NL1014354C2 - Werkwijze voor de bereiding van (S) -2-acethylthio-3-fenylpropaanzuur. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van (S) -2-acethylthio-3-fenylpropaanzuur. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1014354C2 NL1014354C2 NL1014354A NL1014354A NL1014354C2 NL 1014354 C2 NL1014354 C2 NL 1014354C2 NL 1014354 A NL1014354 A NL 1014354A NL 1014354 A NL1014354 A NL 1014354A NL 1014354 C2 NL1014354 C2 NL 1014354C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amount
- phenylalanine
- phenylpropanoic acid
- base
- bromo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN (S)-2-ACETYLTHIQ-3-5 FENYLPROPAANZUUR
De uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van (S)-2-acetylthio-3-fenylpropaanzuur 10 waarbij (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur in contact wordt gebracht met thioazijnzuur en een organische base.
Het is bekend om soortgelijke omzettingen te doen met behulp van thioazijnzuur en een alkalimetaalcarbonaat of -bicarbonaat, of met een 15 alkalimetaalzout van thioazijnzuur.
Verrassenderwijze is echter gebleken dat met de werkwijze volgens de uitvinding significant minder bijproduct wordt verkregen en daardoor een hoger rendement.
20 Geschikte voorbeelden van een organische base zijn alkylamines, in het bijzonder trialkylamines, pyridines en (alkyl)anilines. Bij voorkeur wordt triethylamine toegepast.
Bij voorkeur wordt bij de bereiding van 25 (S)-2-acetylthio-3-fenylpropaanzuur uit (R)-2-broom-3- fenylpropaanzuur de organische base gedoseerd aan een mengsel van (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur en thioazijnzuur. Een andere doseervolgorde is in principe ook mogelijk.
30 De temperatuur waarbij deze reactie plaatsvindt ligt bij voorkeur tussen -10 en +30°C, in het bijzonder tussen -5 en +10°C.
De hoeveelheid toe te voegen thioazijnzuur ligt bij voorkeur tussen 0,8 en 2, in het bijzonder 1 0 i 4 3 Ό 4 - 2 - tussen 0,9 en 1,6 equivalent berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine; of tussen 1 en 2, in het bijzonder tussen 1,1 en 1,7 equivalent berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid (R)-2-broom-3-5 fenylpropaanzuur.
De hoeveelheid toe te voegen organische base ligt bij voorkeur tussen 0,8 en 2, in het bijzonder tussen 1 en 1,8 equivalent berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine,- of 10 tussen 1 en 2, in het bijzonder tussen 1,2 en 1,8 equivalent berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur.
Na de reactie kan de organische base en de overmaat thioazijnzuur worden verwijderd, bijvoorbeeld 15 door extractie bij een pH tussen 0 en 4.
(S)-2-acetylthio-3-fenylpropaanzuur is een geschikt tussenproduct in de bereiding van farmaceutica bijvoorbeeld in de bereiding van ACE-inhibitors, bijvoorbeeld Omapatrilat (bekend onder de commerciële 20 naam Vanlev), Timapatrilat, of soortgelijke farmaceutica.
Het uitgangsproduct (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur kan op bekende wijze worden bereid uit D-fenylalanine met behulp van NaN02 en een 25 Br'-verbinding. Bij voorkeur wordt deze omzetting echter uitgevoerd in aanwezigheid van HBr en van een bromide-zout. Het verkregen (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur kan desgewenst zonder tussentijdse isolatie worden ingezet in de omzetting naar (S)-2-acetylthio-3-3 0 f enylpropaanzuur.
Geschikte bromide-zouten zijn bijvoorbeeld alkalimetaal- of aardalkalimetaalzouten van HBr, bijvoorbeeld NaBr, KBr of CaBr2. In de regel wordt een 10143υ·ί - 3 - meer dan equivalente hoeveelheid Br' (HBr en bromide-zout) toegepast, bij voorkeur 3-10 equivalent, meer in het bijzonder 4-8 equivalent Br' berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine. Toepassen van 5 grotere hoeveelheden Br' is in principe wel mogelijk, maar levert geen significant voordeel op. De hoeveelheid bromide-zout is afhankelijk van de gewenste overmaat Br' en ligt bij voorkeur tussen 0,5 en 7 equivalent in het bijzonder tussen 1,5 en 3 equivalent, 10 berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine.
In een bijzonder geschikte uitvoeringsvorm wordt tenminste een deel van het bromide-zout in situ gevormd uit HBr en een base. Geschikte basen die 15 daartoe kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld alkalimetaalhydroxiden, -carbonaten of -bicarbonaten. Bij voorkeur wordt als base KOH of NaOH toegepast.
De hoeveelheid toe te passen base is afhankelijk van de gewenste overmaat Br' en de gewenste 20 hoeveelheid bromide-zout, en ligt bij voorkeur tussen 0,5 en 7, in het bijzonder tussen 1,5 en 3 equivalent berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylanine.
De temperatuur waarbij de omzetting van D-25 fenylanine in (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur wordt uitgevoerd ligt tussen -10 en 20°C, bij voorkeur tussen -5 en 10°C.
De hoeveelheid toe te passen natriumnitriet ligt bij voorkeur tussen 0,8 en 2 equivalent, in het 30 bijzonder tussen 1 en 1,6 equivalent natriumnitriet berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine.
De bereiding van het (R)-2-broom-3- iö!43üi - 4 - fenylpropaanzuur wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een koolwaterstof, bij voorkeur een (gehalogeneerde) aromatische koolwaterstof. Bij 5 voorkeur wordt als organisch oplosmiddel xyleen of tolueen toegepast.
De uitvinding zal nu verder worden toegelicht aan de hand van de voorbeelden zonder evenwel daardoor te worden beperkt.
10
Voorbeeld
Bereiding van R-2-Broom-3-fenylpropaanzuur 15 In een 1 ltr dubbelwandige glasreactor aangesloten aan een koelmedium werd 46,0 ml water voorgelegd.
Hieraan werd 275,5 gr HBr 48 % toegevoegd. De koeling op de mantel en de roering werden gestart.
20 Vervolgens werd 67,7 gram KOH 45 %. langzaam toegevoegd.
Het reactiemengsel werd gekoeld tot 30- 40°C.
Aan het reactiemengsel werd 45,0 gram D-25 Phenylalanine toegevoegd. Vervolgens werd 213 ml Tolueen aan het reactiemengsel toegevoegd. Het reactiemengsel werd gekoeld tot 3°C.
Aan het reactiemengsel werd in 6 uur gedoseerd: 95,9 gram NaN02 3 0 % oplossing in water. De 30 temperatuur werd op 5°C gehouden. Na reactie werd 3 uur nageroerd bij 3°C.
Het reactiemengsel werd verwarmd tot 20°C. De roering werd gestopt en de waterfase werd 10143υ;ΐ - 5 - afgescheiden.
Daarna werd de tolueen fase nog twee maal met 95 ml water geëxtraheerd.
Het reactiemengsel werd tot 70°C verwarmd 5 en met behulp van een vacuümpomp onder 100 mbar vacuüm gebracht. M.b.v. een Dean Stark opstelling werd het water afgedestilleerd totdat de tolueenfase watervrij was. Het reactiemengsel werd gekoeld tot 0°C.
Opbrengst 84,0 % R-2-Broom-3-fenylpropaanzuur in de 10 tolueenoplossing ten opzichte van D-Phenylalanine.
Bereiding S-acetylthiophenylpropaanzuur
De tolueenoplossing van R-2-Broom-3-fenylpropaanzuur bereid uit 45,0 gram D-Phenylalanine 15 werd gekoeld tot 0°C. Vervolgens werd 27,0 gram Thioazijnzuur toegevoegd.
In 6 uur werd 38,5 gram Triethylamine bij een temperatuur van 0°C gedoseerd aan het reactiemengsel.
20 Hierna werd het reactiemengsel verwarmd tot 10°C. Er werd nog 4 uur nageroerd totdat de omzetting via HPLC volledig was.
Aan het reactiemengsel werd 95 ml water toegevoegd en het reactiemengsel werd tot 20°C 25 verwarmd.
M.b.v. HC1 32 % werd het reactiemengsel op pH = 3,4 gebracht. De roering werd stil gezet en het water werd afgescheiden.
Het reactiemengsel werd hierna gewassen met 30 95 ml Natriumthiosulfaat oplossing (5 %).
M.b.v. HC1 32 % werd het reactiemengsel op pH = 0,75 gebracht. Vervolgens werd de waterfase afgescheiden en de tolueen fase nogmaals geëxtraheerd 1014351 - 6 - met 95 ml water.
M.b.v. een Dean Stark opstelling werd het water azeotropisch afgedestilleerd bij 60°C 100 mbar druk totdat de tolueenfase watervrij was.
5 De tolueenfase werd tot 150 ml ingedampt en gefiltreerd bij een temperatuur van ca 40°C.
Bij 40°C werd 360 ml Kookpuntsbenzine 80-110 toegevoegd en vervolgens werd gekoeld tot 0°C.
Opbrengst 410 gram = 67,1 % t.o.v. D-Phenylalanine.
10 1014354
Claims (20)
1. Werkwijze voor de bereiding van (S)-2-acetylthio- 5 3-fenylpropaanzuur waarbij (R)-2-broom-3- fenylpropaanzuur in contact wordt gebracht met thioazijnzuur en een organische base.
2. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin als organische base een alkylamine, pyridine of een 10 (alkyl)aniline wordt toegepast.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, waarin als organische base triethylamine wordt toegepast.
4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, waarin de base wordt gedoseerd aan een mengsel van (R)-2- 15 broom-3-fenylpropaanzuur en thioazijnzuur bij een temperatuur tussen -10°C en +30°C.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarin de temperatuur ligt tussen -5°C en 10°C.
6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, waarin 20 de totale hoeveelheid toegepast thioazijnzuur ligt tussen 1 en 2 equivalent berekend ten opzichte van de hoeveelheid (R)-2-broom-fenyl-propaanzuur.
7. Werkwijze volgens een der conclusies 1-6, waarin de totale hoeveelheid toegepaste organische base 25 ligt tussen 1 en 2 equivalent berekend ten opzichte van de totale hoeveelheid (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur.
8. Werkwijze volgens een der conclusies 1-7 waarin eerst (R)-2-broom-3-fenylpropaanzuur wordt bereid 30 uitgaande van D-fenylalanine, natriumnitriet, HBr en een bromidezout, in een waterige oplossing bij een temperatuur tussen -10 en 20°C. Λ fj 1 ft r; $ JL U X ‘x O O ‘X - 8 -
9. Werkwijze volgens conclusie 8 waarin de totale hoeveelheid HBr plus bromide-zout ligt tussen 3 en 10 equivalent berekend ten opzichte van de hoeveelheid D-fenylalanine.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, waarin de hoeveelheid HBr plus bromide-zout ligt tussen 4 en 8 equivalent berekend ten opzichte van D-fenylalanine.
11. Werkwijze volgens een der conclusies 8-10, waarin 10 de hoeveelheid bromide-zout ligt tussen 0,5 en 7 equivalent berekend ten opzichte van de hoeveelheid D-fenylalanine.
12. Werkwijze volgens een der conclusies 8-11 waarin tenminste een deel van het bromide-zout in situ 15 wordt gevormd uit HBr en een base.
13. Werkwijze volgens conclusie 12 waarin als base alkalimetaalhydroxide, -carbonaat of bicarbonaat wordt toegepast.
14. Werkwijze volgens conclusie 13 waarin als base KOH 20 of NaOH wordt toegepast.
15. Werkwijze volgens een der conclusies 12-14, waarin de totale hoeveelheid toegepaste base ligt tussen 0,5 en 7 equivalent ten opzichte van de totale hoeveelheid D-fenylalanine.
16. Werkwijze volgens een der conclusies 8-15, waarbij de temperatuur ligt tussen -5°C en +10°C.
17. Werkwijze volgens een der conclusies 8-16 waarin de hoeveelheid natriumnitriet ligt tussen 1 en 1,4 equivalent natriumnitriet berekend ten opzichte 30 van de hoeveelheid D-fenylalanine.
18. Werkwijze volgens een der conclusies 8-17, waarin de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel. 10143o4 - 9 -
19. Werkwijze volgens conclusie 18, waarin als organisch oplosmiddel tolueen of xyleen wordt toegepast.
20. Werkwijze volgens een der conclusies 1-19 waarin 5 het verkregen (S)-2-acetylthio-3-fenylpropaanzuur wordt omgezet in een farmaceuticum, in het bijzonder een ACE-inhibitor, bijvoorbeeld Omapatrilat of Timapatrilat. 1014304 SAMENWERKINGSVERDRAG (PCT) RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IOENTIFIKATIE VAN OE NATIONALE AANVRAGE Kenmerk van de aanvrager of van de gemachtigde 4148 NL Nede^lan^s^anvrage nr. Indieningsdatum 11 februari 2000 Ingeroepen voorrangsdatum Aanvrager (Naam) DSMN.V. Datum van het verzoek voor een onderzoek van internationaal type Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan het ver· zoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend nr. SN 34569 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, aHeclassificatiesymbolen opgeven) Volgens de Internationale classificatie (IPCI lnt.Cl.7: C07C327/32 C07C51/363 C07D513/04 //(0070513/04,281:00,221:00) II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK __Onderzochte minimum docutnentatie Classificatiesysteem__Classificatiesymbolen__ lnt.CI.7: C07C C07D Onderzochte andere documentatie dan de minimum documentatie voor zover dergeiijke documenten in de onderzochte gebieden zijn opgenomen * HI· I I GEEN ONDERZOEK MOGELIJK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvullingsblad) IV. | | GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) ^ Form PCT/tSA/ZOItaJ 07.1979
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1014354A NL1014354C2 (nl) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Werkwijze voor de bereiding van (S) -2-acethylthio-3-fenylpropaanzuur. |
| PCT/NL2001/000078 WO2001058865A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Method for the preparation of (s)-2-acetylthio-3-phenylpropionic acid |
| CZ20022710A CZ20022710A3 (cs) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Způsob přípravy (S)-2-acetylthio-3-fenylpropionové kyseliny |
| HU0204456A HUP0204456A2 (hu) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Eljárás (S)-2-acetil-tio-3-fenil-propionsav előállítására |
| AU2001237790A AU2001237790A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Method for the preparation of (s)-2-acetylthio-3-phenylpropionic acid |
| US10/203,698 US20030120102A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Method for the preparation of (s) -2-acetylthio-3-phenylpropionic acid |
| CA002399788A CA2399788A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Method for the preparation of (s)-2-acetylthio-3-phenylpropionic acid |
| CN01804780.7A CN1425001A (zh) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | 制备(s)－2－乙酰硫－3－苯基丙酸的方法 |
| EP01910210A EP1272466A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | Method for the preparation of (s)-2-acetylthio-3-phenylpropionic acid |
| JP2001558416A JP2003522756A (ja) | 2000-02-11 | 2001-02-02 | （ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1014354A NL1014354C2 (nl) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Werkwijze voor de bereiding van (S) -2-acethylthio-3-fenylpropaanzuur. |
| NL1014354 | 2000-02-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1014354C2 true NL1014354C2 (nl) | 2001-08-14 |
Family
ID=19770798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1014354A NL1014354C2 (nl) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Werkwijze voor de bereiding van (S) -2-acethylthio-3-fenylpropaanzuur. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030120102A1 (nl) |
| EP (1) | EP1272466A1 (nl) |
| JP (1) | JP2003522756A (nl) |
| CN (1) | CN1425001A (nl) |
| AU (1) | AU2001237790A1 (nl) |
| CA (1) | CA2399788A1 (nl) |
| CZ (1) | CZ20022710A3 (nl) |
| HU (1) | HUP0204456A2 (nl) |
| NL (1) | NL1014354C2 (nl) |
| WO (1) | WO2001058865A1 (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1138671B1 (en) | 2000-03-30 | 2004-09-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Production method of aromatic acylthiocarboxylic acid derivative |
| DE10212198A1 (de) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Aventis Pharma Gmbh | Ethan-1-diaminium-bis(2R)-2-brom-3-phenylpropanoat), Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| WO1999042438A1 (en) * | 1998-02-18 | 1999-08-26 | Zambon Group S.P.A. | Process for preparing 2-acetylthio-3-phenyl-propionic acid and the salts thereof |
-
2000
- 2000-02-11 NL NL1014354A patent/NL1014354C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-02 JP JP2001558416A patent/JP2003522756A/ja active Pending
- 2001-02-02 EP EP01910210A patent/EP1272466A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-02 CN CN01804780.7A patent/CN1425001A/zh active Pending
- 2001-02-02 CA CA002399788A patent/CA2399788A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 CZ CZ20022710A patent/CZ20022710A3/cs unknown
- 2001-02-02 WO PCT/NL2001/000078 patent/WO2001058865A1/en not_active Ceased
- 2001-02-02 AU AU2001237790A patent/AU2001237790A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-02 HU HU0204456A patent/HUP0204456A2/hu unknown
- 2001-02-02 US US10/203,698 patent/US20030120102A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| WO1999042438A1 (en) * | 1998-02-18 | 1999-08-26 | Zambon Group S.P.A. | Process for preparing 2-acetylthio-3-phenyl-propionic acid and the salts thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| J.W.SKILES, ET AL.: "Angiotensin-converting enzyme inhibitors: new orally active 1,4-thiazepine-2,5-diones, 1,4-thiazine-2,5-diones, and 1,4-benzothiazepine-2,5-diones possessing antihyertensive activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 29, no. 5, May 1986 (1986-05-01), American Chemical Society, Washington, DC, US, pages 784 - 796, XP002150808, ISSN: 0022-2623 * |
| M.-C. FOURNIE-ZALUSKI, ET AL.: "Differences in the structural requirements for selective interaction with neutral metalloendopeptidase (enkephalinase) or angiotensin-converting enzyme. Molecular investigation by use of new thiol inhibitors", EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, vol. 139, no. 2, March 1984 (1984-03-01), Springer Verlag, Berlin, DE, pages 267 - 274, XP000953110, ISSN: 0014-2956 * |
| P. CORIC, ET AL.: "Optimal recognition of neutral endopeptidase and angiotensin-converting enzyme active sites by mercaptoacyldipeptides as a means to design potent dual inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 29, no. 6, 15 March 1996 (1996-03-15), American Chemical Society, Washington, DC, US, pages 1210 - 1219, XP002134922, ISSN: 0022-2623 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003522756A (ja) | 2003-07-29 |
| AU2001237790A1 (en) | 2001-08-20 |
| EP1272466A1 (en) | 2003-01-08 |
| CA2399788A1 (en) | 2001-08-16 |
| CN1425001A (zh) | 2003-06-18 |
| CZ20022710A3 (cs) | 2002-11-13 |
| HUP0204456A2 (hu) | 2003-04-28 |
| WO2001058865A1 (en) | 2001-08-16 |
| US20030120102A1 (en) | 2003-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106659724B (zh) | 4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸的制备方法 | |
| KR102065543B1 (ko) | 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트의 제조 방법 | |
| NL1014354C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van (S) -2-acethylthio-3-fenylpropaanzuur. | |
| Hepperle et al. | Mono N-arylation of piperazine (III): metal-catalyzed N-arylation and its application to the novel preparations of the antifungal posaconazole and its advanced intermediate | |
| KR102065950B1 (ko) | (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐) 보로네이트의 단리 방법 및 그의 사용 방법 | |
| JPS6325586B2 (nl) | ||
| CN105154070B (zh) | 基于光点击反应且具有荧光响应的dna标记物及制备方法与应用 | |
| NL1014353C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van (R) -2-broom-3-fenylpropaanzuur. | |
| CN108752218B (zh) | 一种度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺制备的路线 | |
| EP3642191A1 (en) | Production and use of furan compounds | |
| CA1236118A (en) | Ethoxylated lignite composition and method of preparing | |
| JP3932755B2 (ja) | ２−ヒドロキシ−４−メチルチオブタン酸の製造方法 | |
| US4433151A (en) | Oxy benzoic acid terminated polyether derivatives of 8-hydroxy quinolines | |
| CN102127093A (zh) | 头孢替安酯盐酸盐的精制工艺 | |
| CN114539085A (zh) | 一种脲基衍生物的制备 | |
| CN111574463A (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅳ | |
| WO2014096870A1 (en) | Process for producing lactic acid | |
| JP4553419B2 (ja) | アダマンタンジオ−ル類の製造方法 | |
| JP2000239207A (ja) | １−クロロ−２−フェノキシベンゼンの製造方法 | |
| JPH0449285A (ja) | トリアリルイソシアヌレート中間体の回収法 | |
| TW434206B (en) | Methods for the preparation of pyridine derivatives for preparing an antisecretory compound, omeprazole | |
| US2948735A (en) | Process for the introduction of carboxyl groups into heterocyclic compounds | |
| US20240092787A1 (en) | Pharmaceutical process and intermediates | |
| JPS60166652A (ja) | ジシクロヘキシルカルボジイミドの製造法 | |
| BR102013031932A2 (pt) | Processos melhorados para o isolamento do ácido 4-amino-3-cloro -6-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-piridina-2-carboxí lico |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20040901 |