NL1005671C2

NL1005671C2 - Anti-parasitair uitwendig voortbrengsel voor runderen op basis van N-fenylpyrazolen, in het bijzonder oorringen.

Info

Publication number: NL1005671C2
Application number: NL1005671A
Authority: NL
Inventors: Philippe Jeannin
Original assignee: Rhone Merieux
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 1997-11-06
Also published as: MX9708994A; FR2746596A1; ITTO970267A1; BR9702178A; WO1997036483A1; NL1005671A1; CA2222199A1; BE1010477A3; IE970224A1; FR2746596B1; GR970100096A; CA2222199C

Description

Anti-parasitair uitwendig voortbrengsel voor runderen op basis van N-fenylpyrazolen, in het bijzonder oorringen

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op uitwendige anti-5 parasitaire voortbrengsels, in het bijzonder in de vora van een ring en meer in het bijzonder in de vorm van een oorring (oorbel).

De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van actieve verbindingen voor het vervaardigen van dergelijke uitwendige voortbrengselen en tevens op een werkwijze voor de behandeling die hierop 10 betrekking heeft.

Een van de meest belangrijke parasieten van de runderen is een vlieg die Haematobia irritans (in Engels: hom fly) genoemd wordt waarvan een volwassen exemplaar een permanent hematofage parasiet van het rund is. De parasiet, die door geheel Noord-Amerika maar ook in 15 Europa, Australië, Zuid-Afrika aangetroffen wordt, kan aanzienlijke economische verliezen met zich meebrengen, zoveel dat de melkproductie , in het bijzonder wanneer de parasitaire druk meer dan 50 vliegen per dier is, terwijl in bepaalde gebieden het niet zeldzaam is dat deze meer is dan 200 vliegen per dier.

20 Men kan tegenwoordig de parasiet niet doeltreffend te bestrijden.

Voor een groot deel is het probleem vein het bestrijden te danken aan het feit dat de parasitaire druk constant is, want het gaat om een gevleugelde parasiet in de volwassen staat, die derhalve zich van een groep naar een andere kan verplaatsen en derhalve deze permanent op-25 nieuw besmet voor welke men een bestrijdingswerkwijze tegen de parasiet bewerkstelligt. Bovendien is de parasitaire druk in bepaalde gebieden gedurende het gehele jaar aanwezig. De veehouders beschikken tegenwoordig over enkele doeltreffende bestrijdingsmiddelen, in het bijzonder in het geval van intensieve veeteelt, die zelf een constante 30 bestrijding tegen de parasieten verschaft, dat wil zeggen door normale en snel opeenvolgende hoeveelheden van insecticiden, evenals de vliegen een resistentie tegen pyrethroïden en tegen organische fosforver-bindingen hebben ontwikkeld.

Voorgesteld is bepaalde oorringen, zoals de naam daarvan aangeeft, 35 op een oor van het dier aan te brengen en een actieve stof gedurende een min of meer langere periode te laten afgeven. De ringen zijn samengesteld uit een matrix dat gewoonlijk een matrix van een kunststof-materiaal is, waarin de actieve stof is opgenomen en dat geschikt is 1005671 2 deze gedurende de tijd af geven. De ringen hebben derhalve theoretisch als doel het verschaffen van een langdurige bescherming.

De ringen bezitten echter, ondanks de activiteitseisen, op het gebied niet de werkzaamheid die vereist is voor het verschaffen van 5 een wezenlijke eliminatie. De oorzaak kan een middelmatige activiteit van de actieve stof met inbegrip van de matrix zijn. Een andere oorzaak kan de versnelde ontleding van de actieve stoffen zijn door klimatologische factoren, zoals licht, warmte en regen. Tenslotte wordt de beheersing van het afgeven van de actieve stof door de matrix in 10 grote mate overschat. De afgifte blijkt moeilijk en variabel te zijn en deze kan sterk afhankelijk zijn van de vervaardigingsomstandighe-den, die van de ene hoeveelheid tot de andere kunnen variüren, en van de toepassingsomstandigheden, in het bijzonder de klimatologische variaties en in het bijzonder de vochtigheid en de temperatuur en 15 dergelijke. Bovendien wordt slechts een relatief kleine hoeveelheid van de opgenomen actieve stof werkelijk afgegeven en de afgifte blijkt moeilijk te beheersen en te optimaliseren.

Alleen met de organofosforverbindingen blijkt een afgifte van ongeveer 4 maanden te kunnen worden verkregen, maar door middel van 20 aanzienlijke concentraties van de actieve stof, in de orde van 40 gew.%.

De octrooiaanvragen WO-A-87/037Ö1. EP-A-0.295.117 en EP-A- O.296.38I hebben betrekking op een groep insecticiden die N-fenylpyra-zolen zijn. Deze stoffen zijn actief tegen een groot aantal parasieten 25 die uit diverse gebieden bekend zijn, bijvoorbeeld de landbouw, de algemene gezondheid, de geneeskunde en de diergeneeskunde.

In EP-A-0.5OO.209 wordt gesuggereerd dat binnen het gebied van de algemene gezondheidszorg de verbindingen kunnen worden toegepast voor het bestrijden van een groot aantal insecten, in het bijzonder vliegen 30 waaronder die met "homfly" of met Haematobia irritans worden aangeduid. Haematobia irritans wordt daarentegen niet binnen het kader van de behandeling van dieren genoemd.

De stoffen kunnen op verschillende wijzen worden aangebracht, bijvoorbeeld oraal, parenteraal, percutaan of topisch. De topische 35 toediening omvat zelf verschillende mogelijkheden zoals verstuiven (sprays), poeders, baden, douches, stralen, vetten, shampoos, crèmes, wassen, preparaten van het oplossingstype voor de huid (pour-on) en uitwendige voortbrengsels zoals oorringen en halsbanden voor het ver- 1005671 3 schaffen van een lokale of systemische behandeling.

In EP-A-O.295·11? en EP-A-0.500.209 wordt bovendien een samenstelling beschreven voor langzame afgifte beschreven voor het bestrijden van schadelijke insecten die in de vorm van een halsband of oorringen 5 kan verkeren. Een dergelijke formulering zou 0,5 tot 252 actief materiaal, 77 tot 99*52 polyvinylchloride en een katalytische hoeveelheid van een weekmakend middel, dioctylftalaat, kunnen omvatten.

In US-A-5.472.955 wordt het moeilijke karakter van de bestrijding van Haematobia irritans toegelicht en wordt verondersteld dat een 10 combinatie van twee actieve verbindingen, diazinon en chloorpyrifos, met een hoge concentratie samen met een voortbrengsel voor langzame afgifte moet worden toegepast. Deze referentie geeft aan dat de verbindingen als zodanig niet zo doeltreffend zijn als de synergistische combinatie van de twee verbindingen. Het diazinon verschaft enkel een 15 aanvaardbare bestrijding van Haematobia irritans gedurende 3 tot 5 maanden, terwijl met het chloorpyrifos dit niet mogelijk schijnt. De referentie geeft tenslotte aan dat een oorring, die een mengsel van 40 2 bevat, veel actiever is dan de 2 oorringen die op hetzelfde dier zijn aangebracht en die 21,4 2 diazinon als zodanig als actieve stof 20 bevatten. Omdat de hoeveelheid van de actieve stof theoretisch 8 tot 40 2 kan zijn, ligt deze bij voorkeur tussen 20 en 40 %. In het geval van oorringen is de hoeveelheid 10 tot 50 gew.2, bij voorkeur 30 tot 45 gew.2 en optimaal 40 gew.2.

Geen van de geciteerde documenten beschrijven of suggereren dat 25 het mogelijk is runderen langdurig en doeltreffend tegen Haematobia irritans met behulp van oorringen, die een enkele actieve verbinding bevat, te beschermen, waarvoor bovendien de deskundige klassieke problemen met betrekking tot de afgifte door de oorringen en derhalve de activiteit daarvan tegenkomen.

30 Zoals andere insecticiden van de stand van de techniek, zijn N- fenylpyrazolen immers aan dezelfde moeilijkheden binnen het kader van de uitwendige voortbrengsels voor afgifte zoals oorringen onderworpen.

Derhalve scheen het niet denkbaar aldus besmettelijke parasieten aldus doeltreffend te bestrijden die geheel en al op het dier bevin-35 den, die bovenal gevleugelde parasieten zijn die ook een sterke en een constante parasitaire druk bewerkstelligen zoals Haematobia irritans.

Aanvraagster heeft op verrassende wijze gevonden dat het werkelijk mogelijk is Haematobia irritans bij runderen doeltreffend te bestrij- 10056/1 ί* den met toepassing van een oorring waarin een N-fenylpyrazool onder specifieke concentratie-omstandigheden worden toegepast. Aanvraagster heeft verassend dat, ondanks de problemen die voorkomen bij de afgifte door oorringen, de werkzaamheid zich over het gehele lichaam van 5 het dier uitstrekt en zeer langdurig is en dat, bijvoorbeeld met oorringen die 10 % bevatten, men een werkzaamheid van meer dan 90 % gedurende meer dan 32 weken kan verkrijgen.

De actieve stof werkt door eenvoudig contact, waarbij de parasiet door contact met de vacht of de huid geïmpregneerd wordt.

10 De onderhavige uitvinding heeft derhalve het oogmerk een uitwendig voortbrengsel te verschaffen zoals een ring, in het bijzonder een oorring, die bestemd is voor het bestrijden van parasieten bij runderen, in het bijzonder Haematobia irritans, die gevormd wordt door een matrix die 0,1 tot ^0 gew.%, betrokken op de oorring, van een actieve 15 stof omvat die ten minste eem verbinding van de volgende formule (I) is: v

,f<l· N

20 I

V

Rn (1) 25 waarin:

Ri CN of methyl of een halogeenatoom is; R2 S(0)nR3 of 4,5-dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; 30 Ri, een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt; of een NR5R6-, een S(0)eR7-, een C(0)R7-, een C(0)0-R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl-of een 0R8-groep of een -N=C(R9) (R10)-groep; R5 en Rfc onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-, een C{0)-alkyl-, een alkoxycarbonyl- of een S(0)rCF3-groep 35 voorstelt; of R5 en R6 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige hetero-atomen zoals zuurstof of zwavel; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; 1005671 5 R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoo· voorstel t; een alkylgroep of een waterstofatoo· voorstelt; R,0 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door 5 een of «eer halogeenatoaen of groepen zoals OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is;

Ru en Rj2 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeen-atoon voorstellen of eventueel CN of N02; R13 een halogeenatoo· of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, 10 een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; ·, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatoom deel uitma-15 ken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, hetzij R3 halogeenalkyl is, Rή NH2 is, Rn Cl is, RJ3 CF3 is en X N is; hetzij R2 4,5~di-cyaanimidazool-2-yl is, R4 Cl is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X *C-C1 is; waarbij het uitwendige voortbrengsel zodanig is dat deze een werk-20 zaamheid gedurende meer dan 30 weken verschaft.

Bij voorkeur is de verbinding met formule (I) zodanig dat:

Rt CN of methyl is; R2 S(0)nR3 is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; 25 R/, een waterstof- of een halgeenatoom voorstelt; of een NR5R$-, een S(0),,R7-, een C(0)R?-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een ORg-groep voorstelt of een -N=C(R9) (R10)-groep; R5 en Rg onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-, een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en 30 Rg samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel onderbroken kan zijn; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt;

Re een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voor-35 stelt; R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, 1005671 6 cyaan of alkyl gesubstitueerd is;

Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeen-atoom voorstellen; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, 5 een S(0)qCF3- of een SF5-groep vooretelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoon of een C-R12-groep vooretelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatomen deel uitma-10 ken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer R, methyl is, R3 halogeenalkyl is, R4 NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is.

De verbindingen met formule (I) zijn in het bijzonder die waarin R1 CN is. De verbindingen met formule (I) zijn ook in het bijzonder die 15 waarin R2 S(0)nR3 is, bij voorkeur met n=l, waarbij R3 bij voorkeur CF3 of alkyl is, bijvoorbeeld methyl of ethyl, of anderzijds met n=0, waarbij R3 bij voorkeur CF3 is, evenals die waarin X C-R12 is, waarbij R12 een halogeenatoom is. Ook de verbindingen waarin Rn een halogeenatoom evenals die waarin R13 een halogeenalkyl, bij voorkeur CF3 is, 20 hebben de voorkeur. Binnen het kader van de uitvinding zijn in de verbindingen met voordeel twee of meer van de eigenschappen verenigd.

Een groep van verbindingen met formule (1) die de voorkeur heeft is samengesteld uit de verbindingen waarin Rj CN is, R3 halogeenalkyl is, bij voorkeur CF3, of ethyl, R^ NH2 is, Rn en R12 onafhankelijk van 25 elkaar een halogeenatoom voorstellen en/of R13 halogeenalkyl is.

De alkylgroepen volgens de definitie van de verbindingen met formule (I) omvatten in het algemeen 1 tot 6 koolstofatomen. De ring die door de tweewaardige alkyleengroep , die door R5 en R^ evenals door het stikstofatoom, waaraan R5 en R*, gebonden zijn, wordt voorgesteld, ie in 30 het algemeen een ring van 5« 6 of 7 groepen of atomen.

Een verbinding met formule (I), die volgens de uitvinding in het bijzonder de voorkeur heeft, is l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazool, die in het vervolg als verbinding A wordt aangeduid.

35 Ook de twee verbindingen, die verschillen met de hierboven genoem de verbinding A, kunnen genoemd worden door de volgende eigenschappen: 1. n = 0 R3 CF3 2. n = 1 R3 ethyl 1005671 7

De bereiding van de verbindingen eet formule (I) kan worden uitgevoerd volgens een of meer van de voorschriften die beschreven zijn in de octrooiaanvragen W0-A-87/37Ö1. 93/6089. 94/21606 of de Europese aanvrage EP-A-0.295.H7* of elk ander voorschrift die bekend is aan de 5 deskundige op het gebied van de organische synthese. Voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding wordt verondersteld dat de deskundige onder andere al het bekende van de "Chemcial Abstracts" en de daarin vermelde documenten tot zijn beschikking heeft.

Bovendien hebben middelmatige concentraties van 1 tot 15 gew.% en 10 in het bijzonder, in het bijzonder voor de verbinding A, van 2,5 tot 10 gew.X de voorkeur. Optimaal is dat de ringen volgens de uitvinding 5 tot 10 gew.% van de actieve stof bevatten, in het bijzonder van verbinding A.

Binnen het kader van de uitvinding omvatten de uitwendige voort-15 brengsels alle voortbrengsels die bestemd zijn om op het lichaam van het dier te worden aangebracht en waarmee de actieve stof onder de doeltreffende omstandigheden volgende de uitvinding kunnen worden afgegeven.

Met betrekking tot de concentratie van de actieve stof en/of de 20 samenstelling, kan men oorringen vervaardigen die een werkzaamheid tegen Haematobia irritans bezitten die meer is dan 90 % en zelfs meer dan 95 % gedurende een tijd van meer dan 30 weken, in het bijzonder gedurende 32 weken.

Opmerkelijk is dat deze totale doeltreffendheden de zeer langduri-25 ge werking door de enkele verbinding volgens de uitvinding verkregen wordt zonder dat een ander insecticide wordt toegevoegd.

De actieve stof kan echter, naast de verbinding met formule (I), een ander insecticide omvatten, bijvoorbeeld pyrethroïden (in het bijzonder permethine, cypermethrine enzovoorts), organofosforverbin-30 dingen (bijvoorbeeld diazinon), imidaclopride en IGR (middelen voor het regelen van de groei van insecten).

Deze combinatie van actieve stoffen kan op verschillende wijzen worden bewerkstelligd. De actieve stoffen worden hetzij in een oorring, met inbegrip van een samengestelde oorring, bijvoorbeeld een 35 oorring die uit twee delen is vervaardigd waarbij elk deel een van de actieve stoffen omvat, opgenomen, hetzij dat men twee afzonderlijke oorringen toepast waarbij elk een van de actieve stoffen omvat en waarbij elk bij voorkeur op een verschillend oor van het dier wordt 1005671 8 aangebracht. In het laatste geval is het oogmerk van de uitvinding een kit die twee oorringen omvat.

De matrix van de uitwendige voortbrengsels volgens de uitvinding kunnen op polyvinylchloride (PVC) gebaseerd zijn (zie US-A-3.318.769.

5 3.852.416 en 4.I5O.IO9 en 5*437-869) en andere vinylpolymeren, eventueel extra toevoegsels zoals weekmakende middelen, pigmenten enzovoorts. Men kan in het algemeen matrices toepassen die gewoonlijk bij de gebruikelijke uitwendige voortbrengsels zoals die van het oorbel-of halsbandtype worden toegepast.

10 De weekmakende middelen zijn in het bijzonder gekozen uit de adi- paten, ftalaten, fosfaten en citraten.

Men voegt bij voorkeur aan het PVC een of meer weekmakende middelen toe, in het bijzonder die welke gekozen zijn uit: diethylftalaat 15 - dioctylsebacaat - dioctyladipaat diisodecy1ftalaat acetyltributylcitraat diethylhexylftalaat 20 - di-n-butylftalaat benzylbutylftalaat - acetyltributylcitraat - tricresylfosfaat - 2-ethylhexyldifenylfosfaat 25 Op een wijze die nog meer de voorkeur heeft zal men een matrix van PVC toepassen bij aanwezigheid van een blijvend primair weekmakend middel zoals dat hierboven beschreven is en een secundair weekmakend middel, in het bijzonder die volgens ΕΡ-Α-0·539·295 en EP-A- 0.537.998.

30 Voorbeelden van de secundaire weekmakende middelen zijn de volgen de producten: - acetyltriethylcitraat triethylcitraat triacetine 35 - diethyleenglycolmonoethylether trifenylfosfaat

Men kan tevens een gebruikelijk stabilisatiemiddel daaraan toevoegen.

1 0 0 5 6 7 1 9

De onderhavige uitvinding heeft tevens als doel een werkwijze te verschaffen voor het bestrijden van uitwendige parasieten, in het bijzonder Haematobia irritans, van runderen, in het bijzonder die welke in de buitenlucht gehouden worden en aeer in het bijzonder die 5 van de intensieve veehouderij, waarbij sen het dier van een oorring of oorringen volgens de onderhavige uitvinding voorziet en men een langdurige en doeltreffende bescherming verschaft zoals boven beschreven is. De werkwijze bestaat in het algemeen uit het aanbrengen van 1 of 2 oorringen of vergelijkbare hoeveelheden van de verbinding volgens de 10 uitvinding, bij voorkeur van verbinding A. De ringen bezitten de hierboven genoemde eigenschappen.

De werkwijze kan tevens de gecombineerde toepassing van andere insecticiden door middel van de ringen, de samengestelde ringen of de verschillende ringen omvatten zoals hierboven beschreven is.

15 Volgens de werkwijze volgens de uitvinding zullen de ringen in het algemeen door het dier gedurende het gehele jaar worden gedragen.

Het doel van de werkwijze is niet-therapeutisch en heeft in het bijzonder betrekking op het reinigen van de vacht en de huid van dieren door het bestrijden van parasieten die er op aanwezig zijn evenals 20 de resten en uitwerpselen daarvan. Dit leidt tot dieren die niet meer door de parasieten en door hun steken in een stress-situatie worden gebracht, wat positieve gevolgen heeft op bijvoorbeeld hun groei en hun gebruik van de dagelijkse voedselportie.

Een ander doel volgens de uitvinding is het verschaffen van een 25 therapeutische toepassing, waarbij het uitwendige voortbrengsel volgens de uitvinding, dat bestemd is voor het behandelen en voorkomen van parasitosen die pathogene gevolgen hebben.

De onderhavige uitvinding heeft tevens als doel de toepassing van een verbinding die wordt voorgesteld door de formule (I) van hierboven 30 voor het bewerkstelligen van uitwendige voortbrengsels zoals ringen, in het bijzonder oorringen, die bestemd zijn om op de runderen te worden aangebracht voor het verschaffen van de bestrijding van Haematobia irritans met een verhoogde graad van werkzaamheid en een duur van meer dan 30 weken wordt door de voortbrengsels beoogd zoals die 35 welke hiervoor beschreven zijn. Volgens de toepassing volgens de uitvinding wordt bij voorkeur 0,1 tot ^0 gew.£, bij voorkeur 1 tot 15 gev.%, van de verbinding met formule (I) in een matrix opgenomen die bestemd is voor het vormen van het uitwendige voortbrengsel. Op een 1005671 10 wijze die de meeste voorkeur heeft neemt men de verbinding met een hoeveelheid van 2,5 tot 10 gev.% en zelfs van 5 tot 10 % op.

De volgens de uitvinding beoogde toepassing is het vervaardigen van oorringen.

5 De volgens de uitvinding beoogde toepassing is het vervaardigen van uitwendige voortbrengsels of oorringen, die een werkzaamheid van meer dan 90 % of 95 % bezitten.

De onderhavige uitvinding zal nu meer in detail worden beschreven met behulp van een niet-beperkend uitvoeringsvoorbeeld, waarbij verwe-10 zen wordt naar tekeningen waarin: figuur 1 een grafiek ie die de populatie Haematobia irri-tans in een controle-groep weergeeft met de tijd (weken) als horizontale as en het rekenkundig gemiddelde als verticale as; en figuur 2 een grafiek is met de tijd (weken) als horizontale 15 as en het rekenkundige gemiddelde van de telling van Haematobia irri-tans als verticale as.

Men verschaft de volgende groepen:

Groep A: controle: 10 vaarzen

Groep B: 10 vaarzen waarop oorringen zijn aangebracht die 2,5 % 20 van verbinding A bevatten. Elk dier bezit een oorring.

Groep C: 10 vaarzen waarop oorringen zijn aangebracht die 10 % van verbinding A bevatten. Elk dier bezit een oorring.

Groep D: 10 vaarzen waarop oorringen zijn aangebracht die 10 % van verbinding A bevatten. Elk dier bezit twee oorringen.

25 De oorringen zijn vervaardigd op basis van polyvinylchloride (PVC), die daarnaast een stabilisatiemiddel (Mark 152S), een weekmakend middel (acetyltributylcitraat) en een pigment (titaandioxide) bevatten. De oorringen zijn door spuitgieten vervaardigd.

Elke groep dieren wordt in een weiland met een grootte van 100 tot 30 150 acres geplaatst (40 tot 60 hectare).

De besmetting met Haematobia irritans is van natuurlijke aard.

De kalender is de volgende: op dag 0 plaatst men de oorbellen. Men voert vervolgens een telling van de parasieten van Haematobia irritans uit om elke 6, 7 of 8 35 dagen.

Men verkrijgt met het geheel van de formuleringen volgens de uitvinding een werkzaamheid van meer dan 90 % en zelfs van meer dan 95 %, en soms van 100 % gedurende lange perioden. De samenstelling met 2,5 1005671 11 %, die op een of twee oren geplaatst is, blijkt gedurende 18 weken meer doeltreffend dan 90 % te zijn, wat overeenkomt met een bescherming van meer dan 90 % en een veel langere duur die in de buurt van 32 weken komt. De toepassing van twee oorbellen per dier komt overeen met 5 een betere bescherming die in de buurt ligt van 100 % gedurende een periode van 32 weken.

De resultaten zijn weergegeven in figuur 1 en 2.

1005671

Claims

1. Uitwendig voortbrengsel zoals een ring, in het bijzonder een oorring, die bestemd is voor het bestrijden van Haematobia irritans bij het rund, dat gevormd wordt door een matrix die 0,1 tot *40 gew.Ji, 5 betrokken op de oorring, van een actieve stof bevat die tenminste een verbinding is van de volgende formule (I): VY· 10 „„Xi τ N R,,^n*x V Rn 15 0) waarin: Rj CN of methyl of een halogeenatoom is; R2 S(0)nR3 of *4,5~dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is;

20 R-j alkyl of halogeenalkyl is; R/4 een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt; of een NR5R6-, een S(0)mR7-, een C(0)R7-, een C(0)0-R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl-of een 0R8-groep of een -N=C(R9) (R10)-groep; R5 en R6 onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halo-25 geenalkyl-, een C(0)-alkyl-, een alkoxycarbonyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of Rj en R8 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige hetero-atomen zoals zuurstof of zwavel; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt;

30 R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voor stelt; R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, 35 cyaan of alkyl gesubstitueerd is; Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeenatoom voorstellen of eventueel CN of N02; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, 1005671 een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; , n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, 5 waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatoom deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, hetzij R3 halogeen-alkyl is, R4 NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is; hetzij R2 4,5~di-cyaanimidazool-2-yl is, R4 Cl is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X «C-Cl is; 10 waarbij het uitwendige voortbrengsel zodanig ie dat deze een werk zaamheid van meer dan 30 weken verschaft,

2. Voortbrengsel volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat de verbinding met formule (1) zodanig is dat: Rj CN of methyl is;

15 R2 S(0)nR3 is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; R*, een waterstof- of een halgeenatoom voorstelt; of een NR5Rg-, een S(0)„R?-, een C(0)R?-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een 0R8-groep voorstelt of een -N=C(R9) (Rj0)-groep;

20 R5 en Rè onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halo geenalkyl-, een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en r6 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel onderbroken kan zijn;

25 R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; Rg een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R^ een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door 30 een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is; Ru en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeen-atoom voorstellen; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, 35 een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, 10056/1 waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatomen deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer methyl is, R3 halogeenalkyl is, R* NH2 is, Ru Cl is, R13 CF3 is en X N is. 5 3· Voortbrengsel volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt doordat de verbinding met formule (I) zodanig is dat Rx CN is.

4. Voortbrengsel volgens een der conclusies 1 tot 3« gekenmerkt doordat de verbinding met formule (I) zodanig is dat RJ3 halogeenalkyl is, bij voorkeur CF3. 10 5· Voortbrengsel volgens een der conclusies 1 tot k, gekenmerkt doordat de verbinding met formule (I) zodanig is dat R2 S(0)nR3 is, bij voorkeur met n = 1, waarbij R3 bij voorkeur CF3 of alkyl is, in het bijzonder methyl of ethyl, of n * 0, waarbij R3 bij voorkeur CF3 is.

6. Voortbrengsel volgens een der conclusies 1 tot 5. gekenmerkt 15 doordat de verbinding met formule (I) zodanig is dat X C-R12 is waarbij R12 een halogeenatoom is.

7· Voortbrengsel volgens een der conclusies 1 tot 6, gekenmerkt doordat de verbinding met formule (I) gekozen is uit die verbindingen waarin Rj CN is, R3 halogeenalkyl is, R4 NH2 is, Rn en R12 onafhankelijk 20 van elkaar een halogeenatoom voorstellen en/of R13 halogeenalkyl is.

8. Voortbrengsel volgens conclusie 2, gekenmerkt doordat de verbinding met formule (I) is: l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazool.

9· Voortbrengsel volgens een der conclusies 1 tot 8, gekenmerkt 25 doordat de verbinding met formule (I) in een hoeveelheid van 1 tot 15% aanwezig is.

10. Voortbrengsel volgens een der conclusies 1 tot 9· ««kenmerkt doordat de verbinding met formule (I) in een hoeveelheid van 2,5 tot 10 gew.X, bij voorkeur 5 tot 10 gew.% aanwezig is.

11. Voortbrengsel volgens een der conclusies 1 tot 10, gekenmerkt doordat deze een oorring is.

12. Voortbrengsel volgens een der conclusies 1 tot 11, gekenmerkt doordat deze een concentratie van de actieve stof omvat die een werkzaamheid verschaft van meer dan 90 % en zelfs meer dan 95 % gedurende 35 een tijd van meer dan 30 weken.

13. Toepassing van een verbinding die door de volgende formule (I) wordt voorgesteld: 1005671 V 5 γ *η 0) waarin:

10 Rj CN of methyl of een halogeenatoom is; R2 S(0)nR3 of 4,5-dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; Rz, een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt; of een NR5R8-, een S(0)mR7-, een C(0)R7-, een C(0)0-R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl-15 of een 0R8-groep of een -N=C(R9) (R10)-groep; R5 en R6 onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-, een C(0)-alkyl-, een alkoxycarbonyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en R8 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige hetero-20 atomen zoals zuurstof of zwavel; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt;

25 Rjo een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is; Rn en R]2 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeenatoom voorstellen of eventueel CN of N02;

30 R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, 35 waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatoom deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, hetzij R3 halogeenalkyl is, Ri, NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is; hetzij R2 4,5-di- 1005671 cyaanimidazool-2-yl is, R* Cl is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X =C-C1 is; voor het vervaardigen van een uitwendig voortbrengsel zoals een ring, in het bijzonder een oorring, die bestemd is voor het bestrijden van Haematobia irritans bij het rund, waarbij het uitwendige voort-5 brengsel zodanig is dat deze een werkzaamheid van meer dan 30 weken verschaft. 1*4. Toepassing volgens conclusie 13. met het kenmerk, dat de verbinding met formule (I) zodanig is dat: Rj CN of methyl is;

10 R2 S(0)nR3 is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; Rit een waterstof- of een halgeenatoom voorstelt; of een NR5R6-, een SiO)^-, een C(0)R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een 0R8-groep voorstelt of een -N*C(R9) (R10)-groep;

15 R5 en R^ onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halo geenalkyl-, een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en R6 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel onderbroken kan zijn;

20 R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; Rj0 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door 25 een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is; Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeen-atoom voorstellen; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, 30 een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatomen deel uitma-35 ken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rx methyl is, R3 halogeenalkyl is, R* NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is.

15· Toepassing volgens conclusie 13 of 14, met het kenmerk, dat de 1005671 verbinding met formule (1) zodanig is dat Rj CN is.

16. Toepassing volgens een der conclusies 13 tot 15. met het kenmerk. dat de verbinding met formule (I) zodanig is dat R13 halogeenal-kyl is, bij voorkeur CF3. 5 17· Toepassing volgens een der conclusies 13 tot 16, met het ken merk. dat de verbinding met formule (1) zodanig is dat R2 S(0)nR3 is, bij voorkeur met η * 1, waarbij R3 bij voorkeur CF3 of alkyl is, in het bijzonder methyl of ethyl, of n 0, waarbij R3 bij voorkeur CF3 is.

18. Toepassing volgens een der conclusies 13 tot 17. met het ken-10 merk, dat de verbinding met formule (1) zodanig is dat X C-R12 is, waarbij R12 een halogeenatoom is.

19. Toepassing volgens een der conclusies 13 tot 18, met het kenmerk. dat de verbinding met formule (I) zodanig is dat Rj CN is, R3 halogeenalkyl is, R4 NH2 is . Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een 15 halogeenatoom voorstellen en/of R13 halogeenalkyl is.

20. Toepassing volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat de verbinding met formule (I) is: 1 - [ 2,6-Cl2-4-CF3-f enyl ]-3-CN-4-[S0-CF3] -5-NH2-pyrazool.

21. Toepassing volgens een der conclusies 13 tot 20, met het ken-20 merk, dat de verbinding met formule (I) met een hoeveelheid van 0,1 tot 40 gew.%, bij voorkeur van 1 tot 15 gew.%, in een matrix opgenomen wordt die bestemd is voor het vormen van het uitwendige voortbrengsel.

22. Toepassing volgens een der conclusies 13 tot 21, met het kenmerk. dat de verbinding met formule (I) in een hoeveelheid van 2,5 tot 25 10 gew.X, bij voorkeur van 5 tot 10 gew.%, in een matrix opgenomen wordt die bestemd is voor het vormen van het uitwendige voortbrengsel.

23. Toepassing volgens een der conclusies 13 tot 22, met het kenmerk. dat deze voor de vervaardiging van oorringen bestemd is. 2k. Toepassing volgens een der conclusies 13 tot 23. met het ken-30 merk, dat de werkzaamheid meer dan 90% of 95% Is.

25. Toepassing volgens een der conclusies 13 tot 2k, met het kenmerk. dat de werkzaamheid tegen vlooien langer duurt dan 30 weken.

26. Werkwijze voor het behandelen van runderen tegen Haematobia irritans, waarbij men het dier van ten minste een uitwendig voort- 35 brengsel zoals in een van de voorgaande conclusies beschreven is en onder de daarin aangegeven omstandigheden voorziet. 10056/1