 mmoles) seguido por DMAP (26.6 mg, 0.218 mmoles), y la mezcla se enfría inmediatamente a 0°C. Después de que se a agregado la solución de DCC (338 mg, 1.64 mmoles) en CHtCl2 (1.2 mi? se de a la mezcla agitando durante 5 min a 0°C y durante 1 h a rt (temperatura ambiente) . Después la mezcla se diluye con EtOAc/hexano (1:1, 20 ml) se filtra a través de Celite y se concentra hasta una espuma amarilla. La cromatografía en gel de sílice con EtOAc/hexano (1:3 a 1:2) proporciona el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro (mezcla de ß/a epóxido 7.8:1, 772 mg , 68% a partir del fragmente A-B
corregido a 55% debido a la contaminación por subproducto) . lU RMN (500 MHz, CDC13) d 7.77 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.66-7.60 (m, 2H) , 7.40-7.24 (m, 9H) , 7.19 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H, 8.4 Hz), 6.86-6.79 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 5.98-5.94 (m amplio, 1H) , 5.91 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.23-5.20 (m, 1H) , 5.09-5.04 (m, 1H) , 5.0 (dd, 1H, J = 9.8 Hz), 4.77 y 4.68 (cuarteto AB, 2H, J = 11.8 Hz), 4.43-4.34 (m, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.73 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 3.44-3.38 ( , 2H) , 3.20 (dd, 1H, J = 14.2, 5.7 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 14.2, 6.7 Hz) , 2.94 (dd. 1H, J = 6.9, 1.7 Hz), 2.66-2.57 (m, 2H) , 1.97-1.90 (m, 1H) , 1.80-1.71 (m, 2H) , 1.60-1.55 (m, 1H) , 1.25 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) , 1.15 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.93 (d, 6H, J = 6.4 Hz) , EM (FD) m/z 1038 (mp .
Ejemplo 4
Preparación de ß-epoxi Fmoc seco a partir del fragmento A-B: epoxidación a pH 10.5 seguido por acoplamiento con reactivación de Fmoc C'D ácido. Epoxidación : A una mezcla agitada del fragmento A-B (4') (650 mg, 1.10 mmoles), amortiguador de tetraborato de sodio (0.05 M en Na EDTA 4 x 10"4
M acuosos, 11.2 ml), sulfato ácido de tetrabutilamonio (14.9 mg, 43.9 µmoles) y cetona (7) (568 mg, 2.20 mmoles) en CH3CN
(16.8 ml) a 0°C se agrega una solución de Oxone (2.61 g, 4.24 mmoles) en Na2EDTA acuoso (4 x 10"4 M, 20 ml) , y una solución de K2C03 (0.89 M, 20 ml) durante 2 h. El análisis por CLAP ¡mismo método al utilizado para el análisis del producto de la preparación 9 excepto que % de CH3CN: 70% a 85% durante 15 min) al final de la adición revela que la conversión es >95% con una proporción de ß/a epóxido de 6.5:1. La mezcla se diluye con CH2C12 (30 ml) y se lava con H20 (20 ml) . La capa acucsa se retroextrae con CH2C12 (2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran hasta una espuma ligeramente amarilla (995 mg) la cual se toma en la siguiente etapa sin purificación adicional. Acoplamiento : A una solución del ácido (10a) (723 mg, 1.60 mmoles) y DMAP (26.9 mg, 0.220 mmoles) en CH2C12 (1.7 ml) a 0°C, se agrega una solución de DCC en CH2C12 (1.3 ml ) . Después de que la mezcla se agita durante
min, se agrega una solución del alcohol sin tratar en CH?C1;
(1.5 ml) y la reacción se agita durante 5 min a 0P y 1 h a rt . La mezcla después se diluye con EtOAc/hexano (1:1, 20 ml) se
filtra a través de Celite y se concentra hasta una espuma amarilla. La cromatografía en gel de sílice con EtOAc/hexano (1:3 a 1:2) proporciona el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro (mezcla de ß/a epóxido 10.3:1, 820 mg, 71% contaminado con únicamente 4% de subproducto) .
Ejemplo 5
Preparación de criptoficina 52 a partir de criptoficina 51. La epoxidación de criptoficina 51 (181 mg, 0.277 mmoles) se realiza de la misma manera a la descrita en la preparación 9, excepto que se diminuye el pH a 7.8 con H2S04 ÍN después de que se agrega hidróxido de tetrabutilamonio, antes de la adición de carbonato de sodio. El análisis de CLAP (mismo método al utilizado para el análisis del producto de la
preparación 9, excepto que % de CH3CN: 60% a 90% durante 20 min) cerca del extremo de la adición de Oxone muestra que la conversión es menor de 10% con una proporción de ß/a epóxido de 5-7:1.
Ejemplo 6
Preparación de criptoficina 52 a partir de ß-epoxi Fmoc seco. A una solución de ß-epoxi Fmoc seco del ejemplo 3 (767 mg, 0.737 mmoles, corregido a 0.54 mmoles debido a la contaminación por a-epóxido y subproducto) en EMF (74 mi) se agrega piperidina (364 µl, 3.63 mmoles) , y se permite que la reacción se agite durante 20 h antes de que se diluya con EtOAc (200 ml) y que se lave con H20 (3 x 200 ml ) . Las capas acuosas combinadas se retroextraen con EtOAc (60 ml) y las capas
orgánicas combinadas se secan (MgSO,) y se concentran hasta un aceite naranja. La cristalización a partir de tolueno (2.5 ml , sembrado con criptoficina 52) proporciona el compuesto del título como un sólido incoloro (171 mg, 47%) .
Ejemplo 7
A una solución de ß-epóxido de la preparación 6 (473 mg, 1.0 mmoles) en DMF seco (6.7 ml) se agrega aminoácido "B" (459 mg, 2.0 mmoles) representado por la fórmula
publicación internacional PCT No. WO 97/07798, publicado el 6 de marzo de 1997; seguido por N,0-bis- (trimetilsilil) acetamida (618 µl, 2.5 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calienta a 55°C (se forma una solución) durante 8 h, se dilue con EtOAc (250 ml) y se lava con HCl acuoso ÍN (3 x 80 ml), H20 (100 ml) . Las fracciones orgánicas combinadas secas
(MgS04) se concentran in vacuo para proporcionar una espuma amarilla (590 mg) , la cual se purifica adicionalmente por cromatografía en columna (Si02, elusión de gradiente; CH l, - 5%-10% MeOH:CH2Cl2) para proporcionar el producto sililéter como espuma blanca (489 mg, 89%) . lttlD589 +28.33° (c 1.06, MeOH); ?E RMN (DMS0- 6) d Unidad A: 7.33-7.17 (m, ArH5) , 6.55-6.40 (m, 3-H), 6.03 (d, J = 15.3 Hz, 2-H) , 3.83-3.76 (m, 5-H), 3.71 (s, 8-HY 2.90 (d, J = 6.8 Hz, 7-H) , 2.46-2.27 (m, 4-HHp, 1.50-1.44 ( , 6-H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6-Me) , 0.74 (s, 9H, SiMe , -0.54 (s, SiMe), -0.13 (s, SiMe); Unidad B : 7.76 (d, J = 7.3, NH) , 7.33-7.17 (m, ArH) , 7.04 (d, J = 8.5, ArH) , 6.90 (d, J = 8.5, ArH), 4.27-4.23 ( , 2-H), 3.72 (s, 3H, OMe) , 3.02 (dd, J = 13.3 y 4.3 Hz, 3-H), 2.78 (dd, J = 13.5 y 7.8 Hz, 3-H') ppm; IR (KBr) u 2955, 2930, 2857, 1668, 1605, 1504, 1463, 1454, 1279, 1258, 1067, 1026, 837, 776 cm"1; UV (EtOH) 'max 278 (e = 2219) nm .
Ejemplo 8
Método A
A una solución del sililéter del ejemplo 7 (160 mg, 0.272 mmoles) en DMF seca (3.5 ml) se agrega bicarbonato de sodio (228 mg, 2.72 mmoles) seguido por fluorhidrato de tetrabutilamonio sólido (TBAF) (358 mg, 1.36 mmoles) . La mezcla se calienta a 60 °C durante 17 h y después se agrega TBAF adicional (358 mg, 1.36 mmoles) y se calienta durante 9 h, y finalmente se agrega una solución de TBAF 1M <=n THF (360 µl,
1.36 mmoles) lo que hace que la reacción vire a un color café.
La mezcla se calienta durante 20 min y después la reacción se suspende en agua (100 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml) .
Las fracciones orgánicas combinadas (Na2SO,, ) se concentran in vacuo para proporcionar una goma oleosa café (248 mg) . Se
utiliza la sal de carboxilato sin tratar en la siguiente etapa, sin purificación adicional.
Ejemplo 9
Método B
A una solución del sililéter del ejemplo 7 (145 mg, 0.247 mmoles) en tetrahidrofurano seco (3.0 ml) se agrega una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio (800 µl, 0.8 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La solución resultante se calienta a 60°C durante 7 h y después se trata como se describe en lo anterior para proporcionar un residuo café (166 mg, 94%) . La sal de carboxilato sin tratar se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Ejemplo 10
A una solución seca de la sal de carboxilato sin tratar (0.272 mmoles) en DMSO (3.5 ml) se agrega bicarbonato de sodio (274 mg, 3.26 mmoles) seguido por la adición lenta de una solución de bromuro de t-butilo (373 mg, 2.72 mmoles) en DMSO (1.5 ml) durante ~2 h a temperatura ambiente y bajo nitrógeno. La mezcla se agita durante 21 h adicionales y después se suspende en salmuera (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 30 ml ) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con agua (50 ml) , se secan (Na2S04) y se concentran in vacuo para proporcionar el éster sin tratar como un sólido gomoso (117 g, 81%) . El alcohol A-B sin tratar se utiliza en la siguiente etapa, sin purificación adicional.
Ejemplo 11
A una solución agitada de ácido carboxílico D-C de la preparación 13 (129 mg, 0.285 mmoles) en diclorometano seco (1.0 ml) se agrega DMAP (5.4 mg, 0.044 mmoles) y DCC (59 mg, 0.285 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La solución se agita durante 0.5 h y después se agrega bicarbonato de sodio sólido (37 mg, 0.44 mmoles) seguido por una solución de alcohol A-B sin tratar del ejemplo 10 (117 mg, 0.22 mmoles) en diclorometano seco (1.2 ml ) . Se forma un precipitado en los siguientes 10 min y la mezcla se agita durante 50 min adicionales. La mezcla de reaccic>n sin tratar se aplica directamente a una columna de SiO., y se purifica (gradiente de elusión; 10%-40% de EtOAc : hexanos! para
proporcionar el producto sulfuro de metilo como un sólido amarillo claro (122 mg, 46% sobre 3 etapas) . 2H RMN (CDC13) d Unidad A: 7.43-7.20 (m, ArHj , 6.90-6.81 (m, 2H, 3-H, ArH), 5.93 (d, J = 15.6 Hz , 2-H), 5.14-4.93 ( , 5-H) , 3.05 (dd, J = 14.5 y 8.3 Hz, 7-H), 2.65-2.63 (m, 4-HH'), 2.00-1.95 (m, 6-H) , 1.17 (d, J = 7.0, 6-Me); Unidad B : 7.43-7.20 ( , ArH), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, ArH), 6.90-6.81 (m, ArH), 6.44 (d, J = 7.7 Hz , NH) , 5.19 (c, J? = 11.8 Hz , 1 ' -HH) , 5.14-4.93 (m, 2-H), 3.87 (s, OMe), 3.20-3.10 (m, 3-HH'), 2.21 (s, SMe) ; Unidad C: 7.79 (d, J = 7.4 Hz , ArH.), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, ArH2) , 7.43-7.20 (m, ArH4 ) , 6.04 (d, J = 7.7 Hz, NH) , 4.42-4.34 (m, 3'-HH'), 4.30-4.25 (m, 4 ' -H) , 3.42 (d, J = 6.2 Hz, 3-HH'), 1.27 (s, 2-Me), 1.20 (s, 2-Me); Unidad D : 5.22-5.18 (m, 2-H) , 1.82-1.58 (m, 3H, 3-HH\ 4-H), 0.96 (s, 5-H3), 0.94 (s, -Me) ppm.
Ejemplo 12
A una solución agitada de sulfuro de metilo del ejemplo 11 (56 mg, 0.58 mmoles) en acetona (10 mil se agrega bicarbonato de sodio (64 mg, 0.764 mmoles) seguido por una solución acuosa de Oxone (234 mg, 0.382 mmoles) en agua (3.0 ml) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 min (SM se convierte rápidamente a un componente sulfóxido polar y después con el tiempo a un producto de sulfona menos polar) . La reacción se suspende en agua (40 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml) . Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera (30 ml ) , se secan (MgS04) y se concentran in vacuo para proporcionar un sólido. Se purifica el producto sin tratar por cromatografía en columna (SiO : gradiente de elusión; 25%-60% de EtOAc : hexanos) para proporcionar la sulfona como un sólido espumoso blanco (43 mg, 74%) . ? RMN (CDC13) d Unidad A: 7.58-7.17 ¡m, ArH,.), 6.82- 6.75 (m, 3-H), 5.87 (d, J = 16 Hz , 2-H), 4.98-4.86 (m, 5-H), 3.70 (d, J = 1.1 Hz, 7-H) , 2.92-2.89 (m, 7-H), 2.61-2.58 (m, 4-HH'), 1.94-1.89 (m, 6-H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz , 6-Me); Unidad B: 7.58-7.17 (m, ArH), 7.04 (d, J = 7.7 Hz , ArH), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, ArH), 6.54 (d, J = 7.5 Hz , NH) , 4.98-4.86 (m, 2-H), 3.84 (s, 7-OMe) , 3.17-2.98 (de, J?B = 14 y 6.6 Hz, 2 - HH ' ) ; Unidad CY 7.75 (d, J = 7.4 Hz , ArH2) , 7.62 (d, J = 6.8 Hz, ArH2) , 7.58-7.17 (m, ArH4 ) , 5.97 (t, J = 5.5 Hz , NH) , 5.00 (s, S02Me) , 4.98-4.86 (m, 2H, l'-HH'), 4.38-4.33 (m, 3'-HH'), 4.25-4.20 (m, 4 ' -H) , 3.40-3.36 (m, 3-HH'), 1.22 (s, 2-Me), 1.15 (s,
2-Me) ; Unidad D : 5.19 (c, JAB = 5 Hz , 2-H) , 1.80-1.61 (m, 2H, 3-H, 4-H) , 1.57-1.49 (m, 3-H'), 0.91 (s, 5-H, ), 0.89 (s, 4-Me) ppm.
Ejemplo 13 Criptoficina 52
A una solución agitada de la sulfona del ejemplo 12
(18 mg, 17.98 µmoles) en DMF seca (2.0 ml ) se agrega piperidina pura (8.9 µl, 90 µmoles) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno. La solución resultante se agita durante 5 h y después se concentra in vacuo para proporcionar la amina sin tratar como una espuma. La amina se disuelve en tolueno (3 ml )
y se calienta a 60°C bajo nitrógeno durante 40 min. La solución de reacción se purifica directamente por cromatografía en columna (Si02: gradiente de elusión; 20%-75% de EtOAc : hexanos) para proporcionar criptoficina 52 como un vidrio blanco (6.1 mg, 51% sobre 2 etapas) . XH RMN (CDC13) d Unidad A: 7.45-7.38 (m, ArH3) , 7.31-7.23 (m, ArH2) , 6.85-6.76 (m, 3-H), 5.76 (d, J = 15.6 Hz, 2-H), 5.27-5.23 (m, 5-H) , 2.97 (dd, J = 7.5 y 1.7 Hz , 7-H), 2.65-2.44 (m, 4-HHP, 1.86-1.67 (m, 6-H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6-Me); Unidad B: 7.31-7.23 (m, ArH) , 7.09 (dd, J = 8.3 y 2.0 Hz, ArH) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, ArH), 5.50 (d, J = 7.8 Hz, NH) , 4.79 (c, J = 6.4 Hz, 2-H) , 3.92 (s, OMe), 3.73 (d, J = 1.5 Hz, 8-H),
3.17-3.11 (m, 3-HHP ; Unidad C: 3.47 (dd, J = 13.4 y 8.7 Hz, 3-H), 3.17-3.11 (m, 3 ' -H) , 1.27 (s, 2-Me), 1.20 (s, 2-Me); Unidad D: 4.87 (dd, J = 10 y 3.3 Hz, 2H) , 1.86-1.67 (m, 2H, 3H, 4-H) , 1.40-1.30 (m, 3-HP, 0.88 (app t, J = 6.3 Hz, 6H, 5-H,, 4 -Me) ppm. Las velocidades de conversión y las proporciones de ß/a están presentadas en la tabla 1 abajo. Las epoxidaciones se completan en CH3CN/H20 acuoso a 0°C y pH 7.8-8.2 utilizando
4 equivalentes de (7) (2 de los 4 equivalentes agregados durante 4 horas) y una mezcla de Oxone (10 equivalentes) y NaHC03 (31 equivalentes) el cual se agrega durante 4 horas. Para el inciso 2, toda la cetona (7) se agregó al principio.
Tabla 1 Epoxidación asimétrica de intermediarios de criptoficma
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere .
Claims (40)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula en donde G es alquilo de C^C^, alquenilo de C -C, , alquinilo de C2-C12, o Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático o un grupo aromático o heteroaromático sustituido; R3 es alquilo de Cj-C, ; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; o R y R tomados juntos forman un enlace entre C-13 y C-14; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de CJ-CJ,- o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; R9 es hidrógeno, alquilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, - (CH2) m-cicloalquilo (C3-C ) o bencilo, en donde m es el número entero 1 a 3 ,- R10 es hidrógeno o alquilo de R11 es hidrógeno, alquilo de Ci-Cg, fenilo o bencilo; R14 es hidrógeno o alquilo de Cj-Cg,- R50 es hidrógeno o ( =0) ; Y es CH, O, NH, SO, S02 o alquilamino ÍC]-C ) ; R6 es alquilo de alquilo (C -C ) sustituido, cicloalquilo (C3-C„) , cicloalquilo (C3-C8) sustituido, un grupo heteroaromático o un grupo heteroaromático sustituido, o un grupo de fórmula (IA) , (IB) , o (IC) : (IB) (IC) R6*, R6b y R6c independientemente son H, halo u OR18; R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo , OR18, O-arilo, NH2 , NR18R19, NO,, OPO,H2, (alcoxi fenilo, S-bencilo, CONH2, C02H, P03H2 , SO,R:Y o Z'; R18 y R19 independientemente son hidrógeno o alquilo de Cx-C6; R23 es hidrógeno o alquilo ( C1 - C -, ) ; Z es -(CH2)n- o cicloalquilo (C3-CP ; n es 0, 1 ó 2; y Z' es un grupo aromático o aromático sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el proceso está caracterizado porque comprende epoxidar un compuesto de la fórmula en donde G, R3 , R" , Rp R6 , R7 , R8 , R', R1 , R , R1'1 y R*" son como se definen en lo anterior, e Y es Y' o S ,- con un oxidante y una cetona quiral para formar un compuesto de fórmula (I); y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es fenilo, para-fluorofenilo o fenilo sustituido con -CH2OC(0) (CH2)mNH2; R3 es metilo; R y R5 tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de Cj-C6; R10 es hidrógeno; R11 es hidrógeno; R14 es hidrógeno; R5a es ( =0) ; Y es O; R6 es un grupo de la fórmula (IA) .
- 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el oxidante es Oxone y la cetona quiral es un compuesto de la fórmula
- 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque G es fenilo.
- 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es criptoficina 52.
- 6. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula en donde: G es alquilo de -^- C^ i alquenilo de Cr-C1,, alquinilo de C2-C12, o Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático o un grupo aromático o heteroaromático sustituido; R3 es alquilo de R4 y R? son cada uno hidrógeno; o R y R tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y r'-14; R83 es hidrógeno, alquilo de C,-Cg, tricloroetilo o -CH2SR81; R30' es hidrógeno, un grupo protector de alcohol, o un grupo de la fórmula R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de o R7 y R8, tomados juntos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; R9 es hidrógeno, alquilo de C1-Cr, , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, - (CH2) m-cicloalquilo (C3-CJ o bencilo, en donde m es el número entero de 1 a 3 ; R10 es hidrógeno o alquilo de R11 es hidrógeno, alquilo de Cj.-Cg , fenilo o bepcilo; R14 es hidrógeno o alquilo de Cj-Cf, ; R50 es hidrógeno o ( =0) ; Y es CH, O, NR12, S, SO, S02 en donde R12 es H, o alquilo (C^cp ; R6 es alquilo de alquilo (C,-C ) sustituido, cicloalquilo (C3-CP , cicloalquilo (C,-Ca) sustituido, un grupo heteroaromático o un grupo heteroaromático sustituido, o un grupo de fórmula (IA) , (IB) , o (IC) : R6', R6b y R6c independientemente son H, alquilo (Ci-Ca) , halo o NR18R19 u OR18 ; R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo (C-Cg) , OR18, O-arilo, NH2, NR18R19, NO,, OPO.H,, (alcoxi CT-C fenilo, S-bencilo, C0NH2, C0?H, P03Hr, SO R , o Z ' ,• R18 y R19 independientemente son hidrógeno o alquilo R23 es hidrógeno o alquilo (C-^cp ; Z es -(CH2)n- o cicloalquilo (C,-C3) ; n es 0, 1 ó 2 ; y Z' es un grupo aromático o aromático sustituido; R81 es alquilo de cicloalquilo de C,-C3, fenilo o bencilo; y R82 es un grupo protector de base lábil; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando R83 es -CH2SR81, R30 no es hidrógeno o un grupor protector de alcohol; el proceso está caracterizado porque comprende epoxidar un compuesto de la fórmula en donde G, R3, R4, R5, Rp R1 , R3\ y R83 son como se definen en lo anterior; con un oxidante y una cetona quiral para formar un compuesto de fórmula (II) ; y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque G es fenilo, para- fluorofeni lo o fenilo sustituido con -CH2OC(0) (CH2)mNH7; R es metilo; R' y R' tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de Cj-Cg,- R10 es hidrógeno; R11 es hidrógeno; R14 es hidrógeno; R50 es ( =0) ; Y es O; R" es un grupo de la fórmula (IA) , R30' es hidrógeno.
- 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el oxidantes es Oxone y la cetona quiral es un compuesto de la fórmula
- 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque G es fenilo y R83 es tricícloetilo .
- 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) está representado por la fórmula
- 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende elaborar un compuesto de fórmula (I) .
- 12. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque además comprende las etapas de: (a) poner en contacto el compuesto de fórmula (II), en donde R30 es hidrógeno y R83 es un catión, con un agente formador de tioéster para formar un compuesto de la fórmula en donde G, R3 , R4 , Rp R€ y R14 son como se definen en lo anterior y R81 ee alquilo de C -C„, cicloalquilo de C.-d,, fenilo o bencilo; (b) acoplar un compuesto de la fórmula (líe) con un compuesto de la fórmula en donde R7, R8 , R9, R10, R11 y R50 son como se definen en lo anterior y R82 es un grupo protector de base lábil, para formar un compuesto de la fórmula en donde G, R3, R4, Rp Rp R7, R8, R9, R:p R11, R14 , R5P R81 , R82 e Y son como se definen en lo anterior; (c) oxidar un compuesto de la fórmula (8) con un agente oxidante para formar un compuesto de la fórmula en donde G, R3, R4, Rp R6, R7 , R8, Rp R: , R , R14 , R P R81, y R82 e Y son como se definen en lo anterior y q es un número entero de 1 ó 2 ; (d) desproteger un compuesto de la fórmula (9) con un agente desprotector adecuado para formar un compuesto de la fórmula (13) en donde G, R3, Rp Rp R7, R8 , R9, R: , R11, R1 , R50, Y, q y R81 son como se definen en lo anterior; y opciona Imente poner en contacto un compuesto de la fórmula (101 con un agente ciclizante para formar un compuesto de la fórmula (I) ; y (e) producir opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) .
- 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque G es fenilo, para-fluorofenilo , o fenilo sustituido con -CH2OC(0) (CH2)mNH2; R3 es metilo; R" y R5 tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de Cl - C6 ; R10 es hidrógeno; R11 es hidrógeno; R1 ' es hidrógeno; R50 es (=0) ; Y es O; y RL es un grupo de la formula (IA) ; el agente desprotector es piperidina; el agente oxidante es Oxone; el oxidante es Oxone y la cetona quiral es un compuesto de fórmula (7) y el pH de la etapa de epoxidac ón se mantiene en el intervalo desde aproximadamente 7.0 hasta aproximadamente 11.5
- 14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es criptoficina 52.
- 15. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque además comprende las etapas de: (a) desproteger un compuesto de fórmula (II) , en donde R30 es un grupo protector de alcohol, con un agente desprotector alcoxi adecuado y además desproteger el carboxi, el compuesto de la fórmula (II) cuando R83 es alquilo de 0,-?, con una base adecuada para formar un compuesto de la fórmula en donde G, R3, R4 , Rp Rh y R14 son como se definen en lo anterior y M* es un catión; (b) poner en contacto el compuesto de la fórmula (Ilb) con un agente formador de tioéster para formar un compuesto de la fórmula lie) en donde G, R!, R4 , R5, R" y R14 son como se definen en lo anterior y R81 es alquilo de C -C , cicloalquilo de C -C,, fenilo o bencilo; (c) acoplar un compuesto de la fórmula (lie) con un compuesto de la fórmula en donde R7, R8 , R9, R10, R11 y R50 son como se definen en lo anterior y R82 es un grupo protector de base lábil, para formar un compuesto de la fórmula (8) en donde G, R3, R4 , Rp Rp R7, R8, R RT Ru, R14 , R5P R81, R82 e Y son como se definen en lo anterior; (d) oxidar un compuesto de la fórmula (8) con un agente oxidante para formar un compuesto de la fórmula en donde G, R R4 , Rp Rp R7, R8, Rp R , R1 1 , R1", R5P R81, y R82 e Y son como se definen en lo anterior y q es un número entero de 1 ó 2 ,- (e) desproteger un compuesto de la fórmula (9) con un agente desprotector adecuado para formar un compuesto de la fórmula (13) en donde G, R3, R5, R6, R7, Re , R9, R" , R' , R14, Ru , Y, q y R81 son como se definen en lo anterior,- y opcionalmente poner en contacto un compuesto de la fórmula (10) con un agente ciclizante para formar un compuesto de la fórmula (I) ; y (f) producir opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) .
- 16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque G es fenilo, para- fluorofenilo, o fenilo sustituido con -CH2OC(0) (CH2)mNH2; R' es metilo; R* y Rs tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de C1-C6; R10 es hidrógeno; R11 es hidrógeno; R14 es hidrógeno; R50 es ( =0) ; Y es O; y R es un grupo de la fórmula (IA); el agente desprotector es piperidina; el agente oxidante es Oxone; el oxidante es Oxone y la cetona quiral es un compuesto de fórmula (7) .
- 17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es criptoficina 52.
- 18. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque además comprende las etapas de : (a) oxidar un compuesto de la fórmula (II) en donde R30' es un compuesto de la fórmula y R83 es -CH2SR61, con un agente oxidante para formar un compuesto de la fórmula en donde G, R3 , R4 , Rp Rp R7, R8 , R , R' , R", R1*, R'1 , R81, y R82 e Y son como se definen en lo anterior y q es un número entero de 1 ó 2 ,- (b) desproteger un compuesto de la fórmula (9) con un agente desprotector adecuado para formar un compuesto de la fórmula en donde G, Rp Rp R6, R7, Rs , Rp R1 , RP R14, R5n, Y, q y R81 son como se definen en lo anterior; y opcionalmente poner en contacto un compuesto de la fórmula (10) con un agente ciclizante para formar un compuesto de la fórmula (I) ; y (c) producir opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) .
- 19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque G es fenilo, para-fluorofenilo, o fenilo sustituido con -CH2OC(0) (CH2)mNH2; R3 es metilo,- R4 y R5 tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de C-L-Cg,- R10 es hidrógeno,- R11 es hidrógeno; R1'1 es hidrógeno; R50 es ( =0) ; Y es 0; y R" es un grupo de la fcirmula (IA); el agente desprotector es piperidina,- el agente oxidante es Oxone; el oxidante es Oxone y la cetona quiral es un compuesto de fórmula (7) .
- 20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es criptoficina 52.
- 21. Un compuesto para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque además comprende las etapas de : (a) acoplar un compuesto de fórmula (II) , en donde R30' es hidrógeno y R8J es tricloroetilo, con un compuesto de la fórmula en donde R7, R8 , R9, R10, R y R5r son como se definen en lo anterior y R82 es un grupo protector de base lábil, para formar un compuesto de la fórmula (18) en donde G, R3, R , Rp Rp R7 , R8, R\ R- , R'P RY Rsp R82 e Y son como se definen en lo anterior; (b) tratar un compuesto de fórmula (18) con un agente desprotector de base adecuado para proporcionar un compuesto de la fórmula en donde G, Rp R\ Rp Rp R7, R8 , Rs , R:p R11, R14 , R5p e Y son como se definen en lo anterior,- (c) ciclizar un compuesto de fórmula (19) con un agente adecuado de cierre de anillo para proporcionar un compuesto de fórmula (I); y (d) producir opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) .
- 22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque G es fenilo, para-fluorofenilo , o fenilo sustituido con -CH2OC(0) (CH2)mNH2; R3 es metilo; R" y R5 tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de C-L-Cg; R10 es hidrógeno; R11 es hidrógeno; R14 es hidrógeno; R50 es ( =0) ; Y es O; y R' es un grupo de la fórmula (IA) ; el agente oxidante es Oxone; el oxidante es Oxone y la cetona quiral es un compuesto de fórmula (7) .
- 23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es criptoficina 52.
- 24. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque además comprende las etapas de: (a) desproteger un compuesto de fórmula (II), en donde R30' es un compuesto de la fórmula y R83 es tricloroetilo, con un agente desprotector de base adecuado para formar un compuesto de la fórmula en donde G, R3, R4, Rp R y R14 son como se definen en lo anterior; (b) ciclizar un compuesto de fórmula (19) con un agente adecuado de cierre de anillo para proporcionar un compuesto de fórmula (I) ; y (c) producir opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) .
- 25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque G es fenilo, para- f luorofeni lo, o fenilo sustituido con -CH2OC(0) (CH2)mNH2; R* es metilo; R4 y R5 tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de C- - C6 ; R10 es hidrógeno,- R11 es hidrógeno; R11 es hidrógeno; Rso es ( =0) ,- Y es O; y R6 es un grupo de la fórmula (IA); el agente oxidante es Oxone; el oxidante es Oxone y la cetona quiral es un compuesto de fórmula (7) .
- 26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es criptoficina 52.
- 27. Un compuesto de la fórmula G es alquilo de C^C^, alquenilo de C2-C- , alquinilo de C2-C12, o Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático o un grupo aromático o heteroaromático sustituido; R3 es alquilo de R4 y R5 son cada uno hidrógeno; o R4 y R5 tomados juntos forman un enlace entre C-13 y C-14; R6 es alquilo de alquilo (C -C ) sustituido, cicloalquilo (C3-CJ , cicloalquilo :C,-CJ sustituido, un grupo heteroaromático o un grupo heteroaromático sustituido, o un grupo de fórmula (IA) , (IB) , o (IC) .- RSa, R6b y R6c independientemente son H, halo u OR38; R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo (Cj-Cg) , OR18, O-arilo, NH2, NR18R19, N02 , OP04H2, (alcoxi Ci-Cg) fenilo, S-bencilo, CONH2 , C02H, P03H2, SO:R?P o Z' ; R18 y R19 independientemente son hidrógeno o alquilo R23 es hidrógeno o alquilo (C^Cj) ,- Z es -(CH2)n- o cicloalquilo (C3-CP ,- n es 0, 1 ó 2; y Zt es un grupo aromático o aromático sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque G es fenilo, para-fluorofenilo o fenilo sustituido con -CH2OC (O) (CH,) ?NH2 ; R3 es metilo; R4 y R? tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de R10 es hidrógeno; R11 es hidrógeno; R14 es hidrógeno; y R6 es un grupo de la fórmula (IA) .
- 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto está representado por la fórmula
- 30. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque G es alquilo de C^C^, alquenilo de C2-C?:. , alqumilo de C2-C12, o Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático o un grupo aromático o heteroaromático sustituido; R3 es alquilo de Ci-Cg,- R4 y R5 son cada uno hidrógeno; o R4 y R5 tomados juntos forman un enlace entre C-13 y C-14; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Cg,- o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; R9 es hidrógeno, alquilo de C^Cg, alquenilo de C>-C6, alquinilo de C2-C6, - (CH2) m-cicloalquilo (C3-C5) o bencilo, en donde m es el número entero 1 a 3 ,- R10 es hidrógeno o alquilo d R11 es hidrógeno, alquilo de fenilo o bencilo; R14 es hidrógeno o alquilo d R50 es hidrógeno o ( =0) ; Y es CH, 0, NH, S, SO, S02 o alquilamino (C^cp ; R6 es alquilo de alquilo (CT-C,) sustituido, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquilo (C3-C8) sustituido, un grupo heteroaromático o un grupo heteroaromático sustituido, o un grupo de fórmula ( IA) , (IB), o (IC): (IB) (IC) R6a, R6b y R6c independientemente son H, halo u OR'p- R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo , OR18, O-arilo, NH2, NR18R19, NO,, OPOH-, (alcoxi Ci-Cg) fenilo, S-bencilo, CONH2, C02H, P03H2, S02R:3, o Z'; R18 y R19 independientemente son hidrógeno o alquilo R23 es hidrógeno o alquilo (Cx-C3) ,- Z es -(CH2)n- o cicloalquilo (C3-Cb) ,- n es 0, 1 ó 2; Z1 es un grupo aromático o aromático sustituido; y R82 es un grupo protector de base lábil; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque G es fenilo, para - f luorofeniio o fenilo sustituido con -CH2OC(0) (CHP ,NH2 ; R3 es metilo; R1 y R5 tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de R10 es hidrógeno; R11 es hidrógeno,- R14 es hidrógeno; R50 es (=0) ; Y es O; R6 es un grupo de la fórmula (IA) .
- 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto está representado por la fórmula
- 33. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque G es alquilo de Y-C^, alquenilo de C -C , alquinilo de C2-C12, o Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático o un grupo aromático o heteroaromático sustituido; R3 es alquilo de C^Cg,- R4 y R5 son cada uno hidrógeno; o R4 y R5 tomados juntos forman un enlace entre C-13 y C-14; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de Cx-C6; o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; R9 es hidrógeno, alquilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, - (CH2) m-cicloalquilo (C3-CJ o bencilo, en donde m es el número entero 1 a 3 ; R10 es hidrógeno o alquilo de C^Y; R11 es hidrógeno, alquilo de fenilo o bencilo; R14 es hidrógeno o alquilo de C1-Ch; R50 es hidrógeno o ( =0) ,- Y es CH, O, NH, S, SO, SO? o alquilamino (Cj-CP ; R6 es alquilo de alquilo (d-C,,) sustituido, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquilo (C3-C8) sustituido, un grupo heteroaromático o un grupo heteroaromático sustituido, o un grupo de fórmula (IA) , (IB) , o (IC) : (IB) (IC) R6a, R6b y R6c independientemente son H, halo u ORY- R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo , OR18, O-arilo, NH2, NR18R19, NO,, OPO;H?, (alcoxi Ci-Cg) fenilo, S-bencilo, CONH2, C02H, P03H2, S02R2?, o Z '; R18 y R19 independientemente son hidrógeno o alquilo R23 es hidrógeno o alquilo (Cx-C3) ; Z es -(CH2)n- o cicloalquilo (C3-C5) ; n es 0, 1 ó 2; y Z' es un grupo aromático o aromático sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque G es fenilo, para-fluorofenilo o fenilo sustituido con -CH2OC(0) (CH7),„NH2; R' es metilo; R4 y R'-tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de Cj-Cg,- R10 es hidrógeno; R11 es hidrógeno; R14 es hidrógeno; R50 es ( =0) ; Y es O; R6 es un grupo de la fórmula (IA) .
- 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto está representado por la fórmula
- 36. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula caracterizado porque G es alquilo de C^C^, alquenilo de C -C , alquinilo de C2-C12, o Ar; Ar es un grupo aromático o heteroaromático o un grupo aromático o heteroaromático sustituido; R3 es alquilo de C1-C6; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; o R4 y R5 tomados juntos forman un enlace entre C-13 y C-14; R7 y Re son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de o R7 y R8 tomados juntos forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; R9 es hidrógeno, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, - (CH2) m-cicloalquilo (C,-C, o bencilc, en donde m es el número entero 1 a 3 ,- R10 es hidrógeno o alquilo de R11 es hidrógeno, alquilo de C1 -C , fenilo o bencilo; R14 es hidrógeno o alquilo de C^C ; R50 es hidrógeno o (=0) ; Y es CH, O, NR12, S, SO, S02 en donde R12 es H o alquilo (C1-C3) ; R6 es alquilo de C^Cg, alquilo (C,-C,.) sustituido, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquilo (C3-C8) sustituido, un grupo heteroaromático o un grupo heteroaromático sustituido, o un grupo de fórmula ( IA) , (IB), o (IC) : (IB) (IC) R6a, R6b y R6c independientemente son H, alquilo (C,-C3) , halo, NR18R19 u OR18; R15, R16 y R17 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo , OR18, O-arilo, NH2 , NR18R19, N02 , OP04H2, (alcoxi Ci-Cg) fenilo, S-bencilo, CONH2 , C02H, P03H2 , SO,R23, o Z\- R18 y R19 independientemente son hidrógeno o alquilo R23 es hidrógeno o alquilo (C^cp ,- es alquilo de Ci-Cg, cicloalquilo de C, •C8, fenilo o bencilo; R82 es un grupo protector de base lábil; Z es -(CH2)n- o cicloalquilo (C3-C5) ,- n es 0 , 1 ó 2 ; q es un número entero de 1 ó 2 ; y Z' es un grupo aromático o aromático sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- que comprende oxidar un compuesto de la fórmula (11) en donde G, R3, R4 , Rp Rp R7, R8, Rp R1 " , R11 , R1 , R5P R81, R82 e Y son como se definen en lo anterior, con un agente de oxidación para formar un compuesto de la fórmula ¡9) y producir opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (9) .
- 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque G es fenilo, para- fluorofenilo o fenilo sustituido con -CH2OC(0) (CH:YNH2; R3 es metilo; R4 y R5 tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de Cj-Cg,- R10 es hidrógeno; R11 es hidrógeno; R14 es hidrógeno; R50 es ( =0) ; Y es O; R6 es un grupo de la fórmula (IA) y el agente de oxidación es Oxone.
- 38. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque además comprende las etapas de: (a) desproteger un compuesto de la fórmula (9) con un agente desprotector adecuado para formar un compuesto de la fórmula ) en donde G, R3 , Rp Rp R7 , R8 , R9 , R , R-p R14 , R5P Y, q y R81 son como se definen en lo anterior,- y opcionalmente poner en contacto un compuesto de la fórmula (10) con un agente ciclizante para formar un compuesto de la fórmula (I) ; y (b) producir opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) .
- 39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizado porque G es fenilo, para-fluorofenilo, o fenilo sustituido con -CH2OC(0) (CH2)mNH2; R3 es metilo,- R4 y R5 tomados juntos forman un segundo enlace entre C-13 y C-14; R9 es alquilo de R10 es hidrógeno; R11 es hidrógeno; R14 es hidrógeno; R50 es ( =0) ; Y es 0; y R6 es un grupo de la fórmula (IA); el agente desprotector es piperidina; el agente oxidante es Oxone; el oxidante es Oxone y la cetona quíral es un compuesto de fórmula (7) .
- 40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 38, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es criptoficina 52. EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Se pueden elaborar compuestos de criptoficina que poseen una porción ß-epoxi con alta estereoselectividad en diversas etapas en el proceso de síntesis general. Esta invención también proporciona intermediarios novedosos útiles para preparar compuestos de criptoficina.
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