NL1027084C2

NL1027084C2 - Gesubstitueerde triazoolderivaten als oxytocine-antagonisten.

Info

Publication number: NL1027084C2
Application number: NL1027084A
Authority: NL
Inventors: Alan Daniel Brown; David Ellis; Christopher Ronald Smith
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2003-09-22
Filing date: 2004-09-22
Publication date: 2006-01-24
Also published as: MXPA06003158A; EP1673355A1; PE20050950A1; WO2005028452A1; UY28524A1; BRPI0414663A; CA2539297C; CA2539297A1; TW200526606A; AR045791A1; NL1027084A1; WO2005028452A9; JP2007505888A; PA8613001A1

Description

ψ .’· i ··

GESUBSTITUEERDE TRIAZOOLDERIVATEN ALS OXYTOCINE-ANTAGONISTEN

5

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een klasse van gesubstitueerde 1,2,4-triazolen met activiteit als oxytocine-antagonisten, op toepassingen daarvan, op werkwijzen voor de bereiding daarvan en op preparaten die 10 de genoemde inhibitoren bevatten. Deze inhibitoren zijn bruikbaar op een verscheidenheid van therapeutische gebieden omvattende sexuele disfunctie, in het bijzonder voortijdige zaadlozing (P.E.)

Eur. J. Med. Chem. 1985, 20.(3) , blz 257-266, heeft 15 betrekking op derivaten van l,2,4-triazolen met analgeti-sche en anti-ontstekingseigenschappen. WO 03/053437 heeft betrekking op 1,2,4-triazolen met activiteit als oxytocine-antagonisten. EP 1 293 503 heeft betrekking op derivaten van 1,2,4-triazolen met glycinetransporter-inhibite- 20 rende eigenschappen.

Het eerste aspect van de onderhavige uitvinding verschaft verbindingen van formule (I) 25 v R5 30 waarbij V, W, X en Y, die gelijk of verschillend kunnen zijn, staan voor C-Re of N; Z C-H of N is; R1 is gekozen uit: 35 (i) een fenylring gesubstitueerd met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (C^-Cg) alkyl, (C1-C6) - 1027084- r * - 2 - alkoxy, cyaan, C(Ö)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10]2; en (ii) een vijf- tot zevenledige aromatische heterocyclische ring die 1-3 heteroatomen bevat gekozen uit N, 0 en S en N-oxiden daarvan/ welke ring eventueel gesubsti-5 tueerd is met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit halogeen, (Cj-Cg)-alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N [C (0) R10] 2; R2 is gekozen uit: 10 (i) H, OH, 0R9, NR7Re, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10] 2; (ii) een 5-7-ledige N-verbonden heteroring die 1-3 heteroatomen gekozen uit N, 0 en S bevat; welke ring eventueel gesubstitueerd is met één of meer groepen gekozen uit (Ci-Cg) alkyl, (C^Cg)alkoxy en C(0)NR7R8; en 15 (iii) (Ci-Cg) alkyl eventueel gesubstitueerd met een N- verbonden 5-7-ledige heteroring die 1-3 heteroatomen gekozen.uit N, 0 en S bevat; R3 is gekozen uit H en (C^-Cg) alkyl; R4 is gekozen uit H, (C^-Cg) alkyl en OR9; 20 R5 is gekozen uit halogeen, (Ci-Cg)alkyl, (Cj-Cg)alkoxy, NR7Re, NR7C(0)R10 en N[C(0)R10] 2; R6 is gekozen uit H, halogeen, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg)-alkoxy, cyaan, NR7R8, NR7C(0)R10, N[C(O)R10]2 en C(0)NR7R8; R7 en R8, die gelijk of verschillend kunnen zijn, zijn 25 gekozen uit H en (Ci-Cg) alkyl ; R9 (Ci-Cg)alkyl is, dat eventueel gesubstitueerd is met één of meer groepen elk onafhankelijk gekozen uit (¢^-C6)alkoxy en een N-verbonden 5-7-ledige heteroring die 1-3 heteroatomen gekozen uit N, 0 en S bevat; en 30 R10 is gekozen uit (Ci-Cg) alkyl en (Ci-Cg) alkoxy; een tautomeer daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer; met de voorwaarde dat de verbinding van formule (I) 35 niet is: 3-ethyl-5-(4-imidazool-l-ylfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)-4H-[1,2,4]triazool, 1027084- τ'* -3.-.

3-(3,,5,-dichloorbifenyl-4-yl)-4-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool, 3-(3',5'-bis-trifluormethylbifenyl-4-yl)-4-(2-fluor-fenyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool, of 5 3-(3',5'-bis-trifluormethylbifenyl-4-yl)-5-methyl-4- (3-trifluormethylfenyl)-4H- [1,2,4]triazool.

Tenzij anders aangegeven kunnen alkyl- en alkoxygroe-pen recht of vertakt zijn en 1 tot 6 koolstofatomen bevatten, bij voorkeur 1 tot 4 koolstofatomen. Voorbeelden van 10 alkyl omvatten methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-bu-tyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl en hexyl. Voorbeelden van alkoxy omvatten methoxy, ethoxy, isopropoxy en n-butoxy.

Halogeen betekent fluor, chloor, broom of jood en is bij voorkeur fluor.

15 Een heteroring kan verzadigd, partieel verzadigd of aromatisch zijn. Voorbeelden van heterocyclische groepen zijn thiolanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, sulfolanyl, dioxolanyl, dihydropyranyl, te-trahydropyranyl, piperidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, 20 dioxanyl, morfolinyl, dithianyl, thiomorfolinyl, piperazi-nyl, azepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl, thiazolinyl en diazapanyl. Voorbeelden van aromatische heterocyclische groepen zijn furyl, thiënyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazo-lyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxa-25 diazölyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl.

Tenzij anders aangegeven betekent de term "gesubstitueerd" gesubstitueerd met één of meer gedefinieerde groepen. In het geval waarin groepen kunnen worden gekozen uit 30 een aantal alternatieve groepen kunnen de gekozen groepen gelijk of verschillend zijn.

Voorkeursaspecten van de uitvinding worden hieronder omschreven.

In een voorkeursaspect omvat de onderhavige uitvin-35 ding verbindingen van formule (I) waarbij l of 2 van de groepen V, W, X en Y staan voor N wanneer de rest staat voor C-R6; 1027064- I Λ - 4 - Ζ C-H Of Ν ÏS; R1 is gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk 5 onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Cj_-.Ce) alkyl, (Cx-Cg)-alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10]2; en (ii) een vijf- tot zevenledige aromatische heterocyclische ring die 1-3 heteroatomen bevat, gekozen uit N, 0 en S en N-oxiden daarvan; welke ring eventueel gesubstitu- 10 êerd is met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit halogeen, (Cj-Cg)alkyl, (Cj-Cg) alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0) R10 en N [C (O) R10] 2 ;

Bij voorkeur is R2 gekozen uit: 15 (i) H, (Cj-Cg) alkoxy, (Cx-Cg) alkoxy- (Ci-C6) alkoxy, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10)2; en (ii) een 5-7-ledige N-verbonden heteroring die 1-3 heteroatomen gekozen uit N, O en S bevat; welke ring eventueel gesubstitueerd is met één of meer groepen gekozen 20 uit (Cj-Cg) alkyl, (Cj-Cg) alkoxy en C(0)NR7R8; is R3 gekozen uit H en (Cj-C6)alkyl; is R4 gekozen uit H, (Cj-Cg)alkyl en ÓR9; is R5 (Cj.-C3)alkyl, (Ci-Cs)alkoxy of NR7R8; is Rs H, halogeen, (Cj-Cg)alkyl, (Cj-Cg)alkoxy, cyaan 25 Of NR?R8; zijn R7 en R8, die gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit H en (Cj-Cg) alkyl ; is R9 (Ci-Cg)alkyl, eventueel gesubstitueerd met (Cj-Cg) alkoxy; en 30 is R10 gekozen uit (Cj-Cg) alkyl en (Cj-Cg) alkoxy; een tautomeer daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer.

In een ander voorkeursaspect omvat de onderhavige 35 uitvinding verbindingen van formule (I) waarbij 1 of 2 van de groepen V, W en Y staan voor N wanneer de rest staat voor C-R6 en X CH is; 1027084- * * -5-.- Z C-H.of N i^; R1 is gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee substituen-ten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhan- 5 kelijk gekozen uit halogeen, (Ci-Gj) alkyl, (Cx-C2) alkoxy en cyaan; en (ii) een pyridylring of N-oxide daarvan, elk gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschil- . lend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, 10 (Ci-Ca)alkyl, (Cx-C3) alkoxy en cyaan; R2 is gekozen uit: (i) H, (Cx-C3) alkoxy, (Cj.-C3) alkoxy- (Cj-C3) alkoxy en N ((C3 - C3) alkyl) 2; en (ii) een 5-ledige N-verbonden heteroring die 1-3 15 stikstofatomen bevat, welke ring eventueel gesubstitueerd is met C(0)NR7R8; R3 is gekozen uit H en (Ci-Cg)alkyl; R4 is gekozen uit Η, (0χ-06) alkyl en ORs; R5 (Cx-C3) alkyl, (C^C,) alkoxy of NR7R8 is; 20 R6 H, (Ci-CJalkyl, (Ci-Cjalkoxy of NR7R8 is; R7 en R8, die gelijk Of verschillend kunnen zijn, zijn gekozen uit H en (C!-C6) alkyl; en R9 (C^-Cg)alkyl eventueel gesubstitueerd met methoxy is; 25 een tautomeer daarvan of een farmaceutisch aanvaard baar zout, solvaat of polymorf van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer.

In een ander voorkeursaspect omvat de onderhavige uitvinding verbindingen van formule (I) waarbij 30 W en Y elk onafhankelijk CH of N zijn en X en V beide CH zijn; Z N is; R1 een fenylring is, gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onaf-35 hankelijk gekozen uit fluor, chloor, methyl, methoxy en cyaan; R2 is gekozen uit H, methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, (1027084- -6·- I * dimethylamino, 1,2,3-triazool-2-yl en pyrollidinyl, welke laatstgenoemde eventueel gesubstitueerd is met CONH2; R3 is gekozen uit H en (Ci-Cg) alkyl; R4 H is; en 5 R5 methoxy is; een tautomeer daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer.

Voorkeursuitvoeringsvormen van de verbindingen van 10 formule (I) volgens de bovenstaande aspecten zijn die welke twee of meer van de volgende voorkeuren omvatten.

Bij voorkeur staan 1 Of 2 van de groepen V, W, X en Y voor N wanneer de rest C-R6 voorstelt.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is X CH.

15 In een voorkeursuitvoeringsvorm staan l of 2 van de groepen V, W en Y voor N wanneer de rest C-R6 voorstelt en X CH is.

Bij voorkeur is Y N of CR6.

Met meer voorkeur zijn V, W en Y elk onafhankelijk 20 CH, C-0CH3 of N.

Met de meeste voorkeur zijn W en Y elk onafhankelijk CH of N.

In de meest geprefereerde uitvoeringsvorm zijn W en Y elk onafhankelijk CH of N en zijn X en V beide CH.

25 In een voorkeursuitvoeringsvorm is. Z N.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm is Z CH.

Bij voorkeur is R1 gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk 30 onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Ca-C6) alkyl, (Cj-Cg) -alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10]2; en (ii) een vijf- tot zevenledige aromatische heterocyclische ring die 1-3 heteroatomen bevat, gekozen uit N, 0 en S en N-oxiden daarvan; welke ring eventueel gesubstitu- .· 35 eerd is met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit halogeen, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-CJ alkoxy, C(0)NR7R8,. NR7R8, NR?C (0) R10 en N [C (0) R10] 2; 1027084- t J.

- 7 - Mët meer voorkeur is R1 gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, 5 cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N [C (0) R10] 2; (ii) een pyridylring of N-oxide daarvan elk gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Cj.-C6) alkyl, (Cg-Cg) alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR?R8, NR7C(0)Rl° 10 en N[C(O)R10]2.

Met nog meer voorkeur is R1 gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (CX~C2) alkyl, (Cg-Cg) alkoxy en 15 cyaan; en (ii) een pyridylring of N-oxide daarvan, elk gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Ci-Cg) alkyl, (Cg-Cg) alkoxy en cyaan.

20 In een voorkeursuitvoeringsvorm is R1 een fenylring gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit fluor, chloor, methyl, methoxy en cyaan.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm is Rl pyridine-25 N-oxide gesubstitueerd met twee methylgroepen.

Bij voorkeur is R2 gekozen uit: (i) H, (Ci-Cg) alkoxy, (Cg-Ce) alkoxy- (Cg-C6) alkoxy, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10]2; en (ii) een 5-7-ledige N-verbonden heteroring die 1-3 30 heteroatomen bevat, gekozen uit N, O en S; welke ring eventueel gesubstitueerd is met één of meer groepen gekozen uit (Cg-C6) alkyl, (Cg-C6) alkoxy en C(0)NR7R8.

Met meer voorkeur is R2 gekozen uit: (i) H, (Ci-Cg) alkoxy, (Cg-C3) alkoxy-(Cg-C3) alkoxy en 35 N( (Cg-C3)alkyl) 2; en (ii) een 5-ledige N-verbonden heteroring die 1-3 stikstofatomen bevat, welke ring eventueel gesubstitueerd 1027084- * * - 8 - is met C(0)NR7R8.

Met nog meer voorkeur is R2 gekozen uit H, methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, dimethylamino, 1,2,3-triazool-2-yl en pyrollidinyl, welke laatstgenoemde eventueel gesub-5 stitueerd is met CONH2.

Met de meeste voorkeur is R2 gekozen uit H en methoxy. Bij voorkeur is R3 H of (Cx-C3) alkyl.

Met de meeste voorkeur is R3 H.

Bij voorkeur is R4 H, (Cx-C3) alkyl of OR9.

10 Met meer voorkeur is R* H, (Cx-C3) alkyl of (Cx-C3)- alkoxy.

Met de meeste voorkeur is R4 H, methyl of methoxy.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is R4 H.

Bij voorkeur is R5 (Cx-C3) alkyl, (Cx-C3) alkoxy of NR7R8. 15 Met meer voorkeur is R5 (Cx-C3) alkóxy of NR7R8.

Met de meeste voorkeur is R5 methoxy of NHCH3.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is R5 methoxy.

Bij voorkeur is R6 H, halogeen, (Cx-Ce) alkyl, (Cx-Ce) -alkoxy, cyaan of NRV.

20 Met meer voorkeur is R6 H, (Ci-Cg) alkyl, (Ca-Cg) alkoxy of NR7R8.

Met nog meer voorkeur is R6 H, (Ci-Ca) alkyl of (Cx-Ca)-alkoxy.

Met de meeste voorkeur is R6 H, methyl of methoxy.

25 In een voorkeürsuitvoeringsvorm is R6 H of methyl.

In een meest geprefereerde uitvoeringsvorm is R6 H.

Bij voorkeur is R7 H of (Cx-Ca) alkyl.

Met de meeste voorkeur is R7 H of methyl.

Bij voorkeur is R8 H of (Cx-C3) alkyl.

30 Met de meeste voorkeur is R8 H of methyl.

Bij voorkeur is R9 (Cx-Ce)alkyl eventueel gesubstitueerd met (Cj-Cg) alkoxy.

Met meer voorkeur is R9 (Cx-C6)alkyl eventueel gesubstitueerd met methoxy.

35 Met de meeste voorkeur is R9 methyl.

Voorkeursverbindingen van formule (I) zijn: 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6- 1027084- f *.

-9- methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 5- (4-fluor-2-methylfenyl) - 2- (5-methoxymethyl-4-(6-5 methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 5-(2,3-dimethylfênyl)-2-(5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 1- [5-[5-(2,3-dimethyïfenyl)-pyridine-2-yl]-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-ylmethyl]-pyrro- 10 lidine-(2S)-2-carbonzuur-amide; 5-(2,3-dimethylfenyl)-2-(5-pyrrolidine-l-ylmethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 2- (4-fluor-2-methylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-15 methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 20 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-. yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-25 yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 5-(4-cyaan-2-methylfenyl)-2-[5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine; 30 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6- methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine; 2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[i,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2-fluor-5-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-35 yl)-5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,5-difluorfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 1027084- . * * - 10 - 2-(3/5-dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,5-dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5-methyl-4H-[1, 2,4] triazool.-3-yl]-pyrazine; 5 2-(2,5-dichloorfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine- 3- yl)-5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(3,5-difluor-fenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-10 5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)methyl]- 4- (6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridi-ne; 2-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-15 methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-l,2,4-triazool-3-yl]-pyridine; 2-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]-pyridine; 20 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-t(2-methoxyethoxy)- methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-l/2,4-triazool-3-yljpyridine; 2-(5-fluor-2-methylfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1, 2,4-triazool-3-25 yl]pyridine; 2-methoxy-5-{3-[(2-methoxyethqxy)methyl]-5-[6-(2-methoxy-5-methylfenyl)pyridine-3-yl]-4H-1,2,4-triazool- 4-yl}pyridine; 2-(2-fluor-3-methoxyfenyl)-5-t5-[(2-methoxyethoxy)-30 methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine; 2-(3,5-difluorfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)methyl]- 4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-l,2,4-triazool-3-yl]pyridi-ne ; 35 2-(2,5-dimethoxyfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)me thyl] -4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]-pyridine; 1027084- -11- < > 2-(3-chloor-4-fluorfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool- 3-yl]pyridine; en 2-(3-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-5 (6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazi-ne ; 2-(3-fluor-2-methoxy-fenyl)-5-[4-(6-methoxy-pyridine- 3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; en tautomeren daarvan en farmaceutisch aanvaardbare 10 zouten, solvaten en polymorfen van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer.

Meest geprefereerde verbindingen van formule (I) zijn: 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6- 15 methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 2-(2/3-dimethylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 20 5-(2,3-dimethylfenyl)-2-(5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 1- t5-[5-(2,3-dimethylfenyl)-pyridine-2-yl]-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-II,2,4]triazool-3-ylmethyl]-pyrro-lidine-(2S)-2-carbonzuur-amide; 25 5-(2,3-dimethylfenyl)-2-(5-pyrrolidine-l-ylmethyl-4- (6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridi-ne; 2- (4-fluor-2-raethylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-tl,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 30 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridiné-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine- 3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 35 5-methyl-4H-.[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-. yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 1027084- • * - 12 - 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 5 5-(4-cyaan-2-methylfenyl)-2-[5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyridine; 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine; en 2-(3-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-10 (6-methoxypyridine-3-yl) -4H- [1,2,4] triazool^-3-yl] pyrazine; 2-(3-fluor-2-methoxy-fènyl)-5-[4-(6-methoxy-pyridine- 3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4] triazool-3-yl]-pyrazine,· en tautomeren daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en polymorfen van de genoemde verbinding 15 of het genoemde tautomeer.

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen van formule (I) omvatten de zuuradditiezouten daarvan.

Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de 20 acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbonaat/ carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride·^, hydrobromide/bromi-25 de-, hydrojodide/jodide, isethionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, nafty-laat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosaat/hydrogeenfosfaat/ dihydrogeenfosfaat-, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, 30 tartraat-, tosylaat- en trifluoracetaat-zouten.

Hemi-zouten van zuren kunnen ook worden gevormd, bij voorbeeld hemisulfaatzouten.

Voor een overzicht van geschikte zouten, zie Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 35 van Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen 1027084- - ------- -- ... -__ • < . .

- 13 - van formule (I) kunnen worden bereid door één of meer van drie methoden: (i) door de verbinding van formule (I) te laten reageren met het gewenste zuur; 5 (ii) door een zuur-labiele beschermende groep te ver wijderen van een geschikte voorloper van de verbinding van formule (I) onder toepassing van het gewénste zuur; of (iii) door een zout van de verbinding van formule (I) om te zetten in een ander door reactie met een geëigend 10 zuur of door middel van een geschikte ionenuitwisselings-kolom.

Alle drie de reacties worden typisch uitgevoerd in oplossing. Het resulterende zout kan uitprecipiteren en worden verzameld door filtratie of kan worden gewonnen 15 door verdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het resulterende zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot bijna niet-geïoniseerd.

De verbindingen van de uitvinding kunnen bestaan zowel in ongesolvateerde als in gesolvateerde vorm. Dé term 20 'solvaat' wordt hier gebruikt ter beschrijving van een moleculair complex omvattende de verbinding van de uitvinding en een stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bij voorbeeld ethanol. De term 'hy-25 draat' wordt gebruikt wanneer het genoemde oplosmiddel wa- ter is.

Binnen de omvang van de uitvinding vallen complexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheer-insluitcomplexen waarbij het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in 30 stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Ook omvat zijn complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische componenten bevatten, die in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden aanwezig kunnen zijn. De resulterende complexen 35 kunnen geïoniseerd, partieel geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Voor een overzicht van zulke complexen, zie . Haleblian, J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 (aug 1975).

(1027084- 4 · .

- 14 -

Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen van formule (I) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.

5 De verbindingen van dé uitvinding omvatten verbindin gen van formule (I) als hierboven omschreven, omvattende alle polymorfen en kristalhabitussen daarvan, pro-drugs en isomeren daarvan (omvattende optische, geometrische en tautomere isomeren) als hierna omschreven en isotoop-ge-10 merkte verbindingen van formule (1).

Als aangegeven vallen zogenaamde "pro-drugs" (genees-middelvoorlopers) van de verbindingen van formule (I) ook binnen de omvang van de uitvinding. Zo kunnen bepaalde derivaten van verbindingen van formule (I) die zelf mogelijk 15 weinig of geen farmacologische activiteit hebben, wanneer toëgediend in of op het lichaam, worden omgezet in verbindingen van formule (I) met de gewenste activiteit, bij voorbeeld door hydrolytische splitsing. Zulke derivaten worden aangeduid als "pro-drugs". Verdere informatie met 20 betrekking tot de toepassing van pro-drugs kan men vinden in Pro-drugs as New Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).

25 Pro-drugs volgens de uitvinding kunnen bij voorbeeld worden geproduceerd door vervangen van geëigende functionaliteiten aanwezig in de verbindingen van formule (I) door bepaalde groeperingen bekend aan de deskundigen als 'pro-groeperingen' zoals bij voorbeeld beschreven in 30 Design of Prodrugs van H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Enige voorbeelden van pro-drugs volgens de uitvinding omvatten: (i) wanneer de verbinding van formule (I) een alco-holfunctionaliteit (-OH) bevat, een ether daarvan, bij 35 voorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de al-coholfunctionaliteit van de verbinding van formule (I) is vervangen door {C^-C^) alkanoyloxymethyl; en 1 027084-5 - 15 - t t (ii) wanneer de verbinding van formule (I).een primaire of secundaire aminofunctionaliteit (-NH2 of -NHR waarbij R * H) bevat, een amide daarvan, bij voorbeeld een verbinding waarbij, afhankelijk van het geval., één water-5 stof of beide waterstoffen van de aminofunctionaliteit van de verbinding van formule (I) is/zijn vervangen door (ci - Cu,) alkanoyl.

Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de bovenstaande voorbeelden en voorbeelden van andere pro- 10 drug-types kan men vinden in de voomoemde literatuur-plaatsen.

Verder kunnen bepaalde verbindingen van formule (I) zelf dienst doen als pro-drugs van andere verbindingen van formule (I)· 15 Ook omvat binnen de omvang van de uitvinding zijn me- tabolieten van verbindingen van formule (I), d.w.z. verbindingen gevormd in vivo na toediening van het geneesmiddel . Enkele voorbeelden van metabolieten volgens de uitvinding omvatten: 20 (i) wanneer de verbinding van formule (I) een methyl- groep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -> -CH2OH) ; (ii) wanneer de verbinding van formule (I) een al-koxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -> -OH) ; 25 (iii) wanneer de verbinding van formule (I) een ter tiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderivaat daarvan (-NR^R2 -> -NHR1 Of -NHR2) ; (iv) wanneer de verbinding van formule (I) een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 30 ->· -NH2) ; (v) wanneer de verbinding van formule (I) een fenyl-gedeelte bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -> -PhOH); en (vi) wanneer de verbinding van formule (I) een amide- 35 groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-C0NH2 -> COOH).

Verbindingen van formule (I) die één of meer asymme- 10271084- _ , I t . .

- 16 - trische koolstofatomen bevatten kunnen bestaan als twee of meer stereo-isomeren. Wanneer een verbinding van formule (I) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat zijn geometrische cis/trans- (of Z/E-)isomeren mogelijk. Wanneer struc-5 turele isomeren interconvertibel zijn via een lage-ener-gie-barrière kan tautomere isomerie ('tautomerie') optreden. Dit kan de vorm aannemen van protontautomerie in verbindingen van formule (I) die bij voorbeeld een imino-, keto- of oxime-groep bevatten, of zogenaamde valentietau-10 tomerie in verbindingen die een aromatisch gedeelte bevatten. Daaruit volgt dat een enkele verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.

Binnen de omvang van de onderhavige uitvinding vallen alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en.tautomere 15 vormen van de verbindingen van formule (I), omvattende verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen en mengsels van één of meer daarvan. Ook omvat zijn zuurad-ditiezouten waarbij het tegenion optisch actief is, bij voorbeeld d-lactaat, of racemisch, bij voorbeeld dl-tar-20 traat.

Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden door conventionele technieken die algemeen bekend zijn aan de deskundigen, bij voorbeeld chromatografie en gefractioneerde kristallisatie.

25 Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van individuele enantiomeren omvatten chirale synthese van een geschikte optisch zuivere voorloper of resolutie van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) onder toepassing van bij voorbeeld chirale hoge-druk-30 vloeistof-chromatografie (HPLC).

Alternatief kan men het racemaat (of een racemische voorloper) laten reageren met een geschikte optisch actieve verbinding, bij voorbeeld een alcohol, of, in het geval waarin de verbinding van formule (I) een zuur of een ba-35 sisch gedeelte bevat, een base of een zuur, zoals 1-fenyl-ethylamine of wijnsteenzuur. Het resulterende diastereome-re mengsel kan worden jgescheiden door chromatografië en/of 1027084- - 17 - ' Λ , gefractioneerde kristallisatie en één diastereo-isomeer of beide diastereo-isomeren kan/kunnen worden omgezet in het overeenkomstige zuivere enantiomeer (de overeenkomstige zuivere enantiomeren) door middelen die algemeen bekend 5 zijn aan de deskundige.

Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale voorlopers daarvan) kunnen worden verkregen in enantiomeer- verrijkte vorm onder toepassing van chromatografie, typisch HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele 10 fase bestaande uit een koolwaterstof, typisch heptaan of hexaan, met daarin 0 tot 50 vol.% isopropanol, typisch 2% tot 20%, en 0 tot 5 vol.% van een alkylamine, typisch 0,1% diêthylamine. Indamping van het eluaat verschaft het verrijkte mengsel.

15 Stereo-isomeré conglomeraten kunnen worden gescheiden door conventionele technieken bekend aan de deskundigen -zie bij voorbeeld Stereochemistry of Organic Compounds van E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, New York, 1994).

De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch 20 aanvaardbare isotoop-gemerkte verbindingen van formule (I) waarbij één of meer atomen is vervangen door atomen met hetzelfde atoomgetal, maar met een atoommassa of een mas-sagetal verschillend van de atoommassa die, of het massa-getal dat, in de natuur overheerst.

25 Voorbeelden van isotopen geschikt voor opneming in de verbindingen van de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals 11C, 13C en 14C, 36 1.8 1.23 chloor, zoals Cl, fluor, zoals F, jood, zoals I en 1.25 13 15 15 17 I, stikstof, zoals N en N, zuurstof, zoals 0, 0 en 30 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.

Bepaalde isotoop-gemerkte verbindingen van formule (I), bij voorbeeld die welke een radioactieve isotoop bevatten, zijn bruikbaar in geneesmiddel- en/of substraat-weefsel-verdelingsstudies. De radioactieve isotopen triti-35 urn, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn bijzonder bruikbaar voor dit doel met het oog op de gemakkelijke opneming ervan en de gemakkelijke detecteerbaarheid ervan.

1027084- -18-

Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen verschaffen, resulterend uit grotere metabolische stabiliteit, bij voorbeeld verhoogde halfwaardetijd in vivo of gereduceerde 5 doseringsvereisten en kan derhalve onder sommige omstan digheden de voorkeur verdienen. Substitutie met positron-emitterende isotopen, zoals 14C, 13F, 150 en 13N, kan bruikbaar zijn in Positron Emissie Topografie- (PET-) studies voor onderzoek van de substraatreceptorbezetting.

10 Isotoop-gemerkte verbindingen van formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid door conventionele technieken bekend aan de deskundigen of door werkwijzen analoog aan die beschreven in de bijgaande Voorbeelden en Bereidingen onder toepassing van een geëigend isotoop-gemerkt 15 reagens in plaats van het niet-gemerkte reagens dat tot nu toe werd gebruikt.

Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten die waarbij het kristallisatie-oplosmid-del isotopisch gesubstitueerd kan zijn, bij voorbeeld D20, 20 d6-aceton, dg-DMSO. Ook binnen de omvang van de uitvinding vallen tussenverbindingen als hierna omschreven, alle zouten, solvaten en complexen daarvan en alle solvaten en complexen van zouten daarvan als hierboven omschreven voor verbindingen van formule (I). De uitvinding omvat alle po-25 lymorfen van de voornoemde species en kristalhabitussen daarvan.

Bij de bereiding van verbindingen van formule (I) volgens de uitvinding staat het een deskundige vrij op basis van routine de vorm van tussenverbinding te kiezen die 30 de beste combinatie van aspecten verschaft voor dit doel. Zulke aspecten omvatten het smeltpunt, de oplosbaarheid, de verwerkbaarheid en de opbrengst van de tussenverbin-dingvorm en het resulterende gemak waarmee het product kan worden gezuiverd na isolatie.

35 Geneesmiddelproduct

Verbindingen van de uitvinding bedoeld voor farmaceutische toepassing kunnen worden toegediend als kristal- 1027084·;

‘ I

- 19 - lijne of amorfe producten. Zij kunnen bij voorbeeld worden verkregen als vaste brokken, poeders of films door methoden zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of verdampend drogen. Magnetron- of radio-5 frequentie-drogen kunnen voor dit doel worden gebruikt.

Zij kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met één of meer andere verbindingen van de uitvinding of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als een willekeurige combinatie daarvan). In het algemeen 10 zullen zij worden toegediend als een samenstelling in associatie met één of meer farmaceutisch aanvaardbare exci-piëntia. De term "excipiëns" wordt hier gebruikt voor het beschrijven van een bestanddeel anders dan de verbinding of verbindingen van de uitvinding. De keuze van excipiëns 15 zal in hoge mate afhangen van factoren zoals de specifieke wijze van toediening, het effect van het excipiëns op de oplosbaarheid en de stabiliteit en de aard van de dose-ringsvorm.

Farmaceutische preparaten geschikt voor de afgifte 20 van verbindingen van de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor de bereiding daarvan zullen zonder meer duidelijk zijn aan de deskundigen. Zulke preparaten en werkwijzen voor de bereiding daarvan kan men bij voorbeeld vinden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack 25 Publishing Company, 1995).

Orale toediening

De verbindingen van de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan bestaan uit slikken, zodat de verbinding in het maagdarmkanaal komt, of buccale 30 of sublinguale toediening kan worden gebruikt, waardoor de verbinding rechtstreeks vanuit de mond in de bloedstroom komt.

Preparaten geschikt voor orale toediening omvatten vaste preparaten zoals tabletten, capsules die deeltjes-35 vormig materiaal, vloeistoffen of poeders bevatten, zuig-tabletten (waaronder met vloeistof gevulde tabletten), kauwpreparaten, multi- en nano-deeltjesvormige materialen, 1027004a"

1 I

- 20 - gelen, vaste oplossing, liposoom, films, ovules, sprays en vloeibare preparaten.

Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Zulke preparaten kunnen worden 5 gebruikt als vulling in zachte of harde capsules en omvatten typisch een drager, bij voorbeeld water, ethanol, po-lyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose of een geschikte olie en één of meer emulgeermiddelen en/of sus-pendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook worden 10 bereid door reconstitutie van een vaste stof, bij voorbeeld uit een sachet.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook worden gebruikt in snel oplossende, snel desintegrerende dose-ringsvormen zoals die beschreven in Expert Opinion in The-15 rapeutic Patents, 11 (6), 981-986, door Liang en Chen (2001).

Voor tabletdoseringsvormen kan, afhankelijk.van de dosis, het geneesmiddel 1 tot 80 gew.% van de doserings-vorm vormen, meer typisch 5 tot 60 gew.% van de doserings-20 vorm. Behalve het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desinte-greermiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, natrium-carboxymethylcellulose, calciumcarboxymethylcellulose, croscarmellose-natrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, 25 methylcellulose, microkristallijn cellulose, lager-alkyl-gesubstitueerd hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgege-latineerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegreermiddel 1 tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseringsvorm, uitmaken.

30 Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt voor het verschaffen van cohesieve kwaliteiten aan een tabletprepa-raat. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijn cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorge-35 gelatineerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypro-pylmethylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmidde-len bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd 1027084 - I · , · - 21 - monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol., microkristallijn.cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaat-dihydraat.

Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakteactieve 5 middelen omvatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80 en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Wanneer aanwezig kunnen oppervlakteactieve middelen 0,2 tot 5 gew.% van de tablet vormen en kunnen glijmiddelen 0,2 tot 1 gew.% van de tablet vormen.

10 Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen vormen in het algemeen 0,25 tot 10 gew.%, bij voorkeur van 0,5 tot 3 gew.% 15 van de tablet.

Andere mogelijke bestanddelen omvatten anti-oxidan-ten, kleurmiddelen, smaakmiddelen, conserveermiddelen en smaakmaskeringsmiddelen.

Voorbeeldtabletten bevatten tot ca 80% geneesmiddel, 20 ca 10 tot ca 90 gew.% bindmiddel, ca 0 tot ca 85 gew.% verdunningsmiddel, ca 2 tot ca 10 gew.% desintegreermiddel en ca 0,25 tot ca 10 gew.% smeermiddel.

Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of met een rol worden geperst ter vorming van tabletten. Tabletmengsels 25 of porties van mengsels kunnen alternatief nat, droog of als smelt worden gegranuleerd, als smelt worden gestold, of worden geëxtrudeerd voor tablettering. Het eindprepa-raat kan één of meer lagen omvatten en kan bekleed of onbekleed zijn,* het kan zelfs omhuld zijn.

30 Het samenstellen van tabletten wordt besproken in

Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, van H. Lie-berman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Consumeerbare orale films voor humane of veterinaire toepassing zijn typisch vouwbare in water oplosbare of in 35 water zwelbare dunne-film-doseringsvormen die snel oplossend of mucoadhesief kunnen zijn en typisch een verbinding van formule (I), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, 1027084·; < · - 22 - een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabiliseermiddel of emulgeermiddel, een viscositeit-modificeermiddel en een oplosmiddel omvatten. Sommige componenten van het preparaat kunnen meer dan één functie 5 vervullen.

De verbinding van formule (I) kan water-oplosbaar of onoplosbaar zijn. Een water-oplosbare verbinding vormt typisch 1 tot 80 gew.%, meer typisch 20 tot 50 gew.%, van de opgeloste materialen. Minder oplosbare verbindingen kunnen 10 een groter deel van de samenstelling vormen, typisch tot 88 gew.% van de opgeloste materialen. Alternatief kan de verbinding van formule (I) in de vorm van Uit vele deeltjes bestaande korrels zijn.

Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit na-15 tuurlijke polysacchariden, eiwitten of synthetische hydro-colloïden en is typisch aanwezig in het traject van 0,01 tot 99 gew.%, meer typisch in het traject van 30 tot 80 gew.%.

Andere mogelijke bestanddelen omvatten anti-oxidan-20 ten, kleurmiddelen, smaakstoffen en smaakversterkers, conserveermiddelen, speeksel-stimulerende middelen, koelmid-delen, co-oplosmiddelen (omvattende oliën), verzachtende middelen, volume-verschaffende middelen, anti-schuimmidde-len, oppervlakteactieve middelen en smaak-maskerende mid-25 delen.

Films volgens de uitvinding worden typisch bereid door verdampend drogen van dunne waterige films aangebracht op een aftrekbare ondersteunende drager of papier. Dit kan worden gedaan in een droogoven of -tunnel, typisch 30 een gecombineerde bekledings/drooginrichting, of door vriesdrogen of vacuümbehandeling.

Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte te verschaffen. Preparaten met gemodificeerde af-35 gifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

«027084- A .1 ‘ - 23 -

Geschikte gemodificeerde-afgiftepreparaten voor de doeleinden van de uitvinding worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6 106 864. Details van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals hoge-energiedispersies 5 en osmotische en beklede deeltjes kan men vinden in Phar-maceutical Technology On-Line, 25(2), 1-14, van Verma e.a. (2001). De toepassing van kauwgom voor het verwezenlijken van gecontroleerde afgifte is beschreven in WO 00/35298.

Parenterale toediening 10 De verbindingen van de uitvinding kunnen ook recht streeks worden toegediend in de bloedstroom,, in een spier of in een inwendig orgaan. Geschikte middelen voor parenterale toediening omvatten intraveneuze, intra-arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraventriculaire, intra-15 urethrale, intrastemale, intracraniale, intramusculaire en subcutane. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening omvatten naald- (omvattende micronaald-) injecto-ren, naaldvrijè injectoren en infusietechnieken.

Parenterale preparaten zijn typisch waterige oplos-20 singen die excipiêntia zoals zouten, koolhydraten en buf-fermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) kunnen bevatten, maar voor sommige toepassingen kunnen zij op meer geschikte wijze worden geformuleerd in de vorm van een steriele niet-waterige oplossing of in de vorm van een 25 gedroogde vorm voor gebruik in combinatie met een geschikte drager zoals steriel, pyrogeenvrij water.

De bereiding van parenterale preparaten onder steriele omstandigheden, bij voorbeeld door vriesdrogen, kan gemakkelijk worden verwezenlijkt onder toepassing van stan-30 daard farmaceutische technieken die algemeen bekend zijn aan de deskundigen.

De oplosbaarheid van verbindingen van formule (I) gebruikt in de bereiding van parenterale oplossingen kan worden verhoogd door de toepassing van geëigende formule-35 ringstechnieken, zoals de opneming van oplosbaarheid-verbeterende middelen.

Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden 1027084- * % - 24 - geformuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte te verschaffen^ Preparaten met gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde 5 afgifte. Zo kunnen verbindingen van de uitvinding worden geformuleerd in de vorm van een vaste stof, een halfvaste stof of een thixotrope vloeistof voor toediening in de vorm van een geïmplanteerd depot dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verschaft. Voorbeelden van 10 zulke preparaten omvatten stents met geneesmiddelbekleding en poly(dl^melkzuur-co-glycolzuur)- (PGLA-)microbolletjes.

Topische toediening

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook topisch worden toegedierid aan de huid of de slijmvliezen, d.w.z.

15 dermaal of transdermaal. Typische preparaten voor dit doel omvatten gelen, hydrogelen, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifpoeders, dressings, schuimen, films, pleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, bandages en micro-emulsies. Lipösomen kunnen ook worden gebruikt.

20 Typische dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibaar petrolatum, wit petrolatum, glycerine, polyethy-leenglycol en propyleenglycol. Penetratieverbeteraars kunnen worden opgenomen - zie bij voorbeeld J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, door Finnin en Morgan (oktober 1999).

25 Andere middelen voor topische toediening omvatten af gifte door electroporatie, iontoforese, fonoforese, sono-forese en micrortaald- of naaldvrije (bij voorbeeld Powder-ject™-, Bioject™-, enz.) injectie.

Preparaten voor topische toediening kunnen worden ge- 30 formuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte te verschaffen. Preparaten met gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

35 Geïnhaleerde/intranasale toediening

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook intrana-saal of door inhaleren worden toegediend, typisch in de 1027084- 1 » - 25 - vorm van een droog poeder (hetzij alleen, hetzij in de vorm van.een mengsel, bij voorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij in de vorm van een gémengde-component-deeltje, bij voorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals 5 fosfatidylcholine) uit een droog-poeder-inhaler of in de vorm van een aêrosol-spray uit een onder druk. staande houder, pomp, spuitbus, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver onder toepassing van electrohydrodynamica ter verschaffing van een fijne nevel) of vernevelaar, met of zon-.10 der toepassing van een geschikt stuwmiddel, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasale toepassing kan het poeder een bioadhesief middel omvatten, bij voorbeeld chitosan of cyclodextrine.

De onder druk staande houder, pomp, spuitbus, ver-15 . stuiver of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding(en) van de uitvinding welke bij voorbeeld ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief middel voor dispergeren, solubiliseermiddelen of verlengen van de afgifte van de actieve stof, een of meer 20 stuwmiddelen als oplosmiddel en een facultatief oppervlak-teactief middel, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligo-melkzuur, omvat.

Voorafgaand aan toepassing in een droog-poeder- of suspensiepreparaat wordt het geneesmiddelproduct gemicro-25 niseerd tot een grootte geschikt voor afgifte door inhaleren (typisch minder dan 5 μαι) . Dit kan worden verwezenlijkt door elke geëigende fijnmakingsmethode, zoals spiraal -straal -mal en, fluid-bed-straalmalen, superkritisch-fluïdum-verwerking ter vorming van nanodeeltjes, hoge-30 druk-homógenisatie of sproeidrogen.

Capsules (bij voorbeeld gemaakt van gelatine of hy-droxypropylmethylcellulose), blaren en patronen voor toepassing in een inhaler of insufflator kunnen worden geformuleerd om een poedermengsel van de verbinding van de uit-35 vinding, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodificeermiddel zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat te bevatten. De lactose kan 1027004- I % - 26 - watervrij zijn of in de vorm van het monohydraat, bij voorkeur het laatstgenoemde. Andere geschikte excipiëntia omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose en trehalose.

5 Een geschikt oplossingpreparaat voor toepassing in een verstuiver onder toepassing van electrohydrodynamica ter verschaffing van een fijne nevel kan 1 μg tot 20 mg van de verbinding van de uitvinding per actuatie bevatten en het actuatievolume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ.

10 Een typisch preparaat kan een verbinding van formule (I), propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die kunnen worden gebruikt in plaats van propyleenglycol omvatten glycerol en polyethyleenglycol.

15 Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharine-natrium, kunnen worden toegevoegd aan die preparaten van de uitvinding die bedoeld zijn voor inhalatie/intranasale toediening .

20 Preparaten voor inhalatie/intranasale toediening kun nen worden geformuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte onder toepassing van bij voorbeeld PGLA te verschaffen. Preparaten met gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepul-25 seerdé, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

In het geval van droog-poeder-inhalers en aërosolen wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een afsluiter die een afgepaste hoeveelheid afgeeft. Eenheden 30 volgens de uitvinding worden typisch afgesteld om een afgepaste dosis of "pufje" toe te dienen dat 2 tot 30 mg van de verbinding van formule (I) bevat. De totale dagelijkse dosis zal typisch in het traject van 50 tot 100 mg zijn, welke dosis kan worden toegediend in een enkele dosis of 35 meer gebruikelijk als verdeelde doses over de dag.

Rectale/intravaginale toediening

De verbindingen van de uitvinding kunnen rectaal of 1027084- _:_ ' . - - . -:-—-- - 27 - vaginaal worden toegediend, bij voorbeeld in de vorm van een zetpil, eén pessarium of een klysma. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar diverse alternatieven kunnen worden gebruikt als geëigend.

5 Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte te verschaffen. Preparaten met gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en gepro-10 grammeerde afgifte.

Oculaire/aurale toediening

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook rechtstreeks aan het oog of het oor worden toegediend, typisch in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie 15 of oplossing in isotone, pH-ingestelde, steriele zoutoplossing. Andere preparaten geschikt voor oculaire en aura-le toediening omvatten zalven, biologisch afbreekbare (bij voorbeeld absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet biologisch afbreekbare (bij voorbeeld siliconen) implanta-20 ten, wafels, lenzen en deeltjesvormige of vesiculaire systemen, zoals niosomen of liposotnen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosisch polymeer, bij voorbeeld hydroxypropylme-thylcellulose, hydroxyethylcellulose of methylcellulose, 25 of een heteropolysaccharidepolymeer, bij voorbeeld gelan-gom, kunnen worden opgenomen tezamen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride. Zulke preparaten kunnen ook worden afgegeven door iontoforese.

Preparaten voor oculaire/aurale toediening kunnen 30 worden geformuleerd om onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte te verschaffen. Preparaten met gemodificeerde afgifte omvatten preparaten met vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

35 Andere technologieën

De verbindingen van de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zo- 1027084- J » .

- 28 - als cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of poly-ethyleenglycol-bevattende polymeren, ter verbetering van de oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit ervan voor toèpas-5 sing in één van de voornoemde toedièningswijzen.

Geneesmiddel-cyclodextrine-complexen bij voorbeeld blijken algemeen bruikbaar te zijn voor de meeste döse- i ' ringsvormen en toedieningsroutes. Zowel insluit- als niet-insluit-complexen kunnen worden gebruikt. Als alternatief 10 voor rechtstreekse complexvorming met het geneesmiddel kan I ' ' ' het cyclodextrine worden gebruikt in de vorm van een hulp-additief, d.w.z. in de vorm van een drager, verdunnings-middel of solubiliseermiddel. Het meest worden voor deze doeleinden gebruikt α-, β- en γ-cyclodextrinen, voorbeel-15 den waarvan kunnen worden gevonden in de internationale octrooiaanvragen WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.

Combinatiekit

Daar het wenselijk kan zijn een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bij voorbeeld voor het be-20 handelen van een bepaalde ziekte of conditie, valt het binnen de omvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, ten minste één waarvan een verbinding volgens de uitvinding bevat, op geschikte wijze kunnen worden gecombineerd in de vorm van een kit geschikt 25 voor gecombineerde toediening van de preparaten.

Derhalve omvat de kit van de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, ten minste één waarvan een verbinding van formule (I) volgens de uitvinding bevat en middelen voor het afzonderlijk bevatten van 30 de genoemde preparaten, zoals een houder, gedeelde fles of gedeeld foliepakket. Een voorbeeld van zo'n kit is de bekende blisterverpakking gebruikt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.

De kit van de uitvinding is in het bijzonder geschikt 35 voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bij voorbeeld orale en parenterale, voor het toedienen van de afzonderlijke preparaten in verschillende doseringstrajec- 10270843 J , .- 29 - ten, of voor het titreren van de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Ter ondersteuning van het inneemgedrag omvat de kit typisch een gebruiksaanwijzing en kan deze zijn voorzien van een zogenaamde geheugensteun.

5 Dosering

Voor toediening aan menselijke patiënten is de totale dagelijkse dosis van de verbindingen van de uitvinding typisch in het traject van 50 tot 100 mg, natuurlijk afhankelijk van de wijze van toediening en de doeltreffendheid. 10 Bij voorbeeld kan orale toediening een totale dagelijkse dosis van 50 tot 100 mg vereisen. De totale dagelijks dosis kan in een enkele dosis of in verdeelde doses worden toegediend en kan, ter beoordeling van de arts, buiten het hier gegeven typische traject vallen.

15 Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde mens met een gewicht van ca 60 tot 70 kg. De arts zal zonder meer in staat zijn doses te bepalen voor personen wier gewicht buiten dit traject valt, zoals baby's en ouderen.

Om twijfel te vermijden: wanneer hier sprake is van 20 "behandeling" omvat dit curatieve, palliatieve en profylactische behandeling.

Werkwijzen

Verbindingen van de algemene formule (I) waarbij R2 H is, R3 H is en waarbij R1, R4, R*, R6, X, V, W, Y en Z zijn 25 als hier beschreven kunnen worden bereid volgens reactie-schema 1.

rVLcH,-U ΓΥ^ν·νη’ —

ωοΛν'-ν H hal° W"V

(II) (ΊΙ) .

halo=CL:of Br iii '

N-N

"-V ,ν u V2 R5 (V)

R5 O

1027084-5 * t - 30 -

Verbindingen van formule (II) zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen worden bereid naar analogie met de methoden beschreven in J. Org. Chem., 66 (2), 605-608; 2001 en de Britse octrooiaanvrage 2 219 793, 20 december 1989.

5 Alternatief, wanneer V, W, X of Y = CR6, kunnen ver bindingen van formule (II) worden bereid uit commerciële verbindingen onder toepassing van standaard chemische reacties en transformaties van R6.

Wanneer R6 alkoxy is, bij voorkeur methoxy, wordt R6 10 opgenomen door substitutie van een functionele groep, bij voorkeur chloor, zoals toegelicht in de Bereidingen 84-86.

Verbindingen van formule (III) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (II) door werkwijzestap (i) , welke reactie met hydrazine-monohydraat in een geschikt 15 oplosmiddel zoals methanol of ethanol tussen -10°C en te-rugvloeiing omvat. Typische omstandigheden omvatten het onder terugvloeiing verwarmen gedurende 18-48 uur van 1 eq arylester (II) en 1,2-3 eq hydrazine-monohydraat in methanol .

20 Verbindingen van formule (IV) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (III) door werkwijzestap (ii), welke omvat: reactie met N,N-dimethylaceetamide-dimethylacetaal (verkrijgbaar bij Aldrich) in een geschikt oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N-methylpyrroli-25 dine of tolueen gevolgd door toevoeging van een geschikte zure katalysator zoals trifluorazijnzuur, p-tolueensulfonzuur, kamfersulfonzuur of zoutzuur. Typische omstandigheden omvatten het verwarmen van l eq arylhydrazide (III) en 1,3 eq N,N-dimethylaceetamide-dimethylacetaal in N,N-30 dimethylformamide tot 60°C gedurende 2 uur, gevolgd door indampen onder vacuüm, toevoeging van tolueen en 0,025 eq p-tolueensulfonzuur, en vervolgens 2 uur verwarmen onder terugvloeiing.

Verbindingen van formule (V) kunnen worden bereid uit 35 verbindingen van formule (IV) door werkwijzestap (iii), welke omvat: reactie met een geschikt aniline of 3-amino-pyridine in aanwezigheid van een geschikt zuur, zoals tri- 1027084' i * - 31 - fluorazijnzuur, p-tolueensulfonzuur, kamfersulfonzuur of zoutzuur, in een geschikt oplosmiddel, zoals xyleen, verwarmd op 150°C. Typische omstandigheden omvatten: verwarmen van 1 eq 1,2,4-oxadiazool (IV), 2-3 eq aniline of amino-5 pyridine en 0,04-0,1 eq. p-tolueensulf onzuur in xyleen bij 15 0°C gedurende 18-23 uur.

Verbindingen van formule (I) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (V) door werkwijzestap (iv), welke omvat: een Suzuki-koppelingsreactie met een geschikt 10 boronzuur zoals 2,3-dimethylfenylboronzuur (in de handel verkrijgbaar), in een geschikt oplosmiddel, in aanwezigheid van een base en een palladiumkatalysator zoals [2-[(dimethylamino-KN)methyl]fenyl-KC](tricyclohexylfosfine)-(trifluoracetato-κθ-(SP-4-3)-palladium, bereid als be-15 schreven in Organometalücs, 2003, 22 (5) , 987-999.

De Suzuki-koppelingsreactie kan worden uitgevoerd als beschreven in de literatuur: Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749 en daarin genoemde literatuur,· Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211 en daarin genoemde litera-20 tuur. Typische omstandigheden omvatten het verwarmen van 1 eq arylbromide (V), 2,5 eq boronzuur, 3 eq cesiumcarbo-naat, 0,06 eq palladiumkatalysator uit Bereiding 3 in 1,4-dioxan bij 120°C gedurende 4 uur.

Verbindingen van de algemene formule (I) waarbij R3 H 25 is en waarbij R1, R2, R4, R5, R6, X, V, W, Y en Z zijn als hier beschreven, uitgezonderd R2 * H, kunnen worden bereid volgens Reactieschema 2.

30 35 ,1027084- 4 ,.

- 32 - jV\-NH’ -- /VfyV'* halo^w-,V _H halc> w''V H 0

5 halo*-CL of Br 0») W

I*

^ f^YR -* m- fV^o^R

10 T^Z halo^vv*^ (VIII) £· \|v (vu) N-N o

15 R W'V

\ Y

Rs 0

Schema 2 20

Verbindingen van formule (VI) kunnen worden bereid uit arylhydraziden van formule (III) door werkwijzestap (v), welke omvat: reactie met een zuurchloride, zoals me-thoxyacetylchloride (voor R2 = OCH3) , in aanwezigheid van 25 een base zoals triêthylamine, N-methylmorfoline, natrium-carbonaat of kaliumhydroxide. Typische omstandigheden omvatten: verwarmen van 1,0 eq arylhydrazide (III), 1,0-1,3 eq zuurchloride, 1,2-2,0 eq N-methylmorfoline in dichloor-methaan bij 0-25°C gedurende 3-18 uur.

30 Verbindingen van formule (VII) kunnen worden bereid uit verbinding (VI) door werkwijzestap (vi), welke omvat: reactie met een geschikt dehydrateermiddel zoals fosfor-oxychloride, trifluormethaansulfonzuuranhydride of fosfor-pentachloride bij een temperatuur tussen 25°C en 110°C. Ty- 35 pische omstandigheden omvatten: verwarmen van 1,0 eq (VI) in fosforoxychloride bij 110°G gedurende 4 uur.

Verbindingen van formule (VIII) kunnen wórden bereid 1027084- -33- i · uit verbindingen van formule (VII) door werkwijzestap (iii), welke omvat: reactie met een geschikt aniline of 3-aminopyridine in aanwezigheid van een geschikt zuur, zoals trifluorazijnzuur, p-tolueensulfonzuur, kamfersulfonzuur 5 of zoutzuur, in een geschikt oplosmiddel zoals xyleen, dat wprdt verwarmd op 150°C. Typische omstandigheden omvatten verwarmen van 1 eq 1,2,4-oxadiazool (VII), 3 eq aniline/ aminopyridine en 0,04-0,1 eq p-tolueensulfonzuur in xyleen bij 150°C gedurende 18-22 uur.

10 Verbindingen van formule (I) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (VIII) door werkwijzestap (iv), welke omvat: een Suzuki-koppelingsreactie als beschreven in Schema 1.

, Verbindingen van de algemene formule (I) waarbij R2 15 NR7R8 of een 5-7-ledige N-verbonden heteroring als hier beschreven is, R3 H is en waarbij R1, R4, R5, R6, R7, R8, X, V, W, Y en Z zijn als hier beschreven kunnen worden bereid volgens Reactieschema 3.

jVoH

Halo'^-V H Hato^W',V H o Halo^w--V Cl

/1V\ W

halo = α of Br (III) w / 25 N-N 2

Halo vv'V Λ u Λ v^° rj ^1° w-v (XII) r' \ 30 · N-N -

]VnM

JyR* L,z 35 R5 0)

Schema 3 t027084-

i I

- 34 -

Verbindingen van formule (IX) kunnen worden bereid uit arylhydraziden van formule (III) door werkwijzestap (v), welke omvat: reactie met een geschikt zuurchloride, zoals chlooracetylchloride, in aanwezigheid van een base, 5 zoals triëthylamine, N-methylmorfoline, natriumcarbonaat of kaliumhydroxide. Typische omstandigheden omvatten: laten reageren van 1,0 eq arylhydrazide (III), 1,0-1,3 eq chlooracetylchloride, 1,2-2,0 eq N-methylmorfoline in di-chloormethaan bij 25°C.

10 Verbindingen van formule (X) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (IX) door werkwijzestap (vi), welke omvat: reactie met een geschikt dehydrateermiddel zoals fosforoxychloride, trifluormethaansulfonzuuranhydri-de of fosforpentachloride bij een temperatuur tussen 25°C 15 en 110°C. Typische omstandigheden omvatten: verwarmen van 1,0 eq verbinding (IX) in fosforoxychloride bij 110°C gedurende 4 uur.

Verbindingen van formule (XI) kunnen worden bereid uit alkylchloriden van formule (X) door werkwijzestap 20 (vii), welke omvat: reactie met een geschikt primair of secundair amine (HNR7R8) of een 5-7-ledige N-verbonden heteroring, eventueel in aanwezigheid van een base, zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat of cesiumcarbonaat, in een geschikt oplosmiddel, zoals acetonitrile of N,N-dime-25 thylformamide, door verwarmen bij 25-50°C gedurende 2-18 uur. Typische omstandigheden omvatten: het laten reageren van 1 eq alkylchloride (X), 1,5 eq amine (HNR7R8) of een 5-7-ledige N-verbonden heteroring en 2 eq kaliumcarbonaat in acetonitrile gedurende 18 uur bij 25°C.

30 Verbindingen van formule (XII) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (XI) door werkwijzestap (iii), welke omvat: reactie met een geschikt aniline of 3-aminopyridine, in aanwezigheid van een geschikt zuur, zoals trifluorazijnzuur, p-tolueensulfonzuur, kamfersul-35 fonzuur of zoutzuur, in een geschikt oplosmiddel, zoals xyleen, verwarmd op 150°C. Typische omstandigheden omvatten: verwarmen van 1 eq l,2,4-oxadiazool (XI), 3 eq ani- 1027084- * · .-35-.

line/aminopyridine en 0,04-0,1 eq p-tolueensulfonzuur in xyleen op 150°C gedurende 18-24 uur.

Verbindingen van formule (I) kunnen worden bereid uit verbindingen van formule (XII) door werkwijzestap (iv), 5 welke omvat: reactie met een geschikt boronzuur zoals 2,3-dimethylfenylboronzuur (in de handel verkrijgbaar), in een geschikt oplosmiddel, in aanwezigheid van een geschikte base en palladiumkatalysator als beschreven in Schema l.

Verbindingen van de algemene formule (I) waarbij R1, 10 R2, R3, R4, R5, R6, X, V, w, Y en Z zijn als hier beschreven kunnen alternatief worden bereid volgens Reactieschema 4.

halo^WiV R *^weV R W'v 15 (ii) (XIII) {m

Iviii

N-N , T

Γ N-N ,

JfVoNT

Γ T rv^w=v rs 20 T ei m

Schema 4

Verbindingen van formule (II) wordén bereid als beschreven in Schema l.

25 Verbindingen van de algemene formule (XIII) kunnen worden bereid uit verbindingen van de algemene formule (II) door werkwijzestap (iv) als beschreven in Schema l.

Verbindingen van de algemene formule (XIV) kunnen worden bereid uit verbindingen van de algemene formule 30 (XIII) door werkwijzestap (i) als beschreven in Schema 1.

Wanneer R2 = H kunnen verbindingen van de algemene formule (XV) worden bereid uit verbindingen van de algemene formule (XIV) door werkwijzestap (viii), onder toepassing van een methode analoog aan werkwijzestap (ii), als 35 beschreven in Schema 1.

Wanneer R2 Φ H kunnen verbindingen, van de algemene formule (XV) worden bereid uit verbindingen van de alge- 1027084- * , ' - 36 - mene formule (XIV) door werkwijzestap (viii), onder toepassing van methoden analoog aan de stappen (v) en (vi), als beschreven in Schema 2, of de stappen (v), (vi) en (vii), als beschreven in Schema 3.

5 Verbindingen van de algemene formule (I) kunnen wor den bereid uit verbindingen van de algemene formule (XV) door werkwijzestap (iii), als beschreven in Schema l.

Verbindingen van de algemene formule (I) waarbij X C-R6 is, R3 H is en waarbij R1, R2, R4, R5, R6, V, W, Y en Z 10 zijn als hier beschreven kunnen alternatief worden bereid volgens Reactieschema 5.

i'VCNH‘ j'VCNt

15 ^ w-v (|V) R

h - N-N j FVV—^-R3 N-N 2

piYl v V « « χ-Ύν Jt \__.R

w" ArR '" i 0 rs

20 L Z H WsV

Y (XV) k -ro

Schema 5

Verbindingen van formule (III) worden bereid als be-25 schreven in Schema 1.

Wanneer R2 = H kunnen verbindingen van de algemene formule (IV) worden bereid uit verbindingen van de algemene formule (III) door werkwijzestap (viii), onder toepassing van een methode analoog aan werkwijzestap (ii), als 30 beschreven in Schema 1.

Wanneer R2 * H kunnen verbindingen van de algemene formule (IV) worden bereid uit verbindingen van de algemene formule (III) door werkwijzestap (viii), onder toepassing van methoden analoog aan de stappen (v) en (vi), als 35 beschreven in Schema 2, en de stappen (v), (vi) en (vii) als beschreven in Schema 3.

Verbindingen van de algemene formule (XV) kunnen wor- 102 7084-r Λ ι.

- 37 - den bereid uit verbindingen van de algemene formule (IV) door werkwijzéstap (iv) als beschreven in Schema 1.

Verbindingen van de algemene formule (I) kunnen worden bereid uit verbindingen van de algemene formule.(XV) 5 door werkwijzestap (iii) als beschreven in Schema l.

Verbindingen van de algemene formule (I) en (VIII) waarbij R1, R2, R4, R5, v, w, X en Y zijn als hier beschreven en R3 = H kunnen worden bereid volgens Reactieschema 6.

10 o x, J-W

X-YVJ? lx , J

,J n'nh> -► R w'-v X,R4 «V H rj (XIV) (I) k‘ o riJTLS.

,NH, lx Jl Y( . R

J T^N * -- halo-V-V Ia*

hato^Vv H riT

(li,) (VIII) R5 20 Schema 6

Verbindingen van formule (I) en (VIII) kunnen respectievelijk worden bereid uit verbindingen van formule (XIV) en"(III) door werkwijzestap (ix) , welke omvat: sequentiële 25 reactie met een dimethylaceetamide-dimethylacetaal in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydofuran of azijnzuur verwarmd op 55-60°C gevolgd door reactie met een geschikt aniline of aminopyridine in aanwezigheid van een geschikt zuur zoals azijnzuur verwarmd op 90-100°C. Typische omstan- 30 digheden omvatten: verwarmen van 1,0 eq acylhydrazide, 1,5 eq dimethylaceetamide-dimethylacetaal (Aldrich) in THF bij 55°C gedurende 2 uur gevolgd door toevoeging van 1,5 eq 2-methoxy-5-aminopyridine (Aldrich) en verwarmen in azijnzuur bij 90°C gedurende 5 uur.

35 Alle bóvenstaande reacties en de bereidingen van ! nieuwe uitgangsmaterialen beschreven in de bovenstaande i methoden zijn conventioneel en geëigende reagentia en re- 1027084- * , .

' - 38 - .

actieomstandigheden voor de uitvoering of bereiding daarvan, alsmede procedures voor het isoleren van de gewenste producten zijn algemeen bekend aan de deskundigen aan de hand van literatuurprecedentèn en de bijgaande Voorbeelden 5 en Bereidingen.

Toepasbaarheid

De verbindingen van de uitvinding zijn bruikbaar omdat zij farmacologische werking hebben in zoogdieren, waaronder de mens. Meer in het bijzonder zijn zij bruik-10 baar in de behandeling of voorkoming van een aandoening waarin modulatie van de niveaus van oxytocine een gunstig effect zou kunnen verschaffen. Ziektetoestanden die genoemd kunnen worden omvatten sexuele disfunctie, in het bijzonder voortijdige zaadlozing, preterme weeën, conqpli-15 caties bij weeën, stoornissen met betrekking tot eetlust en eten, goedaardige prostaathyperplasie, preterme bevalling, dysmenorroe, congestief hartfalen, arteriële hypertensie, levercirrose, nef rot ische hypertensie, oculaire hypertensie, obsessieve compulsieve stoornis en neuropsy-20 chiatrische stoornissen.

Sexuele disfunctie (SD) is een significant klinisch probleem waaraan zowel mannen als vrouwen kunnen lijden.

De oorzaken van SD kunnen zowel organisch als psychologisch zijn. Organische aspecten van SD worden typisch ver-25 oorzaakt door onderliggende vaatziekten, zoals die geassocieerd met hypertensie of diabetes mel'litus, door voorgeschreven medicatie en/of door psychiatrische ziekte zoals depressie. Fysiologische factoren omvatten angst, faal^ angst en interpersonele conflicten. SD vermindert de sexu-30 ele prestaties, vermindert het zelfrespect en verstoort de persoonlijke relaties waardoor persoonlijke stress wordt veroorzaakt. In de kliniek worden SD-stoornissen onderverdeeld in sexuele disfunctiestoomissen van de vrouw (FSD) en sexuele disfunctiestoornissen van de man (MSD) (Melman 35 e.a., J. Urology, 1999, 161, 5-11).

FSD kan worden omschreven als de moeilijkheid of het onvermogen van een vrouw bevrediging te vinden in sexuele 1027084- ♦ » - 39 - expressie. FSD is een verzamelnaam voor diverse sexuele stoornissen bij de vrouw {Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Im-potence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R'.' Berman, L. & 5 Goldstein, I. (1999). Female sexual disfunctie: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment bptions. Urolo-gy, 54, 385-391). De vrouw kan last hebben van weinig zin, kan moeilijk tot opwinding of orgasme komen, kan pijn hebben bij geslachtsverkeer of een combinatie van deze pro-10 blemen. Diverse types ziekte, medicaties, letsels of psychologische problemen kunnen FSD veroorzaken. Behandelingen in ontwikkeling zijn erop gericht specifieke subtypes van FSD te behandelen, overwegend stoornissen in zin en opwinding.

15 De categorieën van FSD worden het best omschreven door deze te contrasteren met de fasen van normale sexuele respons van de vrouw: zin, opwinding en orgasme (Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106). Zin 20 of libido is de motor voor sexuele uitdrukking. De manifestaties ervan omvatten vaak sexuele gedachten hetzij in gezelschap van een geïnteresseerde partner hetzij bij blootstelling aan andere erotische stimuli. Opwinding is de vasculaire respons op sexuele stimulatie, een belang-25 rijke component waarvan genitale congestie is, en omvat verhoogde vaginale lubricatie, langer worden van de vagina en verhoogde genitale sensatie/gevoeligheid. Orgasme is de ontlading van de sexuele spanning die zich heeft opgehoopt tijdens de opwinding.

30 Van FSD is dus sprake wanneer een vrouw een inadequa te of onvoldoende respons heeft in één van deze fasen, ge-woohlijk zin, opwinding of orgasme. FSD-categorieën omvatten hypoactieve zin-in-sex-stoornis, sexuele opwindings-stoornis, orgasme-stoornissen en sexuele pijnstoornissen. 35 Ofschoon de verbindingen van de uitvinding de genitale respons op sexuele stimulatie (zoals in sexuele opwin-dingsstoornis bij de vrouw) zullen verbeteren kunnen zij 1027084.3 ‘ - 40 - daardoor ook de bijbehorende pijn, stress en ongemak die optreden bij geslachtsverkeer verminderen en dus andere sexuele stoornissen bij de vrouw behandelen.

Derhalve wordt, volgens een verder aspect van de uit-5 vinding, de toepassing verschaft van een verbinding van de uitvinding in de bereiding van een medicament voor de behandeling of profylaxe van hypoactieve zin-in-sex-stoornis, sexuele opwindingsstoornis, orgasme-stoornis en sexuele pijnstoomis, met meer voorkeur voor de behandeling of 10 profylaxe van sexuele opwindingsstoornis, orgasme-stoornis en sexuele pijnstoorhis en met de meeste voorkeur voor de behandeling of profylaxe van sexuele opwindingsstoornis.

Hypoactieve zin-in-sexstoornis is aanwezig indien een vrouw weinig of geen zin heeft in sex en weinig of geen 15 sexuele gedachten of fantasieën heeft. Dit type FSD kan worden veroorzaakt door lage testosteronniveaus, als gevolg van hetzij natuurlijke menopauze of chirurgische menopauze. Andere oorzaken omvatten ziekte, medicaties, vermoeidheid, depressie en angst· 20 Sexuele opwindingsstoornis bij de vrouw (FSAD) wordt gekenmerkt door inadequate genitale respons op sexuele stimulatie. De genitaliën ondergaan geen congestie die normal séxuele opwinding kenmerkt. De vaginawanden worden slecht gesmeerd, waardoor geslachtsverkeer pijnlijk is.

25 Orgasmes kunnen worden geremd. Opwindingsstoornis kan worden veroorzaakt door verminderd oestrogeen in de menopauze of na de bevalling en gedurende lactatie, als ook door ziekten, met vasculaire componenten zoals diabetes en atherosclerose. Andere oorzaken resulteren uit behandeling 30 met diuretica, antihistaminica, antidepressiva, bij voorbeeld SSRI's of antihypertensieve middelen.

Sexuele pijnstoornis (omvat dispareunie en vaginisme) wordt gekenmerkt door pijn resulterend uit penetratie en kan worden veroorzaakt door medicaties die smering vermin-35 deren, endometriose, bekkenontstekingsziekte, darmontste-kingsziekte of problemen met het urinekanaal.

De prevalentie van FSD is moeilijk te ijken omdat de 1027004- * - 41 - term meerdere probleemtypes bestrijkt, sommige waarvan moeilijk te meten zijn en omdat de interesse in het behandelen van PSD relatief recent is. Vele sexuele problemen van vrouwen worden geassocieerd hetzij rechtstreeks met 5 het verouderingsproces van de vrouw hetzij met chronische ziekten zoals diabetes en hypertensie.

Omdat FSD bestaat uit diverse subtypes, die symptomen geven in afzonderlijke fasen van de sexuele responscyclus, is er niet een enkele therapie. De huidige behandeling van 10 FSD is in hoofdzaak gericht op psychologische of relationele aspecten. De behandeling van FSD ontwikkelt zich geleidelijk naarmate er meer klinische en fundamenteel wetenschappelijke studies worden gewijd aan het onderzoeken van dit medische probleem. Sexuele klachten bij de vrouw 15 zijn niet allemaal psychologisch in pathofysiologiè, in het bijzonder voor die personen die mogelijk een component van vasculogene disfunctie hebben (bij voorbeeld FSAD) die bijdraagt aan de totale sexuele klacht van de vrouw. Er zijn op het ogenblik geen geneesmiddelen toegelaten voor 20 de behandeling van FSD. Empirische geneesmiddeltherapie omvat de toediening van oestrogeen (topisch of als hor-moonvervangingstherapie), androgenen of stemmingwijzigende geneesmiddelen zoals buspiron of trazodon. Deze behandelingsmogelijkheden zijn vaak onbevredigend op grond van 25 geringe doeltreffendheid of onaanvaardbare neveneffecten. Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV van de American Psychiatrie Association definieert sexuele opwin-dingsstoomis bij de vrouw (FSAD) als: "een aanhoudend of terugkerend onvermogen om tot 30 voltooiing, van de sexuele activiteit adequate smerings/ zwellings-respons van sexuele opwinding te bereiken of in stand te houden. De stoornis moet duidelijke persoonlijke of interpersoonlijke problemen veroorzaken."

De opwindingsrespons bestaat uit vasocongestie in het 35 bekken, vaginale smering en expansie en zwelling van de uitwendige genitaliën. De stoornis veroorzaakt duidelijke persoonlijke en/of interpersoonlijke problemen.

1027084- 4 .

.-42-/.

FSAD is een veel voorkomende sexuele stoornis die pre-, peri- en post-menopauzale (± HRT) vrouwen treft. Zij gaat gepaard met begeleidende stoornissen zoals depressie, cardiovasculaire ziekten, diabetes en urogenitale stoor-5 nissen.

De primaire consequenties van FSAD zijn gebrek aan congestie/zwelling, gebrek aan smering en gebrek aan aangename genitale sensatie. De secundaire consequenties van FSAD zijn minder zin in sex, pijn tijdens geslachtsverkeer 10 en moeilijk tot een orgasme komen.

Séxuele disfunctie bij de man (MSD) wordt in het algemeen geassocieerd met erectiele disfunctie, ook bekend als erectiele disfunctie bij de man (MED) en/of zaadlo-zingsstoornissen zoals voortijdige zaadlozing, anorgasmie 15 (niet tot orgasme kunnen komen) of zinstoornissen zoals hypoactieve zin-in-sex-stoornis (gebrek aan belangstelling voor sex).

PE is een relatief gewone sexuele disfunctie bij de man. Het is op diverse verschillende wijzen ontschreven 20 maar de meest algemeen aanvaarde definitie is die van het Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV, welke luidt: "PE is een levenslange aanhoudende of terugkerende zaadlozing met minimale sexuele stimulatie, voor, tijdens 25 of kort na penetratie en voordat de patiënt het wil. De behandelaar moet rekening houden met factoren die invloed hebben op de duur van de opwindingsfase, zoals leeftijd, nieuwheid van de sexuele partner of stimulatie, en frequentie van sexuele activiteit. De stoornis veroorzaakt 30 een duidelijk persoonlijk of interpersoonlijk probleem."

De definitie van de International Classification of Diseases 10 luidt: "Men is niet in staat de zaadlozing voldoende uit te stellen om te genieten van de liefdesdaad, blijkend uit 35 één van de volgende punten: (1) zaadlozing vindt plaats voor of zeer snel na het begin van het geslachtsverkeer (indien een tijdlimiet vereist is: voor of binnen 15 sec 1027084- * » ’ .-43-.

na het begin van het geslachtsverkeer); (2) zaadlozing vindt plaats in afwezigheid van voldoende erectie om geslachtsverkeer mogelijk te maken. Het probleem is niet het resultaat, van langdurige onthouding van sexuele activi-5 teit."

Andere definities die zijn gebruikt omvatten klassi-ficatie op de volgende criteria: - gerelateerd aan orgasme van de partner - tijdsverloop tussen penetratie en zaadlozing 10 - aantal stoten en vermogen tot bewuste beheersing

Psychologische factoren kunnen betrokken zijn bij PE, waarbij relatieproblemen, angst, depressie, eerder sexueel falen alle een rol spelen. :

Zaadlozing is afhankelijk van het sympathische en het 15 parasympathische zenuwstelsel. Afvoerimpulsen via het sympathische zenuwstelsel naar de ductus deferens en de epi-didymis veroorzaken gladde-spiercontractie, waardoor sperma naar de posterior urethra wordt getransporteerd. Soortgelijke contracties van de zaadblaasjes, de prostaatklie-20 ren en de bulbo-uretherale klieren verhogen het volume en het vloeistofgehalte van het semen. Uitstoting van semen wordt gemedieerd door uitdrijfimpulsen afkomstig van een populatie van lumbale spinothalamische cellen in het lum-bosacrale ruggenmerg (Coolen & Truitt, Science, 2002, 297, 25 ‘ 1566) die gaan via het parasympathische zenuwstelsel en ritmische contracties van de bulbocaverneuze, ischiocaver-neuze en bekkenbodemspieren veroorzaken. Corticale controle van de zaadlozing staat nog ter discussie bij de mens. Bij de rat lijken het mediale pre-optische gebied en de 30. paraventriculaire kern van de hypothalamus betrokken te zijn bij de zaadlozing.

Zaadlozing omvat twee afzonderlijke componenten -emissie en ejaculatie. Emissie is het brengen van seminale vloeistof en sperma uit de distale epididymis, de ductus 35 deferens, de zaadblaasjes en de prostaat in de prostaat-urethra. Na deze depositie vindt er krachtige uitstoting van de seminale inhoud uit de urethrale meatus plaats.

ί027084- 4 , - 44 -

Zaadlozing is te onderscheiden van orgasme, hetgeen zuiver een cerebraal gebeuren is. Vaak vallen de beide processen samen.

Een puls van oxytocine in perifeer serum gaat gepaard 5 met zaadlozing bij zoogdieren. Bij de man is de oxytocine-maar niet de vasopressine-plasmaconcentratie significant verhoogd bij of rond de zaadlozing. Oxytocine leidt niet zelf tot zaadlozing; dit proces is voor 100% onder zenuw-controle via αΐ-adrenoceptor/sympathische zenuwen die ont-10 springen in het lumbale gebied van het ruggenmerg. De sys-temische oxytocinepuls kan een rol spelen in de perifere ejaculatierespons. Hij zou kunnen dienen voor het moduleren van de contractie van kanalen en klierkwabjes die zich overal in het genitale kanaal van de man bevinden, en al-15 dus bij voorbeeld invloed uitoefenen op het vloeistofvolu-me van verschillende ejaculaatcomponenten. Oxytocine afgegeven centraal in de hersenen zou invloed kunnen hebben op het sexuele gedrag, op de subjectieve appreciatie van opwinding (orgasme) en op de latentie voor daaropvolgende 20 zaadlozing.

Derhalve verschaft één aspect van de uitvinding de toepassing van een verbinding van formule (I), zonder de voorwaarde, in de bereiding van een medicament voor de preventie of behandeling van sexuele disfunctie, bij voor-25 keur sexuele disfunctie bij de man, met de meeste voorkeur voortijdige zaadlozing.

In de wetenschappelijke literatuur is aangetoond dat het aantal oxytocinereceptoren in de uterus toeneemt tijdens de zwangerschap, het duidelijkst voor het begin van 30 de weeën (Gimpl & Fahrenholz, 2001, Physiological Reviews, 81 (2), 629-683). Zonder door welke theorie dan ook gebonden te zijn: het is bekend dat de inhibitie van oxytocine pretentie weeën kan helpen voorkomen en complicaties bij de weeën kan helpen oplossen.

35 Een ander aspect van de uitvinding verschaft derhalve de toepassing van een verbinding van formule (I), zonder de voorwaarde, in de bereiding van een medicament voor de 1027084- J .

- 45 - preventie of behandeling van preterme weeën en complicaties bij de weeën.

Oxytocine speelt een rol bij het eten; het vermindert de eetlust (Arletti e.a., Peptides, 1989, 10, 89). Door 5 oxytocine te inhibiteren is het mogelijk de eetlust te doen toenemen. Oxytocine ^-inhibitoren zijn derhalve bruikbaar bij het behandelen van eetlust- en eetstoornissen.

Een verder aspect van de uitvinding verschaft derhalve de toepassing van een verbinding van formule (I), zon-10 der de voorwaarde, in de bereiding van een medicament voor de preventie of behandeling van eetlust- en eetstoornissen.

Oxytocine is genoemd als één van de oorzaken van goedaardige prostaathyperplasie (BPH). Analyse van pros-15 taatweefsel heeft laten zien dat patiënten met BPH verhoogde niveaus van oxytocine hebben (Nicholson & Jenkin, Adv. Exp. Med. & Biol., 1995, 395, 529). Oxytocine-antagonisten kunnen deze conditie helpen behandelen.

Een ander aspect van de uitvinding verschaft derhalve 20 de toepassing van een verbinding van formule (I), zonder de voorwaarde, in de bereiding van een medicament voor de preventie of behandeling van goedaardige prostaathyperplasie.

Oxytocine speelt een rol in de oorzaken van dysme-25 norroe op grond van de activiteit ervan als uterus-vaso-constrictor (Akerlund, Ann. NY Acad. Sci., 1994, 734, 47). Oxytocine-antagonisten kunnen een therapeutisch effect hebben op deze conditie.

Een verder aspect van de uitvinding verschaft derhal-30 ve de toepassing van een verbinding van formule (I), zonder de voorwaarde, in de bereiding van een medicament voor de preventie of behandeling van dysmenorroe.

Het dient duidelijk te zijn dat alle referenties hierin naar behandeling curatieve, palliatieve en profy-35 lactische behandeling omvatten.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen gelijktijdig worden toegediend met één of meer middelen 1027084- - 46 - gekozen uit: 1) één of meer selectieve serotonine-heropnemings-inhibitoren (SSRI's) zoals dapoxetine, paroxetine, 3-[(di-methylamino)methyl]-4-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzeen-5 sulfonamide (Voorbeeld 28, WO 0172687), 3-[(dimethylami-no)methyl]-4-[3-methyl-4-(methylsulfanyl)fenoxy]benzeen-sulfonamide (Voorbeeld 12, WO 0218333), N-methyl-N-({3-[3-methyl-4- (methyl sul fanyl) f enoxy] - 4-pyridinyl} methyl) amine (Voorbeeld 38, PCT-aanvrage PCT/IB 02/01032) .

10 2) één of meer locale anaesthetica; 3) één of meer α-adrenergische receptor-antagonisten (ook bekend als oc-adrenoceptor-blockers, a-receptor-block-ers of a-blockers); geschikte al-adrenergische receptor-antagonisten omvatten: fentolamine, prazosine, fentolami-15 ne-mesylaat, trazodon, alfuzosine, indoramine, naftopidil, tamsulosine, fenoxybenzamine, rauwolfa-alkaloiden, Recor-dati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89,0591, doxazosine, Voorbeeld 19 van WO 9830560, terazosine en abanoquil; geschikte a2-adrenergische receptorantagonisten 20 omvatten dibenamine, tolazoline, trimazosine, efaroxan, yohimbine, idazoxan clonidine en dibenamine; geschikte niet-selectieve α-adrenergische receptorantagonisten omvatten dapiprazool; verdere α-adrenergische receptor-antagonisten worden beschreven in PCT-aanvrage WO 99/30697, 25 gepubliceerd op 14 juni 1998, en de Amerikaanse octrooi-SChriften 4 188 390; 4 026 894; 3 511 836; 4 315 007; 3 527 761,- 3 997 666; 2 503 059; 4 703 063; 3 381 009; 4 252 721 en 2 599 000, elk waarvan hier is opgenomen door verwijzing; 30 4) één of meer cholesterol-verlagende middelen zoals statinen (bij voorbeeld atorvastatine/Lipitor (handelsmerk) en fibraten; 5) één of meer van een serotonine-receptor-agonist, -antagonist of -modulator, meer in het bijzonder agonis-35 ten, antagonisten of modulatoren, bij voorbeeld 5HT1A-,

5HT2A-, 5HT2C-, 5HT3-, 5HT6- en/of 5HT7-receptoren, omvattende die beschreven in WO 09902159, WO 00002550 en/of WO

1027084- - 47 - .

00028993; 6) één of meer NEP-inhibitoren, bij voorkeur waarbij de genoemde NEP EC 3.4.24.11 is en met meer voorkeur waarbij de genoemde NEP-inhibitor een selectieve inhibitor 5 voor EG 3.4.24.11 is, met meer voorkeur is een selectieve NEP-inhibitor een selectieve inhibitor voor EC 3.4.24.11, die een IC50 van minder dan 100 nM heeft (bij voorbeeld om-patrilat, sampatrilat). Geschikte NEP-inhibitorverbindingen worden beschreven in EP-A-l 097 719; IC50-waarden tegen 10 NEP en ACE kunnen worden bepaald onder toepassing van methoden beschreven in de gepubliceerde octrooiaanvrage EP 1 097 719-A1, alinea's [0368] tot [0376]; 7) één of meer antagonisten of modulatoren voor vasöpressinereceptoren, zoals relcovaptan (SR 49059), 15 conivaptan, atosiban, VPA-985, CL-385004, Vasotocin.

8) Apomorfine - een beschrijving van de toepassing van apomorfine als farmaceuticum kan men vinden in US-A-5 945 117; 9) Dopamine-agonisten (in het bijzonder selectieve 20 D2, selectieve D3, selectieve D4 en selectieve D2-achtige middelen) zoals Pramipexole (Pharmacia Upjohn verbinding nummer PNU-95666), ropinirool, apomorfine, surmanirool, chineloraan, PNU-142774, broomcriptine, carbergoline, Lisuride; 25 10) Melanocortine-receptoragonisten (bij voorbeeld

Melanotan II en PT 141) en selectieve MC3 en MC4 agonistèn (bij voorbeeld THIQ) 11) Mono-amine-transportinhibitoren, in het bijzonder noradrenaline-heropnemingsinhibitoren (NRI's) (bij vóor- 30 beeld Reboxetine), andere serotonine-heropnemingsinhibito-ren (SRI's) (bij voorbeeld paroxetine, dapoxetine) of do-pamine-heropnemingsinhibitoren (DRI's); 12) 5-HTja- antagonisten (bij voorbeeld robalzotan) ; en 13) PDE-inhibitoren zoals PDE2 (bij voorbeeld ery-35 thro-9-(2-hydroxyl-3-nonyl)adenine) en Voorbeeld 100 van EP 0 771 799 - hier opgenomen door verwijzing) en in het bijzonder een PDE5-inhibitor zoals de pyrazolo[4,3-d]pyri- 1027084- J» » - 48 - midine-7-onen beschreven in EP-A-0 463 756; de pyrazolo-[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven in EP-A-0 526 004; de pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven in de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 93/06104; de iso-5 mere pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-onen beschreven in de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 93/07149; de chinazoline-4-onen beschreven in de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 93/12095; de pyrido[3,2-d]pyri-midine-4-onen beschreven in de gepubliceerde intemationa-10 le octrooiaanvrage WO 94/05661; de purine-6-ohen beschreven in de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 94/00453; de pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven inde gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 98/ 49166; de pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven in 15 de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 99/ 54333; de pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-4-onen beschreven in EP-A-0 995 751; de pyrazolo[4,3d]pyrimidine-7-onen beschreven in de gepubliceerde internationale octrooiaanvrage. WO 00/24745; de pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-4-onen be-20 schreven in EP-A 0 995 750; de verbindingen beschreven in de gepubliceerde internationale aanvrage WO 95/19978; de verbindingen beschreven in de gepubliceerde internationale aanvrage WO 99/24433 en de verbindingen beschreven in de gepubliceerde internationale aanvrage WO 93/07124; de py-25 razolo[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven in de gepubliceerde internationale aanvrage WO 01/27112; de pyrazolo-[4,3-d]pyrimidine-7-onen beschreven in de gepubliceerde internationale aanvrage WO 01/27113; de verbindingen beschreven in EP-A-1 092 718 en de verbindingen beschreven 30 in EP-A-1 092 719.

Voorkeur verdienende PDE5-inhibitoren voor toepassing met de uitvinding zijn: 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]- l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimi-35 dine-7-on (sildenafil), ook bekend als 1-[[3-(6,7-dihydro- l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidine-5-yl)- 4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine (zie EP-A-0 1027084- J · - 49 - • 463 756); 5^(2-ethoxy-5-morfolinoacetylfenyl)-l-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie EP-A-0 526 004) ; 5 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-n- propoxyfenyl]-2-(pyridine-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 98/49166); 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridine-3-yl)-2-(pyridine-2-yl)methyl-2,6-10 dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 99/ 54333); (+)-3-ethyl-5w [5·^ (4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-l- (R) -methylethoxy)pyridine-3-yl] -2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3d]pyrimidine-7-on, ook bekend als 15 3-ethyl-5-{5-[4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl]-2-([(IR)- 2- methoxy-l-methylethyl]oxy)pyridine-3-yl}-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 99/ 54333) ; 5-[2 -ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)pyri-20 dine-3-yl]-3-ethyl-2-t2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-py-razolo[4,3-d)pyrimidine-7-on, ook bekend als l-{6-ethoxy- 5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyra-zolo[4,3-d]pyrimidine-5-yl)-3-pyridylsulfonyl}-4-ethyl-piperazine (zié WO 01/27113, Voorbeeld 8); 25 5-[2-iso-Butoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)- pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-(l-methylpiperidine-4-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 01/ 27113, Voorbeeld 15); 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)pyri-30 dine-3-yl]-3-ethyl-2-fenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidine-7-on (zie WO 01/27113, Voorbeeld 66); 5-(5-Acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(l-isopropyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4(3-d]-pyrimidine-7-on (zie WO 01/27112, Voorbeeld 124); 35 5-(5-Acetyl-2-but.oxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl- 3- azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-Ί-__on (zie WO 01/27112, Voorbeeld 132); 1027084¾ -50- > , (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methyleendioxyfenyl)-pyrazino[2',1':6,llpyrido[3,4-b]in-dool-1,4-dion (IC-351), d.w.z. de verbinding van de Voorbeelden 78 en 95 van de gepubliceerde internationale aan-5 vrage WO 95/19978, als ook de verbinding van de Voorbeelden 1, 3, 7 en 8; 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazine-l-yl-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazine- 4-on (vardenafil) ook bekend als 1-[[3-(3,4-dihydro-5-10 methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-as-triazine-2-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-ethylpiperazine, d.w.z. de verbinding van de Voorbeelden 20, 19, 337 en 336 van de gepubliceerde internationale aanvrage WO 99/24433; en de verbinding van Voorbeeld 11 van de gepubliceerde 15 internationale aanvrage WO 93/07124 (EISAI) ,* en de verbindingen 3 en 14 uit Rotella D.P.., J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.

Nog verdere PDE5-inhibitoren voor toepassing volgens de uitvinding omvatten: 20 4-broom-5-(pyridylmethylamino)-6-[3-(4-chloorfenyl)- propoxy](2H)-pyridazinon; 1-[4-[(l,3-benzodioxol-5-ylme-thyl)amiono]-6-chloor-2-chinozolinyl]-4-piperidine-carbon-zuur-mononatriumzout ,· ( + )-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexahydro-2- [4-(trifluormethyl)-fenylmethyl-5-methylcyclopent-[4,5]-25 imidazo[2,l-b]purine-4(3H)-on; furaziocilline; cis-2- hexyl-5-methyl-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahydrocyclopent[4,5]-imidazo[2,l-b]purine-4-on; 3-acetyl-l-(2-chloorbenzyl)-2-propylindool-6-carboxylaat; 3-acetyl-l-(2-chloorbenzyl)-2-propylindool-6-carboxylaat; 4-broom-5-(3-pyridylmethyl-30 amino)-6-(3-(4-chloorfenyl)propoxy)-3-(2H)pyridazinon; 1-methyl-5-(5-morfolinoacetyl-2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-1, 6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-on; l-[4-[(l,3-benzodioxool-5-ylmethyl)amino]-6-chloor-2-chinazolinyl]- 4-piperidinecarbonzuur-mononatriumzout; Pharmaprojeets 35 Nr 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects Nr 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nr 5064 (Kyowa Hakko; zie WO 96/26940); 1027084- > * - 51 -

Pharmaprojects Nr 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 en E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) en Sch-51866.

De inhoud van de gepubliceerde octrooiaanvragen en 5 tijdschriftartikelen en in het bijzonder de algemene formules van de therapeutisch actieve verbindingen van de conclusies en de daarin als voorbeeld genoemde verbindingen worden hier in hun geheel opgehomen door verwijzing daarnaar.

10 Meer geprefereerde PDE5-inhibitoren voor toepassing met de uitvinding worden gekozen uit de groep: 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]- 1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimi-dine-7-on (sildenafil); 15 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methyleendioxyfenylj-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4- b]indool-1,4-dion (IC-351); 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazine-l-yl-l-sulfonyl)-fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][1,2,4]triazine-20 4-on (vardenafil); en 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)pyri-dine-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyra-zolo[4,3-d]pyrimidine-7-on of 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyri-dinyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,.6-dihydro-7H-25 pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

Een bijzonder geprefereerde PDE5-inhibitor is 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]-1-methyl- 3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on 30 (sildenafil) (ook bekend als l-[[3-(6,7-dihydro-l-methyl- 7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine) en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Sildenafilcitraat is een voorkeurszout.

.35 Voorkeursmiddelen voor toediening gelijktijdig met de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn PDE5-inhibitoren, selectieve serotonineheropnemingsinhibitoren 10270843 - 52 - (SSRI's), vasopressine V1A-antagonisten, a-adrenergische receptorantagonisten, NEP-inhibitoren, dopamineagonisten en melanocortinereceptoragonisten als hierboven beschreven. Bijzonder geprefereerde middelen voor gelijktijdige 5 toediening zijn PDE5-inhibitoren, SSRI's en V1A-antagonisten als hierin beschreven.

Assay

Een geschikte assay voor het bepalen van de oxytoci-ne-antagonistische werking van een verbinding wordt hier-10 onder gedetailleerd weergegeven.

Oxytocine*·Receptor β-lactamase Assay Materialen:

Celkweek/Reagentia A: celkweek 15 Nutriëntmengsel F12 Ham

Foetaal runderserum (FBS)

Geneticine

Zeocine

20 Trypsine/EDTA

PBS (fosfaat-gebufferde zoutoplossing)

HEPES

B: reagentia Oxytocine 25 OT-receptor-specifieke antagonist

Dimethylsulfoxide van moleculaire zuiverheid (DMSO) Trypan Blauw Oplossing 0,4% CCF4-AM (Oplossing A)

Pluronic Fl27s (Oplossing B) 30 24% PEG,18% TR40 (Oplossing C)

Probenecid (Opgelost in een hoeveelheid van 200 mM in 200 mM NaOH, Oplossing D)

Methoden

Celkweek 35 De gebruikte cellen zijn CHO-OTR/NFAT-E-Lactamase. De NFAT-B-lactamase-expressie-construct werd getransfecteerd in de CHO-OTR-cellijn en klonale populaties werden geiso- .

1027084- 0 % - 53 - leerd via fluorescentie-geactiveerde celsortering (FACS).

Een geëigende kloon werd gekozen om de assay te ontwikkelen .

Groe medium

5 90% F12 Nutriëntmengsel, 15 mM HEPES

10% FBS

400 /ig/ml Geneticine 200 ^g/ml Zeocine 2 mM L-Glutamine 10 Assay-medium

99,5% F12 nutriëntmengsel, 15 mM HEPES 0,5% FBS

Winning van cellen - Een flesje met bevroren cellen wordt snel ontdooid in een waterbad op 37°C en de celsus-15 pensie wordt overgebracht in een T225 kolf met 50 ml vers kweekmedium en vervolgens geincubeerd bij 37°C, 5% C02 in een incubator totdat de cellen hechtten aan de kolf. Vervang het medium de volgende dag door 50 ml vers kweekmedium.

20 Kweekcellen - CHO-OTR-NFAT-Ê-Lactamasecellen werden gekweekt in kweekmedium. Cellen werden geoogst wanneer zij 80-90% samenvloeiing bereikten, waarbij het medium werd verwijderd en er werd gewassen met voorverwarmd PBS. PBS werd vervolgens verwijderd en Trypsine/EDTA werd toege-25 voegd (3 ml voor een T225 cm* kolf) alvorens 5 min te in-cuberen in een incubator op 37°C/5% C02. Wanneer de cellen loskwamen werd er voorverwarmd kweekmedium toegevoegd (7 ml voor een T225 cm* kolf) en de cellen werden opnieuw gesuspendeerd en voorzichtig gemengd door pipetteren om een 30 suspensie van enkelvoudige cellen te verwezenlijken. De cellen werden gesplitst in een T225-kolf in een verhouding van 1:10 (voor 3 dagen kweken) en van 1:30 (voor 5 dagen kweken) in 35 ml kweekmedium. β-Lactamase-assay-methode 35 DAG 1

Celplaatpreparatie

Cellen gekweekt op 80-90% samenvloeiing werden ge- W02 7084 - —-- -:---- -:-:_:_ - 54 - ψ % oogst en geteld. Celsuspensies met 2 x 10s cellen/ml in kweekmedium werden bereid en 30 μΐ celsuspensie werd toegevoegd aan zwarte platen met 384 putjes met heldere bodem. Een blanco plaat die verdunningsmiddeleri van elk rea-5 gens bevatte werd gebruikt voor achtergrond-aftrekking.

Platen werden een nacht geincubeerd bij 37°C/5% C02.

DAG 2

Stimulatie van de cellen - 10 μΐ antagonist/verbinding (verdund in assaymedium 10 dat 1,25% DMSO = antagonistverdunningsmiddel bevat) werd toegevoegd aan geëigende putjes en 15 min geincubeerd bij 37°C, 5% C02.

- 10 μΐ oxytocine, aangemaakt in assaymedium, werd toegevoegd aan alle putjes en 4 uur geincubeerd bij 37°C, 15 5% C02.

- Een afzonderlijke celplaat met 384 putjes werd gebruikt om een oxytocine-dosis-responscurve te genereren.

(10 μΐ antagonist-verdunningsmiddel werd toegevoegd aan elk putje. 10 μΐ oxytocine werd vervolgens toegevoegd. De 20 cellen worden vervolgens behandeld op dezelfde wijze als de antagonist/verbinding-celplaten).

Bereiding van 1 ml 6 x ladingsbuffer met verbeterd ladingsprotocol (dit vereist opschaling afhankelijk van het aantal te screenen platen) 25 - 12 μΐ van oplossing A (1 mM CCF4-AM in droog DMSO) werd toegevoegd aan 60 μΐ van oplossing B (100 mg/ml Plu-ronic-F127 in DMSO +0,1% azijnzuur) en gevortext.

- De resulterende oplossing werd toegevoegd aan 925 μΐ van oplossing C (24 gew.% PEG 400, 18 vol.% TR40 in wa- 30 ter) .

- 75 μΐ van oplossing D werd toegevoegd (200 mM pro-benecid in 200 mM NaOH).

- 10 μΐ 6 x ladingsbuffer werd toegevoegd aan alle putjes en 1,5-2 uur bij kamertemperatuur in het donker 35 geincubeerd.

- De platen werden gelezen onder toepassing van een LJL Analyst, Excitatie 405 nm, Emissie 450 nm en 530 nm, 1027084- ¥ · - 55 - versterking optimaal, vertragingstijd 0,40 με integratie, 4 flitsen, bodemaflezing.

Bij toepassing van de hierboven beschreven assay vertonen de verbindingen van de onderhavige uitvinding alle 5 een oxytocine-antagonistische werking, uitgedrukt ais Ki-waarde, van minder dan 500 nM. Voorkeursvoorbeelden hebben Ki-waarden van minder dan 200 nM en bijzonder geprefereerde voorbeelden hebben Ki-waarden van minder dan 50 nM.

De verbinding van Voorbeeld 8 heeft een Ki-waarde van 10 3 nM.

De uitvinding wordt toegelicht door de volgende niet-beperkende voorbeelden waarin de volgende afkortingen en definities worden gebruikt: 15 Arbocel® Filtratiemiddel, van J. Rettenmaier & Sohne,

Duitsland APCI+ Chemische ionisatie bij atmosferische druk (positieve scan) CDC13 Chloroform-dl 20 d Doublet dd Doublet van doubletten DMSO Dimethylsulfoxide ES+ Electrospray-ionisatie positieve scan.

eq . Equivalent 25 —H NMR Kemspinresonantiespectroscopie MS (Lage resolutie-)massaspectroscopie m Multiplet m/z Massaspectrumpiek q Kwartet 30 s Singlet t Triplet 8 Chemische verschuiving

Bereiding 1 35 bis[2-[(Dimethylamino-KN)methyl]fenyl-KC] bis[μ-(tri- . fluoracetato-KO:KO') ]palladium 1027084- * * - 56 - O-^NMe,

/yCI

Cl-PdV^ 5 Me^N 1/

Aan een suspensie van palladiumchloride (3,43 g, 19,4 mmol) in methanol (200 ml) onder stikstof bij kamertempe-10 ratuur werd via een spuit N,N-dimethylbenzylamine (5,82 ml, 38,7 mmol) toegevoegd. De resulterende rood/bruine suspensie werd 24 uur geroerd bij kamertemperatuur. De nu groen/brüine suspensie wérd onder vacuüm ingedampt om methanol te verwijderen, weer opgelost in dichloormethaan 15 (150 ml) en gevoerd door een kussen van silicagel onder doorspoeling met dichloormethaan. Het resulterende heldergele filtraat werd onder vacuüm ingedampt en geherkristal-liseerd uit dichloormethaan/ether ter verschaffing van het gewenste product, 4,66 g.

20 ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 2,86 (s, 6H), 2,89 (s, 6H) , 3,95 (S, 4H), 6,84-7,24 (m, 8H)

Bereiding 2 bis(2-[(Dimethylamino-KN)methyl]fenyl-KC]bis[/i-(tri-f luoracetato-KO:KO')] -palladium 25

Co 30 “Öq 35 Aan een oplossing van zilvertriflüoracetaat (4,48 g, 20,3 mmol) in aceton (30 ml) onder stikstof bij kamertemperatuur werd een oplossing van het complex van Bereiding 1027084- ♦ · - 57 - 1 (5,60 g, 10,15 mmol) in dichloormethaan (100 ml) toegevoegd. Er verscheen een dik wit neerslag tijdens de toevoeging. De suspensie werd 15 min geroerd en werd vervolgens gefiltreerd door een kussen van silicagel, onder 5 spoelen met dichloormethaan. Indamping onder vacuüm gaf een heldergeel poeder dat werd geherkristalliseerd uit dichloormethaan/ether ter verschaffing van het gewenste product, 7,06 g.

NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 2,05 (s, 6H), 2,88 (s, 6H) , 10 3,18 (d, 2H), 3,63 (d, 2H), 6,89-6,97 (m, 6H) , 7,00r7,l0 (m, 2H) .

Bereiding 3 [2-[(Dimethylamino-KN)methyl]fenyl-KC](tricyclohexyl-fosfine)(trifluoracetato-κθ-(SP-4-3)-palladium 15 sNMe2 F3CC0/ PCy3 20

Aan een oplossing van het product van Bereiding 2 (6,43 g, 9,10 mmol) in dichloormethaan (50 ml) onder stikstof bij kamertemperatuur werd een oplossing van tricyclo-hexylfosfine (6,89 g, 24,5 mmol) in dichloormethaan (20 25 ml) toegevoegd. Na 1 uur roeren werd de oplossing gevoerd door een plug van silicagel (7 cm x 2 cm) onder spoelen met dichloormethaan (400 ml) en het bleekgele filtraat werd onder vacuüm ingedampt. Herkristallisatie uit dichloormethaan/ether gaf het gewenste complex, 10,53 g.

30 *H NMR (CDC13, 300 MHz) 8: 1,05-2,30 (m, 33H) , 2,57 (S, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,93 (s,2H), 6,86-6,98 (m, 3H), 7,10-7,12 (m, 1H).

Bereiding 4 2-(4-Broom-fenyl)-5-methyl-[1,3,4]oxadiazool 35 r-v TH» o/r\-4 11

Br \—/ O^CH3 f027084- t · - 58 - 4-Broom-benzoëzuur-hydrazide (12,90 g, 60 mmol) en N,N-dimethylaceetamide-dimethylacëtaal (12 ml, 82,0 mmol) werden opgelost in N,N-dimethylformamide (100 ml) en de oplossing werd 2 uur verwarmd tot 60°C. De oplossing werd 5 onder vacuüm ingedampt en het residu werd opgenomén in tolueen (80 ml) en behandeld met p-tolueensulfonzuur-mono-hydraat (200mg,l,50 mmol). Het mengsel werd 2 uur onder terugvloeiing verwarmd, in de gelegenheid gesteld af te koelen en het product werd gekristalliseerd uit de oplos-10 sing en verzameld door filtratie. Het ruwe product werd gewassen met ether en gedroogd onder vacuüm ter verschaffing van een witte vaste stof. Het filtraat werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd gecombineerd met de witte vaste stof, opgelost in tolueen (50 ml) en behandeld 15 met p-tölueensulfonzuur-monohydraat (100 mg, 0,75 mmol). Het mengsel werd 3 uur onder terugvloeiing verwarmd, in de gelegenheid gesteld af te koelen en onder vacuüm ingedampt . Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder elueren met pentaan/ethylacetaat 80:20 20 tot 40:60 ter verschaffing van het titelproduct, 12,00 g.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,61 (s, 3H) , 7,62 (d, 2H) , 7,88 (d, 2H). MS ES+ m/z 239 [MH]+

Bereiding 5 3-(4-Broom-fenyl)-4-(4-methoxy-fenyl)-5-methyl-4H-25 [1,2,4]triazool ^ I V-CH,

(T^r"N

^6 30 \

0"CHS

Het product van Bereiding 4 (5,00 g, 20,9 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van p-tolueensulfonzuur-mono-hydraat (100 mg, 0,75 mmol) en 4-methoxyfenylamine (7,70 35 g, 62,5 mmol) in xyleen (150 ml) en het reactiemengsel werd 22 uur verwarmd tot 150°C. Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd opgenomen in 1027084·! ·* · .

- 59 - dichloormethaan en gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder elueren met dichloormethaan/methanol/O,88 ammoniak 100:0:0 tot 97:3:0,3 ter verschaffing van het ti-telproduct, 7,05 g.

5 *Η NMR (DMS0-D6, 400 MHz) δ: 2,20 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 7,07' (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H), 7,56 (m, 2H). MS APCI+ m/z 344 [MH] +

Bereiding 6 5-Broom-pyridine-2-carbonzuur-hydrazide 10 . -CH0 \=/ N-NH-H 2 15 5-Broom-pyridine-2-carbonzuur-methylester (J. Org.

Chem., 2001, 66 (2), 605-608, compound 4) (18,10 g, 83 mmol) en hydrazine-monohydraat (12,5 ml, 250 mmol) werden opgelost in methanol (400 ml) en het reactiemengsel werd 48 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel 20 werd vervolgens gefiltreerd en het verzamelde neerslag werd onder vacuüm gedroogd ter verschaffing van het titel-product, 15,40 g.

ΧΗ NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 4,57 (d, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 9,98 (m, 1H). MS ES+ m/z 25 217 [MH] 4

Bereiding 7 5-Chloor-pyrazine-2-carbonzuur-hydrazide

CmTU

30 'Ns/ N-NHj

H

De titelverbinding werd bereid door de methode van Bereiding 6 onder toepassing van 5-chloorpyrazine-2-car-bonzuur-methylester. 5,01 g, 50% opbrengst van het gewen-35 ste product werd geproduceerd.

1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 4,09 (d, 2H), 8,52 (s, 1H) , 8,66 (bs, 1H), 9,14 (s, 1H). Microanalyse: CSH5C1N40 ver- 11027084- - 60 - eist: C 34,80; H 2,92; N 32,47; gevonden C 34,89; H 2,91, N 32,32. MS APCI+ m/z 173 [MH] *

Bereiding 8 5- Broom-pyridine-2-carbonzuur-N'-(2-methoxy-acetyl)-5 hydrazide rvVV'0'™3

0 O

Br 10

Het product van Bereiding 6 (2,0 g, 9,3 mmol) en N-methylmorfoline (1,3 ral, 12,0 mmol) werden opgelost in dichloormethaan (60 ml) en de oplossing werd behandeld met 15 methoxyacetylchloride (868 μΐ, 9,50 mmol). Het reactie- mengsel werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gewassen met water en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van 2,41 g, 90% opbrengst van het titelproduct.

lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,46 (s, 3H) , 4,07 (s, 2H) , 20 7,98 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 9,95 (d, 1H) . MS ES+ m/z 289 [MH]+

Bereiding 9 6- Chloor-nicotinezuur-N'-(2-methoxy-acetyl)-hydrazide 25 f/sVo'CH·

A s? O

cr n 30

Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 8 onder toepassing van 6-chloornicotinezuur-hydrazide. 19,0 g, 90% opbrengst van het gewenste product werd geproduceerd.

35 *Η NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 3,36 (s, 3H) , 3,97 (s, 2H) , 7,68 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 10,61 (S, 1H). MS ES+ m/z 246 [MH]+ 1027084·! * β - 61 -

Bereiding 10 5-Chloor-pyrazine-2-carbonzuur-N'-(2-methoxy-acetyl)-hydrazide ..crV 0

Het titelproduct werd bereid door de methode van Be- 10 reiding 8 onder toepassing van het hydrazide van Bereiding 7. 3,90 g, 70% opbrengst van het gewenste product, werd geproduceerd.

MS APCI+ m/z 245 [MH] *

Bereiding 11 15 5-Chloor-pyrazine-2-carbonzuur-N'-acetyl-hydrazide

ff H

yV-n-Y"·

Xj h l cr n 20

Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 8 onder toepassing van het hydrazide van Bereiding 7 en acetylchloride. 4,0 g, 64%, van het gewenste product werd geproduceerd.

25 MS APCI+ m/z 215 [MH]+

Bereiding 12 S-Broom-pyridine^-carbonzuur-N' - (2-chlooracetyl) -hydrazide

N N—N Cl Η H

Het titelproduct werd bereid door de methode van Be- 35 reiding 8 onder toepassing van het hydrazide van Bereiding 6 en chlooracetylchloride. 4,30 g, 59% opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd.

1027084- * - 62 - *Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 4,20 (s, 2H) , 8,00 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,70 (S, 1H). MS APCI+ m/z 293 [MH]*

Bereiding 13 5 5-Broom-2-(5-methoxymethyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl) - pyridine ~(Ηύ CH3 10

Het product van Bereiding 8 (2,41 g, 8,4 tnraol) en fosforoxychloride (7 ml) werden gecombineerd en verwarmd tot 110°C gedurende 4 uur. Het reactiemengsel werd onder 15 vacuüm ingedampt en het residu werd opgenomên in ethylace-taat en water. Het mengsel werd geneutraliseerd door de toevoeging van 10%'ige natriumcarbonaatoplossing en de fasen werden gescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische fasen wer-20 den gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt . Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder elueren met ethylacetaat ter verschaffing van het titelproduct, 1,01 g, 45% opbrengst.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,48 (s, 3H), 4,73 (s, 2H) , 25 8,01 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H). MS APCI+ m/z 272 [MH]+

Bereiding 14 2-Chloor-5-(5-methoxymethyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyridine 30 .—. n N==' ch3 35 De titelverbinding werd bereid door de methode van

Bereiding 13 onder toepassing van het product van Berei 1027084- ♦ · - 63 - ding 9 ter verschaffing van 7,93 g, 40% opbrengst, van de titelverbinding in de vorm van een roestbruine vaste stof.

aH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,52 (s, 3H), 4,74 (s, 2H) , 7,50 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 9,06 (d, 1H). Microanalyse: 5 C9H8C1N302 vereist: C 47,91; H 3,57; N 18,62; gevonden: C 47,75; H 3,50, N 18,46. MS APCI+ m/z 226 [MH]4.

Bereiding 15 2-Chloor-5-(5-methoxymethyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyrazine 10 r\

Cl—(' ')—? (l V=/ o^.o.cHa

De titelverbinding werd bereid door de methode van 15 Bereiding 13 onder toepassing van het product van Bereiding 10. 1,38 g, 38% opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd in de vorm van een lichtbruine vaste stof.

aH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,52 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 20 8,75 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) MS APCI+ m/z 227 [MH]+

Bereiding 16

2-Chloor-5-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyrazine 25 C,“<r>-</ X

N °^ch3

De titelverbinding werd bereid door de methode van Bereiding 13 onder toepassing van het product van Berei-30 ding 11. 30 g, 35%, van het gewenste product werd geproduceerd, in de vorm van een bruine vaste stof.

1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 2,68 (s, 3H) , 8,71 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) MS APCI+ m/z 197 [MH]+ 35 Bereiding 17 5-Broom-2-(5-chloormethyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyridine 1027084-i * t - 64 -

Br—(( yni \=N 0'AN^C' 5 De titelverbinding werd bereid door de methode van

Bereiding 13 onder toepassing van het product van Bereiding 12. 2,3 g, 57% opbrengst, van het gewenste product werd verkregen in de vorm van een gebroken-witte vaste stof.

10 XH NMR <DMSO-D6, 400 MHz) δ: 4,80 (s, 2H) , 8,05 (d, 1H), 8,15 (d, 1H) , 8,85 (s, 1H) . MS APCI+ m/z 276 [MH]+

Bereiding 18 5-Broom-2-[5-(methoxymethyl)^4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine 15 XV0‘CH’

(O

20 V

°-ch3

Het product van Bereiding 13 (1,01 g, 3,74 mmol), 5-25 amino-2-methoxypyridine (1,40 g, 11,3 mmol) en p-tolueen-sulfonzuur-monohydraat (50 mg, 0,37 mmol) werden opgelost in xyleen (25 ml) en het reactiemengsel werd verwarmd tot 150°C gedurende 23 uur. Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd gezuiverd door kolom-30 chromatografie op silicagel onder elueren met dichloor- methaan/ methanol 100:0 tot 90:10 ter verschaffing van het titelproduct, 1,0 g, 72% opbrengst, in de vorm van een purperkleurige gom.

1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 3,32 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 35 4,46 (S, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).

MS ES+ m/z 398 [MH]+ t027084- 4 * - 65 -

Bereiding 19 2-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-5-(5-methoxymethyl[l,3,4]-oxadiazool-2-yl)-pyridine 5 . CH3 7Λ=/ N=/ o-^o^ 10 De chloorverbinding van Bereiding 14 (500 rag, 2,22 mmol), 4-fluor-2-methylfenylboronzuur (361 mg, 2,65 mmol) , het palladiumcomplex van Bereiding 3 (10 mg, kat.) en ce-siumcarbonaat (2,16 g, 6,66 mmol) werden opgelost in 1,4-dioxan (10 ml) en het reactiemengsel werd 2 uur onder te- 15 rugvloeiing verwarmd. Extra palladiumcomplex (10 mg) werd j toegevoegd en het reactiemengsel werd nog 1 uur onder te-rugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd opgenomen in ethylacetaat en water. De fasen werden gescheiden en de ethylacetaatfase 20 werd gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven magnesium-sulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van het titelproduct, 690 mg in kwantitatieve opbrengst.

MS APCI+ m/z 300 [MH]*

Bereiding 20 25 2-(2,3-Dimethyl-fenyl)-5-(5-methoxymethyl-[1,3,4]- oxadiazool-2-yl)-pyridine h3c ^ch3 w--0—(1 ',n ' Nv==/ N=/ 30 ch3

Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 19 onder toepassing van 2,3-dimethylfenylboronzuur (399 mg, 1,2 eq) en het product van Bereiding 14 (500 mg, 35 2/22 mmol). 712 mg, kwantitatieve opbrengst, van het ge wenste product werd geproduceerd.

MS APCI+ m/z 296 [MH]* 1027084*

J

i t I ' · - 66 -

Bereiding 21 2-(2,3-Dimethyl-fenyl)-5-(5-methoxymethyl-[l,3,4]-oxadiazool-2-yl)-pyrazine

HgC CHj

5 O

-/ N=/ CH3

Het titelproduct werd bereid door de methode van Be-10 reiding 19 onder toepassing van 2,3-dimethylfenylboronzuur en de chloorverbinding van Bereiding 15. 466 mg, kwantitatieve opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd .

TE NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 15 3,52 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,23-7,37 (m, 3H), 8,84 (s, 1H), 9,54 (s, 1H) MS APCI+ m/z 297[MH]+

Bereiding 22 2-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-5-(5-methoxymethyl-20 [1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyrazine C(43

N=/ 0^S^0V

CH3 25

Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 19 onder toepassing van 4-fluor-2-methyl-fenyl-boronzuur en de chloorverbinding van Bereiding 15. 450 mg, 97%, van het gewenste product werd geproduceerd.

30 MS APCI+ rn/z 301 [MH] +

Bereiding 23 2-(2,3-Dimethyl-fenyl)-5-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazool- 2-yl) -pyrazirte Hsc. CH3 1027084- 67 - t t

Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 19 onder toepassing van 2,3-dimethylfenylboronzuur en de chloorverbinding van Bereiding 16. 404 mg, kwantitatieve opbrengst, van het gewenste product werd geprodu-5 ceerd.

MS APCI+ m/z 267 [MH]+

Bereiding 24 2-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-5-(5-methyl-[1,3,4]oxadia-zool-2-yl)-pyrazine 10 CHj ί-(3_(ΓΐΛ N=/ Λη, 15 Het titelproduct werd bereid door de methode van

Bereiding 19 onder toepassing van 4-fluor-2-methyl-fenyl-boronzuur en de chloorverbinding van Bereiding 16. 377 mg, kwantitatieve opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd .

20 MS APCI+ m/z 271 [MH] +

Bereiding 25 l-[5-(5-Broom-pyridine-2-yl)-[l,3,4]oxadiazool-2-yl-methyl]-pyrrolidine-(2S)-2-carbonzuuramide H2N 0

De chloorverbinding van Bereiding 17 (500 mg, 1,82 30 mmol) en (S)-prolinamide (312 mg, 2,73 mmol) werden opgelost in acetonitrile (10 ml) en het mengsel werd behandeld met kaliumcarbonaat .'(503. mg, 3,64 mmol). Het reactiemeng-sel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens 2 uur bij 50°C. Het reactiemengsel werd onder vacuüm inge- 35 dampt ën het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd en de organische laag van het filtraat werd gewassen met water, im 10270843 t i - 68 - natriumhydroxideoplossing en zoutoplossing. De organische laag werd vervolgens onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van het titelproduct, 540 mg, 84% opbrengst.

1H NMR (DMS0-D6, 400 MHz) δ: 1,70 (m, 3H), 2,00 (m, 5 1H) , 2,60 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 7,00-7,20 (d, 2H), 8,10 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H), 8,90 (s, 1H).

Bereiding 26 5-Broom-2-(5-pyrrolidine-l-ylmethyl-[1,3,4]oxadia-10 zool-2-yl)-pyridine

Br—0^oA^nO

15 Pyrrolidine (324 mg, 0,38 ml, 4,56 mmol) werd toege voegd aan een geroerde oplossing van de chloorverbinding van Bereiding 17 (500 mg, 1,82 mmol) in acetonitrile (15 ml) op kamertemperatuur. Na 18 uur roeren werd het reac-tiemengsel onder vacuüm ingedampt en het residu werd opge-20 nomen in ethylacetaat (50 ml) en gewassen met 2M waterig natriumhydroxide, gevolgd door water, gevolgd door zoutoplossing. De organische fase werd gedroogd boven natrium-sulfaat, gefiltreerd én onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van 407 mg, 72% opbrengst, van de titelverbin-25 ding.

αΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,90 (m, 4H) , 2,70 (m, 4H) , 4,00 ('s, 2H) , 8,00 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 8,80 (s, 1H) .

Bereiding 27 1-[5-(5-Broom-pyridine-2-yl)-4-(6-methoxy-pyridine-3-30 yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-ylmethyl]-pyrrolidine-(2 S)-2-car-bonzuur-amide N-N f^S | /=0 °'CH, 9”' 1027084- * * - 69 -

Het product van Bereiding 25 (500 mg, 1,20 mmol) en 5-amino-2-methoxypyridine (224 mg, 1,81 mmol) werden opgelost in xyleen (15 ml) en de oplossing werd behandeld met katalytisch p-tolueensulfonzuur-monohydraat en 18 uur on-5 der terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd opgenomen in ethylace-taat en gewassen met water, 2M citroenzuuroplossing, 2M natriumhydroxideoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door 10 kolomchromatografie op silicagel onder elueren met di- chloormethaan/methanol 100:0 tot 95:5 ter verschaffing van het titelproduct, 252 mg, 46% opbrengst.

XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,80 (m, 2H), 2,20 (m, 1H) , 2,60 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,90 (m,2H), 15 4,00 (s, 3H), 5,00 (S, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 1H)> 7,90 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d,1 H), 8,40 (s, 1H).

MS ES+ m/z 458 [MH]+

Bereiding 28 5-Broom-2-(((5-pyrrolidine-l-ylmethyl)-4-(6-methoxy-20 pyridine-3-yl))-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine 25 °CH3 412 mg, 77% opbrengst van de titelverbindirig werd bereid door de methode van Bereiding 27 onder toepassing van 30. het product van Bereiding 26.

MS ES+ m/z 417 [MH]+

Bereiding 29 3-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan- 2-yl)-benzonitrile 35 1027084¾ - 70 .-- » t h^ch3 ^ χΌΗ» fVB'° ch3 NC'^^CH, 5

Palladium(II)acetaat (224 mg, 5 mol%), kaliumacetaat (3,68 g, 61,2 mmol) en bis(pinacolato)diboor (5,4 g, 21,4 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van l-broom-4-cyaan-2-methylbenzeen (4,0 g, 20,4 mmol) in N,N-dimethyl-10 formamide (40 ml) en 18. uur verwarmd op 80°C. Na deze tijd werd het mengsel gekoeld en gefiltreerd door een kussen van Celite®, waarbij werd gewassen met ethylacetaat en water. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing 15 van een bruine vaste stof. De vaste stof werd gezuiverd door tritureren in pentaan, filtreren en drogen ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een beige vaste stof (2,68 g, 54% opbrengst).

XH NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,35 (S, 12H) , 2,55 (s, 20 3H) , 7,41-7,45 (m, 2H), 7,82 (d, 1H) . MS APCI+ m/z 261 [MNHJ +

Bereiding 30 2-Chloor~5-[4-(6-methoxy-pyridine-3-yl)-5-mëthyl-4H- [1,2,4]triazopl-3-yl]pyrazine 25 /Τ~Ά Ns.,

Cl—\ ^IJ

f ch3 o 30 HjC"0

Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 18 onder toepassing van de oxadiazoolverbinding van Bereiding 16 en 5-amino-2-methoxypyridine. 4,3 g, 44% 35 opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd in de vorm van een beige vaste stof.

1H NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 2,36 (s, 3H) , 3,99 (S, 3H) , 1027084- ¢-1 .-,71- 6,86 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,27 (d, 1H) , 9,23 (d, 1H).

Bereiding 31 2-Chloor-5-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxy-pyridine-3-5 yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]pyrazine

Cl—\ H

\=/ A cHa 10 )

VN

H3C"0

Het titelproduct werd bereid door de methode van Be-15 reiding 18 onder toepassing van de oxadiazoolverbinding van Bereiding 15 én 5-amino-2-methoxypyridine. 10,5 g, 59% opbrengst, van het gewenste product werd geproduceerd in de vorm van een beige vaste stof.

1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,33 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 20 4,47 (s, 2H), 6,83 (d, 1H) , 7,53 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H), 9,25 (d, 1H). MS APCI+ m/z 333 [MH]+

Bereiding 32 2-(5-Fluor-2-methoxy-fenyl)-5-(5-methoxymethyl- [1,3,4]oxadiazool-2-yl)pyridine 25

H,C

o /3-0—Λϊ F CHa 30

Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 19 onder toepassing van 5-fluor-2 methoxy-fenyl-boronzuur (565 mg, 3,33mol) en de chloorverbinding van Bereiding 14 (500 mg, 2,22 mmol). 669 mg, 96% opbrengst van 35 het gewenste product werd geproduceerd.

XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 3,51 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 4,75 (s,2H), 6,97 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 1027084-

* I

- 72 - 8,11 (d, 1H) , 8,37 (dd, 1H), 9,34 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 316 [MH]*

Bereiding 33

6-Chloor-nicotinezuur-N'-(2-chloor-acetyl)-hydrazide S

10 Chlooracetylchloride (2,8 ml, 34,9 ramol) werd drup pelsgewijs toegevoegd aan een ijsgekoelde oplossing van 6-chloomicotinezuur-hydrazide (5 g, 29,1 mmól) en 4-methyl-morfoline (4,8 ml, 43,7 mmol) in dichloormethaan (100 ml) en de reactie werd 3 uur geroerd bij kamertemperatuur; Het 15 resulterende neerslag werd vervolgens afgefiltreerd, gesuspendeerd met dichloormethaan, opnieuw gefiltreerd, gewassen met dichloormethaan (x 3) en gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een beige vaste stof in een opbrengst van 57%, 4,1 g.

20 *Η NMR (DMS0-D6, 400 MHz) δ: 4,20 (S, 2H), 7,68 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H), 8,84 (m, 1H), 10,50 (s, 1H) , 10,83 (s, 1H) . MS APCI+ m/z 248/250 [MH]+

Bereiding 34 5- Chloor-pyrazine-2-carbonzuur-N'-(2-chloor-acetyl)- 25 hydrazide C1_fw Vx 30

Het titelproduct werd bereid uit het product van Bereiding 7 en chlooracetylchloride, onder toepassing van de methode van Bereiding 33, in de vorm van een vaste stof in een opbrengst van 37%.

35 MS APCI+ m/z 249/251 [MH]+

Bereiding 35 6- Chloor-nicotinezuur-N'-acetyl-hydrazide 7027084- ♦ » - 73 - c,_/VfVCN, N=/ (Th 5 De titelverbinding werd bereid uit 6-chloomicotine- zuur-hydrazide en acetylchloride, onder toepassing van de methode van Bereiding 33, in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 64%.

XH NMR (DMSO-D6< 400 MHz) δ: 1,91 (s, 3H), 7,68 (d, 10 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H),10,00 (s, 1H), 10,58 (S, .

1H). MS APCI+ m/z 214 [MH]+

Bereiding 36 6-Chloor-nicotinezuur-N'-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ace-tyl]-hydrazide 15 _ o o.

N Η H '—O

20 (2-Methoxy-ethoxy)-acetylchloride (2,13 g, 13,99 inmol) werd toegevoegd aan een ijskoude oplossing van 6-chloomicotinezuur-hydrazide (2 g, 11,66 mmol) en N-me-thylmorfoline (1,92 ml, 17,49 mmol) in dichloormethaan (60 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertempe-25 ratuur. Het mengsel werd vervolgens behandeld met natrium-hydrogeencarbonaatoplossing en onder vacuüm ingedampt.

Het waterige residu werd geëxtraheerd met dichloormethaan (x 2) en de gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing en gedroogd boven natriumsul-30 faat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een bleekgeel residu. Het residu werd vervolgens 2 uur geroerd in diëthylether, gefiltreerd en gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof in een‘opbrengst van 51%, 1,7 g.

35 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,46 (s, 3H) , 3,62 (m, 2H) , 3,78 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H) , 8,82 (d, 1H) 9,28 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H). MS APCI+ 1027084-

·. J

- 74 - m/z 288 [ΜΗ]+

Bereiding 37

6-Chloor-nicotinezuur-N'-(2-ethoxy-acetyl)-hydrazide 5 __ o O

N Η H CHj (2-Ethoxy)-acetylchloride [{1,72 g, 13,99 mmol), 10 Tetr. Lett., 35, (39), 7269; 1994)] werd toegevoegd aan een ijskoude oplossingvan 6-chloornicotinezuur-hydrazide (2 g, 11,66 tnmol) en N-methylmorfoline (1,92 ml, 17,49 mmol) in dichloormethaan (60 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd vervol-15 gens gewassen met citroenzuur, natriumhydrogeencarbonaat-oplossing en zoutoplossing en het oplosmiddel werd onder verminderde druk ingedampt ter verschaffing van enig ti-telproduct in de vorm van een witte vaste stof, 880 mg. De gecombineerde waterige wasvloeistoffen werden geëxtraheerd 20 met ethylacetaat (x 2) en de gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een verdere opbrengst aan titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof, 1,6 g (totale opbrengst 83%).

25 lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,21 (t, 3H) , 3,55 (q, 2H) , 4,06 (S, 2H), 7,38 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,77 (d, 1H) 8,99 (br s, 1H), 9,15 (br s, 1H). MS APCI+ m/z 258/260 [MH] +

Bereidingen 38 tot 42 30 De volgende verbindingen, van de onderstaande algeme ne formule, werden bereid door de methode van Bereiding 13 onder toepassing van het geëigende hydrazide (Bereidingen 33-37) en fosforoxychloride.

/r\ /?'« 35 α-Ο-Ot^R» N=i/ Ό 1027084-

♦ I

- 75 - nr R2 _Y_Gegevens ___Opbr.

38 Cl CH *H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 4,80 55% (S, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 9,08 (d, 1H). MS APCI+ m/z _____ 230/232 [MH] *___ 39 Cl N ΧΗ NMR (CpCl3, 400 MHz) δ: 4,83 38% (s, 2H), 8,76 (s,lH), 9,36 (s, ____1H) . MS APCI+ m/z 231/233 [MH] *__ 40 H CH 2H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,66 77% (S, 3H), 7,51 (d, 1H), 8,31 (d, 1H) , 9,02 (s, 1H).

Microanalyse: C8H6C1N30.0,25HzO vereist: C 48,02; H 3,27; N 21,00; gevonden C 47,89; H 3,23, ________N 20,95._' ____ 41 CH *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,39 68% Q - (S, 3H), 3,59-3,61 (m, 2H) , 3,78-3,80 (m, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 7,52 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 9,07 (d, 1H). MS APCI+ m/z 270/272 [MH]+ *r·" 1 .............. .......... —' " 1 " ' » — » - 1 1 ..... 1 42 CH 2H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,28 75% (t, 3H) , 3,69 (q, 2H) , 4,77 (S, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 9,07 (d, 1H).

__J_ IMS ES + m/z 262 [MNa] *__|

Bereiding 42 werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met pentaan/ethylacetaat, 100:0 tot 90:10.

5 Bereiding 43 2-Chloor~5-(5-[1,2,3]triazool-2-ylmethyl-[1,3,4]-oxadiazool-2-yl)-pyridine

/r-\ N

10 1027084- < t - 76 - 1H-1,2,3-Triazool (264 mg, 3,85 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van de chloorverbinding van Bereiding 38 (800 mg, 3,5 mmol) en kaliumcarbonaat (1,4 g, 7 mmol) in N,N-dimethylformamide (15 ml) en het mengsel werd 18 uur 5 geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat en water en de organische laag werd afgescheiden, gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een 10 gele vaste stof in een opbrengst van 71%, 650 mg.

*Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 6,08 (s, 2H), 7,66 (d, 1H) , 7,80 (s, 2H), 8,38 (dd, 1H), 8,99 (d, 1H). MS APCI+ m/z 263 [MH) +

Bereidingen 44 tot 45 15 De volgende verbindingen, van de onderstaande algeme ne formule, werden bereid uit het product van de Bereidingen 38 en 39 onder toepassing van de methode van Bereiding 43. . .

r—Y

20 nr R2_’ Y Gegevens_Opbr.

44 N MS APCI+ m/z 264 [MH] + 40% /=1 V^ 45 CH XH NMR (CDC13> 400 MHz) δ: 2,34 82%

H C

3 (S, 6H) , 3,78 (s, 2H) , 7,43 (d, H,C 1H) , 8,28 (dd, 1H), 9,01 (d, 1H) |__J_I |MS APCI+ m/z 239/241 [MH] *__

Bereidingen 46 tot 52 25 De volgende verbindingen, van de onderstaande formu le, werden bereid door de methode van Bereiding 18 onder toepassing van het geëigende oxadiazool (Bereidingen 14 en 40-45) en 5-amino-2-methoxypyridine.

1027084- 1. t - 77 - 5 Cn H,C'° nr R2 Y_Gegevens ____Opbr.

46 CH XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,97 (s, 25% /=^ 3H), 5,75 (S, 2H), 6,78 (d, 1H) , 7,24 (d, 1H), 7,34 (d, 1H) , 7,56 (S, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,30 (d, 1H) _____MS APCI+ m/z 369 [MH] +___ 47 N MS APCI+ m/z 370 [MH]+ 29% /="\ 48 CH 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,25 (s, 36% H3Cx 6H), 3,46 (S, 2H), 3,99 (s, 3H), H 6, 85 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,34 (d, 1H) ______MS APCI+ m/z 345/347 [MH] * 49 OCH3 CH αΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,35 (S, 50% 3H), 3,99 (S, 3H), 4,48 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,35 (m, 1H) _____MS APCI+ m/z 332 [MH] * _ 50 H CH 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 33% (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H) , 7.88 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,31 1_ I (d, 1H) MS APCI+ m/z 302/304 [MH] * f027084-

< I

- 78 - 51 CH XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,33 (s, 62% 3H) , 3,48 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,99 (s. 3H) , 4,60 (s, 2H) , 6,86 V (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).

____MS APCI+ m/z 376/378 [MH] *__ 52 CH 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 3H) , 3,50 (q, 2H) , 4,00 (s, 3H) , ' 4,52 (S, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,1 1 (d, 1H), 8,36 (d, 1H).

____MS APCI+ m/z 346 [MH] * _;___

Bereiding 46 werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met ethylacetaat/pentaan, 25:75 tot 50:50 tot 75:25.

Bereiding 48 werd gezuiverd door kolomchromatografie 5 op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol/ 0,88 ammoniak, 99:1:0,1 tot 97:3:0,1, gevolgd door tritu-ratie met diëthylether.

Bereiding 49 werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met ethylacetaat/pentaan, 10 10:90 tot 100:0, gevolgd door trituratie met diëthylether.

Bereiding 50 werd gezuiverd door herkristallisatie uit ethylacetaat.

Bereiding 51 werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol/ 15 0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 99:1:0,1.

Bereiding 53 4-Broom-2,3 -dimethyl-pyridine-1-oxide

Br 20 flT^3 f CH3 0‘ 1027084- < - 79 -

Een mengsel van 2,3-dimethyl-4-nitropyridine-N-oxide (5 g, 29,7 mmol) en waterstofbromide (30 gew.% in azijnzuur, 100 ml) werd 48 uur verwarmd op 100°C. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd, waarbij werd doorgespoeld met 5 2M natriumhydroxide en het filtraat werd geëxtraheerd met dichloormethaan (x 3). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder 10 elueren met ethylacetaat/péntaan, 50:50, ter verschaffing van het titelproduct in de vorm van een bleekgele vaste stof.

*Η NMR (CDCi3, 400 MHz) δ: 2,44 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 7,30 (d, 1H), 8,01 (d, 1H). MS APCI+ m/z 202/204 [MH] + 15 Bereiding 54 4-(2,3-Dimethyl-l-oxy-pyridine-4-yl)-benzoëzuur-methylester 20

-'N<s JL

° CH3 25 Een mengsel veui het product van Bereiding 53 (765 mg, 3,78 mmol), 4-methoxycarbonylfenylboronzuur (750 mg, 4,16 mmol), cesiumcarbonaat (3,7 g, 11,34 mmol) en het product van Bereiding 3 (50 mg, kat.) in 1,4-dioxan (20 ml) werd 3 uur verwarmd op 110°C. Het mengsel werd vervolgens verdeeld 30 tussen ethylacetaat en water en de waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd door dichloormethaan (x 3). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een donkergele vaste 35 stof. Deze vaste stof werd getritureerd met diëthylether ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekbruine vaste stof in een opbrengst van 87%.

10270843 4 - * - 80 - ' *Η NMR (CDC13/ 400 MHz) δ: 2,24 (S, 3H) , 2,60 (S, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 7,02 (d, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 8,12 (m, 2H) , 8,22 (d, 1H). MS APCI+ m/z 258 [MH]+

Bereiding 55 5 4-(2,3-Dimethyl-l-oxy-pyridine-4-yl)-benzoëzüur-hy- drazide

P

io ~4. i J CH, ch3

Een mengsel van het product van Bereiding 54 (850 mg, 15 3,3 mmol) en hydrazine-monohydraat (482 μΐ, 9,9 mmol) in methanol (15 ml) werd 3 uur onder terugvloeiing verwarmd. Een verdere hoeveelheid hydrazine-monohydraat (482 μΐ, 9,9 mmol) werd vervolgens aan het reactiemengsel toegevoegd en het verwarmen wordt 18 uur voortgezet. Het mengsel werd 20 vervolgens gefiltreerd door Celite®, waarbij werd doorgespoeld met methanol en het filtraat werd onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een witte vaste stof. De vaste stof werd gesuspendeerd in ethylacetaat, afgefiltreerd, gewassen met diëthylether (x 2) en onder vacuüm gedroogd 25 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 94%, 800 mg.

*H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,18 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 4,58 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 9,85 (s, 1H). MS APCI+ m/z 258 [MH]+ 30 Bereiding 56 1,1,1,2-Tetramethoxy-ethaan

H3C

P

H3C-0//~°s 3 0 o ch3 35 'ch3

Methoxyacetonitrile (50,0 g, 704 mmol) werd opgelost 1027084- < « - 81 - in een mengsel van methanol (34 ml) en diëthylether (210 ml) en het mengsel werd gekoeld tot 0eC. Waterstofchloride-gas werd 20 min door de oplossing geborreld en het reac-tiemengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Water-5 stófchloridegas werd vervolgens een tweede keer door het mengsel geborreld en men liet het 18 uur staan bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd en de resulterende witte vaste stof werd gewassen met diëthylether, . opgelost in methanol (340 ml) en 90 min geroerd. De oplos-10 sing werd vervolgens verdund met ether (370 ml), 6 uur onder terugvloeiing verwarmd en vervolgens liet men deze 18 uur staan bij kamertemperatuur. Additionele ether (200 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met 10%'ige natriumcarbonaatoplos-15 sing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van het titelproduct, 34,5 g.

lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,29 (s, 9H), 3,39 (s, 3H) , 3,50 (s, 2H)

Bereiding 57 20 4-[4-(5-Methoxymethyl-[l,3,4)oxadiazool-2-yl)-fenyl]- 2,3-dimethyl-pyridine-1-oxide

N—N

25 o-«V\ ch3 30 p-Tolueensulfonzuur (20 mg, kat.) werd toegevoegd aan een mengsel van de producten van de Bereidingen 55 (400 mg, 1,56 mmol) en 56 (470 mg, 3,12 mmol) in methanol (8 ml) en het mengsel werd 10 uur onder terugvloeiing verwarmd . Het mengsel werd vervolgens behandeld met natrium-35 hydrogeencarbonaatoplossing en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (x 3). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing, 1027084* * * - 82 - gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van het titelproduct in de vorm van een gele olie in een opbrengst van 25%, 122 mg.

lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,25 (S, 3H), 2,62 (s, 3H) , 5 3,52 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,41 (d, 2H) , 8.16 (d, 2H), 8,25 (d, 1H). MS APCI+ m/z 312 [MH] +

Bereiding 58 6-Chloor-pyridazine-3-carbonzuur-methylester ie .8..

λΧ , 15 Oxalylchloride (1,14 ml, 13,09 mmol), werd druppels gewijs toegevoegd aan een ijskoude suspensie van 6-chloor-pyridazine-3-carbonzuur [(1,9 g, 11,9 mmol), J. Het. Chem. 29 (6), 1583-92; 1992] in een mengsel van dichloormethaan (50 ml) en Ν,Ν-dimethylformamide (1 druppel) en het meng-20 sel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactie-mengsel werd vervolgens onder verminderde druk ingedampt en het residu werd verdund met dichloormethaan (30 ml) en gekoeld tot 0°C. Methanol (485 μΐ, 11,9 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd bij 0°C. Natrium-25 hydrogeencarbonaatoplossing werd vervolgens aan het reac-tiemengsel toegevöegd en de waterige laag werd afgescheiden en geëxtraheerd met dichloormethaan (x 2). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm 30 ingedampt ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 65%, 1,33 g.

XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 4,09 (s, 3H) , 7,67 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H). MS APCI+ m/z 173 [MH]+ 35 Bereiding 59 6-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyridazine-3-carbonzuur-methylester 1027084- » * - 83 -

O

o F'^V^SS'CH3

De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 58 en 4-fluor-2-methylfenylboronzuur, onder toe-10 passing van de methode van Bereiding 54. Zuivering van het ruwe product door kolomchrqmatografie op silicagel, onder elueren met pentaan/ethylacetaat/methanol, 75:25:1 tot 50:50:1 verschafte het gewenste product in de vorm van een . beige vaste stof in een opbrengst van 16%. .

15 *Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,44 (s, 3H), 4,11 (s, 3H) , 7,06 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,26 (d, 1H).

MS APCI+ m/z 247 [MH]+

Bereiding 60 6-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyridazine-3-carbonzuur-20 hydrazide o fvVNH’ F >-< CH3

Hydraziné-monohydraat (69 μΐ, 1,42 mmol) werd toege-30 voegd aan een suspensie van het product van Bereiding 59 (290 mg, 1,18 mmol) in methanol (5 ml) en het mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. De resulterende neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een perzikkleurige vaste 35 stof in een opbrengst van 83%, 240 mg.

aH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,42 (s, 3H) , 4,18 (br s, 2H), 7,06 (m,2H), 7,46 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,33 (d, f027084- - 84 - κ β 1Η) , 9,18 (br S, 1Η). MS APCI+ m/z 247 [ΜΗ] +

Bereiding 61 6-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyridazine-3-carbonzuur-N'-(2-methoxy-acetyl)-hydrazide 5

O

il N -CH,

10 JL

F CH3

De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 60 en methoxyacetylchloride, onder toepassing 15 van de methode van Bereiding 8, in de vorm van een beige schuim in een opbrengst van 95%.

ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,43 (S, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 4,14 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,80 (br S, 1H), 10,06 (br S, 1H) . MS APCI+ 20 m/z 319 [MH]+

Bereiding 62 3-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-6-(5-methoxymethyl[l,3,4]-oxadiazool-2-yl)pyridazine O—CH3 30 3

De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 61 en fosforoxychloride, onder toepassing van de methode van Bereiding 13. Het ruwe product werd gezuiverd 35. door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol, 99:1 tot 98:2, ter verschaffing van de gewenste verbinding in de vorm van een beige vaste 1027084- - 85 - stof in een opbrengst van 15%.

1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,43 (S, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 4,80 (s, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 7,46 (m, 1H), 7,74 (d, 1H) , 8,43 (d, 1H). MS APCI+ ta/z 301 [MH] + 5 Bereiding 63 5-Broom-pyrimidine-2-carbonitrile .

Jj

Een oplossing van 5-broom-2-chloorpyrimidine (10 g, 51,8 mmol) in dimethylsulfoxide (26 ml) werd toegevoegd aan een mengsel van natriumcyanide (2,59 g, 51,8 mmol) en 15 triëthyleendiamine (1,2 g, 10,4 mmol) in dimethylsulfoxide (14 ml) en water (28 ml). Het resulterende mengsel werd 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens verdund met water (130 ml) en geëxtraheerd met di-ëthylether (3 x 150 ml) . De gecombineerde organische op-20 lossingen werden gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een bleekgele vaste stof. Herkristallisatie van de vaste stof uit heet di-chloormethaan verschafte het titelproduct in een opbrengst van 99%, 9,4 g.

25 XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,84 (s, 2H) .

Bereiding 64 5 -Broom-pyrimidine- 2 -carbonzuur

Λ—N P

Br—\ ^^

30 ' \=n O-H

Een mengsel van natriumhydroxide (4,88 g, 120 mmol) en het product van Bereiding 63 (7,5 g, 40,8 mmol) in water (122 ml) werd l uur verwarmd op 60°C. Het mengsel werd 35 vervolgens aangezuurd met 1 M zoutzuur, geëxtraheerd met ethylacetaat en dichloormethaan en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van wat titelverbinding in de vorm van 1027084- « ► - 86 - een witte vaste stof, 300 mg. De waterige oplossing werd ook onder verminderde druk ingedampt en het residu werd geëxtraheerd in dichloormethaan/methanol, 90:10. Het neerslag werd afgefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm 5 ingedampt ter verschaffing van verdere titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof, 5,5 g.

*H NMR (DMS0-De, 400 MHz) δ: 9,10 (s, 2H) , 13,8 (br s, 1H) . MS APCI+ m/z 203 [MH] +

Bereiding 65 10 5-Broom-pyrimidine-2-carbonzuur-methylester *-Cnm° v=N 0-CH3 15

Rokend zoutzuur werd geleid door een ijsgekoelde oplossing van het product van Bereiding 64 (5,5 g, 27 mmol) in methanol (50 ml) tot verzadiging. Het reactiemengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en werd 18 uur geroerd. 20 Het oplosmiddel werd vervolgens onder verminderde druk ingedampt en het residu werd opgelost in dichloormethaan, gewassen met water en natriumhydrogeencarbonaatoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een 25 gele vaste stof in een opbrengst van 57%, 3,5 g.

*Η NMR (CDC13,400 MHz) δ: 4,05 (s, 3H), 9,00 (s, 2H) . MS APCI+ m/z 218 [MH]+

Bereiding 66 5-Broom-pyrimidine-2-carbonzuur-hydrazide 30

r.—N P

Br—\ ^—K

\=N N-NH2 35

De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 65 en hydrazine-monohydraat, onder toepassing 1027084- • » - 87 - van de methode van Bereiding 6, in de vorm van een gele vaste stof in kwantitatieve opbrengst.

XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 4,20 (s, 2H) , 8,90 (m, 3H) . MS APCI+ m/z 217 [MH] + 5 Bereiding 67 5-Broom-pyrimidine-2-carbonzuur-N'-(2-methoxy-ace-tyl)-hydrazide

λ—N .O O

10 Η K

\=N N-N O-CH, Η H 3

De titelverbinding werd bereid uit het product van

Bereiding 66 en methoxyacetylchloride, onder toepassing 15 van de methode van Bereiding 8, in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 45%.

1H NMR (DMS0-D6, 400MHz) δ: 3,32 (s, 3Ή), 3,98 (s, 2H) , 9,20 (s, 2H) , 10,02 (s, 1H) ,10,66 (s, 1H). MS APCI+ m/z 290 [MH]+ 20 Bereiding 68 5-Broom-2-(5-methoxymethyl-[1,3,4] oxadiazool-2-yl)-pyrimidine

N—N

Jl · 25 ; °^CHs

De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 67, onder toepassing van de methode van Berei- 30 ding 13. Het ruwe product werd gezuiverd door kolomchroma-tografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/ methanol, 99,5:0,5 tot 99:1, ter verschaffing van dé gewenste verbinding in de vorm van een witte vaste stof. in een opbrengst van 45%.

35 aH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,52 (s, 3H) , 4,78 (S, 2H) , . 9,02 (s, 2H). MS APCI+ m/z 271 [MH]+ 01027084 =

* I

- 88 -

Bereiding 69 5-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-2-(5-methoxymethyl[l,3,4)-oxadiazool-2-yl)pyrimidine

N—N

/Γ\~Α / o \ “'CH, ch3 10 Een oplossing van natriumcarbonaat (295 mg, 2,78 mmol) in water (3 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van Bereiding 68 (376 mg, 1,39 mmol), 4-fluor-2-methylfenylboronzuur (320 mg, 2,08 mmol) en palla-diumtrifenylfosfine (48 mg, kat.) in 1,2-dimethoxyethaan 15 (3 ml) en het mengsel werd 2 uur onder terugvloeiing ver warmd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder verminderde druk ingedampt en het residu werd verdeeld tussen water en ethylacetaat. Het resulterende neerslag werd afgefiltreerd, onder doorspoelen met water, ethylacetaat en dië-20 thylether en gedroogd ter verschaffing van de titelverbin-ding in de vorm van een beige vaste stof in een opbrengst van 59%, 332 mg.

lH NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 2,33 (S, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 4,81 (s, 2H), 7,09 (m, 2H) 7,25 (m, 1H), 8,90 (s, 2H). MS 25 APCI+ m/z 301 [MH]+

Bereiding 70 5-Broom-2-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazool-2-yl)-pyridine ,-0(1 B \=N 0^CH3

De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 6 en N,N-dimethylaceetamide-dimethylacetaal, on-35 der toepassing van de methode van Bereiding 4, in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 47%.

(H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 2,65 (s, 3H) , 8,01 (m, 1H) , 1027084- ? ► - 89 - 8,12 (m, 1H) , 8,80 (m, 1H) . MS APCI+ m/z 240/242 [MH] +

Bereiding 71 3-[3-(5-Broom-pyridine-2-yl)-5-methyl-[l,2,4]-tria-zool-4-yl]-2,6-dimethoxy-pyridine 5

Br__/ W 11 ' N==^X^CH3

Cx °'ch* 10 HSC'° 3-Amino-2,6-dimethoxypyridine-monohydrochloride (2 g, 13 mmol) werd verdeeld tussen natriumcarbonaatoplossing en ethylacetaat. De organische laag werd afgescheiden, gewas-15 sen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de vrije base. De base werd vervolgens opgelost in xyleen (30 ml) en het product van Bereiding 70 (1,8 g, 7,5 mmol) en p-tolueen-sulfonzuur (50 mg, kat.) werden toegevoegd. Het resulte-20 rende mengsel werd 18 uur onder terugvloeiing verwarmd.

Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder elueren met dichloormethaan/methanol 100:0 tot 98:2, ter verschaffing van het titelproduct in de vorm van een 25 purperen vaste stof in een opbrengst van 23%, 628 mg.

XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,49 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) , 3,98 (S, 3H), 6,41 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,37 (d, 1H). MS APCI+ m/z 377 [MH]+

Bereiding 72 30 5-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-2-(5-methyl-[i,3,4]oxa- diazool-2-yl)-pyridine

N—N

jQjCr1^ ch3 1027084- - 90 -

Een mengsel van het product van Bereiding 40 (545 mg, 2,79 mmol), 4-fluor-2-methylfenylboronzuur (643 mg, 4,18 mmol), cesiumcarbonaat (2,7 g, 8,29 mmol) en het product van Bereiding 3 (10 mg, kat.) in 1,4-dioxah (25 ml) werd 5 4 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Celite® en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof in kwantitatieve opbrengst.

10 XH NMR (CDC13< 400 MHz) 5: 2,40 (S, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 7,00 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,37 (d, 1H) 9,29 (d, 1H). MS APCI+ m/z 270 [MH]+

Bereidingen 73 tot 81

De volgende verbindingen van de onderstaande algemene 15 formule werden bereid in kwantitatieve opbrengst, door de methode van Bereiding 72, onder toepassing van het geëigende oxadiazool (Bereidingen 14-16) en boronzuur. Het voortschrijden van de reacties werd gevolgd door dlc-ana-lyse en de mengsels werden onder terugvloeiing verwarmd 20 tot alle uitgangsmaterialen waren verbruikt.

N=^ 1027064- - 91 - nr R1__R2 Y_ Gegevens ___ 73 Η N 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,29 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,70 (s, I JL 3H) , 7,217,34 (m, 3H) , 8,81 (d, CH, 'CH 1H) , 9,51 (d, 1H) . MS ES+ m/z 289 [MNa] + 74 Η N XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,46 (S, 3H) , 2,70 (S, 3H) , 7,06 (m, il ' 2H), 7,50 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,49 (d, 1H). MS ÈS+ m/z 293 _____.___[MNa] *_= _______ 75 OCH3 CH 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,41 fj^T^ (S, 3H), 3,52 (S, 3H), 4,75 (S, 2H) , 6,947,04 (m, 2H) , 7,44 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,35_(dd, 1H). MS APCI+ m/z 300 _______________[MH] *, __ 76 OCH3 N XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,46 fY* (S, 3H), 3,53 (s, 3H) , 4,79 (S, 2H) , 7,06 (m, 2H) , 7,51 (m, 1H) , 8,84 (d, 1H), 9,51 (d, 1H). MS APCI+ m/z 301 [MH]+ 77 OCH3 N xH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,40 ff (d, 3H) , 3,52 (s, 3H) , 4,51 (s, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 9,06 (S, CH3 1H) , 9,40 (S, 1H) __________MS ES+ m/z 433 [MCs] *__ 78 CHa F OCH3 N 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,78 (S, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,80 (s, |j T 2H) , 7,01-7,18 (m, 2H) , 7,54-7,72 (m, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) MS ES+ m/z 449 [MCs]+ 1027084-

* . I

- 92 - 79 ^CHS OCH3 N XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 2,37 ? (s, 3H), 3,52 <s, 3H), 3,89 (S, 3H), 4,78 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,25 (τη, 1H), 7,77 (m, 1H) , 9,35 I (d, 1H), 9,49 (d, 1H).

CH

3 ___ MS ES+ m/z 445 [MCs]*___ 80 o-0"8 OCH3 N aH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,52 (S, 3H) , 3,91 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,77 (m, 1H) , 9,41 (d, 1H) , 9,50 jr (d, 1H) . MS ES+ m/z 461 [MCs] * 81 ' CH OCH3 N *Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,39 (s, 3H) , 2,40 (S, 3H), 3,53 (s, 3H), 4,79 (S, 2H), 7,03-7,41 (m, CH 2H), 8,86 (S, 1H), 9,52 (d, 1H).

II 3 1 1 IMS ES+ m/z 429 [MCs]*_

Bereiding 82

Methyl-(5-nitro-pyridine-2-ylj-amine

O- JOT

5 N

9

.NH

H.CT

10 3

Methylaminegas werd geborreld door een geroerde oplossing van 2-chloor-5-nitropyridine (4 g, 25,2 tnmol) in dichloormethaan (60 ml), bij kamertemperatuur, tot verzadiging was opgetreden. Het resulterende gele neerslag werd 15 vervolgens afgefiltreerd, gewassen met dichloormethaan en gedroogd onder vacuüm ter verschaffing van de titelverbin-ding in de vorm van een gele vaste stof in een opbrengst van 80%, 3,07 g.

'H NMR (CDC13, 400 MHz) Ö: 3,05 (d, 3H) , 5,41 (bs, 20 1H), 6,37 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,03 (d, 1H). MSAPCI+ m/z 154 [MH]+ 1027084- - 93 -

Bereiding 83 N*2*-Methyl-pyridine-2,5-diamine NH2

5 rS

^.NH .

HaC

10

Het product van Bereiding 82 (3,0 g, .19,5 ramol) en 10% Pd/C (300 mg, kat.) werden 18 uur geroerd in ethanol (150 ml) onder 60 psi waterstofgas. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Celite® en het filtraat 15 werd onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van het ti-telproduct in een opbrengst van 17%, 400 mg.

ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 2,85 (S, 3H), 3,19 (s, 2H) , 4,11 (S, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H) .

MS APCI+ m/z 269 [MNa]+ 20 Bereiding 84 4,6-Dichloor-nicotinezuur-methylester

Cl o XAo-CH3

25 JL 'J

cr n 3-Pyridinecarbonzuur [{27 g, 160 mmol), J. Het. Chem, 20, 1363; 1983] werd in porties toegevoegd aan fosforoxy-chloride (180 ml) en het mengsel werd 7 uur onder terug-30. vloeiing verwarmd en 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Hét mengsel werd vervolgens onder vacuüm ingedampt tot een laag volume en het residu werd afgeschrikt met water. Het waterige mengsel werd geneutraliseerd met natriumhydro-geencarbonaatoplossing en geëxtraheerd met chloroform (3 35 x 150 ml). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de titel- 1027084- - 94 - verbinding in de vorm van een rode olie in een opbrengst van 83%, 27,2 g.

XH NMR (CDCI3, 400 MHZ) 6: 3,96 (s, 3H) , 7,47 (S, 1H) , 8,85 (s, 1H). MS APCI+ m/z 206 [MH] + 5 Bereidingen 85 en 86

Natriummethoxide (0,5 M in methanol, 48,6 ml, 24,3 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijskoude oplossing van het product van Bereiding 84 (5,0 g, 24,3 mmol) in methanol (20 ml). Men liet het mengsel opwarmen 10 tot kamertemperatuur en roerde het 2 uur. Het oplosmiddel werd vervolgens onder verminderde druk verdampt en het residu werd verdeeld tussen water (50 ml) en chloroform (50 ml). De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met chloroform (2 x 75 ml) . De gecombineerde 15 organische oplossingen werden vervolgens gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een oranje olie. De olie werd gezuiverd door kolom-chromatografie op silicagel, onder elueren met dichloorme-thaan (100%) ter verschaffing van het product van Berei-20 ding 85 in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 7,6%, 370 mg. Verder elueren met dichloorme-thaan isoleerde vervolgens het product van Bereiding 86 in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 27%, 1,32 g.

25 Bereiding 85 4 - Chloor-6-methoxy-nicot inezuur-methylester

Cl O

Jl JL ^CH, yT 0 aH NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 3H) , 6,81 (S, 1H), 8,71 (S, 1H). MS APCI+ m/z 202 [MH]+ 35 Bereiding 86 6-Chloor-4-methoxy-nicotinezuur-methylester 1027084k - 95 -HSC^ O .° ΛΛ0λ cr^tc 5 1H NMR (CDC13/ 400 MHz) δ: 3,87 (s, 3H), 3,94 (s, 3H) ,

6,90 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) . MS APCI+ m/z 202 [ΜΗ]V

Bereiding 87 6-Chloor-4-methoxy-nicotinezuur-hydrazide 10

H3CV

o o /NH2 ij Ύ N .

15

Hydrazine-monohydraat (690 μΐ, 14,2 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van het product van Bereiding 86 (2,7 g, 13,4 inmol) in methanol (35 ml), gekoeld tot -5°C en het mengsel werd 3 uur geroerd. Het mengsel werd vervol-20 gens verwarmd tot kamertemperatuur en werd 18 uur geroerd. Het resulterende neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd ter verschaffing van wat titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof, 990 mg. Dlc-analyse van het filtraat liet zien dat niet al het uitgangsmateriaal was verbruikt 25 en dus werd extra hydrazine-monohydraat (267 μΐ, 5,51 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd 24 uur geroerd. Het resulterende neerslag werd verzameld door filtratie en gedroogd ter verschaffing van een verdere opbrengst aan titelverbinding in de vorm van een gele vaste 30 stof, 832 mg.

1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,92 (s, 3H), 4,55 (bd, 2H), 7,29 (S, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,38 (m, 1H). MS APCI+ m/z 247 [MH)+

Bereiding 88 35 6-Chloor-4-methoxy-nicotinezuur-N'-(2-methoxy-ace- tyl)-hydrazide 10270843 - 96 - HSC^

O O

^CH.

fYY Y^° JL J o cr n 5

Methoxyacetylchloride (733 μΐ, 8,02 mmol) werd toegevoegd aan een ijskoude suspensie van het product van Bereiding 87 (1,16 g, 5,73 mmol) in dichloormethaan (20 ml) en triëthylamine (1,2 ml, 8,61 mmol) en het mengsel werd 10 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens gewassen met water en zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van een bleekgele gom. De gom werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met 15 dichloormethaan/methanol, 100:0:0 tot 95:5, ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een helder glas in een opbrengst van 31%, 480 mg.

XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,48 (s, 3H), 4,08 (s, 3H) , 4,10 (s, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H), 9,25 (d, 1H) , 20 9,99 (d, 1H). MS APCI+ m/z 274/276 [MH]+

Bereiding 89 2-Chloor-4-methoxy-5-(5-methoxymethyl-[1,3,4]oxa-diazool-2-yl)-pyridine 25 *S> N-Nv

Cr^N^ 30 De titelverbinding werd bereid uit het product van

Bereiding 88 en fosforoxychloride, onder toepassing van de werkwijze van Bereiding 13, in de vorm van een gele olie, in kwantitatieve opbrengst.

XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 3,49 (s, 3H), 4,04 (s, 3H) , 35 4,73 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 8,83 (s, 1H). MS APCI+ m/z 256 [MH] + 1027084- - 97 -

Bereiding 90 2-Chloor-4-methoxy-5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine

1 i'K

o-ch3 v

\ N

10 /> H3c

De titelverbinding werd bereid uit het product van 15 Bereiding 89 en 5-amino-2-methoxypyridine, onder toepassing van de methode van Bereiding 18, in de vorm van een bleekgeel schuim, in een opbrengst van 29%.

XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,37 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 3,93 (S, 3H) , 4,49 (s, 2H) , 6,76 (m, 2H) , 7,43 (dd, 1H)., 20 7,98 (d, 1H), 8,42 (S, 1H). MS APCI+ m/z 362 [MH]+

Bereiding 91 5-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyrazine-2-carbonzuur-methylester ^CH3 25 jf ° F^^CH3 30 4-Fluor-2-methylfenylboronzuur (17,36 g, 112,7 mmol), cesiumcarbonaat (70,8 g, 216,8 mmol) en het product van Bereiding 3 (1,5 mg, 8,67 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van 5-chloorpyrazine-2-methylcarboxylaat (15 g, 86,7 mmol) in 1,4-dioxan (2 1) en het mengsel wérd 2 uur 35 onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel wérd vervolgens gefiltreerd en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van de titelverbinding in een opbrengst van 99%, 1027084-

» I

- 98 - 21,33 g.

*H NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 2,40 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 7,05 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,35 (s, 1H) .

MS APCI+ m/z 247 [MH]+ 5 Bereiding 92 5-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyrazine-2-carbonzuur-hydrazide . ' .

fNy^ ^

x° H

Een mengsel van het product van Bereiding 91 (42,5 g, 15 172,8 mmol) en hydrazine-monohydraat (9,46 tnl, 207,3 mmol) in methanol (600 ml) werd 30 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur, en het neerslag werd afgefiltreerd en onder vacuüm gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in 20 een opbrengst van 75%, 7,10 g.

1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 2,35 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 10,2 (S, 1H).

Voorbeelden 1-4 25

N"N

a ó 30 O-CH,

De broomverbinding van Bereiding 5 (100 mg, 0,29 mmol), het palladiumcomplex van Bereiding 3 (10 mg, kat.), cesiumcarbonaat (440 mg, 1,35 mmol) en het geëigende bo-35 ronzuur (0,73 mmol) werden gesuspendeerd in 1,4-dioxan (5 ml) en het reactiemengsel werd 90 min verwarmd tot 120°<3. Extra 1,4-dioxan (4 ml) werd toegevoegd en het reactie- 1027084- -99-.

mengsel werd nog 4 uur verwarmd tot 100°C. Het reactiemeng-sel werd onder vacuüm gefiltreerd, waarbij werd doorgespoeld met dichloormethaan. Het filtraat werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd gezuiverd door kolomchromato-5 grafie op silicagel onder elueren met dichloormethaan/me-thanol/0,88 ammoniak 95:5:0,5 ter verschaffing van het gewenste product.

nr R1_Gegevens _' _ Opbr.

1 MS ES+ m/z 390 [MH]+ 9%

F

11 .chs 2 *Η NMR (CDC13, 400 MHz) 8: 2,01 (s, 10% CH3 3H) , 2,22 (S, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 3,75 <s, 3H) , 6,87 (d, 1H) , 7,02 [IJ (m, 4H) , 7,20 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 2H) ___ MS APCI + m/z 370 [MH] *__! 3 MS APCI+ m/z 370 [MH] + 36%

CH

<x 4 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,31 (S, 52% 3H) , 3,79 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , H3C. A^J 7’, 02 (m, 3H) , 7,27 (m, 2H) , 7,34 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,57 (d, _|2H) . MS APCI + m/z 390 [MH] *__ 10

Voorbeeld 5 2-(4-Fluor-2-methylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine 1027084- « i - 100 - n-N o-ch.

I ys *

rw ^ssr^'N

°-ch3

Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 18 onder toepassing van het product van Bereiding 10 19 en 5-amino-2-methoxypyridine. 140 mg, 15% opbrengst van het gewenste product werd geproduceerd.

ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 2,36 (s, 3H), 3,38 (S, 3H) , 4,01 (s, 3H), 4,51 (s,2H), 6,88 (d, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,00 (dd, 15 1H) , 8,15 (d, 1H), 8,64 (d, 1H) . Microanalyse: C22H20FN5O2 vereist: C 65,18, H 4,97, N 17,27,- gevonden C 65,01, H 4,96, N 17,27. MS APCI+ m/z 406 [MH]+

Voorbeeld 6 2-(2,3-Dimethylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-me-20 thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine jN^O-ch,

?3 ί T L

25 u V

°'-ch3

Het titelproduct werd bereid door de methode van Bereiding 18 onder toepassing van het product van Bereiding 30 20 en 5-amino-2-methoxypyridine. 325 mg, 36% van het ge wenste product werd geproduceerd.

XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,21 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,38 (S, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,99 (dd, 35 1H) , 8,16 (d, 1H) , 8,64 (d, 1H) . Microanalyse: C23H23N502.

0,1H20 vereist; C 68,50, H 5,80, N 17,37; gevonden C 68,24, H 5,90, N 17,05. MS APCI+ m/z 402 [MH]+ 1027084- « * - 101 -

Voorbeeld 7 5-{4-Fluor-2-methylfenyl)-2-(((5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl))-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine 5 ; |V“ch3

°'CHS

10

De broomverbinding van Bereiding 18 (250 mg, 0,66 mmol), 2-methyl-4-fluorfenylboronzuur (235 mg, 1,53 mmol), het palladiumcomplex van Bereiding 3 (1 0 mg, kat.) en cesiumcarbonaat (1,00 g, 3,07 mmol) werden toegevoegd aan 15 1,4-dioxan (15 ml) en het reactiemengsel werd 4 uur verwarmd tot 110°C. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel®, doorgëspoeld met dichloormethaan en het filtraat werd onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel onder elueren met 20 dichloormethaan/methanol 100:0 tot 95:5 ter verschaffing van het titelproduct, 128 mg, 48% opbrengst, in de vorm van een bleekroze vaste stof.

XH NMR (DMS0-D6, 400 MHz) 5: 2,21 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,89 (S, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,09 25 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,94 (m,lH), 8,15 (m,lH), 8,23 (m,lH), 8,32 (m, 1H).

MS APCI+ m/z 406 [MH]+

Voorbeeld 8 5-(2,3-Dimethylfenyl)-2-[5-(methoxymethyl)-4-(6-30 methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine w—n o—ch, jj y J 3 ?Hi (Ti l 35 ^ °^ch3 1027084-

t A

- 102 -

Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 7 onder toepassing van 2,3-dimethylfenylboron-zuur. 132 mg, 49% opbrengst, van het gewenste product werd bereid in de vorm van een bleekroze vaste stof.

5 XH NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 2,07 (s, 3H) , 2,38 (S, 3H), 3,17 (S, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,94 (rn, 1H), 7,04 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H), 7,22 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,90 (m, 1H) , 8,15 (ra.-lH), 8,24 (m, 1H) , 8,28 (m, 1H) . MS APCI+ m/z 402 [MH]+ 10 Voorbeeld 9 l-t5-[5-(2,3-Dimethylfenyl)-pyridine-2-yl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-ylmethyl]-pyrrolidine-(2S)-2-carbonzuuramide 15 H3C Phs m tpQ-jX"? 20 Ox CH3

De broomverbinding van Bereiding 27 (125 mg, 0,27 mmol), 2,3-dimethylfenylboronzuur (61 mg, 0,41 mmol) en 25 het palladiumcomplex van Bereiding 3 (10 mg) werden opgelost in 1,2-dimethoxyethaan (4 ml) en de oplossing werd behandeld met natriumcarbonaat (58 mg, 0,55 mmol). Het reactiemengsel werd 1 uur onder terugvloeiing verwarmd en vervolgens onder vacuüm ingedampt. Het residu werd opgeno-30 men in ethylacetaat (25 ml) en gewassen met water (25 ml), 2M natriumhydroxideoplossing (25 ml) en zoutoplossing (25 ml). De oplossing werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door ko-lomchromatografie op silicagel onder elueren met dichloor-35 methaan/methanol/0,88 ammoniak 100:0:0 cot 97:3:0,3 ter verschaffing van het titelproduct, 95 mg, opbrengst 72%.

XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,80 (m, 2H) , 2,00 (m, 1H) , 1027084- < . · - 103 - 2.10 (s, 3H) , 2,20 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 2,60 (τη, 1Η) , 3.20 (τη, 2Η) , 3,80 (τη, 2Η) , 4,00 (s, 3Η) , 5,00 (s, 1Η) , 6.80 (s, 1Η), 6,90 (d, 1Η), 7,00 (d, 1Η), 7,10 (d, 1Η), 7.20 (d, 1Η), 7,60 (d, 1Η), 7,70 (d, 1Η). 8,80 (s 1H), 5 8,20 (τη, 2H) . MS ES+ m/z 484 [MH]+

Voorbeeld 10 5-(2,3-Dimethylfenyl)-2-(5-Pyrrolidine-l-ylmethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)pyridine v

oV

15 CH3 80 mg, 38% opbrengst, van het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 9 onder toepassing van de broomverbinding van Bereiding 28.

20 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,80 (s, 4H) , 2,10 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,50 (s, 4H), 3,70 (s, 2H), 4,00 (s,3H), 6.80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,70 (t, 2H), 8.10 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H), 8,30 (s, 1H). MS ES+ m/z 441 [MH] + 25 Voorbeeld 11 2-(4-Fluor-2-methylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine CH3 Λ λ r~ N N-w 30 f \_/—\ y—1 ^=7 ^=7 N-^\>Os / ch3 yj η30-ο

Het product van Bereiding 22 (450 mg, 1,50 mmol), p-tolueensulfonzuur-monohydraat (30 mg) en 5-amino-2-me- 35 1027084- * - 104 - thoxypyridine (205 mg, 1,65 mmol) werden toegevoegd aan xyleen (8 ml) en het reactiemengsel werd 18 uur verwarmd tot 145°C. Het reactiemengsel werd onder vacuüm ingedampt en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie op 5 silicagel onder elueren met dichloormethaan/methanol/O,88 ammoniak 100:0:0 tot 99,5:0,5:0,05 tot 99:1:0,1 ter verschaffing van het titelproduct, 300 mg, 49% opbrengst, in de vorm van een groene vaste stof.

*Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H) , 10 3,99 (S, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,48 (S, 1H). MS APCI+ m/z 407 [MH] +

Voorbeeld 12 2-(2,3-Dimethylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-me-15 thoxypyridine-3-yl)-4H- [1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine

HgC CH3 ^J^0' CH, 20 3 y} h3c'° 25 42 mg, 7% opbrengst van het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 11, onder toepassing van het product van Bereiding 21.

XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,23 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,36 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 30 7,19 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,49 (d, 1H). MS APCI+ m/z 403 [MH] +

Voorbeeld 13 2-(2,3-Dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-35 5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine 1027084- Λ . ' , - 3.05 - h3c CH3 .

Ö-Y'V/'.V '

' ' ^1==/ N-'V

_f CH3 · 5 V ^

5 V-N

HjC'O

Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 11 onder toepassing van het product van Berei-10 ding 23. 14 mg, 3%, van het gewenste product werd geproduceerd in de vorm van een witte vaste stof.

ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,22 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 7,18-7,25 (m, 3H), 7,52 (dd, 1H), 8,0 g (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,49 (s, 15 1H). MS APCI+ m/z 373 [MH]+

Voorbeeld 14 2- (4-Fluor-2-methylfenyl) -5- [4- (6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine

,CHS

20 _/

F-A/lJS

y) 25 H3C-0

De chloorverbinding van Bereiding 30 (800 mg, 2,60 mmol), 4-fluor-2-methylfenylboronzuur (470 mg, 3,12 mmol), het palladiumcomplex van Bereiding 3 (5 mg) en cesiumcar-30. bonaat (2,50 g, 7,90 mmol) werden toegevoegd aan 1,4-di-oxan (80 ml) en het reactiemengsel werd 2 uur onder terug-vloeiing verwarmd. Het mengsel werd gefiltreerd door een filterbuis en vervolgens gefiltreerd door een kussen van silica onder elueren met dichloormethaan/methanol 96:4.

35 Het filtraat werd onder vacuüm ingedampt en gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol 100:0 tot 95:5 ter verschaffing van 1027084- « > - 106 - het titelproduct in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 66%, 646 mg.

XH NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 2,39 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,38 (dd, 5 1H) , 7,54 (dd, 1H), 8,0 g (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,49 (d, 1H) . MS APCI + m/z 377 [MH]+

Alternatieve methode

Dimethylaceetamide-dimethylacetaal (28 ml, 192,1 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van het product 10 van Bereiding 92 (31,5 g, 127,9 mmol) in ijsazijn (315 ml) en het mengsel werd 5 uur verwarmd op 60°C. 5-Amino-2-me-thoxy-pyridine (23,9 g, 192 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd nog 6 uur verwarmd op 100°C. Het mengsel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur en onder vermin-15 derde druk ingedampt. Het residu werd opgenomen in di- chloormethaan (750 ml) en gewassen met verzadigde natrium-hydrogeencarbonaatoplossing (l 1). De organische oplossing werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Herkristallisatie van het residu uit hete aceton 20 verschafte vervolgens de titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 31%, 14,81 g.

Voorbeeld 15 2-(4-Cyaan-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine 25

CH

nc-O^V^%n N“ J* ch3

30 y-N

H3C"°

Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 14 onder toepassing van de chloorverbinding van 35 Bereiding 30 (200 mg, 0,66 mmol) en het product van Bereiding 29 (240 mg, 0,99 mmol). 68 mg, 27% opbrengst, van het titelproduct werd bereid in de vorm van een witte vaste 1027084’ * ) - 107 - stof.

*Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,40 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 4,01 (S, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,57 (S, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,55 5 (d, 1H) . Microanalyse: C21H17N70.0,1H20 vereist: C 65,79, H 4,47,' N 25,57; gevonden C 65,23, H 4,48, N 25,09.

MS APCI+ m/z 384 [MH]+

Voorbeeld 16 2-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-10 yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine

F

N

N=/ Λ

15 P

H3C O

7^n Η,0-°

Het titelproduct werd bereid door de methode van 20 Voorbeeld 14 onder toepassing van de chloorverbinding van Bereiding 30 (200 mg, 0,66 mmol) en 5-fluor-2-methoxy-fenylboronzuur (168 mg, 0,99. mmol). 150 mg, 58% opbrengst, van het titelproduct werd bereid in de vorm van een roomkleurige vaste stof.

25 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,37 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,46 (d, 1H).

Voorbeeld 17 30 2-(4-Cyaan-2-methylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6- methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine ch3 '-' N=/ N n^-Os 0ch3 H3C"0 1027084- < - 108 - t

Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 14 onder toepassing van de chloorverbinding van Bereiding 31 (1,0 g, 3,0 inmol) en Bereiding 29 (1,02 g, 4,2 inmol) . 814 mg, 66% opbrengst van het gewenste product 5 werd bereid in de vorm van een bleekgele vaste stof.

lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,35 (s, 3H), 3,15 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,65-7,90 (m, 4H). MS APCI+ m/z 414 (MH)+

Voorbeeld 18 10 5-(4-Cyaan-2-methylfenyl)-2-[5-methoxymethyl-4-(6- methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine CH3 /T~i N N-vK1 15 NcHQHCMi o 'ch3 h3C"0 20

Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 7 onder toepassing van het product van Bereiding 29 (100 mg, 0,41 mmol) en de broomverbinding van Bereiding 18 (155 mg, 0,41 mmol). 67 mg, 39% opbrengst, van het ge- 25 wenste product werd bereid in de vorm van een witte vaste stof.

XE NMR (CDC13> 400 MHz) δ: 2,28 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,52-7,58 (m,2H), 7,62 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 8,11 (d, 30 1H) , 8,28 (dd, 1H) , 8,33 (1H, d) . Microanalyse: C23H20N6O2.

0,5H20 vereist; C 66,55, H 5,02, N 19,94; gevonden C 66,02, H 4,90, N 19,83. MS APCI+ m/z 413 [MH]+

Voorbeeld 19 2-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6- 35 methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine 1027084- * > - 109 -

HaC

O

N=/ )*Vov F -5/ ch3 5 4)

V-N

H3C-0

De titelverbinding werd bereid onder toepassing van 10 de methode van Voorbeeld 11, onder toepassing van de oxa-diazoolverbinding van Bereiding 32 en 5-amino-2-methoxy-pyridine, in de vorm van een bleekgroene vaste stof (325 mg, 30%) --¾ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,36 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 15 3,98 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,06 (m, 1H) , 7,54 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,96-8,00 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,60 (d, 1H). MS APCI+ m/z 422 [MH]+

Voorbeelden 20-22

De volgende verbindingen, van de onderstaande algeme-20 ne formule, werden bereid door de methode van de Voorbeelden .1-4 onder toepassing van de producten van de Bereidingen 46 of 47 en het geëigende boronzuur. De ruwe verbindingen werden eerst gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met ethylacetaat/methanol/0,88 25 ammoniak, 100:0:0 tot 99:1:0,1 tot 95:5:0,5, gevolgd door zuivering door HPLC onder toepassing van een Phenomenex Luna C18 systeem, onder elueren met water/acetonitrile/ trifluorazijnzuur (5:95:0,1)/acetonitrile, 95:5 tot 5:95.

yN

h3c'° 35 I027084- - 110 - nr R1_ Y_Gegevens_ ._ Opbr 20 *" CH *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,37 21% (S, 3H) , 3,97 (S, 3H) , 5,77 (S,

Jl 2H), 6,80 (d, 1H), 7,31 (dd, NC CH3, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,56 (m, 4H) , 7,99 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H). MS APCI+ m/z 450 _____[MH] *_____ 21 N NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,40 15% (s, 3H), 3,97 (S, 3H) , 5,77 (s, 2H) , 6,75 (d, 1H), 7,35 (dd, NC vH* 1H), 7,50 (d, 1H), 7,54-7,67 (m, 4H), 7,95 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,58_(S, 1H). MS APCI + m/z 450 ___ [MH] *_________ 22 · CH *Η NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,34 43% (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 5,77 (s, 2H) , 6,78 (d, 1H) , 6,95 (m, 2H) , F CH, 7,30 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,57 (s, 2H), 8,00 (m, 2H), 8,60 (d, 1H).

|_J_ [MS APCI+ m/z 443 [MH] *_

Voorbeeld 23 4-{5-[5-(Methoxymethyl)-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine-2-yl}-3^methylbenzonitrile 5 r\ 10 H3C"0

De chloorverbinding van Bereiding 49 (170 mg, 0,87 mmol), het palladiumcomplex van Bereiding 3 (5 mg, kat.), cesiumcarbonaat (847 mg, 2,61 mmol) en het product van 1027084a * * * '. · · - 111 -

Bereiding 29 (317 mg, 1,31 mmol) werden gesuspendeerd in 1,4-dioxan (5 ml) en het reactiemengsel werd 2 uur verwarmd tot 110eC. Het reactiemengsel werd verdund met ethyl-acetaat en water en gefiltreerd door Celitè®. De lagen van 5 het filtraat werden gescheiden en de waterige oplossing werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (x 2). De gecombineerde organische oplossingen werden vervolgens gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door ko-10 lomchromatografié op silicagel onder elueren met dichloor-methaan/methanol/O,88 ammonia 100:0:0 tot 97,5:2,5:0,25 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een wit schuim in een opbrengst van 45%, 160 mg.

ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3H) , 3,38 (s, 3H) , 15 4,00 (s, 3H) , 4,51 (s, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H), 7,55-7,60 (m, 3H), 8,03 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,70 (dd, 1H) . MS APCI+ m/z 413 [MH]+

Voorbeelden 24 tot 28

De volgende verbindingen, van de onderstaande algeme-20 ne formule, werden bereid volgens de methode van Voorbeeld 23, onder toepassing van de geëigende triazoolverbindingen (Bereidingen 31 en 50-51) en boronzuren.

r. γ.

25 H3C"0 30 35 1027004- - 112 - nr R1___Y__R^__ Opbr.

24 CH H 37%

XX

nc'^v//xch3

Gegevens: XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H), 4,00 (S, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,55 (S, 1H), 7,58 (S, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,66 (d, 1H) . Microanalyse: C22H18N60 vereist; C 69,10, H 4,74, N 21,98; gevonden C 68,74, H 4,75, N 21,83. MS APCI+ m/z 383 [MH] *_ ____ 25 CH H 83%

I T

1 ch3 I |_____[_

Gegevens: 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,39 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88-6,94 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H) , 7,58 (S, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,11 (d, 1H) , 8,57 (d, 1H) . MS APCI+ m/z 392 [MH] *_ .

26 N OCH3 35% __ch3 1 | __

Gegevens: 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,35 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H), 4,00 (S, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,44 (d, 1H). MS APCI+ m/z 423 [MH]* 27 ^ CH 31%

XX

Gegevens: JH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H), 3,50 (ra, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,70 (d, 1H) . Microanalyse: C25H24N603 0,5H20 vereist: C 64,50, H 5,41, N 18,05; gevonden C 64,71, H 5,33, N 17,94. MS APCI+ |ra/z 457 [MH] * __ 1027084- - 113 - > t 28 CH 90%

F ^ 'CHS

Gegevens: 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 2,35 (s, 3H), 3,34 (s, 3H) , 3,50 (τη, 2H) , 3,66 (m, 2H), 3,98 (s, 3H) , 4,62 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H) , 7,41 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,64 (d, 1H) . MS APCI+ m/z 450 [MH] *__

Voorbeeld 29 [5-[6-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-pyridine-3-yl]-4-(6-methoxy-pyridine-3-yl)-4H- [1,2,.4] triazool-3-ylmethyl] -di-5 methylamine _ /7—\ ,Ν-Ν CH-

V-N

ίο Y" H3C-0

De titelverbinding werd bereid uit het product van 15 Bereiding 48 en 4-fluor-2-methylfenylboronzuur, onder toepassing van de methode van de Voorbeelden 1-4, in de vorm van een wit schuim in een opbrengst van 70%.

XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 2,25 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (s, 2H) , 3,99 (s, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,93-7,00 (m, 20 2H), 7,38 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H) , 8, 63 (d, 1H) . Microanalyse: C23H23FN60.0,25H20 vereist; C 65,31, H 5,60, N 19,87; gevonden C 65,19, H 5,63, N 19,58. MS APCI+ m/z 419 [MH] +

Voorbeeld 30 25 5-{3-(Ethoxymethyl)-5-[6-(4-fluor-2-methylfenyl)- pyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-4-yl]-2-methoxypyridine 1027084- • » - 114 -

/N^N

CHa Γ// 5 H3C"°

De chloorverbinding van Bereiding 52 (230 mg, 0,67 inmol) , het palladiumcomplex van Bereiding 3 (10 mg, kat.), cesiumcarbonaat (648 mg, 2,01 mmol) en 4-fluor-2-methyl-10 fenylboronzuur (143 mg, 0,94 mmol) werden gesuspendeerd in 1.4- dioxan (4 ml) en het reactiemengsel werd 2 uur verwarmd tot 110°C. Een verdere hoeveelheid van het product van Bereiding 3 (5 mg) werd toegevoegd en het verwarmen werd 3,5 uur voortgezet. Het mengsel werd vervolgens ver- 15 deeld tussen ethylacetaat en water en de organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven natriumsülfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd HPLC onder toepassing van een Phenomenex Luna C18 systeem, onder elu-eren met water/acetonitrile/trifluorazijnzuur (5:95:0,1)/ 20 acetonitrile, 95:5 tot 5:95 ter verschaffing van de titel-verbinding in de vorm van een wit poeder in een opbrengst van 16%, 44 mg.

XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 2,35 (s, 3H) , 3,54 (q, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 25 6,93-7,00 (m, 2H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,65 (d, 1H). Microanalyse: C23H22FN5O2.0,5H2O vereist: C 64,48, H 5,41, N 16,35; gevonden C 64,46, H 5,27, N 16,40. MS APCI+ m/z 420 [MH]+

Voorbeeld 31 30 4-{5-[5-(Ethoxymethyl)-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H- 1.2.4- triazool-3-yl]pyridine-2-yl}-3-methylbenzonitrile

M S o rH

NC"\===/ CH, 35 L ll H3C''0 1027084s - 115 -

De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 52 en het product van Bereiding 29, onder toepassing van de methode van Voorbeeld 30, in de vorm van een beige vaste stof in een opbrengst van 15%.

5 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 2,38 (s, 3H) , 3,52 (q, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,43 (d,lH), 7,49 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 8,02 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,70 (d, 1H) . Microanalyse: C24H22Ne02.0,5H20 vereist: C 66,19, H 5,32, N 19,30; gevonden C 66,57, 10 H 5,17, N 19,53. MS ES+ m/z 427 [MH] +

Voorbeeld 32 2-(3,4-Dimethyl-fenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxy-pyridine-3-yl)-4H-[1,2,4)triazool-3-yl]-pyrazine

15 yc-N

H3C Γ\.

Vn H3C"0 20 3

De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 31 en 3,4-dimethylbenzeenboronzuur, onder toepassing van de methode van Voorbeeld 30. De ruwe verbin- 25 ding werd gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol/O,88 ammoniak, 96:4:0,4 gevolgd door 100% ethylacetaat ter verschaffing van de gewenste verbinding in de vorm van een beige vaste stof in een opbrengst van 68%.

30 ^ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,23 (S, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 9,42 (d,,1H). MS APCI+ m/z 403 [MH] + 35 Voorbeeld 33 4-{4-[5-Methoxymethyl-4-(6-methoxy-pyridine-3-yl)-4H- (1,2,4]triazool-3-yl]-fenyl}-2,3-dimethyl-pyridine-1-oxide 1027084- .- 116 -

0 VSh, W/N

)θ

HSC

Een mengsel van het product van Bereiding 57 (230 mg, 10 0,74 mmol), 5-amino-2-methoxy pyridine (100 mg, 0,81 mmol) en p-tolueensulfonzuur (30 mg, kat.) in xyleen (4 ml) werd 18 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het mengsel werd vervolgens aangezuurd met 1M zoutzuur en gewassen met ethyl-acetaat en de organische laag werd weggegooid. De waterige 15 oplossing werd basisch gemaakt met 1M natriumhydroxide-oplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat (x 2). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt ter verschaffing van eert bruine olie. Zuivering 20 van de olie door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol/O,88 ammoniak, 100:0:0.tot 98:2:0,1, verschafte de titelverbinding in de vorm van een beige schuim in een opbrengst van 24%, 74 mg.

ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,16 (s, 3H) , 2,53 (S, 3H), 25 3,31 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 8,08 (d, 1H), 8,16 (d, 1H). MS APCI+ m/z 418 [MH]+

Voorbeeld 34 2-(4-Fluor-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-30 yl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine

JS V

/ ch, I Jf N 3

,Χλ N O

35 CH3 γ, Η3°/0 1027084- - 117 -

De titelverbinding werd bereid uit het product van Bereiding 72 en 5-amino-2-methoxypyridine, onder toepassing van de methode van Voorbeeld 33, in de vorm van een bruine vaste stof in een opbrengst van 54%.

5 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,99 (S, 3H), 6,87-7,01 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,59 (d, 1H). MS APCI+ m/z 376 [MH]+

Voorbeelden 35 tot 45 10 De volgende verbindingen, van de onderstaande algeme ne formule, werden bereid door de methode van Voorbeeld 34 onder toepassing van het geëigende oxadiazóol (Bereidingen 73-81) en aminopyridine.

Het verloop van de reacties werd gevolgd door dlc- 15 analyse en de mengsels werden onder terugvloeiing verwarmd totdat alle uitgangsmaterialen waren verbruikt.'·.

20 N ^

Cj^r4 H3C"° 25 '_' _. _;_

N-N

HjC''0 nr R1_ R2 Y Gegevens_Opbr.

1027084- 4 .

- 118 - 35 OCH3 CH XH NMR (CDC13, 400 MHz) 25% δ: 2,07 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,32 (S, 3H) , 3,97 (s, 3H), 4,38 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,95 (ra, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 8,02 (d,

1H), 8,65 (d, 1H). MS

______APCI+ ra/z 420 [MH] * 36 OCH3 N *Η NMR (CDC13, 400 MHz) 33% ifV'. δ: 2,12 (S, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 3,32 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 4,39 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,99 (m, 2H),7,37 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,52 (d, 1H) __________MS APCI+ ra/z 421 [MH] *__ 37 Η N XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 50% δ= 2,17 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,37 (m, 2H) , 8,37 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H). MS APCI+ m/z 390 ______[MH] * _____ 38 . Η N 2Η NMR (CDC13, 400 MHz) 36% fjT δ: 2,15 (s, 3H) , 2,21 (s, |^CH> 3H) , 2,31 (S, 3H) , 2,33 CH, (S, 3H), 3,99 (S, 3H), 6,68 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9.50 (d, 1H). MS APCI+ m/z __I I 387 [MH] *__ 1027084- - 119 - • N-Ν , ff CHa HSC'° nr R1_ R2 Y_Gegevens _ Opbr.

39 Η N ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) 69% fV" δ: 2,33 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,45 (d, 1H) . -________MS APCI+ m/z 407 [MH] *__ 40 Η N *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 49% (jj 2,21 (s, 3H), 2,33 (m, ' 6H) , 3,82 (s, 3H), 3,98

CH

(s, 3H), 6,41 (S, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,44 (d, 1H). MS APCI+ m/z 403 _ 1 1 [MH] *____

N-N

/Vnm

R'—\ J V

' Φ V'° 10270043 - 120 - nr R*_R2 Y Gegevens _Opbr.

41 OCH3 N XH NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 33% 2,34 (d, 3H) , 3,35 (s, 3H) fj 4,00 (s, 3H) , 4,50 (S, 2H) 6,85 (d, 1H) , 7,10 (dd, CH3 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,79 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8,69 (d, 1H) 9.44 (d, 1H) MS APCI + m/z _ .___ 407 [MH]*______ 42 OCH3 N ^ NMR (CDCI3, 400 MHz) 40% ’γΗ» F\ δ: 3,36 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H) , 4,51 [I J (S, 2H) , 6,86 (d, 1H) , 7,06 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H). 7,57 (m, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,51 (d, 1H) MS APCI+ m/z ______ 423 [MH] * ___ 43 CH OCH3 N XH NMR (CÖC13, 400 MHz) 31% 3 5: 2,34 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 4,00 I (S, 3H), 6,85 (d, 1H), 4,50 (S, 2H), 6,89 (d, 1H)

Ch3 1 7,19-7,26 (m, 1H) , 7,59 (dd, 1H), 7,68 (S, 1H), 8.12 (d, 1H) 8,91 (s, 1H) , 9.44 (d, 1H) MS APCI+ m/z ____419 [MH] *__, 44 ^CH3 OCH3 N ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) 39% 7 δ: 3,35 (S, 3H), 3,85 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 4,50 IJ (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,93 (d, 1H) , 7,10 (m, 1H) F 7,59 (dd, 1H) , 7,69 (s,

1H), 8,12 (d, 1H), 8,96 (S, 1H), 9,47 (d, 1H). MS

1 _ 1 [aPCI+ m/z 423 [MH]+_ :1027084 - * * - 121 -..

45 OCH3 N *Η NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 41% CH, 2,33 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,35 (S, 3H) , 4,00 ί T (S, 3H), 4,50 (S, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,17 (dd, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,48 (d, 1H). MS APCI+ m/z 403 __ [MH] *__

Voorbeeld 42: het ruwe product werd opnieuw gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel, onder elueren metethyl-acetaat/methanol, 98:2.

5 Voorbeelden 35, 37, 38, 41, 43, 44 en 45: de ruwe producten werden gezuiverd door tritureren met diëthylether.

Voorbeeld 46 5-{3 -[5-(4-Pluor-2-methyl-fenyl)-pyrazine-2-yl]-5-10 methyl-[1,2,4]triazool-4-yl]-pyridine-2-yl)-methylamine

Mch.N: J

15 O

u r—N 3 H

Een mengsel van het product van de Bereidingen 74 20 (437 mg, 1,62 mmol) en 83 (434 mg, 3,52 mmol) en p-tolu- eensulfonzuur in xyleen (10 ml) werd 100 uur onder terug-vloeiing verwarmd. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd door Celite®, onder doorspoelen met dichloormethaan, en het filtraat werd onder vacuüm ingedampt. Zuivering door 25 kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met di-chloormethaan/methanol/0,88 ammoniak, 98:2:0,2, gevolgd door ethylacetaat/methanol, 98:2, verschafte de titelver- 1027084- - 122 - binding in de vorm van een beige vaste stof in een opbrengst van 9%, 57 mg.

1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 (m, 6H), 2,98 (d, 3H) , 4,89 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,36 (m, 5 2H), 7,97 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,41 (d, 1H). MSAPCI+ m/z 376 [MH)+

Voorbeeld 47 3-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-6-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxy-pyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridazine

10 rX

^ JL. Va «.

N °—CHa

ίΓΎ^' fV

' H3c

Het product van Bereiding 62 (40 mg, 0,13 mmol), 5-amino-2-methoxypyridine (16 mg, 0,13 mmol) en p-tolueen-20 sulfonzuur-monohydraat (5 mg, kat) werden opgelost in xyleen (2 ml) en het reactiemengsel werd 3 uur onder terug-vloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens verdeeld tussen dichloormethaan en natriumhydrogeëncarbonaat-oplossing en de organische oplossing werd gewassen met 25 zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Het residu werd gezuiverd door HPLC onder toepassing van een Phenomenex Luna C18 systeem, onder elu-eren met water/acetonitrile/trifluorazijnzuur (5:95:0,1)/ acetonitrile, 95:5 tot 5:95 ter verschaffing van de titel-30 verbinding in de vorm van een gele olie in een opbrengst van 8%, 4 mg.

NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,33 (s, 3H) , 3,36 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,70 (m, 2H) 8,11 (s, 1H), 8,46 (d, 1H).

35 Voorbeeld 48 5-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-2-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxy-pyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrimidine f027084- - 123 - *1 , I o^CHi 5 : cH» ö H,c^° '

Het product van Bereiding 69 (80 rag, 0,27 mmol) , 5-10 amino-2-methoxypyridine (50 mg, 0,39 mmol) en p-tolueen- sulfonzuur-monohydraat (10 mg, kat) werden opgelost in xyleen (3 ml) en het reactiemengsel werd 18 uur onder terug-vloeiing vèrwarmd. Extra p-tolueensulfonzuur-monohydraat (10 mg, kat) werd toegevoegd en het verwannen werd nog 18 15 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd vervolgens onder verminderde druk ingedampt en het residu werd opgelost in ethylacetaat, gewassen met 1M zoutzuur, natriumhydrogeen-carbonaatoplossing en zoutoplossing, gedroogd boven magne-siumsulfaat en onder vacuüm ingedampt. Zuivering van het' 20 residu door kolomchromatografie op silicagel, onder elue-ren met dichloormethaan/methanol, 97:3, verschafte de ti-telverbinding in een opbrengst van 46%, 49,3 mg.

XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,23 (s, 3H), 3,32 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (m, 2H),

25 7,17 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,11 (s, 1H) , 8,67 (s, 2H). MS

APCI+ m/z 407 [MH]+ .

Voorbeelden 49 tot 52

De volgende verbindingen, van de onderstaande algemene formule, werden bereid door de methode van Voorbeeld 30 48, onder toepassing van het product van Bereiding 71 en het geëigende boronzuur.

Λ-ο, L II ch3 35 H3C'° 10270843 - 124 -

Nr R1 _Gegevens__ Opbr.

49 *Η NMR (CDC13> 400 MHz) 5: 2,20 50% ' (s, 3H) , 2,30 (s, 3H), 3,79 (s, f 3H) , 3,95 (s, 3H) , 6,38 (d, 1H) ,.

6,88-6,98 (m, 2H) , 7,10 (dd, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H) , 8,19 (d, 1H), 8,21 (d, 1H). ________MS APCI+ m/z 406 [MH] *__ 50 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,09 50% (S, 3H), 2,30 (S, 3H) , 2,39 (s, iJ 3H), 3,80 (S, 3H), 3,96 (S, 3H), I CH» 6,39 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , CH3 7,09-7,02 (m, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,24 _ (d, 1H) , MS APCI+ m/z 402 [MH] 4__ 51 MS APCI+ m/z 422 [MH]+ 69% ch3 52 MS APCI+ 406 tMH]+ 46%

FJyJ

CH3

Voorbeeld 53 3-{5-[4-(6-Methoxy-pyridine-3-yl)-5-methyl-4H- [1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine-2-yl}-4-methyl-benzonitrile 5

NC

<Q>_ fj.

CH3 CHs

10 J-U

H3C'0 1027084- 125 - 3 t

Een mengsel van 3-chloor-4-methylbenzonitrile (1 g, 6,6 mmol), bis(pinacolato)diboor (1,8 g, 7,0 mmol), cesi-umcarbonaat (6,4 g, 19,8 mmol) en het product van Bereiding 3 (5 mg, kat) in 1,4-dioxan (50 ml) wérd 4 uur onder 5 terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Celite® en onder vacuüm ingedampt. Een portie van het residu (145 mg, 0,6 mmol), het product van Bereiding 30 (90 mg, 0,3 mmol), cesiumcarbonaat (293 mg, 0,9 mmol) en het product van Be-10 reiding 3 (2 mg, kat) werden vervolgens opgelost in 1,4-dioxan en het mengsel werd 18 uur onder terugvloeiing verwarmd . Het mengsel werd vervolgens gekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Celite® en onder vacuüm ingedampt. Zuivering van het residu door kolomchromatografie 15 op silicagel, onder elueren met dichloormethaan/methanol, 100:0 tot 97:3, verschafte de titelverbinding in de vorm van een witte vaste stof in een opbrengst van 3%, 3 mg.

'lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,41 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 4,02 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 20 7,63 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,55 (d, 1H). MS APCI+ m/z 383 [MH]+

Voorbeeld 54 2-(4-Fluor-2-methyl-fenyl)-4-methoxy-5-95-methoxy-methyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-25 yl]-pyridine

H,C

O

' \ N=/ CH3 CH,

30 yJ

H3C'0

Een mengsel van het product van de Bereidingen 90 (60 mg, 0,17 mmol) en 3 (10 mg, kat), 4-fluor-2-methylbenzeen 35 boronzuur (33 mg, 0,21 mmol) en cesiumcarbonaat (110 mg, 0,34 mmol) in dioxan (4 ml) werd 16 uur onder terugvloeiing verwarmd. Katalytische hoeveelheden 4-fluor-2-methyl- 1027084- • l - 126 - benzeen-boronzuur en het product van Bereiding 3 werden vervolgens toegevoegd aan het reactiemengsel en het verwarmen werd nog 3 uur voortgezet. Het mengsel werd verdund met. dichloormethaan en werd rechtstreeks gezuiverd door 5 kolomchromatografie op silicagel, onder elueren met di-chloormethaan/methanol, 100:0 tot 96:4, ter verkrijging van de titelverbinding in de vorm van een wit schuim in een opbrengst van 54%, 39 mg.

XH NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 2,34 (s, 3H), 3,39 (s, 3H) , 10 3,62 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,77 (m, 2H) , 6,96 (m, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,70 (d, 1H). MS APCI+ m/z 436 [MH] +

Voorbeeld 55 2-(5-Fluor-2-methoxy-fenyl)-4-methoxy-5-[5-methoxy-15 methyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine

H,C

Λ o 20 \ N=/ νΛ^ο, P -J CHa H*c o Λ-Ν H3C'0 25 De titelverbinding werd bereid uit het product van

Bereiding 90 en 5-fluor-2-methoxybenzeen-benzoëzuur, onder toepassing van de methode van Voorbeeld 54, in de vorm van een geel schuim in een opbrengst van 53%.

XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,39 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 30 3,83 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) , 4,51 (s, 2H) , 6,76 (d, 1H) , 6,93 (dd, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,70 (s, 1H). MS APCI+ m/z 452 [MH]+

Voorbeeld 56 35 .2-(3-Fluor-2-methoxy-fenyl)-5-[4-(6-methoxy-pyridine- 3-yl)-5-methyl-4-Η-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine 1027084- I .,.

- 127 -' FC) Ν_ H*C' o

5 y-N

h3c-·0

Het titelproduct werd bereid door de methode van Voorbeeld 14 onder toepassing van.de chloorverbinding van 10 Bereiding 30 (108 mg, 0,32 mmol) en 2-methoxy-3-fluor-benzeen-boronzuur (72 mg, 0,48 mmol). 107 mg, 79% opbrengst, van het titelproduct werd bereid in de vorm van een witte vaste stof.

lH NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 3,35 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 15 4,00 (S, 3H), 4,5 (S, 2H), 6,85 (d, 1H) , 7,20 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,50 (s, 1H). Microanalyse: C21H19FN603.0,2H20 vereist; C 59,21, H 4,59, N 19,73; gevonden C 59,27, H 4,69, N 19,33. MS APCI+ m/z 423 [MH] + 1027084-

Claims

1. Verbinding van formule (I) 5 N-N jyy-< (I)

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij X CH is.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarbij V, W en Y elk onafhankelijk CH, C-0CH3 of N zijn.

4. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 3, waarbij W en Y elk onafhankelijk CH of N zijn en X en Y 30 beide CH zijn.

5. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 4, waarbij Z N is.

5 R7 en R8, die gelijk of verschillend kunnen zijn, zijn gekozen uit H en (Cx-Ce) alkyl ; R9 (Ci-Cg)alkyl is, dat eventueel gesubstitueerd is met één of meer groepen elk onafhankelijk gekozen uit (Ci-Cg)alkoxy en een N-verbonden 5-7-ledige heteroring die 10 1-3 heteroatomen gekozen uit N, 0 en S bevat; en R10 is gekozen uit (Cx-C6) alkyl en (Ci-Cg) alkoxy; een tautomeer daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer; 15 met de.voorwaarde dat de verbinding van formule (I) niet is: 3-ethyl-5-(4-imidazool-l-ylfenyl)-4-(4-methoxyfenyl)-4H-[1,2,4]triazool, 3-(3', 5'-dichloorbifenyl-4-yl)-4-(2-methoxyfenyl)-5- 20 methyl-4H-[1,2,4]triazool, 3-(3',5,-bis-trifluormethylbifenyl-4-yl)-4-(2-fluor-fenyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool, of 3-(3,,5,-bis-trifluormethylbifenyl-4-yl)-5-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-4H-[1,2,4]triazool.

6. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 4, waarbij Z CH is.

7. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 6, waarbij R1 is gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee substituen- 1027084- - 130 - ten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (Ci-CJ alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, cyaan, C(0)NR7R% NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(0) R10]2; en (ii) een pyridylring of N-oxide daarvan elk gesübsti-5 tueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, ((^-C6) alkyl, (Ci-CJalkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10]2.

8. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij R1 staat 10 voor een fenylring gesubstitueerd met twee substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit fluor, chloor, methyl, methoxy en cyaan.

9. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij R1 pyridi-ne-N-oxide gesubstitueerd met twee methylgroepen is.

10. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 9, waarbij R2 is gekozen uit: (i) H, (Cx-C3) alkoxy, {C^Cz) alkoxy- (Cj.-C3) alkoxy en N( (Ci-Cj) alkyl) 2; en (ii) een 5-ledige N-verbonden heteroring die 1-3 20 stikstofatomen bevat, welke ring eventueel gesubstitueerd is met C(0)NR7R8.

10 Rs waarbij V, w, X en Y, die gelijk of verschillend kunnen zijn, staan voor C-R6 of N; Z C-H Of N is;

11. Verbinding volgens conclusie 10, waarbij R2 is gekozen uit H, methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, dimethyl-amino, 1,2,3-triazool-2-yl en pyrollidinyl, welke laatst- 25 genoemde eventueel gesubstitueerd is met CONH2.

12. Verbinding volgens conclusie 11, waarbij R2 is gekozen uit H en methoxy.

13. Verbinding volgens één van de conclusies l tot 12, waarbij R3 H is.

14. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 13, waarbij R4 H, methyl óf methoxy is.

15. Verbinding volgens conclusie 14, waarbij R4 H is.

15 R1 is gekozen uit: (i) een fenylring gesubstitueerd met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, (C-^Cg) alkyl, (Ci-Cg) -alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(Ó)R10]2; en 20 (ii) een vijf- tot zevenledige aromatische heterocy clische ring die 1-3 heteroatomen bevat, gekozen uit N, O en S, en N-oxiden daarvan; welke ring eventueel gesubstitueerd is met twee of meer substituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, gekozen uit halogeen, (Ci-Cg)- 25 alkyl, (Ci-Cg)alkoxy, cyaan, C(0)NR7R8, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(O)R10]2; Ra is gekozen uit: (i) H, OH, OR9, NR7R8, NR7C(0)R10 en N[C(0)Rlo]2; (ii) een 5-7-ledige N-verboiiden heteroring die 1-3 30 heteroatomen gekozen uit N, O en S bevat; welke ring eventueel gesubstitueerd is met één of meer groepen gekozen uit (C^Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy en C(0)NR7R8; en (iii) (Ci-Cg) alkyl eventueel gesubstitueerd met een N-verbonden 5-7-ledige heteroring die 1-3 heteroatomen geko- 35 zen uit N, O en S bevat; R3 is gekozen uit H en (Ci-Cg) alkyl ; Re is gekozen uit H, (Ci-Cg) alkyl en OR9; 1027084- * t . .- 129 - R5 is gekozen uit halogeen, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, . NrV, NR7C(0)R10 en NtC(O)R10]2; R6 is gekozen uit H, halogeen, (C^-Cg)alkyl, (Ci-Cg)-alkoxy, cyaan, NR7R8, NR7C(0)R10, N[C(O)R10]2: en C(0)NR7R8;

16. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 15, waarbij R5 methoxy of NHCH3 is.

17. Verbinding volgens conclusie 16, waarbij R5 më- thoxy is.

18. Verbinding volgens conclusie l, die is gekozen 1027064- * ». .- 131 - uit: 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-me-5 thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(5-methoxymethyl-4-(6- methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 5-(2,3-dimethylfenyl)-2-(5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 10 l-[5-[5-(2,3-dimethylfenyl)-pyridine-2-yl]-4-(6- methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-ylmethyl]-pyrrolidine-(2S)-2-carbonzuur-amide; 5-(2,3-dimethylfenyl)-2-(5-pyrrolidine-l-ylmethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl)-pyridi-15 ne; 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-t5-methoxymethyl-4-(6- Tnethoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine/ 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 20 2-(4-fluor-2-Tnethylfehyl)-5-[4-(6-methoxypyridine- 3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine, 2 -(2,3-dimethylfenyi)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-25 3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3~yl]-pyrazine; 2-{5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine- 3-yl)-5-raethyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl) -^4H- [1,2,4] triazool-3-yl] -pyrazine; 30 5-(4-cyaan-2-methylfenyl)-2-[5-methoxymethyl-4-(6- methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyridine; 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine; 2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-35 3-yl)-5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2-fluor-5-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 1027084- ' « - 132 - 2-(2,5-difluorfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(3,5-dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5-methyl-4H“[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 5 2-(2,5-dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,5-dichloorfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2-fluor-5-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-10 yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(3,5-difluor-fenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)methyl]- 4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridi-15 ne; 2-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-Tnethyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-l,2,4-triazool-3-yl]pyridine; 2-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-20 methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-l,2,4-triazool-3-yl]pyridine; 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-me.thyl] -4- (6-methoxypyridine-3-yl) -4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine; 25 2-(5-fluor-2-methylfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)- methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine; 2-methoxy-5-{3-[(2-methoxyethoxy)methyl]-5-[6-(2-methoxy-5-methylfenyl)pyridine-3-yl]-4H-1,2,4-triazool-30 4-yl}pyridine; 2-(2-fluor-3-methoxyfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine; 2-(3,5-difluorfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)methyl]-35 4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridi- . ne; 2-(2,5-dimethoxyfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)- 1027084- * « - 133 - methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-1,2,4-triazool-3-yl]pyridine; 2-(3-chloor-4-fluorfenyl)-5-[5-[(2-methoxyethoxy)-methyl]-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-l,2,4-triazool-3-5 yl]pyridine; en | 2-(3-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6- 1 methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(3-fluor-2-methoxy-fenyl)-5-[4-(6-methoxy-pyridine- 3- yl)-5-methyl-4H-tl/2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 10 en tautomeren daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en polymorfen van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer.

19. Verbinding volgens conclusie 18, die is gekozen uit: 15 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6- methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-(5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 5-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(5-methoxymethyl-4-(6-20 methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 5-(2,3-dimethylfenyl)-2-(5-methoxymethyl-4-(6-me- thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyridine; 1- [5-[5-(2,3-dimethylfenyl)-pyridine-2-yl]-4-(6-me-thoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-ylmethyl] -pyr- 25 rolidine-(2S)-2-carbonzuuramide; 5-(2,3-dimethylfenyl)-2-(5-pyrrolidine-l-ylmethyl- 4- (6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4]triazool-3-yl)-pyri-dine ; 2- (4-fluor-2-methylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-30 methoxypyridine-3-yl)-4H-[l,2,4)triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-me-thoxypyridihe-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 35 2-(2,3-dimethylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine-3-yl)- 5- methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine- 1027084- - 134 - 3-yl)-5-methyl-4H-[l,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine,· 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[4-(6-methoxypyridine- 3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(4-cyaan-2-methylfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-5 methoxypyridine-3-yl)-4H-il/2/4]triazool-3-yl]-pyrazine; 5-(4-cyaan-2-methylfenyl)-2-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4] triazool-3-yl]-pyridine,· 2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-5-[5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H- [1,2,4]triazool-3-yl]-pyridine; 10 en 2-(3-fluor-2-methoxyfenyl)-5- [5-methoxymethyl-4-(6-methoxypyridine-3-yl)-4H-[1,2,4]triazool-3-yl]-pyrazine; 2-(3-fluor-2-methoxy-fenyl)-5-[4-(6-methoxy-pyridine- 3-yl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazool-3-yl] -pyrazine; 15 en tautomeren daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en polymorfen van de genoemde verbinding of het genoemde tautomeer.

20. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding van formule (I) volgens één van de conclusies 1 tot 20 19, of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of po^ lymorfen daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbaar ver-dunningsmiddel of drager.

21. Verbinding van formule (I) volgens één van de conclusies l tot 19, of een farmaceutisch aanvaardbaar 25 zout, solvaat of polymorf daarvan, voor toepassing als medicament .

22. Werkwijze ter behandeling van een stoornis of conditie waarbij bekend is, of kan worden aangetoond, dat inhibitie van oxytocine een gunstig effect verschaft, in 30 een zoogdier, omvattende het aan het genoemde zoogdier toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding van formule (I) volgens één van de conclusies 1 tot 19, zonder de voorwaarde, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf daarvan.

23. Toepassing van een verbinding van formule (I) volgens één van de conclusies 1 tot 19, zonder de voorwaarde, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of 1027064- ί * - 135 - polymorf daarvan, in de bereiding van een medicament voor de behandeling van een stoornis of conditie waarbij bekend is, of kan worden aangetoond, dat inhibitie van oxytocine een gunstig effect verschaft.

24. Werkwijze volgens conclusie 22 of toepassing vol gens conclusie 23, waarbij de stoornis of conditie is gekozen uit sexuele disfunctie, sexuele disfunctie bij de man, sexuele disfunctie bij de vrouw, hypoactieve zin-in-sex-stoornis, sexuele opwindingsstoornis, orgasmestoomis, 10 sexuele pijnstoornis, voortijdige zaadlozing, pretentie weeën, complicaties bij weeën, eetlust- en eetstoornissen, goedaardige prostaathyperplasie, preterme bevalling, dys-menorroe, congestief hartfalen, arteriële hypertensie, le-vercirrose, nefrotische hypertensie, oculaire hypertensie, 15 obsessieve compulsieve stoornis en neuropsychiatrische stoornissen.

25. Werkwijze of toepassing volgens conclusie 24 waarbij de stoornis of conditie is gekozen uit sexuele opwindingsstoornis, orgasmestoomis, sexuele pijn-stoornis 20 en voortijdige zaadlozing. 1027084-