NL1028558C2 - Nieuwe benzyl (ideen)lactamderivaten. - Google Patents

Nieuwe benzyl (ideen)lactamderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1028558C2
NL1028558C2 NL1028558A NL1028558A NL1028558C2 NL 1028558 C2 NL1028558 C2 NL 1028558C2 NL 1028558 A NL1028558 A NL 1028558A NL 1028558 A NL1028558 A NL 1028558A NL 1028558 C2 NL1028558 C2 NL 1028558C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
methyl
benzyl
phenyl
pyrrolidin
hydroxy
Prior art date
Application number
NL1028558A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028558A1 (nl
Inventor
Jeffrey William Raggon
Michael Aaron Brodney
Christopher John Helal
Nga My Do
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1028558A1 publication Critical patent/NL1028558A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028558C2 publication Critical patent/NL1028558C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

! - 1 - NIEUWE BENZYL(IDEEN)LACTAMDERIVATEN Achtergrond van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 5 nieuwe benzyl(ideen)lactamderivaten, op tussenproducten voor hun bereiding, op farmaceutische preparaten die ze bevatten en op hun medische gebruik. De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn onder andere selectieve antagonisten, inverse agonisten en partiële agonisten van seroto-10 nine 1- (δ-ΗΤ^ receptoren, in het bijzonder van één van de of van beide 5-HT1A- en 5-HT1B- (voorheen ingedeeld als 5-HT1D) receptoren. Zij zijn bruikbaar bij het behandelen of voorkomen van depressie, angst, obsessieve compulsieve stoornis (OCD) en andere stoornissen waarvoor een 15 5-HT^agonist of -antagonist aangegeven is en hebben een verminderd potentieel voor cardiale bijwerkingen, in het bijzonder QTc-verlenging.
In het Europese octrooischrift 434561, gepubliceerd op 26 juni 1991, wordt naar met 7-alkyl, alkoxy en 20 hydroxy gesubstitueerde-1-(4-gesubstitueerd-l-piperazi-nyl)naftalenen verwezen. Naar de verbindingen wordt als 5 -HTj -agonisten en -antagonisten verwezen die bruikbaar zijn voor de behandeling van migraine, depressie, angst, schizofrenie, stress en pijn.
25 In het Europese octrooischrift 343050, gepubli ceerd op 23 november 1989, wordt naar 7-ongesubstitueerde, gehalogeneerde en met methoxy gesubstitueerde-1-(4-gesub-stitueerd-l-piperazinyl)naftalenen als bruikbare 5-HT1A-ligandtherapeutica verwezen.
30 In de PCT-publicatie WO 94/21619, gepubliceerd op 29 september 1994, wordt naar naftaleenderivaten als 5-HT!-agonisten en -antagonisten verwezen.
In de PCT-publicatie WO 96/00720, gepubliceerd op 11 januari 1996, wordt naar naftylethers als bruikbare
1 0 28 5 58 J
^---—--1 _ - 2 - 5-HT1-agonisten en -antagonisten verwezen.
In de PCT-publicatie WO 97/36867, gepubliceerd op 9 oktober 1997 en WO 98/14433, gepubliceerd op 9 april 1998, wordt naar verwante benzyl(ideen)lactamderivaten met 5 bruikbaarheid als psychotherapeutische middelen verwezen.
In het Europese octrooischrift 701819, gepubliceerd op 20 maart 1996, wordt naar het gebruik van 5-HTj-agonisten en -antagonisten in combinatie met een 5-HT-heropnameremmer verwezen.
10 Glennon et al. verwijzen naar 7-methoxy-l-(1- piperazinyl) naftaleen als een bruikbaar 5-HT1-ligand in hun artikel "5-HT1D Serotonin Receptors", Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36 (1991) .
In Glennons artikel "Serotonin Receptors: Clinical 15 Implications", Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990) wordt verwezen naar de farmacologische effecten die geassocieerd zijn met serotoninereceptoren, waaronder eetlustonderdrukking, temperatuurregulering, cardiovasculaire /hypotensieve effecten, slaap, psychose, angst, 20 depressie, nausea, emese, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington.
In de PCT-publicatie WO 95/531988, gepubliceerd op 30 november, 1995, wordt verwezen naar het gebruik van een 5-HT1D-antagonist in combinatie met een 5-HT1A-antagonist om 25 CZS-stoornissen zoals depressie, gegeneraliseerde angst, panische angststoornis, agorafobie, sociale fobie, obsessieve compulsieve stoornis, posttraumatische stressstoornis, geheugenstoornissen, anorexia nervosa en bulimia nervosa, de ziekte van Parkinson, vertraagde dyskinesie, 3 0 endocriene stoornissen zoals hyperprolactinemie, vasospasme (in het bijzonder in de cerebrale vasculatuur) en hyperten-sie, stoornissen van het maagdarmkanaal waarbij veranderingen in motiliteit en secretie betrokken zijn, evenals het seksueel disfunctioneren te behandelen.
| 35 G. Maura et al. J. Neurochem, 66 (1) 203-209 (1996) hebben verklaard dat toediening van agonisten die selectief voor 5-HT1A-receptoren of voor zowel 5-HT1A- als - 3 - 5-HT1D-receptoren zijn een grote verbetering zouden kunnen zijn bij de behandeling van humane cerebellaire ataxie, een veelzijdig syndroom waarvoor geen gangbare therapie beschikbaar is.
5 In het Europese octrooischrift nr. 666261, gepu bliceerd op 9 augustus 1995, wordt naar thiazine- en thiomorfolinederivaten verwezen, waarvoor rechten gevraagd worden dat ze voor de behandeling van cataract bruikbaar zijn.
10 Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op benzyl(dieen)lactamen met formule I
R1 ?\
yj V
X
waarbij R1 een groep met de formule G1 of G2 zoals hierna afgebeeld is, T f
(R13)a-t- Λ) (R13)a-f- J
^ G1 Q2 15 a nul tot acht is; m één tot drie is; R6 gekozen wordt uit de groep van waterstof, - 4 - (Cj-C6) -alkyl eventueel gesubstitueerd met (C^-Cg)-alkoxy of één tot drie fluoratomen, of ((C^-CJ-alkyl) aryl, waarbij de arylgroep fenyl, naftyl of heteroaryl-(CH2)q- is, waarbij de heteroarylgroep gekozen wordt uit de groep van pyridyl, 5 pyrimidyl, , benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl en benzisothiazolyl en q nul, één, twee, drie of vier is, en waarbij de genoemde aryl- en heteroarylgroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep van chloor, fluor, 10 broom, jood, (C^-Cg) -alkyl, (C^-Cg) -alkoxy, trifluormethyl, cyaan en -S0t (C^-Cg)-alkyl, waarbij t nul, één of twee is; elke R13 onafhankelijk (C^C^ -alkyl of een (Ci-C^) -alkyl eenbrug van één van de ringkool stof atomen van de piperazine- of piperidinering van respectievelijk G1 of G2, 15 naar dezelfde of een andere ringkoolstof of een ringstik-stof van de piperazine- of piperidinering van respectievelijk G1 of G2, met een beschikbare bindingsplaats, of naar een ringkoolstof van R6 is, als R6 een ringstructuur met een beschikbare bindingsplaats heeft; 20 X waterstof, chloor, fluor, broom, jood, cyaan, (C^-Cg) -alkyl, hydroxy, (C1-C6)-alkoxy, -SOt (C1-C6)-alkyl, waarbij t nul, één of twee is, -C02R10 of -CONRnR12 is; R10, R11 en R12 elk onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, (C1-C4)-alkyl, fenyl en naftyl, waarbij genoemd 25 fenyl of naftyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit chloor, fluor, broom, jood, (Ci-Cg)-alkyl, (Ci-Cg)-alkoxy, trifluor-methyl, cyaan en -S0t (C^-Cg)-alkyl, waarbij t nul, één of twee is; of Ru en R12, samen met de stikstof waaraan zij 30 vastgemaakt zijn, een 5- tot 7-delige heteroalkylring vormen die nul tot vier heteroatomen gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof kan bevatten; R3 vinyl, C(=0)R is, waarbij R Ca-C8-alkyl met een rechte of vertakte keten, C3-C8-cycloalkyl of aryl is, 35 waarbij R bij voorkeur tert-butyl is, of R3 - (CH2)gB is, waarbij g nul tot drie is en B waterstof, fenyl, naftyl of een 5- of 6-delige heteroaryl- - 5 - ring met één tot vier heteroatomen in de ring gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel is, met dien verstande, dat de genoemde ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten en waarbij elke van de 5 bovenstaande fenyl-, naftyl- en heteroarylringen eventueel met één tot drie substituenten gesubstitueerd kan zijn onafhankelijk gekozen uit (Cj-Cg) -hydroxyalkyl-, (Cj-Cg) -alkoxy- (C^-Cg) -alkyl- , (C3-C8) -hydroxycycloalkyl- , (C3-C8) -cycloalkoxy-, (C^-Cg) -alkoxy- (C3-C8) -cycloalkyl- , 10 heterocycloalkyl, hydroxyheterocycloalkyl en (C3-Cg)-alkoxy-heterocycloalkyl, waarbij elke (C3-C8)-cycloalkyl- of heterocycloalkylgroep onafhankelijk gesubstitueerd kan zijn met één tot drie (C^-Cg) -alkyl- of benzylgroepen; als B een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, 15 kan elke genoemde ring eventueel gesubstitueerd zijn met één tot drie substituenten onafhankelijk gekozen uit fenyl, naftyl en een 5- tot 6-delige heteroarylring die één tot vier heteroatomen bevat gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, met dien verstande, dat de genoemde heteroarylring 20 niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elke onafhankelijk gekozen fenyl-, naftyl- of heteroarylsubstituent zelf gesubstitueerd kan zijn met één tot drie (Cj-Cg)-alkyl- of C3-C8-cycloalkylsubstituenten, waarbij voorbeelden van heteroa-25 rylgroepen onder andere zijn, maar niet beperkt worden tot, pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazo-lyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, benzimi-30 dazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofura-zanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, 35 dihydrochinolyl, tetrahydrochinolyl, dihydroisochinolyl, tetrahydroischinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopy-rimidinyl en azaindolyl; of, ^- . __.1 II. — - 6 - als B een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, kan elke genoemde ring eventueel gesubstitueerd zijn met één tot drie substituenten onafhankelijk gekozen uit (a) lacton gevormd uit -(CH2)tOH met een ortho-COOH, waarbij t 5 één, twee of drie is; (b) -CONR14R15, waarbij R14 en R15 onafhankelijk gekozen worden uit (C^-Cg) -alkyl en benzyl, of R14 en R15 samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt worden een 5- tot 7-delige heteroalkylring vormen die nul tot drie heteroatomen gekozen uit stikstof, zwavel en 10 zuurstof in aanvulling op de stikstof van de -CONR14R15-groep kan bevatten, waarbij, wanneer een van de genoemde heteroatomen stikstof is het eventueel gesubstitueerd kan zijn met (C1-C6)-alkyl of benzyl, met dien verstande, dat de genoemde ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee 15 naburige zwavelatomen kan bevatten; (c) - (CH2) vNCOR16R17, waarbij v nul, één, twee of drie is en -COR16 en R17 samengenomen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt worden een 4- tot 6-delige lactamring vormen; en (d) - (C^-Cg) -NR18R19, waarbij R18 en R19 elk onafhankelijk gekozen worden uit 20 waterstof en (C1-CJ-alkyl, of R18 en R19, samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt worden een 4- tot 7-delige heteroarylring vormen die nul tot vier heteroatomen gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof kan bevatten; waarbij de onderbroken lijnen eventuele dubbele 25 bindingen aangeven; en n één, twee of drie is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of optisch isomeer daarvan.
Andere uitvoeringsvormen van de uitvinding hebben 30 betrekking op een verbinding met formule I, waarbij R3 (CH2)gB is, waarbij g nul is en B gekozen wordt uit fenyl of pyridyl.
De uitvinding heeft ook betrekking op een verbin-I ding met formule I, waarbij R3 (CH2)gB is, waarbij g nul is J 35 en B gekozen wordt uit fenyl of pyridyl, waarbij de genoem de (C3-C8) -cycloalkylgroep van de genoemde (C3-Ce) -hydroxy-cycloalkyl- , (C^-Cg) -alkoxy- (C3-C8) -cycloalkylsubstituenten - 7 - gekozen wordt uit cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl of cyclohexyl.
De uitvinding heeft ook betrekking op een verbinding met formule I, waarbij R3 is, waarbij g nul is 5 en B gekozen wordt uit fenyl of pyridyl, waarbij de genoemde heterocycloalkylgroep met 4 tot 8 atomen, van de genoemde 1 tot 3 eventuele substituenten, gekozen wordt uit tetrahydropyranyl, morfolinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, thiomorfolinyl, azepinyl, diazepi-10 nyl, oxazepinyl, thiazepinyl, oxetanyl en tetrahydrofura-nyl.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een verbinding met formule I, waarbij R3 (CH2)gB is, waarbij g nul is en B gekozen wordt uit fenyl of pyridyl, waarbij de 15 genoemde alkoxyheterocycloalkylgroep gekozen wordt uit tetrahydropyranoxy, tetrahydrofuranoxy, oxetanoxy, azetidi-noxy, pyrrolidinoxy en piperidinoxy.
De uitvinding heeft ook betrekking op een verbinding met formule I, waarbij R3 (CH2)gB is, waarbij g nul is 20 en B gekozen wordt uit fenyl of pyridyl, waarbij de genoemde 5- tot 6-delige heteroarylring van de genoemde 1 tot 3 eventuele substituenten, gekozen wordt uit pyridyl, pyrro-lyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazo-lyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 25 oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl en pyridazinyl.
De uitvinding heeft ook betrekking op een verbinding met formule I, waarbij R3 (CH2)gB is, waarbij g nul is en B gekozen wordt uit fenyl of pyridyl, waarbij de genoem-30 de R14- en R15-groepen van de genoemde -CONR14R15-substituent samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt worden, een 5- tot 6-delige heteroalkylring vormen gekozen uit piperi-dine, N-(C0-C6)-alkylpiperazine en morfoline.
De uitvinding heeft ook betrekking op een verbin-35 ding met formule I, waarbij R3 (CH2)gB is, waarbij g nul is en B gekozen wordt uit fenyl of pyridyl, waarbij de genoemde -COR16- en R17-groepen van de genoemde - (CH2) vNCONR^R17- - 8 - substituent samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt worden, een 5- tot 6-delige lactamring vormen, en v 1 is.
De uitvinding heeft ook betrekking op een verbinding met formule I, waarbij R3 (CH2)gB is, waarbij g nul is 5 en B gekozen wordt uit fenyl of pyridyl, waarbij een lacton uit de genoemde -CH2OH-substituent met de genoemde ortho-COOH-substituent gevormd wordt.
Specifieke voorbeelden van de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn als volgt: 10 3-[5-fluor-2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1- [4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]pyrrolidine-2-on, 4-{3- [2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-2-oxopyr-rolidine-l-yl}benzoëzuurethylester, 3- [2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-(6-mor-15 foline-4-ylpyridine-3-yl)pyrrolidine-2-on, 1-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperaz ine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2 -on, 3- [2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-(4-mor-foline-4-ylfenyl)pyrrolidine-2-on, 2 0 1- [4- (1-hydroxycyclopentyl) fenyl] -3- [2- (4-methyl piperazine-1-yl) benzyl] pyrrolidine-2-on, 1-[4-(1-hydroxycyclohexyl)fenyl)-3-[2-(4-methyl-piperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, 1-[4-(1-ethyl-l-hydroxypropyl)fenyl]-3-[2-(4- 2 5 methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, 1-[3 -(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl-3 -[2 -(4 -methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, 1-[4 -(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl] - 3-[2 - (4 -methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, 30 1- [6-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyridine-3-yl]-3-[2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, 1-[4 - (1-methoxy-1-methylethyl)fenyl]-3 -[2 -(4 -methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2 -on, 1- [4 - (2-methoxy-2-methylpropyl)fenyl] - 3 - [2 - (4 - 3 5 methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, 1-[4-(1-methoxycyclobutyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine- 1-yl) benzyl]pyrrolidine-2-on, - 9 - 3 - [2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-(4-py-ridine-4-ylfenyl)pyrrolidine-2-on, 1- [4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-(2-piperazine-1-ylbenzyl)pyrrolidine-2-on, 5 1- [4- (1-hydroxycyclobutyl) fenyl] -3- (2-piperazine- 1-ylbenzyl)pyrrolidine-2-on, 1- [4- (1-hydroxycyclohexyl) fenyl] -3- (2-piperazine-1-ylbenzyl)pyrrolidine-2-on, 1- [4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)fenyl]-3- (2-pipe-10 razine-l-ylbenzyl)pyrrolidine-2-on, 1- [4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-3-(2-pipe-ra z ine-1-ylbenzyl)pyrrolidine-2- on, 1- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl] -3- [2- (4-methylpipera zine-1-yl)benzylideen]pyrrolidine-2 -on, 15 3 - [2 - (4-ethylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-[4-(1- hydroxy-1-methylethyl)fenyl]pyrrolidine-2-on, 3-[2-(2,5-dimethylpiperazine-l-yl)benzyl]-1- [4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]pyrrolidine-2-on, 3- [2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-[6-(tetra-20 hydropyran-4-yloxy)pyridine-3-yl]pyrrolidine-2-on, 1-[6-(1-hydroxycyclopentyl)pyridine-3-yl]-3- [2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, 1- [4-(1-hydroxycyclobutyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl) benzyl] pyrrol idine-2-on, 25 1- [5-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyridine-2-yl]-3-[2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, 1-[5-(1-hydroxycyclopentyl)pyridine-2-yl]-3- [2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, en farmaceutisch aanvaardbare zouten en optische isomeren daarvan.
30 Specifieke optische isomeren van de verbindingen van de uitvinding zijn onder andere: (R) -3- [5-fluor-2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]pyrrolidine-2-on, (R) -4-{3- [2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl)-2-35 oxopyrrolidine-1-yl}benzoëzuurethylester, (R)-3- [2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-(6-morfoline-4-ylpyridine-3-yl)pyrrolidine-2 -on, - 10 - (R) -1-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl] -3-[2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, (R) -3- [2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-(4-morfoline-4 -ylfenyl)pyrrolidine-2 -on, 5 (R)-1- [4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl] -3-[2- (4- me t hylpipera zine-l-yl)benzyl3 pyrroli dine-2-on, (R) -1-[4 - (1-hydroxycyclohexyl)fenyl]-3 -[2-(4 -methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, (R) -1-[4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)fenyl] -3-[2- (4-10 methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, (R) -1-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl] -3-[2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, (R) -1- [4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, 15 (R) -1- [6- (l-hydroxy-l-methylethyl)pyridine-3-yl] - 3-(2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, (S) -3- [5-fluor-2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl] pyrrolidine-2-on, (S) -4-{3- [2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-2-2 0 oxopyrrolidine-1-yl}benzoëzuurethylester, (S) -3- [2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-(6-morfoline-4-ylpyridine-3-yl)pyrrolidine-2-on, (S) -1-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-3-[2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, 25 (S)-3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-(4- morfoline-4-ylfenyl)pyrrolidine-2 -on, (S) -1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2 -on, (S) -1-[4 - (1-hydroxycyclohexyl)fenyl]-3 - [2-(4 -30 methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, (S)-1-[4-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, (S) -1-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, 35 (S) -1- [4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-3-[2-(4- methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, - 11 - (S) -1- [6- (l-hydroxy-l-methylethyl)pyridine-3-yl] - 3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Tenzij anders aangegeven omvat de uitdrukking 5 "halogeen" zoals hier gebruikt fluor, chloor, broom en jood.
Tenzij anders aangegeven omvat de uitdrukking "alkyl" zoals hier gebruikt rechte of vertakte alkylgroepen met één tot acht koolstofatomen.
10 Tenzij anders aangegeven omvat de uitdrukking "cycloalkyl" zoals hier gebruikt groepen verkregen uit cyclische koolwaterstoffen die vier tot zeven ringkoolstof-atomen bevatten, waaronder cyclische koolwaterstofgroepen gesubstitueerd met rechte of vertakte alkylgroepen.
15 Tenzij anders aangegeven omvat de uitdrukking "heterocycloalkyl" zoals hier gebruikt een cyclische koolwaterstof, waarin één of meer van de ringkoolstofatomen door een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom of een combinatie daarvan vervangen zijn. Voorbeelden van dergelijke 20 groepen zijn oxetanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, azetidi-nyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl en azapinyl.
De uitdrukking "alkoxy" zoals hier gebruikt betekent "alkyl-O-", waarbij "alkyl" zoals hiervoor om-25 schreven wordt.
De uitdrukking "alkyleen" zoals hier gebruikt betekent een alkylgroep met twee beschikbare bindings-plaatsen (d.w.z. -alkyl-), waarbij "alkyl" zoals hiervoor omschreven wordt.
30 De uitdrukking "alkenyl is bedoeld om koolwater- stofketens te omvatten met een rechte of vertakte configuratie, omvattende één of meer onverzadigde koolstof-kool-stofbindingen die op een stabiel punt langs de keten kunnen voorkomen, zoals ethenyl en propenyl. Alkenylgroepen zullen 35 in het algemeen 2 tot ongeveer 12 koolstofatomen, meer in het algemeen 2 tot ongeveer 8 koolstofatomen hebben.
- 12 -
De uitdrukking "alkynyl" is bedoeld om koolwaterstof ketens te omvatten met een rechte of vertakte configuratie, omvattende één of meer drievoudige koolstof-kool-stofbindingen die op een stabiel punt langs de keten kunnen 5 voorkomen, zoals ethynyl en propynyl. Alkynylgroepen zullen in het algemeen 2 tot ongeveer 12 koolstofatomen, meer in het algemeen 2 tot ongeveer 8 koolstofatomen hebben. De uitdrukking "aryl" is bedoeld om groepen te omvatten, die in overeenstemming met de theorie van Hückel een cyclische, 10 gedelokaliseerde (4n+2) pi-elektronsysteem hebben bevattende vijf tot ongeveer twaalf ringatomen. Voorbeelden van arylgroepen zijn onder andere, maar niet beperkt tot, arenen en de substitutieproducten ervan, b.v. fenyl, naftyl en toluyl, naast talrijke andere.
15 De uitdrukking "heteroaryl" is bedoeld om aromati sche heterocyclische groepen te omvatten en omvat de niet-beperkende voorbeelden thiofenyl, pyridyl, pyridazyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl en isothiazolyl naast andere.
20 Tenzij anders aangegeven verwijst de uitdrukking "één of meer substituenten" zoals hier gebruikt naar één tot het maximum aantal substituenten dat mogelijk is gebaseerd op het aantal beschikbare bindingsplaatsen.
De verbindingen met formule I kunnen chirale 25 centra hebben en kunnen daarom in verschillende enantiomere vormen voorkomen. De uitvinding omvat alle enantiomeren, diastereomeren en andere stereoisomeren, alsook mogelijke tautomeren van dergelijke verbindingen met formule I, alsook racemische en andere mengsels daarvan.
30 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met formule I. Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met formule I zijn de zouten van zoutzuur, p-tolueensulfonzuur, 35 fumaarzuur, citroenzuur, barnsteenzuur, salicylzuur, oxaalzuur, broomwaterstofzuur, fosforzuur, methaansul- - 13 - fonzuur, wijnsteenzuur, maleïnezuur, di-p-toluoylwijnsteenzuur en amandelzuur.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op alle radioactief gemerkte vormen van de verbindingen met 5 formule I. Radioactief gemerkte verbindingen met formule I die de voorkeur hebben zijn die, waarbij de radioactieve labels gekozen worden uit 3H, UC, 14C, 18F, 123I en 125I.
Dergelijke radioactief gemerkte verbindingen zijn bruikbaar , als onderzoeks- en als diagnostische werktuigen bij stof-10 wisselingsfarmacokinetiekonderzoeken en bij bindingsbepa-lingen bij zowel dieren als mensen.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of aandoening in een zoogdier, waaronder een mens, 15 gekozen uit depressie, angst, depressie samengaand met angst, dystymie, posttraumatische stress-stoornis, panische fobieën, obsessieve compulsieve stoornis (OCD), OCD met comorbide Gilles de la Tourette Syndroom, borderline persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, psychose, atta-20 ques, dyskinesie, de symptomen van de ziekte van Huntington of de ziekte van Parkinson, spasticiteit, onderdrukking van attaques resulterend uit epilepsie, cerebrale ischemie, anorexia, flauwte-aanvallen, hypokinesie, craniale trauma's, chemische afhankelijkheden, premature ejaculatie, met 25 premenstrueel syndroom (PMS) geassocieerde stemmings- en eetluststoornis, met ontstekingen gepaarde gaande darmziekte, modificatie van het eetgedrag, het blokkeren van de zucht naar koolhydraat, late luteale fase van dysforische stoornis, met tabakonthouding geassocieerde symptomen, 30 panische angststoornis, bipolaire stoornis, slaapstoornissen, jet-lag, cognitieve disfunctie, hypertensie, bulimia, anorexia, obesitas, hartarritmie, chemische afhankelijkheden en verslavingen gekozen uit afhankelijkheden van, of verslavingen aan nicotine of tabaksproducten, alcohol, 35 benzodiazepines, barbituraten, opioïden of cocaïne; pathologisch gokken; trichotillomanie; hoofdpijn, beroerte, traumatisch hersenletsel (TBI), psychose, de ziekte van - 14 -
Huntington, vertraagde dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multi-infarct dementie, epilepsie, seniele dementie van het Alzheimer-type (AD), de ziekte van Parkin-son (PD), hyperactiviteitstoornis door tekort aan aandacht 5 (ADHD) en Gilles de la Tourette Syndroom, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op 10 een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening waar hiervoor naar verwezen wordt in een zoogdier, waaronder een mens, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft van een hoeveelheid van een verbinding met formule I, of een 15 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die effectief is bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening .
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor gebruik bij het behandelen 20 van een stoornis of aandoening waar hiervoor naar verwezen wordt in een zoogdier, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule I die effectief is als een antagonist, inverse agonist of partiële agonist van 5-HT1B-recep-toren en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
25 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening waar hiervoor naar verwezen wordt in een zoogdier, omvattende het toedienen aan een zoogdier dat een dergelijke behandeling nodig heeft van een hoeveelheid van 3 0 een verbinding met formule I, die effectief is als een antagonist, inverse agonist of partiële agonist van 5-HT1B-receptoren.
Zoals hier gebruikt wordt omvat de uitdrukking "depressie" depressieve stoornissen, bijvoorbeeld stoor-35 nissen met een enkele episode van of herhaaldelijke diepe depressie en dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neurotische depressie; melancholieke depressie waaronder - 15 - anorexia, gewichtsverlies, insomnie en vroeg wakker worden en psychomotorische retardatie; atypische depressie (of reactieve depressie) waaronder toegenomen eetlust, hyper-somnie, psychomotorische agitatie of prikkelbaarheid, angst 5 en fobieën, seizoensafhankelijk affectieve stoornis, of bipolaire stoornissen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolaire I stoornis, bipolaire II stoornis en cyclothymi-sche stoornis.
Andere stemmingsstoornissen die door de uitdruk-10 king "depressie" omvat worden zijn onder andere dysthymi-sche stoornis met vroeg of laat begin en met of zonder atypische kenmerken; dementie van het Alzheimer-type met vroeg of laat begin, met bedrukte stemming, vasculaire dementie met bedrukte stemming, stoornissen geïnduceerd 15 door alcohol, amfetaminen, cocaïne, hallucinogenen, inha-lantia, opïoden, fencyclidine, sedativa, hypnotica, anxio-lytica en andere stoffen; schizo-affectieve stoornis van het depressieve type; en aanpassingsstoornis met bedrukte stemming.
20 Zoals hier gebruikt wordt omvat de uitdrukking "angst" angststoornissen, zoals panische angststoornis met of zonder agorafobie, agorafobie zonder historie van panische angststoornis, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke fobieën voor dieren, sociale fobieën, obsessieve 25 compulsieve stoornis, stressstoornissen waaronder posttraumatische stressstoornis en acute stressstoornis en gegeneraliseerde angststoornissen.
"Gegeneraliseerde angst" wordt in het algemeen omschreven als een langdurige periode (b.v. ten minste zes 30 maanden van buitensporige angst of bezorgdheid met sympto- j men op de meeste dagen van die periode. De angst en bezorgdheid zijn moeilijk te bestrijden en kunnen vergezeld gaan van rusteloosheid, gemakkelijk moe worden, moeilijk concentreren, prikkelbaarheid, spierspanning en verstoorde 35 slaap.
"Panische angststoornis" wordt omschreven als de aanwezigheid van terugkerende panische aanvallen gevolgd ^------1__ - 16 - door ten minste één maand van aanhoudende bezorgdheid over om weer een andere panische aanval te krijgen. Een "panische aanval" is een aparte periode waarbij er een plotseling begin van intense ongerustheid, angst of vrees is.
5 Tijdens een panische aanval kan het individu een verscheidenheid van symptomen ervaren waaronder hartkloppingen, zweten, beven, kortademigheid, pijn in de borst, misselijkheid en duizeligheid. Panische angststoornis kan met of zonder agorafobie optreden.
10 "Fobieën" omvat agorafobie, specifieke fobieën en sociale fobieën. "Agorafobie" wordt gekarakteriseerd door angst over het zich bevinden op plaatsen of in situaties waaruit ontsnapping moeilijk of beschamend kan zijn of waarbij hulp niet beschikbaar kan zijn in het geval van een 15 panische aanval. Agorafobie kan zonder historie van een panische aanval optreden. Een "specifieke fobie" wordt gekenmerkt door klinisch significante angst opgewekt door een voorwerp of situatie die gevreesd wordt. Specifieke fobieën zijn onder andere de volgende subtypes: diertype, 20 opgewekt door dieren of insecten; natuurlijke omgevingtype, opgewekt door voorwerpen in de natuurlijke omgeving, bijvoorbeeld stormen, waterstanden; bloed-injectie-verwon-ding-type, opgewekt door het zien van bloed of een verwonding of door het zien of krijgen van een injectie of andere 25 invasieve medische ingreep; van de situatie afhangend type, opgewekt door een specifieke situatie zoals openbaar vervoer, tunnels, bruggen, liften, vliegen, autorijden of omsloten ruimtes; en andere types waar angst door andere stimuli opgewekt wordt. Specifieke fobieën kunnen ook als 30 eenvoudige fobieën aangeduid worden. Een "sociale fobie" wordt gekenmerkt door klinisch significante angst uitgelokt door blootstelling aan bepaalde types sociale of werkomstandigheden. Naar sociale fobie kan ook als sociale i i angststoornis verwezen worden.
! 35 Andere angststoornissen die door de uitdrukking "angst" omvat worden zijn onder andere angststoornissen geïnduceerd door alcohol, amfetaminen, caffeïne, cannabis, i - 17 - cocaïne, hallucinogenen, inhalantia, fencyclidine, sedati-va, hypnotica, anxiolytica en andere stoffen, en aanpas-singsstoornissen met angst of met gemengde angst en depressie .
5 Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
Behalve waar anders aangegeven worden R1, R3, X, G1, G2, R6, R13, n en m in de reactieschema's en besprekingen die volgen zoals hiervoor omschreven. Tenzij anders aangegeven omvatten reactie-omstandigheden voor alle reactie-10 schema's een inerte atmosfeer die gewoonlijk volgens de stand van de techniek gebruik wordt zoals stikstof of argon.
De schema's 1 en la tot ld verwijzen naar algemene werkwijzen die geschikt zijn voor het bereiden van verbin-15 dingen met formule I, waarbij R1 = G1. In stap 1 van Schema 1 wordt een mengsel van 2-gesubstitueerd benzaldehyd V, waarbij de substituent op de 2-positie, aangeduid als Z in Schema 1, een functionele groep is die oxidatieve additie kan ondergaan zoals, maar niet beperkt tot, F, Cl, Br, I en 20 sulfonaat, zoals 2-fluorbenzaldehyd en een N-gesubstitueer-de verbinding met formule IV in een oplosmiddel gekozen uit water, 1,4-dioxaan, n-butanol, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitril of mengsels daarvan, bij voorkeur water, behandeld met een base zoals trialkylamine 25 of een alkalimetaalcarbonaat, bij voorkeur kaliumcarbonaat, bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 90 tot 120°C, hetgeen een aldehyd met formule III oplevert. Een mengsel van het 2-Z-benzaldehyd en de N-gesubstitueerde verbinding met formule IV wordt in een 30 oplosmiddel gekozen uit tolueen, benzeen, DME, waarbij tolueen de voorkeur heeft behandeld met een base zoals natrium- of kalium-tert-butoxide, natrium- of kaliumcarbonaat, kaliumfosfonaat, bij voorkeur natrium-tert-butoxide met een palladiumbron zoals tetrakis(trifenylfosfine)palla-35 dium, palladiumacetaat, tris(dibenzylideenaceton)dipalla-dium, transdichloorbis(trifenylfosfine)palladium of eventu- - 18 - eel toegevoegde fosfineliganden werden toegevoegd zoals BINAP of trifenylfosfine, waarbij palladiumacetaat en BINAP de voorkeur hebben bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 90 tot 120°C, hetgeen een 5 aldehyd met formule III oplevert.
Stap 2 van Schema 1 is een additiereactie van N-gesubstitueerd lactam II tot het aldehyd met formule III, waarbij de N-substituent R3 vinyl of C(=0)R is, waarbij R Cx-Ce-alkyl met een rechte of vertakte keten, C3-CB-cycloal-10 kyl, aryl, of CF3 is, waarbij R bij voorkeur tert-butyl is, onder gebruik van een amine of hydridische metaalbase zoals natriumhydride of natrium-bis(trimethylsilylamide), bij voorkeur natrium-bis(trimethylsilylamide), in een voor de reactie inert reactie-oplosmiddel, bij voorkeur een ethe-15 risch oplosmiddel gekozen uit diethylether, dioxaan en tetrahydrofuran, met de meeste voorkeur tetrahydrofuran, bij een temperatuur van ongeveer -30 tot 100°C, bij voorkeur ongeveer -10 tot 30°C, om een verbinding met formule I te bereiden, waarbij de stippellijn een dubbele koolstof-20 koolstofbinding voorstelt en als 1B in Schema 1 aangegeven wordt (zie Sasaki, H. et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 628-633) . Bij één uitvoeringsvorm wordt R3 onder de reactie-omstandigheden verwijderd. Bij andere uitvoeringsvormen, waarbij R3 b.v. vinyl is, is een afzonderlijke stap van 25 verwijdering van de bescherming vereist. In dit geval kan R3 onder gebruik van waterige opwerking met zuur zoals trifluorazijnzuur of zoutzuur verwijderd worden, waarbij trifluorazijnzuur de voorkeur heeft.
Stap 3 van Schema 1 is een katalytische reductie 30 van de dubbele koolstof-kool stof binding van IB om een verbinding met formule I, aangeduid als IA in Schema I te bereiden. De reductie van deze dubbele binding kan met waterstofgas (H2) in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals een lagere alcohol, THF, dioxaan of ethylacetaat, bij 35 voorkeur methanol of ethanol, in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator op een vaste drager zoals palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaS04) , - 19 - platina op koolstof (Pt/C), of tris(trifenylfosfine)rhodi-umchloride (Wilkinsons katalysator) , bij voorkeur ongeveer 10% palladium op koolstof, bij een druk van ongeveer 1 tot 5 atmosfeer, bij voorkeur ongeveer 3 tot 4 atmosfeer, bij 5 een temperatuur van ongeveer 10 tot 100°C, bij voorkeur 40 tot 60°C onder schudden van het reactiemengsel uitgevoerd worden. Anderzijds kan de dubbele binding onder overdracht shydrogeneringsomstandigheden gereduceerd worden, waarbij een hydridedonor zoals cyclohexadieen of ammonium-10 formiaat in plaats van waterstof gebruikt wordt, waarbij ammoniumformiaat de voorkeur heeft, in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals een lagere alcohol, THF, dioxaan of ethylacetaat, bij voorkeur methanol of ethanol, in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator op een vaste drager 15 zoals palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaS04) , platina op koolstof (Pt/C), of tris(trife-nylfosfine)rhodiumchloride (Wilkinsons katalysator), bij voorkeur ongeveer 10% palladium op koolstof, bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 150°C, bij voorkeur 40 tot 20 80°C. Anderzijds kan de reductie van de dubbele koolstof- j koolstofbinding van 1B om een verbinding met formule 1, aangeduid als IA in Schema 1, te bereiden onder gebruik van alternatieve procedures die aan een geschoolde vakman bekend zijn, bewerkstelligd zijn. Larock, R.C., Compre-25 hensive Organic Transformations, VCN Publishers, 1989. In die gevallen, waar R6 benzyl is of een andere groep die onder hydrogeneringsomstandigheden instabiel is, wordt het overeenkomstige NH-derivaat (d.w.z. R6 = H) gevormd.
Stap 4 van Schema 1 schetst de omzetting van een 30 verbinding met formule IA (de verbinding met formule I, waarbij de eventuele dubbele binding afwezig is) , waarbij R3 waterstof is in een verbinding met formule IA', waarbij R3 een eventueel gesubstitueerde aryl- of heteroarylgroep is, door middel van N-arylering of N-heteroarylering. De 35 verbinding met formule IA wordt met een aryl- of heteroa-rylchloride, bromide, jodide of sulfonaat, bij voorkeur het bromide, een base zoals kaliumfosfaat, kaliumcarbonaat, - 20 - natriumcarbonaat, thalliumcarbonaat, cesiumcarbonaat, kalium-tert-butoxide, lithium-tert-butoxide, of natrium-tert-butoxide, bij voorkeur kaliumcarbonaat, een diamine, zoals 1,2-ethyleendiamine, N,N'-dimethylethyleendiamine, 5 Ν,Ν-dimethylethyleendiamine of cis-1,2-diaminocyclohexaan, bij voorkeur N,N'-dimethylethyleendiamine, en cuprochlori-de, -bromide of -jodide of andere koper(I)zouten, bij voorkeur cuprojodide, in aanwezigheid van een kleine hoeveelheid water, bij voorkeur ongeveer 1 tot 4% water 10 (gew./gew. ten opzichte van de verbinding met formule II), in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals 1,2-dime-thoxyethaan, diglyme, t-butylmethylether, tetrahydrofuran, benzeen of tolueen, bij voorkeur tolueen, eventueel in aanwezigheid van een polair hulpoplosmiddel zoals DMF of 15 dimethylaceetamide in de orde van 5-15% vol. /vol. ten opzichte van het eerste oplosmiddel, bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 80 tot 120°C behandeld, hetgeen de verbinding met formule IA' oplevert, waarbij R3 eventueel gesubstitueerd aryl of 20 heteroaryl is.
De N-arylering of N-heteroarylering in stap 4 van Schema 1 kan ook door het behandelen van een verbinding met formule IA (de verbinding met formule I, waarbij de eventuele dubbele binding afwezig is) , waarbij R3 waterstof is 25 met een aryl- of heteroarylchloride, bromide, jodide of sulfonaat, bij voorkeur het bromide, met een base zoals een alkalimetaalcarbonaat, een alkalimetaalaminebase, een alkalimetaalfosfonaat, of een alkalimetaaloxide, bij voorkeur cesiumcarbonaat, een fosfineligand, bij voorkeur 30 9,9-dimethyl-4,5-bis(difenylfosfino)xantheen (XANTHPOS), en een palladiumstof, zoals palladium(II)acetaat of tris-(dibenzylideenaceton)dipalladium(O) of het overeenkomstige chloroformadduct, bij voorkeur tris(dibenzylideenaceton)di-palladium(O), in een inert oplosmiddel zoals 1,4-dioxaan of 35 tolueen, bij voorkeur 1,4-dioxaan, bij een temperatuur van ongeveer 4 0 tot 160°C, bij voorkeur ongeveer 80 tot 120°C bewerkstelligd worden. Voor verbindingen met formule I, - 21 - waarbij R6 H is kan verder functioneel maken van het secundaire amine onder standaardalkylerings- of reductieve amineringsomstandigheden die aan de geschoolde vakman bekend zijn uitgevoerd worden.
5 Anderzijds kan bij stap 3a van Schema 1 de verbin ding met formule IB in het N-aryl- of N-heteroarylderivaat met formule 1B' onder gebruik van de procedures van stap 4 van hiervoor omgezet worden. De verbinding met formule I, waarbij R1 G1 is en R3 een eventueel gesubstitueerde aryl-10 of heteroarylgroep is, aangeduid als IA' in Schema 1, wordt vervolgens bij stap 4a van Schema 1 onder gebruik van de procedures van stap 3 hiervoor bereid.
In die gevallen, waar R6 benzyl of een andere groep is die onder hydrogeneringsomstandigheden instabiel 15 is wordt het overeenkomstige secundaire aminederivaat (d.w.z. R6 is H) gevormd. Wanneer R6 H is, kan verder functioneel maken van het secundaire amine onder standaardalkylerings- of reductieve amineringsomstandigheden die aan de geschoolde vakman bekend zijn uitgevoerd worden.
- 22 -SCHEMA 1 R6 R6 ί rA /N\ X/cho (R,3)-tNX . <R,3)1£Ni„
ί/J Η IV I
7^ -► ^^CHO
x v 1 L J" 1 /x ™
Cry RS V ‘I Λ (r,s»=£ }} / x \ / IB \h2 / 3\ -R3 / \ /3a R6 / (R13)ak )) o (R13)a-(£" "Ί A/V^N-n SA O Cx^^Wx"R3 X n H2 -R3 4 IB1 r6
4a I
(R,3,1~£Ni o ia' - 23 -
In Schema la wordt de bereiding van een verbinding met formule I, waarbij de eventuele dubbele binding wel of niet aanwezig is uitgaande van N-arylering of N-heteroary-lering van lactam Ha om lactam II, waarbij R3 een eventu-5 eel gesubstitueerde aryl- of heteroarylgroep is, te vormen afgebeeld.
In stap 1 van Schema la wordt lactam IIA met een aryl- of heteroarylchloride, bromide, jodide of sulfonaat, bij voorkeur het bromide, een base zoals kaliumfosfaat, 10 kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, thalliumcarbonaat, cesiumcarbonaat, kalium-tert-butoxide, lithium-tert-butoxi-de, of natrium-tert-butoxide, bij voorkeur kaliumcarbonaat, een diamine, zoals 1,2-ethyleendiamine, N,N' -dimethylethy-leendiamine, N,N-dimethylethyleendiamine of cis-1,2-diami-15 nocyclohexaan, bij voorkeur N,N'-dimethylethyleendiamine, en cuprochloride, -bromide of -jodide, bij voorkeur cupro-jodide, in aanwezigheid van een kleine hoeveelheid water, bij voorkeur ongeveer 1 tot 4% water, in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals 1,2-dimethoxyethaan, 20 diglyme, t-butylmethylether, tetrahydrofuran, benzeen of tolueen, bij voorkeur tolueen, bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 80 tot 120°C behandeld, hetgeen het lactam met formule II oplevert, waarbij R3 eventueel gesubstitueerd aryl of heteroaryl is. 25 De N-arylering of N-heteroarylering bij stap 1,
Schema la kan ook door het behandelen van een lactam met formule IIA, waarbij R3 waterstof is met een aryl- of heteroarylchloride, bromide, jodide of sulfonaat, bij voorkeur het bromide, met een base zoals een alkalimetaal-30 carbonaat, een alkalimetaalaminebase, een alkalimetaalfos-fonaat, of een alkalimetaaloxide, bij voorkeur cesiumcarbonaat, een fosfineligand, bij voorkeur 9,9-dimethyl-4,5-bis(difenylfosfino)xantheen (XANTHPOS), en een palladium-stof, zoals palladium(II)acetaat of tris(dibenzylideena-35 ceton)dipalladium(O) of het overeenkomstige chlorofor-madduct, bij voorkeur tris(dibenzylideenaceton)dipalladi-um(0), in een inert oplosmiddel zoals 1,4-dioxaan of tolu- - 24 - een, bij voorkeur 1,4-dioxaan, bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 160°C, bij voorkeur ongeveer 80 tot 120°C bewerkstelligd worden.
In Stap 2 van Schema Ia wordt verbinding IB' 5 bereid door het behandelen van aldehyd III, bereid zoals bij Schema I, met lactam II, waarbij R3 eventueel gesubstitueerd aryl of heteroaryl is, onder gebruik van de procedure van stap 2 in Schema 1.
In Stap 2 van Schema Ia kan verbinding IB' ander-10 zijds bereid zijn door het behandelen van aldehyd III, zoals in Schema I bereid, met lactam II, waarbij R3 eventueel gesubstitueerd aryl of heteroaryl is, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, tert-butylmethylether of 1,4-dioxaan, bij voorkeur tetrahydrofuran, in aanwezigheid van 15 een alkalimetaalaminebase, zoals natrium-bis(trimethylsi-lylamide, kalium-bis(trimethylsilylamide), lithium-bis(tri-methylsilylamide), of lithiumdiisopropylamide, of een alkalimetaalhydride, zoals natriumhydride of kaliumhydride, bij voorkeur natrium-bis(trimethylsilylamide), dat daarna 20 gevolgd wordt door de toevoeging van diethylchloorfosfonaat bij een temperatuur van ongeveer -3 0 tot 100°C, bij voorkeur ongeveer -10 tot 30°C.
In stap 3 van Schema Ia wordt verbinding IA' door katalytische hydrogenering van verbinding IB' onder gebruik 25 van de procedure van stap 3 in Schema 1 bereid.
- 25 -
Schema IA
Re r x x X "Φ s Λκ-η * Λ*'» >» a i \μ — ]μ·-;-- ΓτΥ>* η ιια η ιι ‘ Β~ χ IB' ? χ7 ηΧΧ ^
fii^~V-/N*RS
"η ί ,A'
In Schema Ib wordt een alternatieve bereiding van een lactam met formule II, waarbij R3 een eventueel gesubstitueerde aryl- of heteroarylgroep is, afgeheeld.
5 In stap 1 van Schema Ib wordt een verbinding R3-NH2, waarbij R3 een eventueel gesubstitueerde aryl- of heteroarylgroep is, met een verbinding met formule VI behandeld, waarbij groep A van VI gekozen wordt uit F, Cl, Br, I of een alkyl- of aryl sul fonaat, bij voorkeur Cl, en 10 groep B gekozen wordt uit F, Cl, Br, I OC1-C4-alkyl, OH, of een geactiveerde carbonzuurgroep verkregen uit reactie van het overeenkomstige carbonzuur met een standaard carbonzuur activerend reagens zoals, maar niet beperkt tot, een carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide), 1-(3-dimethylami- 15 nopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloridezout) of tripro- pylfosfonzuuranhydride, bij voorkeur Cl, in een oplosmiddel zoals water, acetonitril, 1,4-dioxaan of tetrahydrofuran, of combinaties daarvan, bij voorkeur tetrahydrofuran', bij een temperatuur van ongeveer 10 tot 12 0°C, bij voorkeur - 26 - ongeveer 50 tot 80°C, met of zonder een base, zoals trie-thylamine, diisopropylethylamine, een alkalimetaalhydride of een alkalimetaalcarbonaat, bij voorkeur cesiumcarbonaat.
De verbindingen IB' en IA' kunnen vervolgens 5 volgens de procedures van Schema Ia bereid worden.
Schema 1B
n O
Vi R3-nh2 II
v, r·
In die gevallen, waar R6 benzyl of een andere groep is die onder hydrogeneringsomstandigheden instabiel is, wordt het overeenkomstige secundaire aminederivaat 10 (d.w.z. R6 is H) gevormd. Als R6 H is, kan verder functio neel maken van het secundaire amine onder standaardalkyle-rings- of reductieve amineringsomstandigheden die aan de geschoolde vakman bekend zijn uitgevoerd worden.
In Schema Ic wordt nog een andere alternatieve 15 bereiding van de verbindingen met formule IB' en IA' , waarbij R3 een eventueel gesubstitueerde aryl- of heteroa-rylgroep is, afgebeeld.
In stap 1 van Schema Ic wordt een verbinding met formule VIII bereid door het behandelen van ortho-halogeen-20 benzaldehyd VII, waarbij D gekozen wordt uit chloor, broom of jood, bij voorkeur broom, met een lactam met formule II, waarbij R3 een eventueel gesubstitueerde aryl- of heteroa-rylgroep is, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, tert-butylmethylether of 1,4-dioxaan, bij voorkeur tetrahy-25 drofuran, in aanwezigheid van een alkalimetaalaminebase, zoals natrium-bis(trimethylsilylamide), kalium-bis(trime-thylsilylamide, lithium-bis(trimethylsilylamide), of lithiumdiisopropylamide, of een alkalimetaalhydride, zoals - 27 - natriumhydride of kaliumhydride, bij voorkeur natrium-bis(trimethylsilylamide).
In stap 2 van Schema Ic wordt een verbinding met formule IB' bereid door het behandelen van een verbinding 5 met formule VIII met een N-gesubstitueerde verbinding met formule IV in een oplosmiddel gekozen uit water, 1,4-dioxaan, n-butanol, Ν,Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitril of mengsels daarvan, bij voorkeur water, met een base zoals een trialkylamine of een alkalimetaal-10 carbonaat, bij voorkeur kaliumcarbonaat, bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 90 tot 120°C, hetgeen de verbinding met formule IB' oplevert. Anderzijds kan deze koppeling vergemakkelijkt worden door het gebruik van een overgangsmetaal zoals palladium en de 15 werkwijze die daarbij de voorkeur heeft is die van Buchwald zoals beschreven in Buchwald et al. J. Org. Chem. 2000, 65, blz. 1144-1157 en blz. 1158-1174. Een mengsel van VIII en een N-gesubstitueerde verbinding met formule IV wordt in een oplosmiddel gekozen uit tolueen, benzeen en DME waarbij 2 0 tolueen de voorkeur heeft, behandeld met een base zoals natrium- of kalium-tert-butoxide, natrium- of kaliumcarbonaat, kaliumfosfonaat, bij voorkeur natrium-tert-butoxide met een palladiumbron zoals tetrakis(trifenylfosfine)palladium, palladiumacetaat, tris(dibenzylideenaceton)dipalla-25 dium, transdichloorbis(trifenylfosfine)palladium of eventueel toegevoegde fosfineliganden werden toegevoegd zoals BINAP of trifenylfosfine, waarbij palladiumacetaat en BINAP de voorkeur hebben bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 90 tot 120°C, hetgeen een 30 verbinding met formule IB' oplevert. De verbinding met formule IB' kan vervolgens in de verbinding met formule IA' zoals hiervoor omschreven omgezet worden.
Stap 3 van Schema lc is een katalytische reductie van de dubbele koolstof-koolstofbinding van IB' om een 35 verbinding met formule I te vormen, aangeduid als IA' in Schema I. De reductie van deze dubbele binding kan met waterstofgas (H2) in een voor de reactie inert oplosmiddel ^--UIHII_ - 28 - zoals een lagere alcohol, THF, dioxaan of ethylacetaat, bij voorkeur methanol of ethanol, in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator op een vaste drager zoals palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaS04) , 5 platina op koolstof (Pt/C), of tris(trifenylfosfine)rhodi-umchloride (Wilkinsons katalysator), bij voorkeur ongeveer 10% palladium op koolstof, bij een druk van ongeveer 1 tot 5 atmosfeer, bij voorkeur ongeveer 3 tot 4 atmosfeer, bij een temperatuur van ongeveer 10 tot 100°C, bij voorkeur 40 10 tot 60°C onder schudden van het reactiemengsel uitgevoerd worden. Anderzijds kan de dubbele binding onder over-drachtshydrogeneringsomstandigheden gereduceerd worden, waarbij een hydridedonor zoals cyclohexadieen of ammonium-formiaat in plaats van waterstof gebruikt wordt, waarbij 15 ammoniumformiaat de voorkeur heeft, in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals een lagere alcohol, THF, dioxaan of ethylacetaat, bij voorkeur methanol of ethanol, in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator op een vaste drager zoals palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsul-20 faat (Pd/BaS04) , platina op koolstof (Pt/C), of tris(trifenylfosf ine) rhodiumchloride (Wilkinsons katalysator), bij voorkeur ongeveer 10% palladium op koolstof, bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 150°C, bij voorkeur 40 tot 80°C.
25 Anderzijds kan de reductie van de dubbele kool stof-kool stof binding van 1B om een verbinding met formule 1, als IA aangeduid in Schema 1, te bereiden onder gebruik van alternatieve procedures die aan een geschoolde vakman bekend zijn, bewerkstelligd zijn. Larock, R.C., Comprehen-30 sive Organic Transformations, VCN Publishers, 1989.
- 29 -Schema IC
Λ-
i ^-7 ? R
fj X— sinX
x vu x vin -<X * ..
H
IV
R6 •O „ x IB’
. H2 X
? /3 '<Νλ o fY^\y-R3 * Ά
In de Schema's 2, 2a en 2b wordt naar algemene werkwijzen verwezen die voor het bereiden van verbindingen met formule I, waarbij R1 = G2, geschikt zijn.
5 In stap 1 van Schema 2 wordt de bereiding van een verbinding XI door het koppelen van boorzuur of boorester IX, waarbij L uit OH en 0(0α-04)-alkyl gekozen wordt of waarbij beide L-substituenten samen een 1,3,2-benzodioxabo-roolderivaat vormen, bij voorkeur is L OH met halogeenpy-e 10 ridine X, waarbij de halogeengroep Hl gekozen wordt uit - 30 - chloor, broom of jood of sulfonaat, bij voorkeur broom, in aanwezigheid van een palladiumkatalysator zoals palladium-tetrakistrifenylfosfine, dichloorpalladiumbistrifenylfosfi-ne of tris(dibenzideenaceton)dipalladium, bij voorkeur 5 palladiumtetrakistrifenylfosfine, en een alkalimetaalbase, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, cesiumcarbonaat, natriumhydroxide of kaliumhydroxide, bij voorkeur natriumcarbonaat, in een oplosmiddelsysteem bevattende dimethoxy-ethaan en een polair protisch oplosmiddel zoals water, 10 methanol of ethanol, bij voorkeur water, bij een temperatuur van ongeveer 10 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 70 tot 110°C toegelicht.
In stap 2 van Schema 2 wordt verbinding XII bereid door het behandelen van verbinding XI met N-gesubstitueerd 15 lactam II, waarbij de N-substituent R3 vinyl of C(=0)R is, waarbij R C^-Cg-alkyl met een rechte of vertakte keten, Cs-Ce-cyeloalkyl, of aryl, CF3, bij voorkeur tert-butyl, is, in aanwezigheid van een amine of hydridische metaalbase zoals natriumhydride of natrium-bis(trimethylsilylamide) , 20 bij voorkeur natrium-bis(trimethylsilylamide), in een voor de reactie inert reactie-oplosmiddel, bij voorkeur een etherisch oplosmiddel gekozen uit diethylether, dioxaan en tetrahydrofuran, met de meeste voorkeur tetrahydrofuran, bij een temperatuur van ongeveer -30 tot 100°C, bij voor-25 keur ongeveer -10 tot 30°C. Bij uitvoeringsvormen, waarbij R3 vinyl is, wordt waterig zuur, bij voorkeur trifluor-azijnzuur bij de opwerking gebruikt om R3 te verwijderen.
In stap 3 van Schema 2 wordt verbinding XIII door alkylering van de pyridinylstikstof van verbinding XII en 30 gedeeltelijke reductie van de pyridinylring bereid. Verbinding XII wordt met een overmaat van een alkyljodide, alkylmethaansulfonaat, alkylarylsulfonaat of alkyltriflaat, in een oplosmiddel zoals acetonitril of 1,4-dioxaan, bij voorkeur acetonitril, bij een temperatuur van ongeveer 20 35 tot 150°C, bij voorkeur 70 tot 90°C, gedurende ongeveer 10 minuten tot 60 uur, een periode die voldoende is om de py-ridinestikstof te alkyleren, gevolgd door verwijdering van - 31 - het oplosmiddel onder vacuüm, en eropvolgende toevoeging van een lagere alcoholoplosmiddel, bij voorkeur methanol, gevolgd door de toevoeging van natriumboorhydride, bereid.
In stap 4 van Schema 2 wordt een verbinding met 5 formule I, 'waarbij Rl G2 is en R3 H is, aangeduid als IC in Schema 2 bereid door katalytische reductie van de dubbele koolstof-koolstofbinding van XIII. De reductie van deze dubbele binding kan met waterstofgas (H2) in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals een lagere alcohol, THF, 10 dioxaan of ethylacetaat, bij voorkeur methanol of ethanol, in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator op een vaste drager zoals palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaSOj , platina op koolstof (Pt/C) , of tris(trifenylfosfine)rhodiumchloride (Wilkinsons katalysa-15 tor), bij voorkeur ongeveer 10% palladium op koolstof, bij een druk van ongeveer 1 tot 5 atmosfeer, bij voorkeur ongeveer 3 tot 4 atmosfeer, bij een temperatuur van ongeveer 10 tot 100°C, bij voorkeur 40 tot 60°C onder schudden van het reactiemengsel bewerkstelligd zijn. Anderzijds kan 20 de dubbele binding onder overdrachtshydrogeneringsomstan-digheden gereduceerd worden, waarbij een hydridedonor zoals cyclohexadieen of ammoniumformiaat in plaats van waterstof gebruikt wordt, waarbij ammoniumformiaat de voorkeur heeft, in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals een lagere 25 alcohol, THF, dioxaan of ethylacetaat, bij voorkeur methanol of ethanol, in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator op een vaste drager zoals palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaS04) , platina op koolstof (Pt/C), of tris(trifenylfosfine)rhodiumchloride (Wilkinsons 30 katalysator), bij voorkeur ongeveer 10% palladium op koolstof, bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 150°C, bij voorkeur 40 tot 80°C.
Anderzijds kan de reductie van de dubbele kool-stof-koolstofbinding van XIII om een verbinding met formule 35 1 te bereiden, aangeduid als IC in Schema 2, bewerkstelligd zijn onder gebruik van alternatieve procedures die aan een - 32 - geschoolde vakman bekend zijn. Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCN Publishers, 1989.
In stap 5 van Schema 2 wordt de verbinding met formule IC' , waarbij R1 G2 is en R3 een eventueel gesub-5 stitueerde aryl- of heteroarylgroep is, uit de verbinding met formule IC, waarbij R1 G2 is en R3 H is door middel van N-arylering of N-heteroarylering bereid. De verbinding met formule IC wordt met een aryl- of heteroarylchloride, bromide, jodide of sulfonaat, bij voorkeur het bromide, een 10 base zoals kaliumfosfaat, kaliumcarbonaat, natriumcar-bonaat, thalliumcarbonaat, cesiumcarbonaat, kalium-tert-butoxide, lithium-tert-butoxide, of natrium-tert-butoxide, bij voorkeur kaliumcarbonaat, een diamine, zoals 1,2-ethyleendiamine, N,N'-dimethylethyleendiamine, N,N-dime-15 thylethyleendiamine of cis-1,2-diaminocyclohexaan, bij voorkeur N,N'-dimethylethyleendiamine, en cuprochloride, -bromide of -jodide of andere koper(I)bronnen, bij voorkeur cuprojodide, in aanwezigheid van een kleine hoeveelheid water, bij voorkeur ongeveer 1 tot 4% water, in een voor de 20 reactie inert oplosmiddel zoals 1,2-dimethoxyethaan, diglyme, t-butylmethylether, tetrahydrofuran, benzeen of tolueen, bij voorkeur tolueen, bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 80 tot 120°C behandeld, hetgeen de verbinding met formule IC' oplevert, 25 waarbij R3 eventueel gesubstitueerd aryl of heteroaryl is.
De N-arylering of N-heteroarylering in stap 5 van Schema 2 kan bewerkstelligd zijn door het behandelen van een verbinding met formule IC, waarbij R1 G2 is en R3 H is met een aryl- of heteroarylchloride, bromide, jodide of 30 sulfonaat, bij voorkeur het bromide, met een base zoals een alkalimetaalcarbonaat, een alkalimetaalaminebase, een alkalimetaalfosfonaat, of een alkalimetaaloxide, bij voorkeur cesiumcarbonaat, een fosfineligand, bij voorkeur 9,9-dimethyl-4,5-bis(difenylfosfino)xantheen (XANTHPOS), en 35 een palladiumstof, zoals palladium(II)acetaat of tris-(dibenzylideenaceton)dipalladium(0) of het overeenkomstige chloroformadduct, bij voorkeur tris(dibenzylideenaceton)di- - 33 - palladium(O), in een inert oplosmiddel zoals 1,4-dioxaan of tolueen, bij voorkeur 1,4-dioxaan, bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 160°C, bij voorkeur ongeveer 80 tot 120°C. Voor verbindingen met formule IC of IC' , waarbij R6 H is 5 kan verder functioneel maken van het secundaire amine onder standaardalkylerings- of reductieve amineringsomstandighe-den die aan een geschoolde vakman bekend zijn uitgevoerd zijn.
Schema 2 X / ™
Cr/ 11 /2 (rw)s"C^) ' x fll 1n"h xii n 3\
\ T
XIII Hj A
f ψ
I N
x_^C^An'R·' 5
1C. " IC
- 34 -
In Schema 2a wordt een alternatieve route naar een verbinding met formule IC' afgedeeld, waarbij R1 G2 is. In stap 1 van Schema 2a wordt de verbinding met formule XII in een verbinding met formule XIV, waarbij R3 een eventueel 5 gesubstitueerde aryl- of heteroarylgroep is, door N-aryle-ring of N-heteroarylering omgezet. De verbinding met formule XII wordt met een aryl- of heteroarylchloride, bromide, jodide of sulfonaat, bij voorkeur het bromide, een base zoals kaliumfosfaat, kaliumcarbonaat, natriumcar-10 bonaat, thalliumcarbonaat, cesiumcarbonaat, kalium-tert-butoxide, lithium-tert-butoxide, of natrium-tert-butoxide, bij voorkeur kaliumcarbonaat, een diamine, zoals 1,2-ethyleendiamine, N,N' -dimethylethyleendiamine, N,N-dime-thylethyleendiamine of cis-1,2-diaminocyclohexaan, bij 15 voorkeur N,N'-dimethylethyleendiamine, en cuprochloride, -bromide of -jodide, bij voorkeur cuprojodide, in aanwezigheid van een kleine hoeveelheid water, bij voorkeur ongeveer 1 tot 4% water, in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals 1,2-dimethoxyethaan, diglyme, t-butylmethylether, 20 tetrahydrofuran, benzeen of tolueen, bij voorkeur tolueen, bij een temperatuur van ongeveer 4 0 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 80 tot 120°C behandeld, hetgeen de verbinding met formule XIV oplevert, waarbij R3 eventueel gesubstitueerd aryl of heteroaryl is.
25 De N-arylering of N-heteroarylering in stap 1 van
Schema 2a kan ook door het behandelen van een verbinding met formule XII, waarbij R1 G2 is en R3 H is met een aryl-of heteroarylchloride, bromide, jodide of sulfonaat, bij voorkeur het bromide, met een base zoals een alkalimetaal-30 carbonaat, een alkalimetaalaminebase, een alkalimetaalfos-fonaat, of een alkalimetaaloxide, bij voorkeur cesiumcarbonaat, een fosfineligand, bij voorkeur 9,9-dimethyl-4,5-bis(difenylfosfino)xantheen (XANTHPOS), en een palladium-stof, zoals palladium(II)acetaat of tris(dibenzylideena-35 ceton)dipalladium(O) of het overeenkomstige chloroformad-duct, bij voorkeur tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(O), in een inert oplosmiddel zoals 1,4-dioxaan of tolueen, bij - 35 - voorkeur 1,4-dioxaan, bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 160°C, bij voorkeur ongeveer 80 tot 120°C bewerkstelligd zijn.
In stap la van Schema 2a wordt een alternatieve 5 route afgebeeld voor de bereiding van een verbinding met formule XIV door het behandelen van de verbinding met formule XI met de verbinding met formule II (uit Schema 1), waarbij R3 een eventueel gesubstitueerde aryl- of heteroa-rylgroep is, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, I
10 tert-butylmethylether of 1,4-dioxaan, bij voorkeur tetrahydrofuran, met een alkalimetaalaminebase, zoals natrium- i bis(trimethylsilylamide, kalium-bis(trimethylsilylamide), lithium-bis-(trimethylsilylamide), of lithiumdiisopropyla-mide, of een alkalimetaalhydride, zoals natriumhydride of 15 kaliumhydride, bij voorkeur natrium-bis(trimethylsilylamide) .
In stap 2 van Schema 2a wordt de verbinding met formule XV bereid door het behandelen van de verbinding met formule XIV met een overmaat van een alkyljodide, alkylme-20 thaansulfonaat, alkylarylsulfonaat of alkyltriflaat, in een oplosmiddel zoals acetonitril of 1,4-dioxaan, bij voorkeur acetonitril, bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 150°C, bij voorkeur 70 tot 90°C, gedurende ongeveer 10 minuten tot 60 uur, een periode die voldoende is om de pyridinestikstof 25 te alkyleren, gevolgd door verwijdering van het oplosmiddel onder vacuüm, en eropvolgende toevoeging van een lagere alcoholoplosmiddel, bij voorkeur methanol, gevolgd door de toevoeging van natriumboorhydride.
In stap 3 van Schema 2a wordt een verbinding met 3 0 formule I, waarbij R1 G2 is en R3 H is, aangeduid als IC' in Schema 2 bereid door katalytische reductie van verbinding XV in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals een lagere alcohol, bij voorkeur methanol of ethanol, met een edelmetaalkatalysator, zoals platina of palladium, gesus-35 pendeerd op een vaste drager, bij voorkeur 10% palladium op koolstof, onder een waterstofdruk van ongeveer 1 tot 5 atmosfeer, bij voorkeur ongeveer 3 tot 4 atmosfeer, bij een - 36 - temperatuur van ongeveer 10 tot 100°C, bij voorkeur 40 tot 60°C onder schudden van het reactiemengsel. Anderzijds kan de dubbele binding onder overdrachtshydrogeneringsomstan-digheden gereduceerd worden, waarbij een hydridedonor zoals 5 cyclohexadieen of ammoniumformiaat in plaats van waterstof gebruikt wordt, waarbij ammoniumformiaat de voorkeur heeft, in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals een lagere alcohol, THP, dioxaan of ethylacetaat, bij voorkeur methanol of ethanol, in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysa-10 tor op een vaste drager zoals palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaS04) , platina op koolstof (Pt/C), of tris(trifenylfosfine)rhodiumchloride (Wilkinsons katalysator), bij voorkeur ongeveer 10% palladium op koolstof, bij een temperatuur van ongeveer 2 0 tot 150°C, bij 15 voorkeur 40 tot 80°C.
Anderzijds kan de reductie van de dubbele koolstof-kool stof binding van XV om een verbinding met formule 1, aangeduid als IC' in Schema 2a te bereiden onder gebruik van alternatieve procedures die aan een geschoolde vakman 20 bekend zijn bewerkstelligd worden. Larock, R.C., Compre-hensive Organic Transformations, VCN Publishers, 1989.
- 37 -
Schema 2A
..KL N
<R,vjij (R,S)-\J
·1 xii n xiv " / I- τγ7 ?· y/ 18 -N.
(η|1 (R,S),"ÉJ o j-A^cho |IA|A(vrRl
XI XV
Hj/oat 3 R®
.NL
n-f 1 χΛγ^Υη3 IC' n
In Schema 2b wordt nog een andere route voor de synthese van verbindingen met formule I, waarbij R1 G2 is en R3 een eventueel gesubstitueerde aryl- of heteroarylgroep 5 is, afgeheeld. In stap 1 van Schema 2b wordt een verbinding met formule XVI waarbij R1 G2 is door katalytische reductie van verbinding XIV, waarbij R3 een eventueel gesubstitueerde aryl- of heteroarylgroep is, in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals een lagere alcohol, bij voorkeur 10 methanol of ethanol, met een edelmetaalkatalysator zoals platina of palladium, gesuspendeerd op een vaste drager, bij voorkeur 10% palladium op koolstof, onder een water- - 38 - stofdruk van ongeveer 1 tot 5 atmosfeer, bij voorkeur ongeveer 3 tot 4 atmosfeer, bij een temperatuur van ongeveer 10 tot 100°C, bij voorkeur ongeveer 40 tot 60°C onder schudden van het reactiemengsel bereid. Anderzijds kan de 5 dubbele binding onder overdrachtshydrogeneringsomstandighe-den gereduceerd worden, waarbij een hydridedonor zoals cyclohexadieen of ammoniumformiaat in plaats van waterstof gebruikt wordt, waarbij ammoniumformiaat de voorkeur heeft, in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals een lagere 10 alcohol, THF, dioxaan of ethylacetaat, bij voorkeur methanol of ethanol, in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysa-tor op een vaste drager zoals palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaS04) , platina op koolstof (Pt/C), of tris(trifenylfosfine)rhodiumchloride (Wilkinsons 15 katalysator), bij voorkeur ongeveer 10% palladium op koolstof, bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 150°C, bij voorkeur 40 tot 80°C.
Anderzijds kan de reductie van de dubbele koolstof-koolstofbinding van XIV om een verbinding met formule 20 XVI te bereiden onder gebruik van alternatieve procedures die aan een geschoolde vakman bekend zijn bewerkstelligd zijn. Larock, R.C. 1989.
In stap 2 van Schema 2b wordt een verbinding met formule XVII bereid door het behandelen van de verbinding 25 met formule XVI met een overmaat van een alkyljodide, alkylmethaansulfonaat, alkylarylsulfonaat of alkyltriflaat, in een oplosmiddel zoals acetonitril of 1,4-dioxaan, bij voorkeur acetonitril, bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 150°C, bij voorkeur 70 tot 90°C, gedurende ongeveer 10 30 minuten tot 60 uur, een periode die voldoende is om de py-ridinestikstof te alkyleren, gevolgd door verwijdering van I het oplosmiddel onder vacuüm, en eropvolgende toevoeging van een lagere alcoholoplosmiddel, bij voorkeur methanol, gevolgd door de toevoeging van natriumboorhydride.
35 In stap 3 van Schema 2b wordt een verbinding met formule I, waarbij R1 G2 is en R3 een eventueel gesubstitueerde aryl- of heteroarylgroep is, aangeduid als IC' in - 39 -
Schema 2b, bereid door katalytische reductie van verbinding XVII in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals een lagere alcohol, bij voorkeur methanol of ethanol, met een edelmetaalkatalysator, zoals platina of palladium, gesus-5 pendeerd op een vaste drager, bij voorkeur 10% palladium op koolstof, onder een waterstofdruk van ongeveer 1 tot 5 atmosfeer, bij voorkeur ongeveer 3 tot 4 atmosfeer, bij een temperatuur van ongeveer 10 tot 100°C, bij voorkeur 2 0 tot 50°C onder schudden van het reactiemengsel. Anderzijds kan 10 de dubbele binding onder overdrachtshydrogeneringsomstan-digheden gereduceerd worden, waarbij een hydridedonor zoals cyclohexadieen of ammoniumformiaat in plaats van waterstof gebruikt wordt, waarbij ammoniumformiaat de voorkeur heeft, in een voor de reactie inert oplosmiddel zoals een lagere 15 alcohol, THF, dioxaan of ethylacetaat, bij voorkeur methanol of ethanol, in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator op een vaste drager zoals palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaS04) , platina op koolstof (Pt/C), of tris(trifenylfosfine)rhodiumchloride (Wilkinsons 20 katalysator), bij voorkeur ongeveer 10% palladium op koolstof, bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 150°C, bij voorkeur 40 tot 80°C.
Anderzijds kan de reductie van de dubbele koolstof-koolstofbinding van XVII om een verbinding met formule 25 1, aangeduid als IC' in Schema 2b, te vormen onder gebruik van alternatieve procedures die aan een geschoolde vakman bekend zijn bewerkstelligd zijn. Larock, R.C. 1989.
- 40 -
Schema 2B
.i>l ..n.
mAj (R1i).-|] XIV n XVI n 2 R6 .N..
(κι3),·£j
XVII
Hj/cat 3 R·
(Κ,Ϊ)0 O
<Γ ^ n ic·
Algemene werkwijzen voor de bereiding van arylha-logeniden die gebruikt werden bij de N-arylerings- en N-heteroaryleringskoppelingsreacties die hier beschreven 5 werden, worden in Murugusan, N. Amerikaans octrooischrift 5612359; Guay, D. et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1457-1461; Sall, D.J. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 649-663; Olah, G.A. ; Porter, R.D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6877-6887; Brown, H.C. et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 10 1906-1909; Nenitzescu, C. ; Necsoiu, I., J. Am. Chem. Soc.
1950, 72, 3483-3486; Muci, A.R.; Buchwald, S.L., Top. Curr. Chem.; Springer-Verlag: Berlijn Heidèlberg, 2002; deel 219, blz. 131-209; Schefczik, E., DE 19650708; Howard, H.R.; - 41 -
Sarges, R., EP 104860; Wang, X. et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5445-4338 die hier allemaal door verwijzing in hun geheel opgenomen worden, gegeven. Geschoolde vakmensen zullen inzien, dat, waar geschikt, hydroxylgroepen op aryl-5 of heteroarylhalogeniden volgens standaardwerkwijzen volgens de stand van de techniek veretherd kunnen zijn zoals behandeling met een alkalimetaalhydride of alkalime-taalhydroxide, zoals natriumhydride, kaliumhydride, natriumhydroxide, kaliumhydroxide of cesiumhydroxide, bij 10 voorkeur natriumhydride, in een oplosmiddel zoals tetrahy-drofuran, Ν,Ν-dimethylformamide of dimethylsulfoxide, bij voorkeur tetrahydrofuran, bij een temperatuur van ongeveer -20 tot 50°C, gevolgd door toevoeging van een alkylhaloge-nide of tosylaat, bij voorkeur een alkyljodide.
15 De verbindingen met formule I en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan (hierna "de actieve verbindingen") kunnen via de orale, transdermale (b.v. door het gebruik van een pleister), intranasale, sublinguale, rectale, parenterale of topische routes toegediend worden. 20 Transdermale en orale toediening hebben de voorkeur. Deze verbindingen worden het aantrekkelijkst toegediend in doses variërend van ongeveer 0,25 mg tot 1500 mg per dag, bij voorkeur van ongeveer 0,25 tot 3 00 mg per dag in enkele dosis of verdeelde doses, hoewel zich noodzakelijkerwijs 25 afhankelijk van het gewicht, geslacht en de conditie van de patiënt die behandeld wordt, de toestand van de ziekte die behandeld wordt en de speciale gekozen toedieningsroute variaties zullen voordoen. Een doseringsniveau dat in het bereik van 0,01 mg tot 10 mg per kg lichaamsgewicht per dag 30 ligt, wordt echter het aantrekkelijkst gebruikt. Desalniettemin kunnen zich afhankelijk van het gewicht en de conditie van de personen die behandeld worden en hun individuele reacties op het genoemde geneesmiddel, alsook op het gekozen type farmaceutisch preparaat en het tijdsbe-35 stek en interval tijdens welke een dergelijke toediening uitgevoerd wordt variaties voordoen. In enkele gevallen kunnen doseringsniveaus onder de lagere grens van het - 42 - hiervoor genoemde bereik meer dan adequaat zijn, terwijl in andere gevallen nog grotere doses gebruikt kunnen zijn zonder nadelige bijwerkingen te veroorzaken, met dien verstande dat dergelijke grotere doses eerst in verschei-5 dene kleine doses verdeeld worden voor toediening gedurende de dag.
De actieve verbindingen kunnen alleen of in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen volgens één van de hiervoor aangegeven 10 verschillende routes toegediend worden. Meer in het bijzonder kunnen de actieve verbindingen in een grote verscheidenheid van verschillende doseringsvormen toegediend worden, d.w.z. zij kunnen met verschillende farmaceutisch aanvaardbare inerte dragers in de vorm van tabletten, 15 capsules, transdermale pleisters, zuigtabletten, pastilles, harde snoepjes, poeders, sprays, crèmes, zalven, zetpillen, geleien, gels, pasta's, lotions, smeersels, waterige suspensies, injecteerbare oplossingen, drankjes, siropen en dergelijke gecombineerd worden. Dergelijke dragers zijn 20 onder andere vaste verdunningsmiddelen of vulstoffen, steriele waterige media en verschillende niet-toxische organische oplosmiddelen. Bovendien kunnen orale farmaceutische preparaten geschikt gezoet en/of van smaakstof voorzien zijn. In het algemeen zijn de therapeutisch 25 actieve verbindingen van deze uitvinding in dergelijke doseringsvormen aanwezig bij concentratieniveaus die van ongeveer 5 tot 70 gew.% variëren.
Voor orale toediening kunnen tabletten met verschillende excipiensen, zoals microkristallijne cellulose, 30 natriumcitraat, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat en glycine samen met verschillende desintegratiemiddelen zoals zetmeel (bij voorkeur mals-, aardappel- of tapiocazetmeel), alginezuur en bepaalde complexe silicaten samen met granu-latiebindmiddelen, zoals polyvinylpyrrolidon, sacharose, 35 gelatine en acaciagom, gebruikt worden. Aanvullend kunnen smeermiddelen, zoals magnesiumsteraaat, natriumlaurylsul-faat en talk voor tabletteerdoeleinden gebruikt worden.
- 43 -
Vaste preparaten van een gelijksoortig type kunnen ook als vulmiddelen in gelatinecapsules gebruikt worden; in verband hiermee zijn materialen die de voorkeur hebben, onder andere lactose of melksuiker evenals polyethyleenglycolen 5 met een hoog molecuulgewicht. Als waterige suspensies en/of drankjes voor orale toediening gewenst zijn, kan het actieve ingrediënt met verschillende zoetstoffen of smaakstoffen, kleurstoffen en indien gewenst emulgatoren en/of suspendeermiddelen, samen met verdunningsmiddelen, zoals 10 water, ethanol, propyleenglycol, glycerine en verschillende combinaties daarvan gecombineerd worden.
Voor parenterale toediening kan een oplossing van een actieve verbinding in sesamolie of pindaolie of in waterig propyleenglycol gebruikt zijn. De waterige oplos-15 singen behoren indien nodig geschikt gebufferd te zijn (bij voorkeur pH > 8) en het vloeibare verdunningsmiddel behoort eerst isotoon gemaakt te worden. Deze waterige oplossingen zijn geschikt voor intraveneuze injectiedoeleinden. De olie-achtige oplossingen zijn geschikt voor intra-articu-20 laire, intramusculaire en subcutame injecties. De bereiding van al deze oplossingen onder steriele omstandigheden wordt gemakkelijk door farmaceutische standaardtechnieken bewerkstelligd die aan geschoolde vakmensen goed bekend zijn.
Het is ook mogelijk de actieve verbindingen 25 plaatselijk toe te dienen en dit kan gedaan worden door middel van crèmes, een pleister, geleien, gels, pasta's, smeersels en dergelijke, overeenkomstig de farmaceutische standaardpraktijk.
Biologische bepaling 30 Alle geteste verbindingen hadden IC50-waarden van 1000 nM of minder. De activiteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met betrekking tot 5HT1B-(voorheen 5HT1D) bindingsvermogen kan bepaald worden met behulp van standaardradioligandbindingsbepalingen zoals in 35 de literatuur beschreven. De 5 - HT1A-af f initeit kan met behulp van de werkwijze van Hoyer et al. (Brain Res., 1986, - 44 - 376, 85) gemeten worden. De 5-HT1D-affiniteit kan met behulp van de werkwijze van Heuring en Peroutka (J. Neurosci., 1987, 7, 894 (1987)) gemeten worden.
De in vitro activiteit van de verbindingen van de 5 onderhavige uitvinding op de 5-HT1D-bindingsplaats kan volgens de volgende werkwijze bepaald worden. Runderstaart-weefsel wordt gehomogeniseerd en in 20 volumedelen van een buffer bevattende 50 mM Tris.hydrochloride (tris[hydroxyme-thyl]aminomethaan-hydrochloride) bij een pH van 7,7 gesus-10 pendeerd. Het homogenaat wordt vervolgens 10 minuten bij 45000 g gecentrifugeerd. De supernatant wordt vervolgens weggegooid en de resulterende pellet in ongeveer 20 volumedelen 50 mM Tris. hydrochloridebuf f er bij een pH van 7,7 gesuspendeerd. Deze suspensie wordt vervolgens 15 minuten 15 bij 37°C voorgeincubeerd, waarna de suspensie opnieuw bij 45000 g gedurende 10 minuten gecentrifugeerd en de superna-tant weggegooid wordt. De resulterende pellet (ongeveer 1 gram) wordt opnieuw in 150 ml van een buffer van 15 mM Tris.hydrochloride die 0,01 procent ascorbinezuur bevat met 2 0 een eind-pH van 7,7 en ook met 10 μΜ pargyline en 4 mM calciumchloride (CaCl2) gesuspendeerd. De suspensie wordt ten minste 30 minuten voorafgaand aan gebruik op ijs gehouden.
De remmer, controle of drager wordt vervolgens 25 volgens de volgende werkwijze geincubeerd. Aan 50 μΐ van een oplossing van 20% dimethylsulfoxide (DMSO)/80 procent gedestilleerd water wordt 200 μΐ getritieerd 5-hydroxy-tryptamine (2 nM) in een buffer van 50 mM Tris.hydrochloride bevattende 0,01 procent ascorbinezuur bij een pH van 7,7 30 en ook bevattende 10 μΜ pargyline en 4 μΜ calciumchloride, plus 100 nM 8-hydroxy-DPAT (dipropylaminotetraline) en 100 nM mesulergine toegevoegd. Aan dit mengsel wordt 750 μΐ runderstaartweefsel toegevoegd en de resulterende suspensie wordt onder zwenken geschud om een homogene suspensie te 35 garanderen. De suspensie wordt vervolgens 30 minuten in een schuddend waterbad bij 25°C geincubeerd. Nadat de incubatie voltooid is wordt de suspensie gefiltreerd met behulp van - 45 - glasvezelfilters (b.v. Whatman GF/B-filters™) . De pellet wordt vervolgens drie keer met 4 ml van een buffer van 50 mM Tris. hydrochloride bij een pH van 7,7 gewassen. De pellet wordt vervolgens in een scintillatievaatje met 5 ml 5 scintillatievloeistof (Aquasol 2™) gedaan en laat men 's nachts staan. Het percentage remming kan voor elke dosis van de verbinding berekend worden. Een IC50-waarde kan vervolgens uit de waarden voor het percentage remming berekend worden.
10 De activiteit van de verbindingen van de onderha vige uitvinding voor 5-HT1A-bindingsvermogen kan volgens de volgende procedure bepaald worden. Rattenhersen-cortexweef-sel wordt gehomogeniseerd en in monsters van 1 gram verdeeld en met 10 volumedelen 0,32 M sacharose-oplossing 15 verdund. De suspensie wordt vervolgens 10 minuten bij 900 g gecentrifugeerd en de supernatant afgescheiden en opnieuw 15 minuten bij 70000 g gecentrifugeerd. De supernatant wordt weggegooid en de pellet in 10 volumedelen 15 mM Tris.hydrochloride bij een pH van 7,5 gehersuspendeerd. De 2 0 suspensie laat men 15 minuten bij 37°C incuberen. Nadat de voorincubatie volledig is wordt de suspensie 15 minuten bij 70000 g gecentrifugeerd en de supernatant weggegooid. De resulterende weefselpellet wordt opnieuw in een buffer van 50 mM Tris.hydrochloride bij een pH van 7,7 bevattende 4 mM 25 calciumchloride en 0,01 procent ascorbinezuur gesuspendeerd. Het weefsel wordt bij -70°C bewaard totdat het voor een experiment klaar is. Het weefsel kan direct voor gebruik, met 10 μιη pargyline verdund en op ijs gehouden worden.
30 Het weefsel wordt vervolgens volgens de volgende werkwijze geïncubeerd. Vijftig microliter controle, remmer, of drager (1 procent DMSO eindconcentratie) wordt in verschillende doseringen bereid. Aan deze oplossing wordt 200 μΐ getritieerd DPAT bij een concentratie van 1,5 nM in 35 een buffer van 50 mM Tris.hydrochloride bij een pH van 7,7 die 4 mM calciumchloride, 0,01 procent ascorbinezuur en pargyline bevat toegevoegd. Aan deze oplossing wordt - 46 - vervolgens 750 μΐ weefsel toegevoegd en de resulterende suspensie wordt onder zwenken geschud om homogeniteit te garanderen. De suspensie wordt vervolgens 30 minuten in een schuddend waterbad bij 37°C geïncubeerd. De oplossing wordt 5 vervolgens gefiltreerd, twee keer met 4 ml 10 mM Tris.hy-drochloride bij een pH van 7,5 dat 154 mM natriumchloride bevat gewassen. Het percentage remming wordt voor elke dosis van de verbinding, controle of drager berekend. leswaarden worden uit de waarden voor het percentage remming 10 berekend.
De agonist- en antagonistactiviteiten van de verbinding van de uitvinding op 5-HT1A- en 5-HT1D-receptoren kunnen met behulp van een enkele verzadigingsconcentratie volgens de volgende werkwijze bepaald worden. Hartley 15 Guinese mannetjesbiggetjes worden de nek omgedraaid en
5-HT1A-receptoren worden uit de hippocampus gesneden, terwijl 5-HT1D-receptoren verkregen worden door bij 350 mm op een McIIwain weefselsnijapparaat plakjes te snijden en de substantia nigra uit de geschikte plakjes te snijden. De 20 afzonderlijke weefsels worden gehomogeniseerd in 5 mM HEPES-buffer met 1 mM EGTA (pH 7,5) met behulp van een met de hand vastgehouden glazen Tef lon*-homogenisator en 10 minuten bij 35000 x g bij 4°C gecentrifugeerd. De pellets worden opnieuw in 100 mM HEPES-buffer bevattende 1 mM EGTA 25 (pH 7,5) gesuspendeerd tot een eindeiwitconcentratie van 20 mg (hippocampus) of 5 mg (substantia nigra) eiwit per buis. De volgende middelen worden toegevoegd zodat het reactie-mengsel in elke buis 2,0 mM MgCl2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfocreatine, 0,31 mg/ml creatinefosfo-30 kinase, 100 μΜ GTP en 0,5-1 microcurie [32P]-ATP
(30 Ci/mmol: NEG-003-New England Nuclear) bevatte. De incubatie wordt gestart door de toevoeging van weefsel aan gesiliconiseerde microcentrifugebuizen (in drievoud) 15 minuten bij 30°C. Elke buis ontvangt 20 μΐ weefsel, 10 μΐ 35 geneesmiddel of buffer (bij lOx eindconcentratie), 10 μΐ 32 nM agonist of buffer (bij lOx eindconcentratie), 20 μΐ forskoline (3 μΜ eindconcentratie) en 40 μΐ van het voor- - 47 - gaande reactiemengsel. De incubatie wordt beëindigd door de toevoeging van 100 μΐ 2% SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM ATP-oplossing die 40000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275-New England Nuclear) bevat om de terugwinning van cAMP uit de 5 kolommen in de gaten te houden. De scheiding van [32P] -ATP en [32P] -cAMP wordt met behulp van de werkwijze van Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548 bewerkstelligd. De radioactiviteit wordt door vloeistofscintila-tietelling gekwantificeerd. De maximale remming wordt 10 omschreven door 10 μΜ (R) -8-OH-DPAT voor 5-HT1A-receptoren en 320 nM 5-HT voor 5-HT1D-receptoren. De percentages remming door de testverbindingen worden vervolgens berekend in relatie tot het remmende effect van (R)-8-OH-DPAT voor 5-HT1A-receptoren of 5-HT1D-receptoren. Het omgekeerde van 15 door agonist geïnduceerde remming van door forskoline gestimuleerde adenylaatcyclase-activiteit wordt berekend in relatie tot het 32 nM agonisteffect.
De in vitro activiteit van de verbindingen bij de onderhavige uitvinding op het humane ether-a-go-go-verwante 20 genkaliumkanaal (hERG) kan overeenkomstig de volgende procedure bepaald worden. HEK-293-cellen die het humane ERG-kanaal tot expressie brengen worden overeenkomstig standaardcelkweektechnieken gekweekt. De cellen worden verzameld, afgecentrifugeerd en de resulterende pellet 25 wordt bevroren voor toekomstig gebruik. Op de dag van het experiment wordt de bevroren celpellet gewogen (100 mg per bepalingsplaat met 96 kuiltjes) en in 20 delen van koud 50 mM Tris-base bevattende 10 mM KCl en 1 mM MgCl2 (pH tot 7,4 bij 4°C) gehomogeniseerd. Het homogenaat wordt vervolgens 30 bij 45000 G gedurende 10 minuten gecentrifugeerd. De supernatant wordt afgeschonken en de membraanpellet door Polytron in koude 50 mM Tris-base bevattende 10 mM KCl en 1 mM MgCl2 (pH tot 7,4 bij 4°C) tot een concentratie van 20 mg/ml gehersuspendeerd. PVT WGA SPA-kralen (met PEI behan-35 deld type A) worden gewogen en aan verdund weefsel toegevoegd, ook tot een concentratie van 20 mg/ml. De mem-braan/kraaloplossing wordt vervolgens zachtjes (snelheid 2, - 48 - hoog) in een koude kamer (4°C) gedurende 2 uur op een Roto-Torque (Cole-Palmer Model 7637) rondgedraaid. Na deze voorincubatie wordt de kraalsuspensie vervolgens bij 1000 rpm gedurende 5 minuten bij 4°C gecentrifugeerd. De super-5 natant wordt afgeschonken en de pellet tot 5 mg/ml membraan en kraalconcentratie in 50 mM Tris-base bevattende 10 mM KC1 en 1 mM MgCl2 (pH tot 7,4 bij 22°C) gehersuspendeerd. Het gehersuspendeerde SPA-kralen/membraanmengsel wordt onmiddellijk bij de bepaling gebruikt. Kralen en membranen 10 worden bij een eindconcentratie van respectievelijk 1 mg/kuiltje en 25 microgram eiwit/kuiltje gebruikt. Er worden verdunningen van verbindingen in 10% DMSO/50 mM Tris-buffer (pH 7,4) (bij 10 x eindconcentratie - zodat de DMSO-eindconcentratie 1% is) gemaakt. Aan SPA-platen met 96 15 kuiltjes bevattende geneesmiddelverdunningen wordt radioli-gand toegevoegd (5 nM eindconcentratie 3H-dofelitide). De incubatie wordt door de toevoeging van weefsel/kraalsuspen-sie geïnitieerd. Bepalingsplaten incuberen een uur en vervolgens wordt de radioactiviteit met behulp van een 20 MicroBeta scintillatietelapparaat bepaald. Het percentage remming van specifieke binding kan vervolgens berekend worden.
De verbindingen van de uitvinding kunnen voor in vivo activiteit voor antagonisme van door 5-HT1D-agonist 25 geïnduceerde hypothermie in Guinese biggetjes volgens de volgende werkwijze getest worden.
Hartley Guinese mannetjesbiggetjes van Charles River met een gewicht van 250-275 gram bij aankomst en 300-600 gram bij het testen, dienen bij het experiment als 30 patiënten. De Guinese biggetjes worden onder standaardlabo-ratoriumomstandigheden gehuisvest bij een belichtingsschema van 7 a.m. tot 7 p.m. gedurende ten minste zeven dagen voorafgaand aan de experimenten. Voedsel en water zijn tot het moment van testen ad libitum beschikbaar.
35 De verbindingen van de uitvinding kunnen als oplossingen in een volume van 1 ml/kg toegediend worden. De gebruikte drager wordt afhankelijk van de oplosbaarheid van - 49 - de verbinding gevarieerd. Testverbindingen worden doorgaans zestig minuten oraal (p.o.) of 0 minuten subcutaan (s.c.) voorafgaand aan een 5-HT1D-agonist, zoals [3-(1-methylpyrro-lidine-2-yl)methyl)-lH-indool-5-yl]-(3-nitropyridine-3-5 yljamine, die zoals beschreven in PCT-publicatie WO93/1106, gepubliceerd 10 juni, 1993 bereid kan zijn, die bij een dosis van 5,6 mg/kg s.c. toegediend wordt, toegediend. Voordat een eerste temperatuuraflezing uitgevoerd wordt, wordt elk Guinees biggetje in een heldere kunststof schoe-10 nendoos met houtsnippers en een metaalrooster als vloer gezet en laat men 30 minuten aan de omgeving wennen. De dieren worden vervolgens na elke temperatuuraflezing naar dezelfde schoenendoos teruggebracht. Voorafgaand aan elke temperatuurmeting wordt elk dier stevig gedurende 30 secon-15 den met één hand vastgehouden. Een digitale thermometer met een kleine dierprobe wordt voor temperatuurmetingen gebruikt . De probe is van semiflexibel nylon met een epoxytip gemaakt. De temperatuurprobe wordt 6 mm in het rectum ingebracht en daar 30 seconden gehouden of totdat een 20 stabiele opname verkregen wordt. De temperaturen worden vervolgens geregistreerd.
Bij p.o. screeningsexperimenten, wordt op -90 minuten een "progeneesmiddel"-basislijntemperatuuraflezing uitgevoerd, de testverbinding wordt op -60 minuten gegeven 25 en een extra aflezing wordt op -30 minuten uitgevoerd. De 5-HT1D-agonist wordt vervolgens op 0 minuten toegevoegd en de temperatuur 30, 60, 120 en 240 minuten later opgenomen. Bij subcutane screeningsexperimenten wordt op -30 minuten een progeneesmiddel-basislijntemperatuuraflezing uitge-30 voerd. De testverbinding en 5-HT1D-agonisten worden gelijktijdig gegeven en de temperatuur 30, 60, 120 en 240 minuten later opgenomen.
De gegevens worden met tweeweganalyse van deviaties met herhaalde metingen bij de Newman-Keuls post hoe 35 analyse geanalyseerd.
De actieve verbindingen van de uitvinding kunnen als antimigrainemiddelen beoordeeld worden door de mate te - 50 - testen waarin zij sumatriptan nabootsen bij het samentrekken van de geïsoleerde strook vena saphena van de hond [P. Humphrey et al. Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Dit effect kan door methiothepine, een bekende serotonine-5 antagonist geblokkeerd worden. Van sumatriptan is bekend dat het bruikbaar is bij de behandeling van migraine en een selectieve toename geeft in de vasculaire weerstand van de halsslagader bij de geanestheseerde hond. De farmacologische basis van de werkzaamheid van sumatriptan is besproken 10 in W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989).
De serotonine 5-HTi-agonistactiviteit kan bepaald worden door de in vitro receptorbindingsbepalingen zoals voor de 5-HT1A-receptor beschreven met behulp van rat-cortex als de receptorbron en [3H] -8-OH-DPAT als het radioligand 15 [D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm. , 118, 13 (1985)] en zoals voor de 5-HT1D-receptor beschreven met behulp van runder-staart als de receptorbron en [3H] -serotonine als het radioligand [R.E. Heuring en S.J. Peroutka, J. Neuroscien-ce, 7, 894 (1987)] .
20 Met de volgende experimentele bereidingen en voorbeelden wordt deze uitvinding toegelicht, maar die het kader ervan niet beperken.
| | - 51 -
Bereiding 1 2-(4-methylpiperazinyl)benzaldehyd
Een oplossing van 1-methylpiperazine (139,5 ml, 1,26 mol), kaliumcarbonaat (145 g, 1,05 mol) en 2-fluorben-5 zaldehyd (73,7 ml, 0,7 mol) in water (700 ml) werd 18 uur onder terugvloeiing verwarmd. De oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld, met methyleenchloride (2 x 700 ml) geëxtraheerd en de samengevoegde organische lagen werden met water (2 x 700 ml) gewassen. De organische laag werd 10 gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, hetgeen 140 g van een donkere olie opleverde. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 7,99 (dd, J - 1,2, 7,9 Hz, 1H) , 7,52 (td, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H) , 7,11 (m, 2H), 3,12 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,63 (brs, 4H) , 2,39 (s, 3H) ; 13C-NMR (100 15 MHz, CDC13) 191,6, 155,8, 135,2, 130,0, 128,9, 122,8, 119,2, 55,3, 54,1, 46,3.
Bereiding 2 2 -(4-benzylpiperaz ine-1-yl)benzaldehyd
De titelverbinding werd met behulp van de werkwij-20 ze analoog aan die gebruikt voor Bereiding 1 bereid.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 191,7, 156,0, 138,1, 135,2, 129,9, 129,5, 128,9, 128,6, 127,5, 122,8, 119,2; MS (AP/Cl) 281,2 (M+H)\
Bereiding 3 25 5-methoxy-2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzaldehyd
De titelverbinding werd met behulp van de werkwijze analoog aan die gebruikt voor Bereiding 1 bereid.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2,36 (s, 3H) , 2,61 (brs, 3H) , 3,03 (m, 4Hz) , 3,78 (s, 3H), 7,06-7,12 (m, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 30 10,37 (s, 1H).
Bereiding 4 2-(2,5-dimethylpiperazine-1-yl)benzaldehyd
De titelverbinding werd met behulp van de werkwijze analoog aan die gebruikt voor Bereiding 1 bereid.
- 52 - "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0,83 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 1,04 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,20-2,30 (brs, 1H), 2,52 (dd, J = 11,6 en 10,0 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 13,2 en 10,8 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 11,6 en 2,8 Hz), 3,05-3,64 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 1H) , 5 7,33 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 8,0 en 1,6 Hz), 10,6 (s, 1H); MS (AP/Cl) 219,2 (M+H)+.
Bereiding 5 5 - fluor-2 - (4 -xnethylpiperazine- 1-yl) benzaldehyd De titelverbinding werd met behulp van de werkwij-10 ze analoog aan die gebruikt voor Bereiding 1 bereid.
^-NMR (400 MHz, CDC13) 2,35 (s, 3H) , 2,55-2,65 (m, 4H) , 3,00-3,10 (m, 4H) , 7,11 (d, 1H, J = 9,2 en 4,8 Hz), 7,19-7,25 (m, 1H) , 7,46 (d, 1H, J = 8,8 en 3,6 Hz), 10,38 (s, 1H) .
15 Bereiding 6 2 - fluor - 6 - (4 -xnethylpiperazine-1-yl) benzaldehyd
De titelverbinding werd met behulp van de werkwijze analoog aan die gebruikt voor Bereiding 1 bereid.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 2,37 (s, 3H) , 2,62-2,64 (m, 4H) , 20 3,11-3,14 (m, 4H), 6,74 (dd, 1H, J = 10,4 en 8,4 Hz), 6,84
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,41-7,46 (m, 1H) , 10,25 (s, 1H) ; MS
(AP/Cl) 223,3 (M+H) +.
Bereiding 7 5-methyl-2 -(4-methylpiperaz ine-1-yl)benzaldehyd 25 De titelverbinding werd met behulp van de werkwij ze analoog aan die gebruikt voor Bereiding 1 bereid.
Ή-NMR (400 MHz, CDCl3) 2,32 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,55- 2,65 (m, 4H), 3,05-3,09 (m, 4H), 7,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 10,30 (s, 1H); 30 MS (AP/Cl) 219,2 (M+H)+.
- 53 -
Bereiding 8 2-(3,5-dixnethylpiperazine-l-yl) benzaldehyd
De titelverbinding werd met behulp van de werkwijze analoog aan die gebruikt voor Bereiding 1 bereid.
5 Ή-NMR (400 MHz, CDC13) 1,09 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 3,10-3,18 (m, 4H), 7,08 (dd, 1H, J = 3,2 en 0,8 Hz), 7,48-7,51 (m, 1H) , 7,78 (d, 1H, J = 8,0 en 2,0 Hz), 10,30 (s, 1H) ; MS (AP/Cl) 219,2 (M+H) +.
Bereiding 9 10 2-(3,4,5 -trimethylpiperazine-1-yl)benzaldehyd
De titelverbinding werd met behulp van de werkwijze analoog aan die gebruikt voor Bereiding 1 bereid.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,12 (d, 6H, J = 6,4 Hz) , 2,33 (s, 3H) , 2,46-2,51 (m, 2H) , 2,79 (dd, 2H, J = 10,8 en 11,6 Hz), 15 3,06-3,09 (m, 2H) , 7,07-7,11 (m, 1H) , 7,48-7,53 (m, 1H) , 7,78 (dd, 1H, J = 7,6 en 1,6 Hz), 10,32 (s, 1H).
Bereiding 10 2-(4-methyl[1,4]diazepan-l-yl)benzaldehyd
De titelverbinding werd met behulp van de werkwij-20 ze analoog aan die gebruikt voor Bereiding 1 bereid.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,95 (p, 5,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H) , 2,67 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,45 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,50-3,52 (m, 2H) , 6,92 (t, J = 7,3
Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 7,1, 1,7 25 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 10,15 (s, 1H).
Bereiding 11 2-(4 -ethylpiperaz ine-1-yl)benzaldehyd
De titelverbinding werd met behulp van de werkwijze analoog aan die gebruikt voor Bereiding 1 bereid.
30 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,59 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,65 (br S, 4H) , 3,12 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 7,06-7,10 (m, 2H) , 7,50 (dt, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 8,3, 1,9, Hz, 1H), 10,29 (s, 1H).
- 54 -
Bereiding 12: Algemene aldolprocedure 1 3-15 - fluor-2 -(4-methylpiperaz ine-l-yl)benzyli-deen]pyrrolidine-2-on
Een oplossing van 9,0 g (40,5 mmol) 5-fluor-2-(4-5 methylpiperazine-l-yl)benzaldehyd en 5,1 g (40,5 mmol) N-acetylpyrrolidinon in 80 ml tetrahydrofuran wordt langzaam aan een 0°C oplossing van 5,4 g (133,6 mmol) natriumhydride in 80 ml tetrahydrofuran gedurende een periode van 2 uur toegevoegd. Na 2,5 uur bij 0°C wordt het reactiemengsel met 10 verzadigd ammoniumchloride geblust en met methyleenchloride geëxtraheerd. De organische laag wordt met magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, hetgeen een gele vaste stof oplevert. Omkristallisatie uit ethylacetaat en diisopropyl-ether leverde 3,92 g (33%) 3-[5-fluor-2-(4-methylpiper- 15 azine-l-yl)benzylideen]pyrrolidine-2-on als een witte vaste stof op. Diagnostische C13-NMR (100 MHz, CDC13) 26,4, 39,9, 46,1, 52,9, 55,3, 115,2, 115,5, 115,8, 116,0, 120,2, 120,3, 126,7, 131,1, 148,9, 157,3, 159,7, 172,8; MS m/z 290,3 (M+l).
20 Bereiding 13: Algemene aldolprocedure 2 3- [2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzylideen]pyrrolidine-2 -on
Aan een oplossing van 1,0 M NaHMDS in watervrij THF (30 ml, 30 mmol) bij 0°C onder N2 werd via een vul-25 trechter een mengsel van aldehyd uit bereiding 1 (2,02 g, 9,90 mmol) en pyrrolidinon II (R3 = tert-butyl) (5,02 g, 29,6 mmol) in watervrij THF (20 ml + 5 ml spoeling) toegevoegd. Nadat de toevoeging voltooid was werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur verwarmd en 18 uur bij omge-30 vingstemperatuur geroerd. Water (30 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd. Het mengsel werd met CH2C12 (30 ml) geëxtraheerd. De waterige fase werd met extra CH2C12 (2 x 20 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden met pekel gewassen, gedroogd (Na2S04) en gecon-35 centreerd, hetgeen een bruine vaste stof opleverde. De vaste stof werd met ethylacetaat en hexanen gedurende 3 uur ---! - 55 - fijngewreven, vervolgens gefiltreerd, hetgeen het gewenste product als beige vaste stoffen (2,54 g, 95%) opleverde.
13C-NMR (100 MHz, CDC13) 173,3, 152,1, 129,7, 129,0, 128,0, 122,5, 118,9, 55,4, 52,5, 46,2, 39,9, 26,6; MS (AP/C1) 5 272,2 (M+H)*.
Bereiding 14 3- [2- (4-benzylpiperazine-l-yl)benzylideen]pyrroli- dine-2-on
De titelverbinding werd bij een werkwijze analoog 10 aan die beschreven bij Bereiding 13 bereid. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 173,3, 152,8, 138,4, 129,7, 129,63, 129,57, 129.0, 128,5, 128,0, 127,3, 122,3, 118,8, 63,3, 53,6, 52,7, j 40.0, 26,6; MS (AP/Cl) 348,1 (M+H) \ j ! i
Bereiding 15 i 15 3-[5-methoxy-2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyli- deen]pyrrolidine-2-on
De titelverbinding werd bij een werkwijze analoog aan die beschreven bij Bereiding 13 bereid. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 26,5, 40,0, 46,2, 53,0, 55,5, 55,7, 114,1,
20 114,9, 120,0, 127,5, 130,3, 131,2, 146,5, 155,1, 173,1; MS
(AP/Cl) 3 02,3 (M+H)+.
Bereiding 16 3- [2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzylideen]pyrroli- dine-2-on 25 De titelverbinding werd bij een werkwijze analoog aan die beschreven bij Bereiding 13 bereid. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 23,3, 26,6, 42,4, 46,2, 52,2, 55,5, 118,2, 121,8, 128,4, 129,3, 129,4, 130,3, 134,3, 152,4, 167,2; MS (AP/Cl) 286,3 (M+H)+.
- 56 -
Bereiding 17 3- [2-(2,5-dimethylpiperazine-1-yl)benzylideen]pyr-rolidine-2-on
De titelverbinding werd bij een werkwijze analoog 5 aan die beschreven bij Bereiding 13 bereid. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 17,5, 19,6, 26,6, 40,0, 51,1, 53,8, 53,9, 63,8, 123,4, 124,3, 127,3, 128,9, 129,2, 130,4, 133,6, 151.6, 173,4; MS (AP/Cl) 286,3 (M+H)\
Bereiding 18 10 3-[5 - fluor- 2 -(4-methylpiperaz ine-1-yl)benzyli- deen]pyrrolidine-2-on
De titelverbinding werd bij een werkwijze analoog aan die beschreven bij Bereiding 13 bereid. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 23,3, 26,5, 42,4, 46,2, 52,2, 55,5, 115,4, 15 115,6, 116,6, 116,8, 119,5, 119,6, 129,4, 131,2, 133,1, 148.7, 159,1, 166,7; MS (AP/Cl) 304,2 (M+H)+.
Bereiding 19 3-[2 - fluor- 6 -(4-methylpiperazine-1-yl)benzyli-deen]pyrrolidine-2-on 20 De titelverbinding werd bij een werkwijze analoog aan die beschreven bij Bereiding 13 bereid. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 25,2, 27,3, 40,7, 41,4, 46,2, 53,0, 55,7, 111,5, 111,7, 116,6, 123,0, 123,2, 127,8, 127,9, 153,8, 153,9, 160,9, 163,4, 180,7; MS (AP/Cl) 292,3 (M+H)+.
25 Bereiding 20 3-[2-(3,4,5-trimethylpiperazine-1-yl)benzyli-deen]pyrrolidine-2-on
De titelverbinding werd bij een werkwijze analoog aan die beschreven bij Bereiding 13 bereid. 13C-NMR (100 30 MHz, CDCI3) d 18,3, 26,6, 29,9, 38,0, 39,9, 58,1, 60,2, 118.8, 122,4, 127,8, 129,0, 129,6, 152,2, 173,1.
- 57 -
Bereiding 21 3- [5-methyl-2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzyli-deen]pyrrolidine-2-on
De titelverbinding werd bij een werkwijze analoog 5 aan die beschreven bij Bereiding 13 bereid. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 23,0, 26,6, 39,9, 46,1, 52,7, 55,4, 118,8, 128,0, 129,3, 129,5, 129,6, 130,2, 131,8, 150,4, 173,0; MS (AP/Cl) 286,3 (M+H)\
Bereiding 22 10 3-[2-(4-methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)benzylideen]- pyrrolidine-2-on
De titelverbinding werd bij een werkwijze analoog aan die beschreven bij Bereiding 13 bereid. 3H-NMR (400 MHz, CDCI3) 1,93 (p, J = 5,9 Hz, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2,72-15 2,76 (m, 4H), 3,03 (dt, J = 6,6, 2,8 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, 4H) , 3,49 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 6,44 (s, 1H) , 6,95 (t, J * 7,5 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H) , 7,20-7,24 (m, 1H) , 7,35 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H) , 7,60 (t, J = 2,9 Hz, 1H); MS (AP/Cl) 286,2 (M+H)+.
20 Bereiding 23 3-[2-(4 -ethylpiperaz ine-1-yl)benzylideen]pyrroli- dine-2-on
De titelverbinding werd bij een werkwijze analoog aan die beschreven bij Bereiding 13 bereid. ^-NMR (400 25 MHz, CDCI3) 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,64 (br s, 4H) , 2,98 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,07-3,11 (m, 2H), 3,49 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,50 (br s, 1H), 7,00- 7,04 (m, 2H) , 7,27 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,62 (t, J = 2,7 Hz, 1H); MS (AP/Cl) 286,2 (M+H)+.
- 58 -
Bereiding 24 3- [5-fluor-2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyr-rolidine-2-on
Aan een oplossing van 3,9 g (13,5 mmol) 3-[5-5 fluor-2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzylideen]pyrrolidine-2-on in 150 ml methanol wordt 1,0 g Pd/C toegevoegd. Hydroge-nering bij 50 psi onder verwarmen tot 50°C was na 24 uur voltooid. Het reactiemengsel werd over Celite™ onder gebruik van methanol gefiltreerd en geconcentreerd. Het 10 resulterende residu werd door silicagelchromatografie gezuiverd, hetgeen 3,8 g (98% opbrengst) 3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2 -on opleverde.
Diagnostische C13-NMR (100 MHz, CDC13) 27,3, 31,7, 40,5, 42,1, 46,2, 53,0, 55,8, 113,7, 113,9, 116,6, 116,8, 122,3, 15 122,4, 137,9, 148,0, 161,0; MS m/z 292,2 (M+l).
Bereiding 25 3- [2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine- 2-on
Een rondbodemkolf onder N2 werd met 10% Pd/C (0,99 20 g) en ethylalcohol (50 ml) geladen gevolgd door 3- [2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzylideen]pyrrolidine-2-on (3,00 g, 11,1 mmol) en ammoniumformiaat (6,97 g, 110,6 mmol). Het reactiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens 3 uur tot 50°C verwarmd. Het reactiemengsel werd 25 tot kamertemperatuur gekoeld en door Celite™ onder N2 gefiltreerd. De Celite™-vulling werd met ethylalcohol (25 ml) en water (10 ml) gewassen. Het filtraat werd ingedampt, hetgeen witte vaste stoffen opleverde die over ethylacetaat (25 ml) en H20 (10 ml) verdeeld werden. De waterige laag 30 werd met extra ethylacetaat (2 x 25 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden met pekel gewassen, gedroogd (Na2S04) en tot een witte vaste stof (2,90 g, 96%) geconcentreerd. Het materiaal kon ruw of fijngewreven ! met ethylacetaat (5 vol.) gebruikt worden, hetgeen 80% 35 terugwinning met verbeterde zuiverheid van de titelverbin-ding opleverde. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 180,6, 152,1, - 59 - 135,5, 130,4, 127,5, 124,5, 120,8, 55,9, 52,9, 46,4, 42,4, 40,6, 31,8, 27,3; MS (AP/C1) 281,2 (M+H)+.
Bereiding 26-34 3- [5-methoxy-2-(4-methylpiperazine-1-yl)ben-5 zyl]pyrrolidine-2-on 3- [2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]piperidine-2-on 3-[2-(2,5-dimethylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrroli- dine-2-on 10 3- [5-fluor-2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pi- peridine-2-on 3 - [2-fluor-6-(4-methylpiperazine-1-yl) benzyl ]pyrrolidine-2 -on 3- [5-methyl-2-(4-methylpiperazine-1-yl)ben-15 zyl]pyrrolidine-2-on 3 - [2- (3,4,5-trimethylpiperazine-l-yl)ben-zyl]pyrrolidine-2-on 3 - [2 - (4-methyl [1,4] diazepan- 1-yl) benzyl] pyrroli- dine-2-on 20 3- [2- (4-ethylpiperazine-l-yl) benzyl] pyrrol idine-2- on
De titelverbindingen werden bij een werkwijze analoog aan die beschreven bij Bereiding 25 bereid.
Bereiding 35 25 3-(2-piperazine-l-ylbenzyl)pyrrolidine-2-on
Een suspensie van 3-[2-(4-benzylpiperazine-l-yl)benzylideen]pyrrolidine-2-on (Bereiding 15, 6,3 g, 18 mmol) en 10% palladium op koolstof (1,5 g) in methanol (100 ml) werd onder een waterstof atmosfeer (50 psi) gezet en 30 werd 24 uur bij 50°C verwarmd. Het mengsel werd door
Celite™ gefiltreerd, vers 10% palladium op koolstof (2,0 g) werd toegevoegd en het mengsel werd onder waterstof (50 psi) gezet en werd 7 uur bij 60°C verwarmd. Het mengsel werd door Celite™ gefiltreerd, het oplosmiddel werd onder 35 vacuüm verwijderd en het residu werd door silicagelchroma- - 60 - tografie (20:1 chloroform-methanol gew./l% ammoniumhy-droxide) gezuiverd, hetgeen 3,8 g (82% opbrengst) van de titelverbinding opleverde. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 180,7, 152,6, 135,5, 130,4, 127,5, 124,5, 120,8, 54,3, 46,8, 42,4, 5 40,7, 31,9, 27,3; MS (AP/Cl) 260,1 (M+H) + .
Bereiding 36 2-(4-broomfenyl)propaan-2-ol
Een oplossing van methyl-p-broombenzoaat (3 g, 13.2 mmol) in tetrahydrofuran (14 ml) gekoeld tot -30°C 10 werd druppelsgewijs met methylmagnesiumbromide (1 M in diethylether, 105,5 mmol, 105,5 ml) behandeld. Bij voltooiing van de toevoeging liet men de resulterende suspensie tot kamertemperatuur opwarmen en werd 5 uur geroerd. Verzadigd waterig ammoniumchloride (100 ml) werd langzaam 15 toegevoegd en het mengsel werd met ethylacetaat (100 ml) verdund. De organische en waterige lagen werden gescheiden en de waterige laag werd met ethylacetaat (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd, werden gefiltreerd, en het 20 oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Zuivering door silicagelchromatografie (10:1 hexanen-ethylacetaat) leverde 2.2 g (79% opbrengst) 2-(4-broomfenyl)propaan-2-ol op. 13C- NMR (100 MHz, CDC13) d 148,4, 131,4, 126,6, 120,8, 72,5, 31,9; MS (AP/Cl) 197,1, 199,1 (M+H)+.
25 Bereiding 37-40 2- (3-broomfenyl)propaan-2-ol 1-(4-broomfenyl)-2-methylpropaan-2-ol 2 -(5-broompyridine-2-yl)propaan-2-ol 3- (5-broompyridine-2-yl)pentaan-3-ol 30 De titelverbindingen werden met behulp van respec tievelijk methyl-3-broombenzoaat, methyl-4-broomfenylace-taat, ethyl-5-broom-2-carboxypyridine of ethyl-5-broom-2-carboxypyridine en ethylmagnesiumbromide met methyleen-chloride als oplosmiddel bereid, maar overigens de algemene 35 werkwijze voor Bereiding 36 gevolgd.
- 61 -
Bereiding 41 1-(5-broompyridine-2-yl)cyclopentanol
De titelverbinding werd met behulp van ethyl-5-broom-2-carboxypyridine, 1,4-bis(broommagnesium)butaan en 5 diethylether als oplosmiddel bereid, maar overigens de algemene werkwijze voor Bereiding 36 gevolgd. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 164,1, 148,9, 139,5, 120,9, 118,8, 83,2, 42,7, 24,9; MS (AP/C1) 242,1, 244,1 (M+H)+.
Bereiding 42 10 2-(6-broompyridine-3-yl)propaan-2-ol
De titelverbinding werd met behulp van ethyl-5-broom-2-carboxypyridine bereid, maar overigens de algemene werkwijze voor Bereiding 36 gevolgd. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 147,2, 144,1, 140,4, 135,8, 127,8, 21,3, 31,9; MS
15 (AP/C1) 216,2, 218,2 (M+H)+.
Bereiding 43 1-(6-broompyridine-3-yl)cyclopentanol
De titelverbinding werd met behulp van ethyl-5-broom-2-carboxypyridine, 1,4-bis(broommagnesium)butaan en 20 diethylether als oplosmiddel bereid, maar overigens de algemene werkwijze voor Bereiding 36 gevolgd. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 147,5, 142,2, 140,3, 136,4, 127,8, 81,8, 42,3, 24,0; MS (AP/Cl) 242,2, 244,2 (M+H)+.
Bereiding 44 25 1-(4-broomfenyl)cyclohexanol 4-broom-1-joodbenzeen (5 g, 17,7 mmol) in tetrahy-drofuran (20 ml) bij -40°C werd druppelsgewijs met isopro-pylmagnesiumchloride (2 M oplossing in tetrahydrofuran, 23 mmol, 11,5 ml) behandeld en na de toevoeging werd 1 uur 30 geroerd. Cyclohexanon (1,5 ml, 14,75 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) werd toegevoegd en men liet de oplossing in 3 uur langzaam tot kamertemperatuur opwarmen. Verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing werd toegevoegd en het mengsel werd vervolgens met ethylacetaat verdund. De - 62 - waterige en organische lagen werden gescheiden en de organische laag werd met water (1 x) en pekel (1 x) gewassen. De samengevoegde waterige lagen werden met ethylace-taat (3 x 10 ml) geëxtraheerd, de samengevoegde organische 5 lagen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd, werden gefiltreerd, en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd door silicagelchromatografie (20:1 hexanen-ethylacetaat) gezuiverd, hetgeen 3 g (67% opbrengst) 1-(4-broomfenyl)cyclohexanol opleverde. 13C-NMR 10 (100 MHz, CDC13) d 148,8, 131,4, 126,8, 120,8, 73,2, 38,9, 25,6, 22,3.
Bereiding 45 3-(4-broomfenyl)pentaan-3-ol
De titelverbinding werd met behulp van de nauwkeu-15 rig voor Bereiding 44 beschreven procedure met 3-pentanon in plaats van cyclohexanon bereid. ^-NMR (4 00 MHz, CDC13) d 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,8 (m, 4H) , 1,59 (s, 1H) , 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 145,0, 131,3, 127,7, 120,4, 77,5, 35,2, 8,0.
20 Bereiding 46 1-(4-broomfenyl)cyclopentanol
De titelverbinding werd met behulp van de nauwkeurig voor Bereiding 44 beschreven procedure met cyclopenta-non in plaats van cyclohexanon bereid. ^-NMR (400 MHz, 25 CDCI3) d 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 1,9 (m, 6H) , 1,8 (m, 2H) , 1,75 (s, 1H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 146,4, 131,4, 127,2, 120,8, 83,4, 42,2, 24,1.
Bereiding 49 1-(4-broomfenyl)cyclobutanol 30 Een met een vlam gedroogde kolf onder N2 werd met 1,4-dibroombenzeen (7,52 g, 31,9 mmol) en watervrij THF (50 ml) geladen. Het reactiemengsel werd tot -78°C gekoeld en 2,5 M n-BuLi in hexanen (12,8 ml, 32 mmol) werd toegevoegd terwijl de temperatuur onder -60°C gehouden werd. Het - 63 - reactiemengsel werd 30 minuten bij -78°C geroerd en vervolgens werd cyclobutanon (2 ml, 26,8 mmol) langzaam toegevoegd terwijl de temperatuur onder -60°C gehouden werd. Na een uur werd het reactiemengsel in een verzadigde NH4C1- j
5 oplossing (40 ml) gegoten. De zouten werden door Celite™ J
gefiltreerd en met EtOAc (2 x 20 ml) gewassen. De lagen werden gescheiden en de waterige fase werd met extra EtOAc (20 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden met pekel gewassen, gedroogd (Na2S04) en tot een 10 lichtgele olie (5,51 g) geconcentreerd. Het materiaal kon zonder verdere zuivering gebruikt worden. 13C-NMR (400 MHz,
CDC13) d 145,5, 131,7, 127,1, 121,3, 76,8, 37,2, 13,2; MS
(AP/Cl) 209,0, 211,0 (M+H-H20) + .
Bereiding 50 15 4-(4-broomfenyl)tetrahydropyran-4-ol
De titelverbinding werd met behulp van de nauwkeurig voor Bereiding 44 beschreven procedure met 4-oxopyran in plaats van cyclohexanon bereid. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) d 38,8, 63,9, 70,6, 121,3, 126,6, 131,7, 147,4.
20 Bereiding 51 1- broom-4 -(1-methoxy-1-methylethyl)benzeen 2- (4-broomfenyl)propaan-2-ol (Bereiding 39, 1,77 g, 8,2 mmol) en methyljodide (0,5 ml, 8,2 mmol) in tetrahy-drofuran (100 ml) werden met natriumhydride (60% dispersie 25 in minerale olie, 328 mg, 8,2 mmol) behandeld. Het mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd, werd in 0,5 M waterig zoutzuur gegoten en het mengsel werd met ethylace-taat geëxtraheerd. De organische laag werd met pekel gewassen, werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, werd gefil-30 treerd, en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd.
Het residu werd door silicagelchromatografie (200:1 hexa-nen-ethylacetaat) gezuiverd, hetgeen 500 mg (27% opbrengst) van de titelverbinding opleverde. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 145,4, 131,5, 127,9, 121,0, 76,7, 50,9, 28,1; MS (AP/Cl) 35 197,0, 199,0 (M+H-OMe)+.
- 64 -
Bereiding 52 1-broom-4-(1-methoxycyclobutyl)benzeen
De titelverbinding werd met behulp van de nauwkeurig voor Bereiding 51 beschreven procedure aan de overeen-5 komstige hydroxylverbinding zoals hiervoor bereid, bereid. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 142,5, 131,6, 128,4, 121,4, 81,3, 50,8, 33,0, 13,1; MS (AP/Cl) 209,1, 211,1 (M+H-OMe)+.
Bereiding 53 1-broom-4-(2-methoxy-2-methylpropyl)benzeen 10 De titelverbinding werd met behulp van de nauwkeu rig voor Bereiding 51 beschreven procedure aan de overeenkomstige hydroxylverbinding zoals hiervoor bereid, bereid. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 137,6, 132,4, 131,1, 120,3, 75,2, 49,7, 45,9, 24,9; MS (AP/Cl) 211,1, 213,1 (M+H-OMe) + .
15 Bereiding 54 5-broom-2 -(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine
Een oplossing van 2,5-dibroompyridine (9,5 g, 40 mmol) in N,N-dimethylformamide (100 ml) werd met natriumhy-dride (60% dispersie in minerale olie, 2,4 g, 60 mmol) 20 behandeld. Het mengsel werd tot 0°C gekoeld en 4-hydroxypy-ran (3,8 ml, 40 mmol) werd langzaam toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd, werd vervolgens aan verdunde pekeloplossing toegevoegd en werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd 25 boven magnesiumsulfaat gedroogd, werd gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd door silicagelchromatografie (40:1 hexanen-ethylacetaat) gezuiverd, hetgeen 9,0 g (87% opbrengst) van de titelverbinding opleverde. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 162,0, 147,6, 30 141,5, 113,5, 111,7, 70,3, 65,7, 32,1; MS (AP/Cl) 258,2, 260,2 (M+H)4.
- 65 -
Bereiding 55 4-(5-broompyridine-2-yl) morfoline 2,5-dibroompyridine (7,1 g, 30 mmol), morfoline (1,74 ml, 20 mmol), cesiumcarbonaat (9,1 g, 28 mmol), 5 tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(O) (183 mg, 0,2 mmol) en racemisch 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (374 mg, 0,6 mmol) in tolueen (20 ml) werden 24 uur bij 120°C verwarmd. Na koelen tot kamertemperatuur werd het mengsel door Celite™ gefiltreerd en de Celite™-vulling werd met 10 chloroform gewassen. De oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd en door silicagelchromatografie (200:1 chloro-form-methanol) gezuiverd, hetgeen 2,9 g (60% opbrengst) van de titelverbinding opleverde. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 158,3, 148,7, 140,0, 108,4, 66,8, 45,7; MS (AP/C1) 243,0, 15 245,0 (M+H)+.
Bereiding 56 4-(4-broom£enyl)morfoline
De titelverbinding werd met behulp van 1,4-di-broombenzeen bereid, maar overigens de procedure voor 20 Bereiding 55 gevolgd. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) d 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5,0 Hz, 4H) , 3,12 (t, J = 4,8 Hz, 4H) ; MS (AP/Cl) 242,1, 244,0 (M+H)+.
Algemene door palladium gemedieerde koppelingspro- 25 cedure
Met de volgende algemene procedure wordt de voor door Pd gemedieerde N-arylering van de pyrrolidine-2-ongroep met het overeenkomstige arylbromide gebruikte werkwijze toegelicht. Aan een afgesloten buis werd 3-[5-30 fluor-2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on (Bereiding 13), arylbromide (1,2 eq.), dipalladium-tris(dibenzylideenaceton) (0,05 eq.), 9,9-dimethyl-4,5-bis(dife- nylfosfino)xantheen (XANTPHOS) (0,15 eq.), cesiumcarbonaat (1,5 eq.) en dioxaan (7 delen) toegevoegd. Het mengsel werd 35 12 tot 24 uur bij 100°C verwarmd. Na koelen tot kamertempe- __lll^_“___ —- - 66 - ratuur werd het mengsel onder vacuüm geconcentreerd en het werd door silicagelchromatografie gezuiverd.
De volgende verbindingen werden via de bovenstaande algemene procedure bereid: 5 Voorbeeld 1 3-[5 -fluor-2 -(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-X-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]pyrrolidine-2-on s 3- [5-fluor-2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-
[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
10 (100 MHz, CDClj) d 24,8, 31,9, 32,5, 44,7, 46,0, 46,9, 52,9, 55,7, 72,4, 113,9, 114,1, 116,8, 117,1, 119,7, 122,4, 122,5, 125,2, 137,8, 137,9, 138,2, 145,6, 147,9, 158,6, 161,1, 175,5; MS (AP/C1) 426,3 (M+H) + . De enantiomeren waren door HPLC (90/10 heptaan/ethanol; Chiralcel OD, 10 cm 15 x 50 cm; 275 ml/minuut) te scheiden. Bij benadering aangegeven retentietijden: tl = 12,7 minuten; t2 = 14,8 minuten.
Voorbeeld 2 4- {3- [2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-2-oxopyr-rolidine-l-yl}benzoëzuurethylesters 20 4-{3 - [2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-2-oxopyr- rolidine-l-yl}benzoëzuurethylester: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 176,46, 166,86, 152,14, 143,83, 134,97, 130,70, 130,55, 127,73, 125,58, 124,55, 120,86, 118,68; analyse berekend voor C25H33N3O3: C, 71,2; H, 7,4; N, 10,0; gevonden: C, 70,9; 25 H, 7,4; N, 10,1.
Voorbeeld 3 3- [2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-(6-mor-foline-4-ylpyridine-3-yl)pyrrolidine-2-on % 3- [2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-(6-mor- 30 foline-4-ylpyridine-3-yl)pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 175,90, 156,93, 152,14, 139,17, 135,15, 130,75, 130,52, 128,27, 127,64, 124,53, 120,79, 107,02, 66,93,
55,91, 52,96, 46,82, 46,36, 46,18, 44,34, 32,40, 24,75; MS (AP/Cl) 436,2 (M+H)+. De enantiomeren waren door HPLC
(70/30 heptaan/ethanol met 0,025% diethylamine; Chiralcel OD, 4,6 mm x 25 cm; 1 ml/minuut) te scheiden. Retentietij- den: tl = 9,8 minuten; t2 = 12,3 minuten.
- 67 -
Voorbeeld 4 5 1- [4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3-[2-(4- me thylpiperaz ine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2 -on: 1 - [4 -(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 175,99, 152,05, 145,55, 138,33, 135,23, 10 130,54, 127,62, 125,16, 124,56, 120,83, 119,64, 72,38, 55,84, 52,80, 47,01, 46,27, 44,89, 32,51, 32,01, 24,71; MS (AP/C1) 408,4 (M+H)+, 390,3 (M+H-H20) + . De enantiomeren waren door HPLC (95/5 acetonitril/methanol; Chiralpak AD, 10 cm x 50 cm; 250 ml/minuut) te scheiden. Bij benadering 15 aangegeven retentietijden: tl = 25 minuten; t2 = 40 minuten .
Voorbeeld 5 3- [2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-(4-mor-fo1ine-4-y1feny1)pyrrolidine-2-on? 20 3- [2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-(4-mor- foline-4-ylfenyl)pyrrolidine-2-on: “C-NMR (100 MHz, CDC13) d 175,57, 152,04, 148,43, 135,35, 132,70, 130,55, 127,58, 124,54, 121,18, 120,79, 116,29, 67,10, 55,84, 52,82, 49,89, 47,19, 46,26, 44,76, 32,54, 24,73; MS (AP/Cl) 435,2 (M+H)+.
25 Voorbeeld 6 1- [4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine-1-yl) benzyl]pyrrolidine-2-ons 1- [4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, 30 CDC13) d 175,94, 152,15, 143,44, 138,45, 135,25, 130,36, 127,47, 125,83, 124,51, 120,79, 119,63, 83,11, 55,91, 52,94, 47,00, 46,37, 44,90, 42,04, 32,46, 24,69, 24,03; MS (AP/Cl) 416,1 ((M+H)-H20)+ ; 434,1 (M+H)+. De enantiomeren | ||| ||||| |||^Μ111M' ---------- - " ' _ i - 68 - waren door HPLC (85/15 acetonitril/methanol; Chiralpak AD, 2,1 cm x 25 cm; 20 ml/minuut) te scheiden. Retentietijden: tl = 7 minuten; t2 = 11 minuten.
Voorbeeld 7 5 1-[4-(1-hydroxycyclohexyl)fenyl]-3- [2- (4-methyl- piperaz ine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on s 1-[4-(1-hydroxycyclohexyl)fenyl]-3- [2-(4-methyl-piperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 3H-NMR (400 MHz, CDClj) d 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 10 2H), 7,2 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,94 (m, 4H), 2,78 (dd, J = 10,6, 13,5 Hz, 1H), 2,60 (brs, 4H), 2,35 (s, 3H) , 2,06 (m, 1H) , 1,9-1,6 (m, 10H) , 1,3 (m, 1H) ; MS (AP/Cl) 448,2 (M+H)+, 430,2 (M+H-H20) + .
15 Voorbeeld 8 1 - [4 - (1- ethyl-1-hydroxypropyl)fenyl]-3 -[2 -(4 -methylpiperaz ine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-ons 1- [4- (1-ethyl-1-hydroxypropyl)fenyl]-3-[2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 20 MHz, CDC13) d 175,91, 152,15, 141,99, 138,08, 135,29, 130,55, 127,59, 126,22, 124,50, 120,77, 119,28, 76,98, 55,91, 52,95, 46,96, 46,38, 44,97, 35,21, 32,53, 24,75, 8,06; MS (AP/Cl) 436,1 (M+H)+, 418,1 (M+H-HzO) + . De enan- tiomeren waren door HPLC (methanol; Chiralpak AD, 10 cm x 25 50 cm; 250 ml/minuut) te scheiden. Bij benadering aangeven retentietijden: tl = 35 minuten; t2 = 68 minuten (stroomsnelheid verhoogd tot 290 ml/minuut na 46 minuten).
Voorbeeld 9 1-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl-3 - [2- (4-3 0 methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-ons 1-[3 -(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl-3 - [2 - (4 -methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 176,0, 152,0, 150,3, 139,7, 135,2, 130,6, 128,9, 127,6, 124,6, 120,8, 118,3, 116,4, 72,7, 55,8, 52,8, I · - 69 - 47,1, 46,2, 44,9, 32,6, 32,0, 24,8; MS (AP/C1) 408,1 (M+H)*.
Voorbeeld 10 1- [4- (2-hydroxy-2-methylpropyl) fenyl] - 3- [2- (4-5 methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 1- [4- (2-hydroxy-2-methylpropyl) fenyl] -3- [2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDClj) d 175,9, 152,0, 138,3, 135,2, 134,1, 131,0, 130.6, 127,6, 124,6, 120,8, 119,7, 71,0, 55,8, 52,8, 49,4, 10 47,0, 46,2, 44,9, 32,6, 29,4, 24,7; MS (AP/Cl) 422,5 (M+H)+. De enantiomeren waren door HPLC (methanol; Chi-ralpak AD, 10 cm x 50 cm; 250 ml/minuut) te scheiden. Bij benadering aangeven retentietijden: tl = 20 minuten; t2 = 38 minuten.
15 Voorbeeld 11 1- [6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridine-3-yl]-3-[2-(4-me thylpiperaz ine-1-y1)benzyl]pyrrolidine-2 -on s
1- [6-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyridine-3-yl]-3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
20 (100 MHz, CDC13) d 176,5, 161,9, 152,1, 138,2, 124,9, 134.9, 130,5, 128,2, 127,8, 124,6, 120,9, 118,7, 71,9, 55.9, 52,9, 46,3, 44,4, 32,4, 30,9, 24,7; MS (AP/Cl) 409,4 (M+H)+. De enantiomeren waren door HPLC (95/5 acetoni-tril/methanol; Chiralpak AD, 10 cm x 50 cm; 250 ml/min.) te 25 scheiden. Bij benadering aangeven retentietijden; tl = 26 minuten; t2 = 37 minuten.
Voorbeeld 12 2,2-dimethyl-3- (4-{3- [2- (4-methylpiperazine-l-y1)benzyl]-2 -oxopyrro1idine-1-y1}feny1)propioni tril: 30 2,2-dimethyl-3- (4-{3- [2- (4-methylpiperazine-1- yl)benzyl]-2-oxopyrrolidine-l-yl}fenyl)propionitril: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 176,0, 152,1, 139,1, 135,2, 130,6, 127.6, 125,0, 124,5, 120,8, 119,6, 55,9, 53,0, 46,9, 46,37, - 70 - 46,30, 45,0, 33,8, 32,5, 26,7, 24,7; MS (AP/Cl) 431,3 (M+H) +.
Voorbeeld 13 1-[4 -(1-methoxy-1-methylethyl)fenyl]-3-[2 -(4 -5 methylp ipera z ine-1-yl)benzy1]pyrrolidine-2 -on s 1 - [4 -(1-methoxy-1-methylethyl)fenyl]-3-[2 -(4 -methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 175,9, 152,1, 142,1, 138,6, 135,3, 130,5, 127,6, 126,6, 124,5, 120,8, 119,6, 76,7, 55,9, 53,0, 50,9, 10 47,0, 46,4, 44,9, 32,5, 28,2, 24,7; MS (AP/Cl) 422,2 (M+H)+.
Voorbeeld 14 1-[4-(2-methoxy-2-methylpropyl)fenyl]-3-[2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on s 15 1-(4-(2-methoxy-2-methylpropyl)fenyl]-3-[2 -(4 - methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 175,8, 152,1, 138,0, 135,3, 131,0, 130,5, 129.0, 127,6, 124,5, 120,8, 119,3, 75,5, 55,9, 53,0, 49,6, 47.0, 46,4, 45,9, 45,0, 32,5, 24,9, 24,7; MS (AP/Cl) 436,4 20 (M+H)+.
Voorbeeld 15 1-[4-(1-methoxycyclobutyl)fenyl]-3- [2-(4-methyl-piperaz ine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2 -on: 1-[4-(1-methoxycyclobutyl)fenyl]-3-[2-(4-methyl-25 piperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 176,0, 152,1, 139,2, 138,8, 135,2, 130,5, 127,6, 127,1, 124,5, 120,8, 119,6, 81,3, 55,9, 53,0, 50,7, 47,0, 46,4, 44,9, 33,1, 32,5, 24,7, 13,1; MS (AP/Cl) 434,4 (M+H)+.
- 71 -
Voorbeeld 16 3-[2-(4-methylpiperaz ine-1-yl)benzyl]-1-(4-py-ridine-4-ylfenyl)pyrrolidine-2-on: 3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl] -1-(4-py-5 ridine-4-ylfenyl)pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) d 176,2, 152,1, 150,5, 147,7, 140,7, 135,1, 133,7, 130,6, 127,7, 127,6, 124,6, 121,4, 120,9, 120,0, 55,9, 52,9, 46,8, 46.3, 45,0, 32,5, 24,6; MS (AP/C1) 427,3 (M+H)\
Voorbeeld 17 10 1- [4- (1-hydroxycyclopentyl) fenyl] -3- (2-piperazine- 1-ylbenzy1)pyrro1idine-2-on: 1- [4- (1-hydroxycyclopentyl) fenyl] -3- (2-piperazine-1-ylbenzyl) pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 176.0, 152,4, 143,5, 138,3, 135,2, 130,6, 127,6, 125,8, 15 124,6, 120,9, 119,7, 83,3, 54,1, 47,1, 46,6, 44,9, 42,0, 32,44, 24,7, 24,0; MS (AP/Cl) 420,1 (M+H)+.
Voorbeeld 18 1-[4-(1-hydroxycyclobutyl)fenyl]-3-(2-piperazine-l-ylbenzyDpyrrolidine-2-ons 20 1-[4-(1-hydroxycyclobutyl)fenyl]-3-(2-piperazine- 1-ylbenzyl)pyrrolidine-2-on: nC-NMR (100 MHz, CDC13) d 176.0, 152,4, 142,7, 138,8, 135,2, 130,6, 127,6, 124,6, 120,9, 119,8, 76,7, 54,0, 47,0, 46,6, 37,2, 32,5, 24,7, 13,2; MS (AP/Cl) 406,2 (M+H)+.
25 Voorbeeld 19 1-[4-(1-hydroxycyclohexyl)fenyl]-3-(2-piperazine-l-ylbenzyl)pyrrolidine-2-on: 1- [4-(1-hydroxycyclohexyl)fenyl]-3-(2-piperazine-1-ylbenzyl) pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 30 175,9, 152,6, 145,8, 138,3, 135,3, 130,5, 127,6, 125,3, 124,5, 120,9, 119,7, 73,1, 54,2, 47,0, 46,8, 45,0, 39,1, 32.4, 25,7, 24,7, 22,4; MS (AP/Cl) 434,3 (M+H) \ 416,3 (M+H-H20)+.
- 72 -
Voorbeeld 20 1- [4- (1-ethyl-l-hydroxypropyl)fenyl]-3-(2-pipe-raz ine-1-ylbenzyl)pyrrolidine-2-on s 1- [4- (1-ethyl-l-hydroxypropyl)fenyl]-3-(2-pipe-5 razine-l-ylbenzyl) pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 175,9, 152,6, 141,9, 138,1, 135,3, 130,6, 127,6, 126,2, 124.5, 120,8, 119,3, 77,4, 54,2, 47,0, 46,8, 45,0, 35,2, 32.5, 24,7, 8,1; MS (AP/Cl) 422,3 (M+H)+, 404,3 (M+H-H20) + .
Voorbeeld 21 10 1- [4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3-(2-pipe- raz ine-1-ylbenzyl)pyrrolidine-2 -on ? 1- [4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3-(2-pipe-razine-1 -ylbenzyl)pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 176,0, 152,6, 145,5, 138,4, 135,3, 130,6, 127,6, 125,1, 15 124,5, 120,9, 119,7, 72,5, 54,1, 47,0, 46,7, 45,0, 32,5, 32,0, 24,7; MS (AP/Cl) 394,2 (M+H) \ 376,2 (M+H-H20) + .
Voorbeeld 22 1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzylideen]pyrrolidine-2-on? 20 1- [4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3-[2-(4-
methylpiperazine-l-yl)benzylideen]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHz, CDC13) d 168,8, 152,9, 145,6, 138,5, 129,8, 129.5, 129,1, 128,9, 125,2, 122,4, 119,5, 119,0, 72,4, 55.5, 52,7, 46,2, 45,8, 32,0, 24,3; MS (AP/Cl) 406,1 25 (M+H) +.
Voorbeeld 23 3-[5-fluor-2 -(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]pyrrolidine-2-ons
3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-30 [4 -(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
I (100 MHz, CDC13) d 24,0, 24,0, 32,4, 42,1, 44,7, 46,2, 46,9, 53,0, 55,8, 113,8, 114,0, 116,8, 117,0, 119,6, 122,3,
122,4, 125,8, 137,7, 138,3, 143,5, 148,0, 158,6, 175,0; MS (AP/Cl) 452,3 (M+H)+. De enantiomeren waren door HPLC
- 73 - (90/10 heptaan/ethanol; Chiralcel OD, 10 mm x 50 cm; 275 ml/minuut) te scheiden. Bij benadering aangeven retentie-tijden: tl = 13, 7 minuten; t2 = 16,2 minuten.
Voorbeeld 24 5 1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-[5-methyl-2- (4-methylpiperazine-1-y1)benzyl]pyrro1idine-2-on:
1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-[5-methyl-2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHz, CDC13) d 21,1, 24,0, 24,6, 32,4, 41,7, 42,0, 10 45,0, 46,2, 47,0, 52,8, 55,9, 83,3, 119,6, 120,7, 125,8,
128,2, 131,2, 134,0, 135,1, 138,4, 143,3, 149,5, 176,0; MS
(AP/C1) 448,4 (M+H)+.
Voorbeeld 25 1- [4- (1-hydroxy-l-methyl ethyl) fenyl] -3- [5 -methyl -15 2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl] pyrrolidine-2-on: 1- [4- (1-hydroxy-l-methylethyl) fenyl] -3- [5-methyl-
2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHz, CDCI3) d 21,1, 24,6, 31,9, 32,4, 45,0, 46,2, 47,0, 52,9, 55,9, 72,4, 119,6, 120,7, 125,1, 128,1, 131,2, 20 134,0, 135,1, 138,3, 145,5, 149,5, 176,0; MS (AP/Cl) 422,3 (M+H)+ .
Voorbeeld 26 1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazine-l-yl)benzyl]piperidine-2-on: 2 5 1- [4- (1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl) benzyl] piperidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 22,1, 24,0, 25,8, 33,1, 42,0, 43,2, 46,2, 51,9, 52,7, 55,8, 83,3, 120,7, 124,4, 126,0, 126,1, 127,3, 130,9, 135,8, 142,3, 145,7, 152,2, 173,0; MS (AP/Cl) 448,3 (M+H)+. 30 De enantiomeren waren door HPLC (60/40 heptaan/ethanol;
Chiralpak AD, 10 cm x 50 cm; 275 ml/min.) te scheiden. Bij benadering aangeven retentietijden: tl = 8,3 minuten; t2 = 10,7 minuten.
- 74 -
Voorbeeld 27 1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]piperidine-2-on s 1-[4 -(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3 -[2 -(4 -5 methylpiperazine-l-yl)benzyl]piperidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 22,1, 25,8, 31,9, 33,1, 43,2, 46,2, 51,9, 52,7, 55,8, 72,4, 120,8, 124,4, 125,5, 126,0, 127,3, 130,9, 135.9, 142,2, 147,7, 152,2, 173,0; MS (AP/Cl) 422,3 (M+H)+ . De enantiomeren waren door HPLC (60/40 heptaan/ethanol; 10 Chiralpak AD, 10 cm x 50 cm; 275 ml/min.) te scheiden. Bij benadering aangeven retentietijden: tl = 6,9 minuten; t2 = 10,3 minuten.
Voorbeeld 28 1- [4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3-[5-methoxy-15 2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-ons 1- [4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3-[5-methoxy-
2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHz, CDCI3) 24,5, 31,9, 32,4, 45,0, 46,2, 47,0, 53,1, 55,5, 55,8, 72,3, 112,3, 115,9, 119,6, 122,1, 125,1, 136,9, 20 138,2, 145,2, 145,7, 156,5, 175,9; MS (AP/Cl) 438,3 (M+H)+.
Voorbeeld 29 1- [4- (1-hydroxycyclopentyl) fenyl] -3- [5-methoxy-2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-ons
1- [4- (1-hydroxycyclopentyl) fenyl] -3- [5-methoxy-2-25 (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHz, CDCI3) 24,0, 24,5, 32,4, 42,0, 45,0, 46,0, 47,0, 52.9, 55,5, 55,8, 83,2, 112,2, 115,9, 119,6, 122,1, 125,8, 136.9, 138,2, 143,6, 145,1, 156,6, 175,9; MS (AP/Cl) 464,4 (M+H) +.
30 Voorbeeld 30 3-[2 -fluor-6 -(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]pyrrolidine-2-ont
3-[2-fluor-6-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenylJpyrrolidine-2-on: 13C-NMR
- 75 - (100 MHz, CDC13) 24,0, 24,9, 25,7, 42,0, 43,9, 46,2, 46,8, 53,0, 55,7, 83,2, 111,5, 111,7, 116,6, 119,5, 122,7, 122,9, 125,8, 128,0, 128,1, 138,4, 143,4, 153,9, 153,9, 161,0, 163.4, 175,6; MS (AP/Cl) 464,3 (M+H)+.
5 Voorbeeld 31 1- [4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-[2-(3,4,5-trime thylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on s
1 -[4 -(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-[2-(3,4,5-trimethylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: ^-NMR
10 (400 MHz, CDCI3) 1,13 (s, 6H), 1,51-1,69 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 4H) , 1,98 (s, 3H) , 2,31-2,51 (m, 4H) , 2,60-2,71 (m, 2H), 2,79 (dd, 1H, J = 10,4 en 13,6 Hz), 2,84-2,95 (m, 2H), 3,03-3,04 (m, 1H) , 3,36 (dd, 1H, J = 13,6 en 4,0 Hz), 3,676-3,71 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 7,6 en 7,2 Hz), 7,11 15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,19-7,23 (m, 2H) , 7,49 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,8 Hz); MS (AP/Cl) 462,4 (M+H) + .
Voorbeeld 32 1-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-3-(2-(3,4,5-trimethylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-ons 20 1- [4- (1-hydroxy-l-methylethyl) fenyl] -3- [2- (3,4,5-
trimethylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHz, CDCI3) 18,1, 24,7, 31,9, 32,4, 38,0, 44,9, 47,0, 58,7, 60,4, 60,7, 72,5, 119,6, 120,5, 124,5, 125,1, 127,6, 130.5, 135,1, 138,3, 145,3, 151,6, 175,9; MS (AP/Cl) 436,2 25 (M+H)+.
Voorbeeld 33 1-[4-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)fenyl]-3-[2-(3,4,5-trimethylpiperaz ine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2 -on: 1-[4-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)fenyl]-3-[2-30 (3,4,5-trimethylpiperazine-l-yl) benzyl] pyrrol idine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) diagnostische pieken: 24,6, 39,0, 44,9, 46,9, 64,1, 119,8, 125,2, 127,7, 130,5; MS (AP/Cl) 478,4 (M+H) +.
^---- --------- - 76 -
Voorbeeld 34 1-[4-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperaz ine-1-yl)benzyl]piperidine-2 -on s
1-[4-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)fenyl]-3-[2-5 (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]piperidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHz, CDC13) 22,1, 25,8, 33,1, 38,9, 43,2, 46,2, 51,8, 52,7, 55,8, 64,1, 70,6, 120,8, 124,4, 125,6, 126,3, 127,4, 130,9, 135,8, 142,7, 146,7, 152,2, 173,0; MS (AP/Cl) 464,4 (M+H)+. De enantiomeren waren door HPLC (75/25 heptaan/e-10 thanol met 2% diethylamine; Chiralpak OJ, 10 cm x 50 cm; 275 ml/minuut) te scheiden. Bij benadering aangeven reten-tietijden: tl = 6,8 minuten; t2 = 10,6 minuten.
Voorbeeld 35 1- [4- (1 -hydroxy- 1-methylethyl) fenyl] -3- [2- (3,4,5-15 trimethylpiperazine-l-yl)benzyl]piperidine-2-oni
1- [4 -(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3-[2-(3,4,5-trimethylpiperazine-1-yl)benzyl]piperidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHz, CDCI3) 18,2, 18,3, 22,2, 25,8, 31,9, 33,0, 38,0, 43,3, 51,9, 58,7, 60,3, 60,9, 72,5, 120,4, 124,4, 125,5,
20 126,1, 127,3, 130,9, 135,8, 1423,3, 147,6, 151,9, 173,0; MS
(AP/Cl) 450,5 (M+H)4.
Voorbeeld 36 1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-[2-(3,4,5-trimethylpiperaz ine-1-yl)benzyl]piperidine-2-on t 25 1-[4 -(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]-3-[2-(3,4,5-
trimethylpiperazine-1-yl)benzyl]piperidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHZ, CDCI3) 18,1, 18,2, 22,2, 24,0, 25,8, 33,0, 38,0, 42,1, 43,3, 51,9, 58,7, 58,8, 60,3, 60,9, 83,4, 120,4, 124,4, 126,1, 126,2, 127,3, 130,9, 135,8, 142,4, 145,6, 30 151,9, 173,0; MS (AP/Cl) 476,5 (M+H)+.
- 77 -
Voorbeeld 37 3-[5-fluor-2- (3,4,5-trimethylpiperazine-l-yl)ben-zyl]-1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]piperidine-2-ons 3- [5-fluor-2-(3,4,5-trimethylpiperazine-l-yl)ben-5 zyl]-1-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]piperidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 18,1, 22,3, 25,9, 31,9, 32,9, 37,9, 43.2, 51,8, 58,8, 60,6, 61,0, 72,5, 113,5, 113,7, 117,1, 117.3, 121,9, 125,5, 126,0, 138,5, 142,2, 147,7, 147,8, 172,6; MS (AP/Cl) 468,5 (M+H)+.
10 Voorbeeld 38 3 -[5 - fluor-2 - (3,4,5 -trimethylpiperazine-l-yl)ben-zyl]-1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl] piperidine-2-on: 3- [5-fluor-2- (3,4,5-trimethylpiperazine-l-yl)ben-zyl]-1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl] piperidine-2-on: 15 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 18,1, 18,2, 22,3, 24,0, 25, 9, 32,8, 38,0, 42,1, 43,2, 51,8, 58,7, 58,8, 60,6, 61,1, 83,3, 113,5, 113,7, 117,0, 117,2, 121,9, 122,0, 126,0, 126,1, 126.4, 129,3, 138,4, 138,5, 142,2, 145,7, 147,9, 158,5, 160,9, 172,6; MS (AP/Cl) 494,5 (M+H)+.
2 0 Voorbeeld 3 9 3-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl] -1-[4- (2-oxopyrrolidine-1-ylmethyl)fenyl]piperidine-2-on s
3-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-[4-(2-oxopyrrolidine-l-ylmethyl)fenyl]piperidine-2-on: 13C-NMR
25 (100 MHz, CDCI3) d 17,9, 22,2, 25,8, 31,1, 33,1, 43,2, 46.2, 46,3, 46,8, 51,8, 52,8, 55,8, 120,8, 124,4, 126,6, 127.4, 129,0, 130,9, 135,0, 135,8, 143,2, 152,2, 173,0, 175,2; MS (AP/Cl) 461,5 (M+H)+.
Voorbeeld 40 30 3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-(3-oxo- 1.3- dihydroisobenzofuran-5-yl)piperidine-2-on s 3- [2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-(3-oxo- 1.3- dihydroisobenzofuran-5-yl)piperidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 22,1, 25,8, 33,0, 43,3, 46,3, 51,8, 52,2, 52,8, - 78 - 55,5, 55,9, 69,8, 120,8, 122,7, 122,8, 124,6, 127,0, 127,5,
130.9, 133,3, 135,5, 144,5, 144,9, 12,2, 170,7, 173,3; MS
(AP/C1) 420,5 (M+H)+.
Voorbeeld 41 5 3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1- [4-(1-hydroxycyclobutyl)fenyl]piperidine-2-on: 3- [5-fluor-2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl] -1-[4-(1-hydroxycyclobutyl)fenyl]piperidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 13,1, 22,2, 26,0, 33,0, 37,1, 43,2, 46,0, 51,8, 10 52,9, 55,7, 113,6, 113,9, 117,1, 117,4, 122,3, 122,4, 126,1, 126,3, 142,7, 161,0, 172,6; MS (AP/Cl) 452,5 (M+H) + .
Voorbeeld 42 3- [2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-(3- [1.3.4] oxadiazool-2-ylfenyl)pyrrolidine-2-on: 15 3 - [2 -(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1- (3 - [1.3.4] oxadiazool-2-ylfenyl)pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 24,6, 32,6, 44,9, 46,1, 46,8, 52,7, 53,0, 55,7, 112.4, 117,6, 120,9, 122,9, 123,2, 124,6, 127,8, 129,9, 130.5, 134,9, 140,6, 151,9, 152,9, 164,8, 176,3; MS (AP/Cl) 20 418,3 (M+H) + .
Voorbeeld 43 6'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-3-[2-(4-methylpipe-razine-l-yl) benzyl] -3,4,5, 6-tetrahydro [1,3' ] bipyridinyl-2-on: 25 6'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-3-[2-(4-methylpipe razine- 1-yl) benzyl] -3,4,5,6-tetrahydro[1,3']bipyridinyl-2-on: “C-NMR (100 MHz, CDC13) 22,1, 25,8, 30,8, 30,9, 33,1, 43,2, 46,2, 51,7, 52,8, 55,9, 118,9, 120,8, 124,5, 127,5,
130.9, 135,0, 135,5, 138,6, 114,9, 152,2, 163,9, 173,4; MS
30 (AP/Cl) 423,4 (M+H)+. De enantiomeren waren door HPLC
(70/30 heptaan/ethanol; Chiralpak AD, 10 cm x 50 cm; 85 ml/min.) te scheiden. Bij benadering aangeven retentietij-den: tl = 11,8 minuten; t2 = 14,6 minuten.
- 79 - : j
Voorbeeld 44 3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1- 16-(1-hydroxy-1-methy1e thy1)pyridine-3 -y1]pyrrolidine-2 -on: 3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-5 [6- (1-hydroxy-l-methylethyl)pyridine-3-yl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 24,8, 30,8, 32,2, 44,3, 46,2, 53,1, 55,8, 71,9, 114,0, 114,2, 116,8, 117,0, 118,7, 122,4, 122.5, 128,3, 134,9, 137,3, 137,4, 138,1, 148,0, 148,1, 158.5, 160,9, 161,8, 176,0; MS (AP/C1) 464,3 (M+H) + . De 10 enantiomeren waren door HPLC (85/15 heptaan/isopropanol;
Chiralcel AD, 10 cm x 50 cm; 85 ml/min.) te scheiden. Bij benadering aangeven retentietijden: tl = 16,1 minuten; t2 = 18,0 minuten.
Voorbeeld 45 15 3-[2-fluor-6-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1 - [6-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyridine-3-yl]pyrrolidine-2-on: 3-[2-fluor-6-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-[6- (1-hydroxy-1-methylethyl)pyridine-3-yl]pyrrolidine-2 -on: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 24,9, 25,5, 30,8, 43,4, 46,2, 53,0, 20 55,6, 71,9, 111,5, 111,7, 116,7, 118,7, 122,3, 122,5, 128,1, 128,2, 134,9, 138,1, 153,8, 153,9, 160,9, 161,8, 163,3, 176,1; MS (AP/Cl) 472,3 (M+H)+. De enantiomeren waren door HPLC (70/30 heptaan/ethanol; Chiralpak AD, 10 cm x 50 cm; 250 ml/min.) te scheiden. Bij benadering aangeven 25 retentietijden: tl = 8,4 minuten; t2 = 12,9 minuten.
Voorbeeld 46 1- [6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridine-3-yl]-3- [2-(3,4,5-1rimethylpiperaz ine-1-y1)benzyl]pyrro1idine-2 -on: 1- [6-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyridine-3-yl]-3- [2-30 (3,4,5-trimethylpiperazine- 1-yl) benzyl] pyrrolidine-2-on: 3H-NMR (400 MHz, CDClj) 1,10 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,54 (s, 6H), 1,86-1,95 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,35-2,42 (m, 1H) , 2,62-2,68 (m, 1H) , 2,79-2,85 (m, 2H), 2,90 (dt, 1H, J = 11,2 en 2,4 Hz), 35 3,08 (ddd, 1H, J = 14,4, 10,4 en 4,0 Hz), 3,86 (dd, 1H, J = ^-J__L^_____ - 80 - 14,0 en 4,0 Hz), 3,68-3,73 (m, 2H) , 7,04 (dt, 1H, J = 7,6 en 1,2 Hz), 7,10-7,13 (m, 1H) , 7,20-7,24 (m, 2H), 8,29 (dd, J = 8,8 en 2,8 Hz) , 8,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz); MS (AP/Cl) 437,4 3 (M+H)+.
5 Voorbeeld 47 6' - (1-hydroxy-1-methylethyl)-3 -[2-(3,4,5-trixne-thylpiperazine-l-yl) benzyl] -3,4,5,6-tetrahydro [1,3'] bipyri-dinyl-2-ons 6' - (l-hydroxy-1-methylethyl)-3-[2 - (3,4,5-trime-10 thylpiperazine-l-yl) benzyl] -3,4,5,6-tetrahydro [1,3' ] bipyri-dinyl-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 18,1, 22,2, 25,8, 30,8, 33.1, 38,0, 43,3, 51,7, 58,8, 58,9, 60,3, 60,7, 72,0, 118.9, 120,6, 124,4, 127,5, 130,9, 135,0, 135,4, 138.,6, 144.9, 151,8, 163,8, 173,4; MS (AP/Cl) 451,3 (M+H)+.
15 Voorbeeld 48 3 - [ 5 - fluor -2-(3/4,5- trixnethylpiperazine -1 -yl) benzyl ] - 6 ' - (1-hydroxy-1-methylethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-[1,3']bipyridinyl-2-on j 3-[5-fluor-2-(3,4,5-trimethylpiperazine-l-yl)ben-20 zyl] -6'-(1-hydroxy-1-methylethyl)-3,4,5,6 -tetrahydro-[1,3' ] bipyridinyl-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 18,0, 21,5, 22.2, 25,9, 30,8, 32,9, 37,8, 43,2, 51,7, 58,9, 59,0, 60,6, 60.9, 72,0, 113,7, 113,9, 117,1, 118,9, 122,1, 122,2, 135.0, 138,0, 138,1, 138,5, 144,9, 147,7, 158,5, 160,9, 25 164,0, 173,0; MS (AP/Cl) 469,5 (M+H)+.
Voorbeeld 49 3- [5-fluor-2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl] -6' -(1-hydroxy-1-methylethyl) -3,4,5,6-tetrahydro- [1,3' ]bipyri-dinyl-2-ons 3 0 3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl] -6' - (1-hydroxy-1-methylethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-[1,3']bipyri-dinyl-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 22,2, 25,8, 30,8, 32,8, 43,1, 46,2, 46,3, 51,6, 53,1, 55,8, 72,0, 113,7, 113,9, 117.0, 117,2, 118,9, 122,3, 122,4, 134,9, 138,1, 138,2, - 81 - 138,4, 144,9, 148,2, 148,3, 160,9, 164,0, 173,0; MS (AP/C1) 441,5 (M+H) *. De enantiomeren waren door HPLC (50/50 hep- taan/ethanol met 1% TFA; Chiralpak AD, 5 cm x 50 cm; 100 ml/min.) te scheiden. Bij benadering aangeven retentietij-5 den: tl = 12,1 minuten; t2 = 16,1 minuten.
Voorbeeld 50 1- [4- (1-hydroxycyclopentyl) fenyl] -3- [2- (4-methyl- [1,4] diazepan-1-yl)benzyl] pyrrolidine-2-on: 1- [4- (1-hydroxycyclopentyl) fenyl] -3- [2- (4-methyl-10 [1,4]diazepan-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: ^H-NMR (400 MHz, CDC13) 1,80-1,89 (m, 1H) , 1,96 (br s, 8H) , 2,03-2,20 (m, 2H) , 2,55-2,64 (m, 4H) , 2,80-3,40 (m, 10H), 3,50 (dd, J = 13,3, 2,9 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz. 2H), 7,03 (dt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H,), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,48 (d, J = 15 9,1 Hz. 2H) , 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ; MS (AP/Cl) 448,3 (M+H) +.
Voorbeeld 51 1-[4 -(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3 -[2 -(4 -methyl[1,4]diazepan-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on s 20 1 - [4 -(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3 - [2 - (4 -
methyl[1,4]diazepan-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: ^-NMR
(400 MHz, CDCI3) 1,55 (s, 6H) , 1,80-1,88 (m, 1H) , 1,97-2,11 (m, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,68 (dd, J = 13,3, 10,6 Hz, 1H) , 2,75-2,90 (m, 4H), 2,95-3,25 (m, 5H), 3,45 (dd, J = 13,7, 25 3,7 Hz, 1H), 3,68-3,72 (m, 2H), 6,99 (dt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H) , 7,11-7,20 (m, 3H) , 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H); MS (AP/Cl) 422,3 (M+H)+.
Voorbeeld 52 3-[2 -(4-ethylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-[4-(1-30 hydroxy-1-methylethyl)fenyl]pyrrolidine-2-on: 3 -[2 -(4-ethylpiperazine-1-yl)benzyl] -1-[4 -(1 -hydroxy-1-methylethyl)fenyl]pyrrolidine-2-on: ^-NMR (400 MHz, CDCI3) 1,15-1,20 (m, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,77-1,87 (m, 1H) , 2,03-2,11 (m, 1H), 2,30-2,90 (br m, 7H), 2,93-3,15 (m, - 82 - 5H) , 3,37 (dd, J = 13,3, 5,5 Hz, 1H) , 3,62-3,72 (τη, 2H) , 7,04 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H) , 7,18-7,22 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H); smpt. = 135-137°C.
5 Voorbeeld 53 3- [2-(2,5-dimethylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]pyrrolidine-2-onx 3- [2-(2,5-dimethylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, 10 CDC13) 17,4, 19,5, 19,6, 24,0, 24,9, 31,1, 33,0, 42,0, 44,2, 45,2, 46,9, 47,0, 51,5, 51,6, 54,1, 54,3, 54,5, 83,1, 119,5, 123,4, 123,5, 125,2, 125,8, 127,2, 127,5, 129,8, 130.8, 137,3, 137,5, 138,3, 143,5, 143,6, 150,3, 150,4, 175.9, 176,0; MS (AP/Cl) 448,4 (M+H)+.
15 Voorbeeld 61
Algemene procedure voor door koper gemedieerde koppeling
Een mengsel van 3- [2-(4-methylpiperazine-l-yl)pyr-rolidine-2-on, 1 equivalent van het arylbromide overeenkom-20 stig de arylgroep van het N-gearyleerde product, koper(I)-jodide (0,1 equivalent), kaliumcarbonaat (1,5 equivalenten) en N,N'-dimethylethyleendiamine (0,1 equivalent) in tolueen (5 volumedelen) bevattende water (0,05-0,5 volumedeel) werden onder terugvloeiing geroerd tot HPLC-analyse ver-25 dwijning van het uitgangsarylbromide liet zien. Het mengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en door een vulling van Celite™ gefiltreerd en met tolueen gewassen. Het filtraat werd met water gewassen en de organische extracten werden met pekel gewassen en geconcentreerd, hetgeen het ruwe 30 gearyleerde product opleverde.
De volgende verbindingen (Voorbeeld 62-71) werden met behulp van dezelfde algemene procedure als voor Voorbeeld 61 gemaakt.
- 83 -
Voorbeeld 62 1- [6-(1-ethyl-1-hydroxypropyl)pyridine-3-yl]-3- [2-(4-methylpiperaz ine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on s
1- [6-(l-ethyl-l-hydroxypropyl)pyridine-3-yl]-3- [2-5 (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHz, CDC13) 176,5, 159,0, 152,0, 137,5, 134,9, 130,6, 128.2, 127,8, 124,6, 120,9, 119,6, 76,6, 55,9, 52,9, 46,3, 44,6, 34,95, 34,89, 32,5, 24,8, 8,0; MS (AP/Cl) 437,3 (M+H)+. De enantiomeren waren door HPLC (92/8 acetoni- 10 tril/methanol; Chiralpak AD, 10 cm x 50 cm; 275 ml/min.) te scheiden. Bij benadering aangeven retentietijden: tl = 25 minuten; t2 = 50 minuten.
Voorbeeld 63 3- [2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-[6-(tetra- 15 hydropyran-4-yloxy)pyridine-3-yl]pyrrolidine-2 -on:
3- [2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-[6-(tetra-hydropyran-4-yloxy)pyridine-3-yl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHz, CDCI3) d 176,0, 159,9, 152,0, 137,8, 135,0, 132,0, 130,7, 130,5, 127,7, 124,6, 120,9, 111,6, 69,9,
20 65,8, 55,8, 52,8, 46,8, 46,2, 44,3, 32,5, 32,2, 24,8; MS
(AP/Cl) 451,5 (M+H)+.
Voorbeeld 64 1- [6-(1-hydroxycyclopentyl)pyridine-3-yl]-3- [2-(4-methylpiperaz ine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 25 1- [6-(1-hydroxycyclopentyl)pyridine-3-yl]-3- [2-(4- methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 176,5, 160,7, 152,0, 138,1, 134,9, 130,5, 128.2, 127,8, 124,6, 120,9, 119,2, 82,9, 55,8, 46,4, 46,3, 44,5, 42,8, 32,5, 25,0, 24,8; MS (AP/Cl) 435,5 (M+H)+.
30 Voorbeeld 65 1- [4-(1-hydroxycyclobutyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpi-peraz ine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 1- [4-(1-hydroxycyclobutyl)fenyl]-3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl) benzyl] pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, ^_lULUIU·^.................III11111111111111 III _ - 84 - CDC13) d 176,00, 152,08, 142,59 , 138,82 , 135,22, 130,54, 127,63, 125,79, 124,55, 120,83, 119,81, 76,76, 55,85, 52,84, 47,00, 46,27, 44,91, 37,20, 32,51, 24,70, 13,13; MS (AP/Cl) 420,3 (M+H)+. De enantiomeren waren door HPLC (92/8 5 acetoni-tri-1 /methanol; Chiralpak AD, 10 cm x 50 cm; 275 ml/min.) te scheiden. Bij benadering aahgeven retentietij-den: tl = 30 minuten; t2 = 49 minuten.
Voorbeeld 66 1- [5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridine-2-yl]-3-[2-10 (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on s 1- [5- (1-hydroxy-1-methylethyl)pyridine-2-yl]-3-[2-(4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 176,7, 152,0, 150,8, 144,2, 140.3, 135,2, 134,6, 130,5, 127,7, 124,6, 120,9, 114,2,
15 71,2, 55,8, 52,7, 46,2, 45,8, 45,6, 32,5, 31,9, 24,5; MS
(AP/Cl) 409,5 (M+H)+.
Voorbeeld 67 1- [5- (1-hydroxycyclopentyl)pyridine-2-yl] -3- [2- (4-rae thylpiperaz ine -1 -y 1) benzyl] pyrrolidine -2 -on: 20 1- [5- (1-hydroxycyclopentyl)pyridine-2-yl)-3- [2-(4- methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 176,7, 152,0, 150,9, 144,7, 138,3, 135,22, 135,18, 130,5, 127,7, 124,6, 120,9, 114,2, 81,9, 55,8, 52,7, 46,2, 45,7, 45,6, 41,9, 32,5, 24,5, 23,9; MS (AP/Cl) 25 435,4 (M+H) + .
Voorbeeld 68 3- [2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-(4-oxa-zool-4-ylfenyl)piperidine- 2-on s 3- [2- (4-methylpiperazine-1-yl)benzyl]-1-(4-oxa-30 zool-4-ylfenyl) piperidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 22,2, 25,8, 33,0, 43,3, 46,3, 51,7, 52,9, 55,9, 120,7, 124.4, 126,4, 126,7, 127,3, 129,0, 130,9, 134,0, 135,8, 140,1, 143,7, 151,5, 152,3, 173,0; MS (AP/Cl) 431,3 (M+H)+.
- 85 -
Voorbeeld 69 3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-(4-pyra-zool-1-ylfenyl)piperidine-2-on s 3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-(4-pyra-5 zool-1-ylf enyl) piperidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) 22.2, 25,6, 25,8, 33,0, 43,3, 46,3, 51,8, 52,9, 55,9, 107.9, 119,9, 120,7, 124,4, 127,0, 127,3, 127,4, 130,9, 135,8, 138,4, 141,3, 142,0, 152,3, 173,1; MS (AP/Cl) 430,3 (M+H) +.
10 Voorbeeld 70 1- [4- (2-methyloxazool-4-yl) fenyl] - 3- [2- (4-methyl-piperazine-l-yl)benzyl]piperidine-2-on: 1- [4- (2 -methyloxazool-4-yl) fenyl] - 3- [2- (4-methylpiperazine-l-yl) benzyl] piperidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, j 15 CDClj) 14,2, 22,2, 25,8, 33,0, 43,3, 46,3, 51,7, 52,8, 55.9, 120,7, 124,4, 126,2, 126,6, 127,3, 129,5, 130,9, 133,4, 135,8, 143,3, 152,2, 173,0; MS (AP/Cl) 445,3 (M+H)+.
Voorbeeld 71 3- [2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-(4-oxa- j 2 0 zool-5-ylfenyl)piperidine-2 -on: 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 22,2, 25,8, 29,9, 33,0, 43.3, 46,4, 51,6, 52,9, 55,9, 120,7, 121,7, 124,4, 125,2, 126,0, 126,8, 127,4, 130,9, 135,8, 144,0, 150,7, 152,4, 173,1; MS (AP/Cl) 431,5 (M+H)+.
25 Voorbeeld 72 3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-[4-(mor-foline-4-carbonyl)fenyl]pyrrolidine-2-on:
Trimethylaluminium (2 M in tolueen, 700 μΐ, 1,4 mmol) werd druppelsgewijs bij 0°C aan een oplossing van 30 morfoline (124 μΐ, 1,4 mmol) in 1,2-dichloorethaan (4 ml) toegevoegd. Na voltooiing van de toevoeging werd het koude bad verwijderd en de oplossing werd 3 0 minuten bij 23°C geroerd. Een oplossing van 4-{3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl ) benzyl]-2-oxopyrrolidine-1-yl}benzoëzuurethylester ^^ ....... ' -11^__ - 86 - (Voorbeeld 2, 150 mg, 0,36 mmol) in 1,2-dichoorethaan (2 ml) werd vervolgens toegevoegd en de oplossing werd ca. 18 uur bij 70°C verwarmd. De oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld, methanol werd voorzichtig toegevoegd om de 5 overmaat methylaluminiumstof te blussen en het mengsel werd vervolgens met natriumsulfaatdecahydraat (1,5 g) behandeld. Het mengsel werd 3 uur snel geroerd, de zouten werden afgefiltreerd, het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd door silicagelchromatograf ie (20:1 10 chloroform-methanol gew./l% ammoniumhydroxide) gezuiverd, hetgeen 160 mg (96% opbrengst) van de titelverbinding opleverde. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 176,28, 170,23, 152,12, 141,26, 135,00, 130,88, 130,52, 128,25, 127,71, 124,54, 120,84, 119,35, 67,14, 67,09, 55,90, 54,36, 52,97, 46,81, 15 46,36, 44,91, 32,48, 24,58; MS (AP/Cl) 463,2 (M+H)+. De enantiomeren werden door HPLC (60/40 heptaan/ethanol ; Chiralcel OJ, 10 cm x 50 cm; 27,5 ml/minuut) gescheiden. Bij benadering aangeven retentietijden: tl = 45 minuten; t2 = 60 minuten.
20 De volgende verbindingen (Voorbeeld 73-74) werden op een analoge wijze bereid.
Voorbeeld 73 1- [4- (4 -methylpiperazine-1 -carbonyl) fenyl] - 3- [2-(4-methylpiperaz ine-1-yl)benzyl]pyrrolidine-2 -on s 25 1-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)fenyl]-3-[2-
(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR
(100 MHz, CDCI3) d 176,24, 170,11, 152,03, 141,05, 135,03, 131,48, 130,54, 128,28, 127,71, 124,59, 120,86, 119,33, 77,52, 55,85, 55,21, 52,86, 46,83, 46,27, 44,91, 32,52, 30 24,62; MS (AP/Cl) 476,2 (M+H)+.
Voorbeeld 74 3- [2- (4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1-[4-(pi-peridine-1-carbonyl)fenyl]pyrrolidine-2-ons 3- [2-(4-methylpiperazine-l-yl)benzyl]-1- [4 - (pi-35 peridine-1-carbonyl)fenyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 - 87 - MHz, CDC13) d 176,2, 170,1, 152,0, 140,8, 135,1, 132,3, 130,6, 128,0, 127,7, 124,6, 120,9, 119,3, 55,8, 52,8, 49,1,
46.9, 46,2, 44,9, 43,5, 32,5, 26,8, 25,9, 24,8, 24,6; MS
(AP/Cl) 461,2 (M+H)+. De enantiomeren waren door HPLC (5/95 5 acetonitril/methanol; Chiralpak AD, 4,6 mm x 25 cm; 1 ml/min.) te scheiden. Retentietijden: tl = 8,9 minuten; t2 =19,1 minuten.
Voorbeeld 75 3-(2-pyridine-4-ylbenzylideen)pyrrolidine-2-on s 10 De titelverbinding werd door reactie tussen 2-py- ridine-4-ylbenzaldehyd en N-acetylpyrrolidinon met behulp van de Algemene aldolprocedure 1 bereid. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) d 172,6, 149,9, 148,5, 140,0, 133,7, 132,8, 130,3, 128.9, 128,7, 128,4, 124,8, 40,0, 26,4; MS (AP/Cl) 252,1 15 (M+H)+.
Voorbeeld 76 3 -[2 -(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-y1)benzylideen]pyrrolidine-2-on s
Een oplossing van 3-(2-pyridine-4-ylbenzyli-20 deen) pyrrolidine-2-on (Voorbeeld 77, 500 mg, 2 mmol) en methyl jodide (150 μΐ, 2,4 mmol) in acetonitril (5 ml) werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Methanol (5 ml) werd toegevoegd om de oplosbaarheid te verbeteren, vervolgens werden 10 equivalenten methyljodide toegevoegd. Het mengsel 25 werd 18 h bij 40°C verwarmd, vervolgens werd 18 uur bij 75°C verwarmd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, methanol werd toegevoegd en het proces werd drie keer herhaald (om methyljodide te verwijderen). Het residu werd in methanol (20 ml) opgelost, werd tot 0°C gekoeld en 30 natriumboorhydride (151 mg, 4,0 mmol) werd in kleine porties toegevoegd. Nadat de toevoeging voltooid was, werd het mengsel 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, water werd toegevoegd, en het mengsel werd met diethylether (5 x) geëxtraheerd. De 35 organische laag werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, werd - 88 - gefiltreerd, en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd door silicagelchromatografie (50:1 chloroform-methanol gew./l% ammoniumhydroxide) gezuiverd, hetgeen 313 mg (58% opbrengst) van de titelverbinding ople-5 verde. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 172,9, 144,4, 135,8, 133,4, 130,9, 129,5, 128,8, 128,5, 128,3, 127,0, 126,1, 54.8, 52,2, 45,9, 40,0, 31,5, 26,5; MS (AP/C1) 269,2 (M+H)+.
Voorbeeld 77 10 3- [2- (l-methylpiperidine-4-yl) benzyl) pyrrolidine- 2-ons
Een methyl van 3 -[2-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-4-yl)benzylideen]pyrrolidine-2-on (Voorbeeld 78, 308 mg, 1,15 mmol) en 10% palladium op koolstof (300 mg) in 15 methanol (20 ml) werd onder 50 psi waterstof gezet en vervolgens 8 uur bij 50°C verwarmd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, werd door Celite™ gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, hetgeen 310 mg (99% opbrengst) van de titelverbinding opleverde. 13C-NMR 20 (100 MHz, CDClj) d 180,1, 144,5, 136,8, 129,9, 127,1, 126,6, 126,2, 56,7, 46,7, 42,7, 40,6, 37,2, 33,9, 33,6, 33,5, 27,7; MS (AP/Cl) 273,2 (M+H)+.
De verbindingen in de voorbeelden 80-83 werden uit het overeenkomstige N-gearyleerde 3-(2-pyridine-4-ylbenzy-25 lideen)pyrrolidine-2-on onder gebruik van procedures analoog aan die gebruikt voor de Voorbeelden 1-62 algemene door palladium gemedieerde koppelingsomstandigheden bereid.
Voorbeeld 78 1- [4-(1-hydroxycyclobuty1)fenyl]-3-[2-(1-methylpi-30 peridine-4-yl)benzyl]pyrrolidine-2-ons 1- [4-(1-hydroxycyclobutyl)fenyl]-3-[2-(1-methylpi-peridine-4-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDClj) d 175,3, 144,4, 142,9, 138,6, 136,7, 130,0, 127,2, 126.8, 126,2, 125,8, 119,8, 76,6, 56,6, 46,9, 46,5, 45,4, - 89 - 37,2, 34,0, 33,8, 33,3, 25,1, 13,2; MS (AP/Cl) 419,3 (M+H)+.
Voorbeeld 79 1- [4-(1-hydroxycyclohexyl)fenyl]-3-[2-(1-methylpi-peridine-4-yl)benzyl]pyrrolidine-2 -on s 5 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 175,3, 146,0, 144,4, 138.1, 136,7, 130,0, 127,2, 126,8, 126,2, 125,4, 119,6, 73.1, 56,6, 46,9, 46,6, 45,4, 37,2, 34,0, 33,8, 33,3, 25,72, 25,1, 22,4; MS (AP/Cl) 447,3 (M+H)+, 429,3 (M+H- H20)+.
10 Voorbeeld 80 1- [4-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl] -3- [2- (1 -methylpiperidine-4-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 1 - [4 -(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl]-3 -[2 -(1-methylpiperidine-4-yl)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 15 MHz, CDC13) d 175,3, 145,7, 144,4, 138,2, 126,7, 130,0, 127.2, 126,8, 126,2, 125,2, 119,7, 72,4, 56,6, 46,9, 46,6, 45,4, 37,2, 34,0, 33,8, 33,3, 25,1; MS (AP/Cl) 407,3 (M+H)+, 389,3 (M+H-H20) + .
Voorbeeld 81 20 1- [4- (1 -hydroxycyclopentyl) fenyl] -3- [2- (1-methyl- piperidine-4-y1)benzyl]pyrrolidine-2-on: 13C-NMR (100 MHz, CDC13) d 175,3, 144,4, 143,6, 138.3, 136,7, 130,0, 127,2, 126,8, 126,2, 125,8, 119,7, 56,6, 46,9, 46,6, 45,4, 42,1, 37,2, 34,0, 33,8, 33,3, 25,1, 25 24,0; MS (AP/Cl) 433,3 (M+H) \ 415,3 (M+H-H20) + .
1 0 28 358^

Claims (30)

1. Verbinding met formule I R1 ff ^ r3 X waarbij R1 een groep met de formule G1 of G2 zoals hierna afgeheeld is, R6 R6 (R,3)aiN);. (R,3)=0 -J/v G1 G2 5. nul tot acht is; m één tot drie is; R6 gekozen wordt uit de groep van waterstof, (Cx-C6) -alkyl eventueel gesubstitueerd met (C^Cg) -alkoxy of één tot drie fluoratomen, of ((Ci-Cj -alkyl) aryl, waarbij de 10 arylgroep fenyl, naftyl of heteroaryl-(CH2)q- is, waarbij de heteroarylgroep gekozen wordt uit de groep van pyridyl, pyrimidyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl en benzisothiazolyl en q nul, één, twee, drie of vier is, en waarbij de genoemde aryl- en heteroarylgroepen eventueel 15 gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep van chloor, fluor, 1 0 28 5 58 - 91 - broom, jood, (C^-Cg)-alkyl, {C1-Ce)-alkoxy, trifluormethyl, cyaan en -S0t (C3-C6) -alkyl, waarbij t nul, één of twee is; elke R13 onafhankelijk (C^-CJ -alkyl of een (C1-C14) -alkyleenbrug van één van de ringkool stof at omen van de 5 piperazine- of piperidinering van respectievelijk G1 of G2, naar dezelfde of een andere ringkoolstof of een ringstik-stof van de piperazine- of piperidinering van respectievelijk G1 of G2, met een beschikbare bindingsplaats, of naar een ringkoolstof van R6 is, als R6 een ringstructuur met een 10 beschikbare bindingsplaats heeft; X waterstof, chloor, fluor, broom, jood, cyaan, (Ci-Cg)-alkyl, hydroxy, (C^-Cg) -alkoxy, -S0t (C^-Cg) -alkyl, waarbij t nul, één of twee is, -C02R10 of -CONR^R12 is; R10, R11 en R12 elk onafhankelijk gekozen worden uit 15 waterstof, (Ci-C*)-alkyl, fenyl en naftyl, waarbij genoemd fenyl of naftyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit chloor, fluor, broom, jood, (C^-Cg) -alkyl, (Cj-Cg) -alkoxy, trifluor-methyl, cyaan en -S0t (C^-Cg)-alkyl, waarbij t nul, één of 20 twee is; of R11 en R12, samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt zijn, een 5- tot 7-delige heteroalkylring vormen die nul tot vier heteroatomen gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof kan bevatten; R3 - (CH2)gB is, waarbij g nul tot drie is en B 25 waterstof, fenyl, naftyl of een 5- of 6-delige heteroaryl-ring met één tot vier heteroatomen in de ring gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel is, met dien verstande, dat de genoemde ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten en waarbij elke van de 30 bovenstaande fenyl-, naftyl- en heteroarylringen eventueel met één tot drie substituenten gesubstitueerd kan zijn onafhankelijk gekozen uit (Ci-Cg) -hydroxyalkyl-, (C^-Ce) -alkoxy- (Ci-Cg) -alkyl- , (C3-Ce) -hydroxycycloalkyl-, (C3-C8) -cycloalkoxy- , (Cj-Cg) -alkoxy- (C3-Ce) -cycloalkyl- , 35 heterocycloalkyl, hydroxyheterocycloalkyl en (Cj-Cg)-alkoxy-heterocycloalkyl, waarbij elke (C3-C8)-cycloalkyl- of - 92 - heterocycloalkylgroep onafhankelijk gesubstitueerd kan zijn met één tot drie (Ci-CJ-alkyl- of benzylgroepen; als B een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, kan elke genoemde ring eventueel gesubstitueerd zijn met 5 één tot drie substituenten onafhankelijk gekozen uit fenyl, naftyl en een 5- tot 6-delige heteroarylring die één tot vier heteroatomen bevat gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, met dien verstande, dat de genoemde heteroarylring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavela-10 tomen kan bevatten, en waarbij elke onafhankelijk gekozen fenyl-, naftyl- of heteroarylsubstituent zelf gesubstitueerd kan zijn met één tot drie (Ci-Cg) -alkyl- of C3-C8-cycloalkylsubstituenten; of, als B een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, 15 kan elke genoemde ring eventueel gesubstitueerd zijn met één tot drie substituenten onafhankelijk gekozen uit (a) lacton gevormd uit -(CH2)t0H met een ortho-COOH, waarbij t één, twee of drie is; (b) -CONR14R15, waarbij R14 en R15 onafhankelijk gekozen worden uit (Cj-Cg)-alkyl en benzyl, of 2 0 R14 en R15 samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt worden een 5- tot 7-delige heteroalkylring vormen die nul tot drie heteroatomen gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof in aanvulling op de stikstof van de -CONR14R15-groep kan bevatten, waarbij, wanneer een van de genoemde 25 heteroatomen stikstof is het eventueel gesubstitueerd kan zijn met (Ci-Cg)-alkyl of benzyl, met dien verstande, dat de genoemde ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten; (c) - (CH2)yNCOR^R17, waarbij v nul, één, twee of drie is en -COR16 en R17 samen-30 genomen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt worden een 4- tot 6-delige lactamring vormen; en (d) - (Ci-Cg) -NR18R19, waarbij R18 en R19 elk onafhankelijk gekozen worden uit waterstof en (Cj-C^) -alkyl, of R18 en R19, samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt worden een 4- tot 7-delige 35 heteroarylring vormen die nul tot vier heteroatomen gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof kan bevatten; - 93 - waarbij de onderbroken lijnen eventuele dubbele bindingen aangeven; n één, twee of drie is; en een farmaceutisch aanvaardbaar zout of optisch 5 isomeer daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R3 (CH2)gB is, waarbij g nul is en B gekozen wordt uit fenyl en pyridyl.
3. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij B fenyl 10 is en waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep bestaande uit: 3- [5-Fluor-2- (4-methyl-piperazin-l-yl) -benzyl] -1-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-pyrrolidin-2-on, 1- [4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-fenyl]-3- [2- (4-15 methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1- [4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-fenyl]-3- [2- (4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1- [3-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-fenyl]-3- [2- (4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 20 1-[4-(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-fenyl]-3- [2- (4- methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1- [4- (1-Methoxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1- [4-(2-Methoxy-2-methyl-propyl)-fenyl]-3- [2- (4-25 methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1-[4-(1-Ethyl-l-hydroxy-propyl)-fenyl]-3-(2-piperazin-1-yl-benzyl)-pyrrolidin-2-on, 1-[4-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-3-(2-piperazin-l-yl-benzyl)-pyrrolidin-2-on, 30 1-[4-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-3- [2- (4- methyl-piperazin-l-yl)-benzylideen]-pyrrolidin-2-on, 1-[4-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-3-[5-methyl-2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1- [4- (1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-3- [2- (4-35 methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-piperidin-2-on, - 94 - 1- [4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl) -fenyl]-3- [5-methoxy-2-(4-methyl-piperazin-l-yl) -benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1-[4-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-fenyl]-3-[2-5 (3,4,5-trimethyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1-[4-{1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-fenyl]-3-[2-(3,4,5-trimethyl-piperazin-l-yl)-benzyl] -piperidin-2-on, 3-[5-Fluor-2-(3,4,5-trimethyl-piperazin-l-yl) -benzyl]-1-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-fenyl]-piperidin-2-10 on, 1- [4- (1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-fenyl]-3- [2- (4-methyl-[1,4]diazepan-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 3-[2-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-1-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-fenyl]-pyrrolidin-2-on, 15 1- [4- (1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-3- [2- (1- methyl-piperidin-4-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, en een farmaceutisch aanvaardbaar zout en optisch isomeer daarvan.
4. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij B fenyl 20 is en waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep bestaande uit: 1- [4- (1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-3- [2- (4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1- [4- (1-Ethyl-l-hydroxy-propyl)-fenyl]-3- [2- (4-25 methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1-[4-(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-fenyl] - 3- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1- [4- (1-Methoxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-3- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 30 1- [4- (1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-3- [2-(4- methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-piperidin-2-on, en een farmaceutisch aanvaardbaar zout en optisch isomeer daarvan.
5. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij B 35 pyridyl is en waarbij de verbinding gekozen wordt uit de i groep bestaande uit: - 95 - 1-[6-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 6' - (1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-3-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-3,4,5,6-tetrahydro[1,3']bipyridi-5 nyl-2-on, 3-[5-Fluor-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl] -1-[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-on, 3- [2-Fluor-6- (4-methyl-piperazin-l-yl) -benzyl] -Ι-ΙΟ [6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-on, 1-[6-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl]-3-[2- (3,4,5-trimethyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 6' -(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-3-[2-(3,4,5-trime-15 thyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-3,4,5,6-tetrahydro-[1,3']bi-pyridinyl-2-on, 3-[5-Fluor-2-(3,4,5-trimethyl-piperazin-l-yl) -benzyl]-6'-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-[1,3']bipyridinyl-2-on, 20 3- [5-Fluor-2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-6'- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-[1,3']bipyri-dinyl-2-on, 1-[6-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-pyridin-3-yl]-3-[2- (4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 25 1-[5-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-pyridin-2-yl]-3- [2- (4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, en een farmaceutisch aanvaardbaar zout en optisch isomeer daarvan.
6. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij B 30 pyridyl is en waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep bestaande uit: 1-[6-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 6 ' -(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-3-[2-(4-methyl-35 piperazin-l-yl)-benzyl]-3,4,5,6-tetrahydro[1,3']bipyridi-nyl-2-on, - 96 - 3- [5-Fluor-2- (4-methyl-piperazin-l-yl) -benzyl] -1-[6- (1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-on, 3- [2-Fluor-6- (4-methyl-piperazin-l-yl) -benzyl] -1-5 [6-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2- on, 1-[6-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl]-3-[2-(3,4,5-trimethyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 10 1-[6-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-pyridin-3-yl]-3- [2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, en een farmaceutisch aanvaardbaar zout en optisch isomeer daarvan.
7. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij de 15 genoemde (C3-C8) -alkylgroep van de genoemde (C3-CB) -hydroxy- cycloalkyl-, (C3-C8)-cycloalkoxy- of (C^-Ce) -alkoxy- (C3-C8) -cycloalkylsubstituenten gekozen wordt uit cyclobutyl, cyclopentyl en cyclohexyl.
8. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij de 20 verbinding gekozen wordt uit de groep bestaande uit: 1- [4-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3- [2- (4-methyl-piperazin-l-yl)-berizyl]-pyrrolidin-2-on, 1- [4- (1-Hydroxy-cyclohexyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl) -benzyl]-pyrrolidin-2-on, 25 1- [4- (1-Methoxy-cyclobutyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl- piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidon-2-, 1- [4- (1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3-(2-piper-azin-l-yl-benzyl)-pyrrolidin-2-on, 1- [4- (1-Hydroxy-cyclobutyl)-fenyl]-3-(2-piperazin-30 1-yl-benzyl)-pyrrolidin-2-on, 1- [4- (1-Hydroxy-cyclohexyl)-fenyl]-3-(2-piperazin-1-yl-benzyl)-pyrrolidin-2-on, 1- [4- (1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3-[5-methyl-2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 35 3-[5-Fluor-2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1- [4-(1-hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-pyrrolidin-2-on, | i - 97 - 1-[4-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-piperidin-2-on, 1- [4- (1-Hydroxy-cyclopentyl) -fenyl] -3- [5-methoxy- 2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 5 3-[2-Fluor-6- (4-methyl-piperazin-l-yl) -benzyl] -1- [4-(1-hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-pyrrolidin-2-on, 1-[4 -(1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3-[2-(3,4,5-trimethyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1-[4 -(1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3-[2-(3,4,5-10 trimethyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-piperidin-2-on, 3-[5-Fluor-2-(3,4,5 -trimethyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1-[4-(1-hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-piperidin-2-on, 3-[5-Fluor-2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1-[4-(1-hydroxy-cyclobutyl)-fenyl]-piperidin-2-on, 15 1-[4-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3- [2- (4- methyl-[1,4]diazepan-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 3 -[2 -(2,5-Dimethyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1-[4 -(1-hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-pyrrolidin-2-on, 1-[6-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-pyridin-3-yl]-3-[2-20 (4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrroldin-2-on, 1- (4-(1-Hydroxy-cyclobutyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl) -benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1- [5-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-pyridin-2-yl]-3- [2 (4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 25 1- [4- (1-Hydroxy-cyclobutyl)-fenyl]-3-[2-(1-methyl- piperidin-4-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1- [4- (1-Hydroxy-cyclohexyl)-fenyl]-3-[2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 1-[4-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3-[2-(1-30 methyl-piperidin-4-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, en een farmaceutisch aanvaardbaar zout en optisch isomeer daarvan.
9. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep bestaande uit: 35 1-[4-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3-[2-(4- methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-piperidin-2-on, - 98 - 3-[2-Fluor-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-1-[4-(1-hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-pyrrolidin-2-on, 1-[4-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3- [2- (3,4,5-trimethyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 5 3- [5-(Fluor-2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1- [4-(1-hydroxy-cyclobutyl)-fenyl]-piperidin-2-on, 1- [4- (1-Hydroxy-cyclobutyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl) -benzyl]-pyrrolidin-2-on, en een farmaceutisch aanvaardbaar zout en optisch 10 isomeer daarvan.
10. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij de genoemde heterocycloalkylgroep met 4 tot 8 atomen, van de genoemde één tot drie eventuele substituenten, gekozen wordt uit tetrahydropyranyl, morfolinyl, azetidinyl, 15 pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomor-folinyl, hexahydroazepinyl, diazepinyl, oxazepinyl, thiaze-pinyl, oxetanyl en tetrahydrofuranyl.
11. Verbinding volgens conclusie 10, waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep bestaande uit: 20 3-[2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1-(6 - morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2-on, 3 - [2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1- (4 -morfolin-4-yl-fenyl)-pyrrolidin-2-on, 1-[4-(4-Hydroxy-tetrahydro-pyran-4-yl)-fenyl]-3-25 [2-(3,4,5-trimethyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2- on, 1-[4-(4-Hydroxy-tetrahydro-pyran-4-yl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-piperidin-2-on, en farmaceutisch aanvaardbare zouten en optische 30 isomeren daarvan.
12. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij de genoemde 5- of 6-delige heteroarylring van de genoemde één tot drie eventuele substituenten gekozen wordt uit pyridyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, 35 oxazolyl en oxadiazolyl.
13. Verbinding volgens conclusie 12, waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep bestaande uit: | - 99 - 3- [2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-1-(4-pyridin-4-yl-fenyl)-pyrrolidin-2-on, 3- [2- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-1- (3- [1,3,4]oxadiazol-2-yl-fenyl)-pyrrolidin-2-on, 5 3- [2- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-1- (4- oxazol-4-yl-fenyl)-piperidin-2-on, 1- [4- (2-Methyl-oxazol-4-yl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-piperidin-2-on, 1- [4- (2-Methyl-oxazol-4-yl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl- 10 piperazin-1-yl)-benzyl]-piperidin-2-on, 3- [2- (4 - Methyl-piperazin-1-yl) -benzyl] -1- (4-oxazol-5-yl-fenyl)-piperidin-2-on, en farmaceutisch aanvaardbare zouten en optische isomeren daarvan.
14. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij de genoemde R14- en R15-groepen van de genoemde -CONR14R15-substituent samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt worden een 6-delige heteroalkylring vormen gekozen uit pi-peridine, N-(C0-C6)-alkylpiperazine en morfoline.
15. Verbinding volgens conclusie 14, waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep bestaande uit: 3- [2- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-benzyl] -1- [4-(morfoline-4-carbonyl)-fenyl]-pyrrolidin-2-on, 1-[4-(4-Methyl-piperazin-l-carbonyl)-fenyl]-3-[2- 25 (4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 3- [2- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-1- [4-(piperidine-l-carbonyl)-fenyl]-pyrrolidin-2-on, en farmaceutisch aanvaardbare zouten en optische isomeren daarvan.
16. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij de genoemde -COR16- en R17-groëpen van de genoemde - (CH2)vNCONR16R17-substituent samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt worden een 5- tot 6-delige lactamring vormen, en v 1 is.
17. Verbinding volgens conclusie 16, waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep bestaande uit: -100- 3- [2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1- [4- (2-oxo-pyrrolidin-l-ylmethyl)-fenyl]-piperidin-2-on, en farmaceutisch aanvaardbare zouten en optische isomeren daarvan. 5 1.8. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij een lacton uit de genoemde -CH2OH-substituent met de genoemde ortho-COOH-substituent gevormd wordt.
19. Verbinding volgens conclusie 18, waarbij de verbinding gekozen wordt uit de groep bestaande uit: 10 3-[2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1-(3-oxo- 1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-piperidin-2-on, en een farmaceutisch aanvaardbaar zout en optisch isomeer daarvan.
20. Verbinding volgens conclusie 1, gekozen uit de 15 groep bestaande uit: (R) -3- [5-Fluor-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl] -1-[4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-pyrrolidin-2-on, (R)-3-[2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1-(6-20 morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2-on, (R)-1- [4-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl] -3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (R)-3-[2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-pyrrolidin-2-on, 25 (R)-1-[4-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3-[2-(4- methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (R) -1- [4-(1-Hydroxy-cyclohexyl)-fenyl]-3-[2-(4-mehyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (R)-1- [4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-fenyl]-3-[2-30 (4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (R)-1- [3-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl] -3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl)-pyrrolidin-2-on, (R) -1- [4- (2-Hydroxy-2-methyl-propyl) -fenyl] -3- [ΣΙ 4-methyl-piperazin-l-yl) -benzyl]-pyrrolidin-2-on, 35 (R) -1- [6-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl]- 3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, -101- (R) -3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]pyrrolidin-2-on, (R)-1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl] - 3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on, 5 (R) -1- [4-(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl] - 3-[2-(4- methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on, (R) -1- [4-(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenyl] -3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on, (R) -1- [6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]-3-10 [2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on, (R) -3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-1- [6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on, (R) -3-[2 - fluor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-1- [6-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on, 15 (R) -1-(6-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]-3- {2- [ (3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl]benzyljpyrroli-din-2-on, (R) -3-[5-fluor-2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]-1-[6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]piperidin-2-on, 20 (R) -1- [6- (1-Ethyl-1-hydroxy-propyl) -pyridin-3-yl] - 3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (R) -1- [4- (1-Hydroxy-cyclobutyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (R)-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl] -1-[4-25 piperidin-l-ylcarbonyl)pyrrolidin-2-on, en een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
21. Verbinding volgens conclusie 20, gekozen uit de groep bestaande uit: (R)-1- [4-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-3-[2-30 (4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (R)-1- [4-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (R)-1- (4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 35 (R) -1-[4-(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-fenyl]-3-[2- (4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, -102- (R) -1- [6-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl]- 3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (R) -1- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) fenyl] - 3- [2- (4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on, 5 (R) -1- [6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]-3- [2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]piperidin-2-on, (R) -3- [5-(fluor-2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]-1- [6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on, (R) -3- [2-fluor-6- (4-methylpiperazin-1-yl) benzyl] -10 1-[6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on, (R) -1- [6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]-3-{2-[(3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl]benzyl}pyrroli-din-2-on, (R) -1- [6-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-pyridin-3-yl]-15 3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (R) -1- [4-(1-Hydroxy-cyclobutyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, en een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
22. Verbinding volgens conclusie 1, gekozen uit de 20 groep bestaande uit: (S) -3-[5-Fluor-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl] -1-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-fenyl]-pyrrolidin-2-on, (S)-3- [2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1-(6-25 morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-2-on, (S)-1-[4-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl] -3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (S)-3-[2-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-1-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-pyrrolidin-2-on, 30 (S)-1-[4-(1-Hydroxy-cyclopentyl)-fenyl]-3-[2-(4- methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (S)-1- [4-(1-Hydroxy-cyclohexyl)-fenyl]-3- [2- (4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (S) -1- [4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-fenyl]-3-[2)4-35 methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (S)-1-[3-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, -103- (S) -1- [4- (2-Hydroxy-2-methyl-propyl) -fenyl] -3- [2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (S)-1- [6-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-pyridin-3-yl]- 3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, 5 (S) -3- [5-fluor-2- (4-methylpiperazin-l-yl) benzyl] - 1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl]pyrrolidin-2-on, (S) -1-[4-(1-hydroxycyclopentyl)fenyl] -3-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]piperidin-2-on, (S) -1- [4- (1-hydroxy-l-methylethyl) fenyl] - 3- [2- (4-10 methylpiperazi-l-yl)benzyl]piperidin-2-on, (S) -1- [4-(4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)fenyl] -3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on, (S) -1- [6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)benzyl]piperidin-2-on, 15 (S) -3- [5-fluor-2- (4-methylpiperazin-l-yl) benzyl] - 1- [6- (l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on, (S) -3- [2-fluor-6- (4-methylpiperazin-l-yl)benzyl] -1- [6- (l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-on, (S)-1- [6-(l-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]-3-20 {2- [ (3R,5S)-3,4,5-1rimethylpiperazin-1-yl]benzylJpyrroli- din-2-on, (S) - 3 - [5-f luor-2 - (4-rriethylpiperazin-l-yl) benzyl] -1-[6-(1-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-3-yl]piperidin-2-on, (S)-1- [6-(1-Ethyl-l-hydroxy-propyl)-pyridin-3-yl]-25 3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (S) -1- [4-(1-Hydroxy-cyclobutyl)-fenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-l-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-on, (S)-3- [2-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]-1-[4-(piperidin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyrrolidin-2-on, 30 en een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
23. Farmaceutisch preparaat voor gebruik bij het behandelen van een stoornis of aandoening in een zoogdier gekozen uit depressie, angst, depressie samengaand met angst, dystymie, posttraumatische stressstoornis, panische 35 fobieën, obsessieve compulsieve stoornis (OCD), OCD met comorbide Gilles de la Tourette Syndroom, borderline persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, psychose, atta- -104- ques, dyskinesie, de symptomen van de ziekte van Huntington of de ziekte van Parkinson, spasticiteit, onderdrukking van attaques resulterend uit epilepsie, cerebrale ischemie, anorexia, flauwte-aanvallen, hypokinesie, craniale trau-5 ma's, chemische afhankelijkheden, premature ejaculatie, met premenstrueel syndroom (PMS) geassocieerde stemmings- en eetluststoornis, met ontstekingen gepaarde gaande darmziekte, modificatie van het eetgedrag, het blokkeren van de zucht naar koolhydraat, late luteale fase van dysforische 10 stoornis, met tabakonthouding geassocieerde symptomen, panische angststoornis, bipolaire stoornis, slaapstoornissen, jet-lag, cognitieve disfunctie, hypertensie, bulimia, anorexia, obesitas, hartarritmie, chemische afhankelijkheden en verslavingen gekozen uit afhankelijkheden van, of 15 verslavingen aan nicotine of tabaksproducten, alcohol, benzodiazepines, barbituraten, opioïden of cocaïne; pathologisch gokken; trichotillomanie; hoofdpijn, beroerte, traumatisch hersenletsel (TBI), psychose, de ziekte van Huntington, vertraagde dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, 20 schizofrenie, multi-infarct dementie, epilepsie, seniele dementie van het Alzheimer-type (AD), de ziekte van Parkinson (PD), hyperactiviteitstoornis door tekort aan aandacht (ADHD) en Gilles de la Tourette Syndroom, omvattende een hoeveelheid van een verbinding volgens een van de conclu-25 sies 1-22, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die bij het behandelen van een dergelijke stoornis of aandoening effectief is en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
24. Gebruik van een verbinding volgens een der 30 conclusies 1-22, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van een stoornis of aandoening in een zoogdier gekozen uit depressie, angst, depressie samengaand met angst, dystymie, posttraumatische stressstoornis, panische 35 fobieën, obsessieve compulsieve stoornis (OCD), OCD met comorbide Gilles de la Tourette Syndroom, borderline persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, psychose, atta- -105- ques, dyskinesie, de symptomen van de ziekte van Huntington j of de ziekte van Parkinson, spasticiteit, onderdrukking van attaques resulterend uit epilepsie, cerebrale ischemie, anorexia, flauwte-aanvallen, hypokinesie, craniale trau-5 ma's, chemische afhankelijkheden, premature ejaculatie, met premenstrueel syndroom (PMS) geassocieerde stemmings- en eetluststoornis, met ontstekingen gepaarde gaande darmziekte, modificatie van het eetgedrag, het blokkeren van de zucht naar koolhydraat, late luteale fase van dysforische 10 stoornis, met tabakonthouding geassocieerde symptomen, panische angststoornis, bipolaire stoornis, slaapstoornissen, jet-lag, cognitieve disfunctie, hypertensie, bulimia, anorexia, obesitas, hartarritmie, chemische afhankelijkheden en verslavingen gekozen uit afhankelijkheden van, of 15 verslavingen aan nicotine of tabaksproducten, alcohol, benzodiazepines, barbituraten, opioïden of cocaïne; pathologisch gokken; trichotillomanie; hoofdpijn, beroerte, traumatisch hersenletsel (TBI), psychose, de ziekte van Huntington, vertraagde dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, 20 schizofrenie, muiti-infarct dementie, epilepsie, seniele dementie van het Alzheimer-type (AD), de ziekte van Parkinson (PD), hyperactiviteitstoornis door tekort aan aandacht (ADHD) en Gilles de la Tourette Syndroom.
25. Farmaceutisch preparaat voor gebruik bij het 25 behandelen van een stoornis of aandoening in een zoogdier gekozen uit depressie, angst, depressie samengaand met angst, dystymie, posttraumatische stressstoornis, panische fobieën, obsessieve compulsieve stoornis (OCD), OCD met comorbide Gilles de la Tourette Syndroom, borderline 30 persoonlijkheidsstoornis, slaapstoornis, psychose, attaques, dyskinesie, de symptomen van de ziekte van Huntington of de ziekte van Parkinson, spasticiteit, onderdrukking van attaques resulterend uit epilepsie, cerebrale ischemie, anorexia, flauwte-aanvallen, hypokinesie, craniale trau-35 ma's, chemische afhankelijkheden, premature ejaculatie, met premenstrueel syndroom (PMS) geassocieerde stemmings- en eetluststoornis, met ontstekingen gepaarde gaande darmziek- -106- te, modificatie van het eetgedrag, het blokkeren van de zucht naar koolhydraat, late luteale fase van dysforische stoornis, met tabakonthouding geassocieerde symptomen, panische angststoornis, bipolaire stoornis, slaapstoornis-5 sen, jet-lag, cognitieve disfunctie, hypertensie, bulimia, anorexia, obesitas, hartarritmie, chemische afhankelijkheden en verslavingen gekozen uit afhankelijkheden van, of verslavingen aan nicotine of tabaksproducten, alcohol, benzodiazepines, barbituraten, opioïden of cocaïne; patho-10 logisch gokken; trichotillomanie; hoofdpijn, beroerte, traumatisch hersenletsel (TBI), psychose, de ziekte van Huntington, vertraagde dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multi-infarct dementie, epilepsie, seniele dementie van het Alzheimer-type (AD), de ziekte van Parkin-15 son (PD), hyperactiviteitstoornis door tekort aan aandacht (ADHD) en Gilles de la Tourette Syndroom, omvattende een hoeveelheid van een verbinding volgens een van de conclusies 1-22 die een effectieve antagonist, een inverse agonist of partiële agonist van 5-HT1B-receptoren is en een 20 farmaceutisch aanvaardbare drager.
26. Gebruik van een verbinding volgens een van de conclusies 1-22, die een effectieve antagonist, een inverse agonist of partiële agonist van 5-HT1B-receptoren is, voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van 25 een stoornis of aandoening in een zoogdier gekozen uit depressie, angst, depressie samengaand met angst, dystymie, posttraumatische stressstoornis, panische fobieën, obsessieve compulsieve stoornis (OCD), OCD met comorbide Gilles de la Tourette Syndroom, borderline persoonlijkheidsstoor-30 nis, slaapstoornis, psychose, attaques, dyskinesie, de symptomen van de ziekte van Huntington of de ziekte van Parkinson, spasticiteit, onderdrukking van attaques resulterend uit epilepsie, cerebrale ischemie, anorexia, flauw-te-aanvallen, hypokinesie, craniale trauma's, chemische 35 afhankelijkheden, premature ejaculatie, met premenstrueel syndroom (PMS) geassocieerde stemmings- en eetluststoornis, met ontstekingen gepaard gaande darmziekte, modificatie van -107- het eetgedrag, het blokkeren van de zucht naar koolhydraat, late luteale fase van dysforische stoornis, met tabakont-houding geassocieerde symptomen, panische angststoornis, bipolaire stoornis, slaapstoornissen, jet-lag, cognitieve 5 disfunctie, hypertensie, bulimia, anorexia, obesitas, hartarritmie, chemische afhankelijkheden en verslavingen gekozen uit afhankelijkheden van, of verslavingen aan nicotine of tabaksproducten, alcohol, benzodiazepines, barbituraten, opioïden of cocaïne; pathologisch gokken; 10 trichotillomanie; hoofdpijn, beroerte, traumatisch hersenletsel (TBI), psychose, de ziekte van Huntington, vertraagde dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multi-infarct dementie, epilepsie, seniele dementie van het Alz-heimer-type (AD), de ziekte van Parkinson (PD), hyperacti-15 viteitstoornis door tekort aan aandacht (ADHD) en Gilles de la Tourette Syndroom.
27. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule IA' R6 (R’3)a^ 'Jj V)b x X waarin 20. nul tot acht is; m één tot drie is; R6 gekozen wordt uit de groep van waterstof, (C!-C6) -alkyl eventueel gesubstitueerd met (C^-Cg) -alkoxy of één tot drie fluoratomen, of ((Cx-C4)-alkyl)aryl, waarbij de 25 arylgroep fenyl, naftyl of heteroaryl-(CH2)q- is, waarbij de heteroarylgroep gekozen wordt uit de groep van pyridyl, pyrimidyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl en benzisothiazolyl en q nul, één, twee, drie of vier is, en -108- waarbij de genoemde aryl- en heteroarylgroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep van chloor, fluor, broom, jood, (CVCJ-alkyl, (C^-Cg) -alkoxy, trif luormethyl, 5 cyaan en -S0t (C^-Cg) -alkyl, waarbij t nul, één of twee is; elke R13 onafhankelijk (C^-CJ -alkyl of een (Cj-C^) -alkyleenbrug van één van de ringkoolstof atomen van de piperazine- of piperidinering van respectievelijk G1 of G2, naar dezelfde of een andere ringkoolstof of een ringstik-10 stof van de piperazine- of piperidinering van respectievelijk G1 of G2, met een beschikbare bindingsplaats, of naar een ringkoolstof van R6 is, als R6 een ringstructuur met een beschikbare bindingsplaats heeft; X waterstof, chloor, fluor, broom, jood, cyaan, 15 (Ci-Cg)-alkyl, hydroxy, (Cj-Cg)-alkoxy, -SOt (Ci-Cg)-alkyl, waarbij t nul, één of twee is, -C02R10 of -CONRi:LR12 is; R10, R11 en R12 elk onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, (Cx-C4)-alkyl, fenyl en naftyl, waarbij genoemd fenyl of naftyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één 20 of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit chloor, fluor, broom, jood, (C1-C6)-alkyl, (C^-Cg)-alkoxy, trifluor- methyl, cyaan en -SOt(C^-Cg) -alkyl, waarbij t nul, één of twee is; of R11 en R12, samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt zijn, een 4- tot 7-delige heteroalkylring 25 vormen die nul tot vier heteroatomen gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof kan bevatten; R3 eventueel gesubstitueerde aryl of heteroaryl i s; en n één, twee of drie is; of 30 een farmaceutisch aanvaardbaar zout of optisch isomeer daarvan; welke werkwijze omvat (a) het bereiden van een verbinding met de formule 1B' -109- R6 '""’-Ό)- j X en ofwel (b) het behandelen van de in stap (a) | bereide verbinding met waterstofgas in een voor de reactie inert oplosmiddel gekozen uit de groep bestaande uit een lagere alcohol, THF, dioxaan, ethylacetaat, methanol en 5 ethanol, in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator op een vaste drager gekozen uit de groep bestaande uit palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaS04) , platina op koolstof (Pt/C), tris(trifenylfosfi-ne)rhodiumchloride (Wilkinson's katalysator) en 10% palla-10 dium op koolstof, bij een druk van ongeveer 1 tot 5 atmosfeer, bij voorkeur ongeveer 3 tot 4 atmosfeer, bij een temperatuur van ongeveer 10 tot 100°C, onder omstandigheden die geschikt zijn om de verbinding met de formule IA' te vormen; ofwel (b') het behandelen van de in stap (a) 15 bereide verbinding onder overdrachtshydrogeneringsomstan-digheden met een hydridedonor gekozen uit de groep bestaande uit cyclohexadieen en ammoniumformiaat, in een voor de reactie inert oplosmiddel gekozen uit een lagere alcohol, THF, dioxaan, ethylacetaat, methanol en ethanol, in aanwe-20 zigheid van een edelmetaalkatalysator op een vaste drager gekozen uit de groep bestaande uit palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaSOJ , platina op koolstof (Pt/C), tris(trifenylfosfine)rhodiumchloride (Wilkinson's katalysator) en 10% palladium op koolstof, bij 25 een temperatuur van ongeveer 20 tot 150°C, onder omstandig- -110- heden die geschikt zijn voor het vormen van de verbinding met de formule IA'.
28. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1B' R6 /N\ (R’3),-f I V)m j? V X 5 waarin a nul tot acht is; m één tot drie is; R6 gekozen wordt uit de groep van waterstof, «VC6) -alkyl eventueel gesubstitueerd met (C^-Cg) -alkoxy of 10 één tot drie fluoratomen, of ((C^-CJ -alkyl) aryl, waarbij de arylgroep fenyl, naftyl of heteroaryl-(CH2) q- is, waarbij de heteroarylgroep gekozen wordt uit de groep van pyridyl, pyrimidyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl en benzisothiazolyl en q nul, één, twee, drie of vier is, en 15 waarbij de genoemde aryl- en heteroarylgroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep van chloor, fluor, broom, jood, (Cj-Cg)-alkyl, (C^-Cg)-alkoxy, trifluormethyl, cyaan en -SOt (C^-Cg) -alkyl, waarbij t nul, één of twee is; 20 elke R13 onafhankelijk (Cx-C4) -alkyl of een (C^-C14) - alkyl eenbrug van één van de ringkool stof atomen van de piperazine- of piperidinering van respectievelijk G1 of G2, naar dezelfde of een andere ringkoolstof of een ringstik-stof van de piperazine- of piperidinering van respectieve-25 lijk G1 of G2, met een beschikbare bindingsplaats, of naar een ringkoolstof van R6 is, als R6 een ringstructuur met een beschikbare bindingsplaats heeft; -111- X waterstof, chloor, fluor, broom, jood, cyaan, (C^-Cg) -alkyl, hydroxy, (Ci-Cg)-alkoxy, -S0t (Ci-Cg) -alkyl, waarbij t nul, één of twee is, -C02R10 of -CONRnR12 is; R10, R11 en R12 elk onafhankelijk gekozen worden uit 5 waterstof, (Ci-CJ -alkyl, fenyl en naftyl, waarbij genoemd fenyl of naftyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit chloor, fluor, broom, jood, (C^-Cg) -alkyl, (C^-Cg)-alkoxy, trifluor- methyl, cyaan en -S0t (Ci-Cg)-alkyl, waarbij t nul, één of 10 twee is; of R11 en R12, samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt zijn, een 4- tot 7-delige heteroalkylring vormen die nul tot vier heteroatomen gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof kan bevatten; R3 eventueel gesubstitueerde aryl of heteroaryl 15 is; en n één, twee of drie is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of optisch isomeer daarvan; welke werkwijze omvat (a) het bereiden van een 20 verbinding met de formule 1B R6 (R,3)’t J) ipA o γβ M-7 X en het behandelen van de in stap (a) bereide verbinding met een reagens R3-Y, waarin R3 aryl of heteroaryl is en Y chloor, broom, fluor, jood of sulfonaat is in een voor de reactie geschikt inert oplosmiddel gekozen uit de groep 25 bestaande uit 1,2-dimethoxyethaan, diglyme, t-butylmethyl-ether, tetrahydrofuran, benzeen en tolueen, in aanwezigheid van (1) een base gekozen uit de groep bestaande uit kalium- -112- fosfaat, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, thaliumcarbo-naat, cesiumcarbonaat, kalium-tert-butoxide, lithium-tert-butoxide of natrium-tert-butoxide, een diamine, 1,2-ethy-leendiamine, N,N'-dimethylethyleendiamine, N,N-dimethyl-5 ethyleendiamine, en cis-l,2-diaminocyclohexaan, (2) een koper(I)zout gekozen uit de groep bestaande uit cuprochlo-ride, cuprobromide en cuprojodide, en (3) een hoeveelheid water van ongeveer 1 tot 4 gew.%, eventueel in aanwezigheid van een polair mede-oplosmiddel gekozen uit de groep 10 bestaande uit N,N-dimethylformamide en Ν,Ν-dimethylaceeta-mide in de orde van 5-15 vol.% ten opzichte van het eerste oplosmiddel, bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 150°C, onder geschikte omstandigheden om de verbinding met formule 1B' te vormen.
29. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule IA R6 <R,3>=f )) S^m jj iïrir* waarin ^ a nul tot acht is; m één tot drie is;
20 R6 gekozen wordt uit de groep van waterstof, (Cx-C6) -alkyl eventueel gesubstitueerd met (Cj-Cg) -alkoxy of één tot drie fluoratomen, of ( -alkyl) aryl, waarbij de arylgroep fenyl, naftyl of heteroaryl-(CH2)q- is, waarbij de heteroarylgroep gekozen wordt uit de groep van pyridyl, 25 pyrimidyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl en benzisothiazolyl en q nul, één, twee, drie of vier is, en waarbij de genoemde aryl- en heteroarylgroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep van chloor, fluor, -113- broom, jood, (Ci-Cg) -alkyl, (CVCg) -alkoxy, trifluormethyl, cyaan en -S0t (C^-Cg) -alkyl, waarbij t nul, één of twee is; j elke R13 onafhankelijk (Cj-C*) -alkyl of een (C1 -c14) -alkyleenbrug van één van de ringkoolstofatomen van de 5 piperazine- of piperidinering van respectievelijk G1 of G2, naar dezelfde of een andere ringkoolstof of een ringstik-stof van de piperazine- of piperidinering van respectievelijk G1 of G2, met een beschikbare bindingsplaats, of naar een ringkoolstof van R6 is, als R6 een ringstructuur met een 10 beschikbare bindingsplaats heeft; X waterstof, chloor, fluor, broom, jood, cyaan, (Ci-Cg)-alkyl, hydroxy, (C^-Cg) -alkoxy, -SOt (Cj-Cg) -alkyl, waarbij t nul, één of twee is, -C02R10 of -001^11¾12 is; R10, R11 en R12 elk onafhankelijk gekozen worden uit 15 waterstof, (C^-C*)-alkyl, fenyl en naftyl, waarbij genoemd fenyl of naftyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit chloor, fluor, broom, jood, (C^-Cg)-alkyl, (C^-Cg)-alkoxy, trifluor- methyl, cyaan en -S0t (C^-Cg) -alkyl, waarbij t nul, één of 20 twee is; of R11 en R12, samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt zijn, een 4- tot 7-delige heteroalkylring vormen die nul tot vier heteróatomen gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof kan bevatten; en n één, twee of drie is; of 25 een farmaceutisch aanvaardbaar zout of optisch isomeer daarvan; welke werkwijze omvat (a) het bereiden van een verbinding met de formule 1B R6 <R'< % W-7 X -114- en ofwel (b) het behandelen van de in stap (a) bereide verbinding met waterstofgas in een voor de reactie inert oplosmiddel gekozen uit de groép bestaande uit een lagere alcohol, THF, dioxaan, ethylacetaat, methanol en ethanol, 5 in aanwezigheid van een edelmetaalkatalysator op een vaste drager gekozen uit de groep bestaande uit palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaS04) , platina op koolstof (Pt/C), tris(trifenylfosfi-ne)rhodiumchloride (Wilkinson's katalysator) en 10% palla-10 dium op koolstof, bij een druk van ongeveer 1 tot 5 atmosfeer, bij voorkeur ongeveer 3 tot 4 atmosfeer, bij een temperatuur van ongeveer 10 tot 100°C, onder omstandigheden die geschikt zijn om de verbinding met de formule IA te vormen; ofwel (b') het behandelen van de in stap (a) 15 bereide verbinding onder overdrachtshydrogeneringsomstan-digheden met een hydridedonor gekozen uit de groep bestaande uit cyclohexadieen en ammoniumformiaat, in een voor de reactie inert oplosmiddel gekozen uit een lagere alcohol, THF, dioxaan, ethylacetaat, methanol en ethanol, in aanwe-20 zigheid van een edelmetaalkatalysator op een vaste drager gekozen uit de groep bestaande uit palladium op koolstof (Pd/C), palladium op bariumsulfaat (Pd/BaS04) , platina op koolstof (Pt/C), tris(trifenylfosfine)rhodiumchloride (Wilkinson's katalysator) en 10% palladium op koolstof, bij 25 een temperatuur van ongeveer 20 tot 150°C, onder omstandigheden die geschikt zijn voor het vormen van de verbinding met de formule IA.
30. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule IA' j X -115- waarin a nul tot acht is; m één tot drie is; R6 gekozen wordt uit de groep van waterstof, 5 (Cj-Cg)-alkyl eventueel gesubstitueerd met (Ci-Cg)-alkoxy of één tot drie fluoratomen, of ((C^-C,) -alkyl)aryl, waarbij de arylgroep fenyl, naftyl of heteroaryl-(CH2)q- is, waarbij de heteroarylgroep gekozen wordt uit de groep van pyridyl, pyrimidyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl en 10 benzisothiazolyl en g nul, één, twee, drie of vier is, en waarbij de genoemde aryl- en heteroarylgroepen eventueel gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep van chloor, fluor, broom, jood, (C^-Cg)-alkyl, (C^-Cg) -alkoxy, trifluormethyl, 15 cyaan en -SOt (C^-Cg) -alkyl, waarbij t nul, één of twee is; elke R13 onafhankelijk (Cj-CJ-alkyl of een (Cj-C^)-alkyleenbrug van één van de ringkoolstofatomen van de piperazine- of piperidinering van respectievelijk G1 of G2, naar dezelfde of een andere ringkoolstof of een ringstik-20 stof van de piperazine- of piperidinering van respectievelijk G1 of G2, met een beschikbare bindingsplaats, of naar een ringkoolstof van R6 is, als R6 een ringstructuur met een beschikbare bindingsplaats heeft; X waterstof, chloor, fluor, broom, jood, cyaan, 25 (Cj-Cg)-alkyl, hydroxy, (Cj-C6)-alkoxy, -S0t (C^-Cg)-alkyl, waarbij t nul, één of twee is, -C02R10 of -CONRuR12 is; R10, R11 en R12 elk onafhankelijk gekozen worden uit waterstof, (Cj-CJ -alkyl, fenyl en naftyl, waarbij genoemd fenyl of naftyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met één 30 of meer substituenten onafhankelijk gekozen uit chloor, fluor, broom, jood, (Cj-Cg)-alkyl, (C^-Cg) -alkoxy, trifluor-methyl, cyaan en -SOt (Ca-C6)-alkyl, waarbij t nul, één of twee is; of R11 en R12, samen met de stikstof waaraan zij vastgemaakt zijn, een 4- tot 7-delige heteroalkylring 35 vormen die nul tot vier heteroatomen gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof kan bevatten; ^--u··^..........I.................._. -116- R3 eventueel gesubstitueerde aryl of heteroaryl is; en n één, twee of drie is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of optisch 5 isomeer daarvan; welke werkwijze omvat (a) het bereiden van een verbinding met de formule IA R6 (R13)af l O yCjJ V x en het behandelen van de in stap (a) bereide verbinding met een reagens R3-Y, waarin R3 aryl of heteroaryl is en Y 10 chloor, broom, fluor, jood of sulfonaat is in een voor de reactie geschikt inert oplosmiddel gekozen uit de groep bestaande uit 1,2-dimethoxyethaan, diglyme, t-butylmethyl-ether, tetrahydrofuran, benzeen en tolueen, in aanwezigheid van (1) een base gekozen uit de groep bestaande uit kalium-15 fosfaat, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, thaliumcarbo-naat, cesiumcarbonaat, kalium-tert-butoxide, lithium-tert-butoxide of natrium-tert-butoxide, een diamine, 1,2-ethy-leendiamine, N,N'-dimethylethyleendiamine, N,N-dimethyl-ethyleendiamine, en cis-1,2-diaminocyclohexaan, (2) een 20 koper(I)zout gekozen uit de groep bestaande uit cuprochlo- ride, cuprobromide en cuprojodide, en (3) een hoeveelheid water van ongeveer 1 tot 4 gew.%, eventueel in aanwezigheid van een polair mede-oplosmiddel gekozen uit de groep bestaande uit N,N-dimethylformamide en N,N-dimethylaceeta-25 mide in de orde van 5-15 vol.% ten opzichte van het eerste oplosmiddel, bij een temperatuur van ongeveer 40 tot 150°C, onder geschikte omstandigheden om de verbinding met formule IA' te vormen. 10 28 558 J < *
NL1028558A 2004-03-17 2005-03-16 Nieuwe benzyl (ideen)lactamderivaten. NL1028558C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55380804P 2004-03-17 2004-03-17
US55380804 2004-03-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028558A1 NL1028558A1 (nl) 2005-09-20
NL1028558C2 true NL1028558C2 (nl) 2006-06-27

Family

ID=34960867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028558A NL1028558C2 (nl) 2004-03-17 2005-03-16 Nieuwe benzyl (ideen)lactamderivaten.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7479559B2 (nl)
EP (1) EP1727794B1 (nl)
JP (1) JP4880583B2 (nl)
KR (1) KR20060124770A (nl)
CN (1) CN1934081A (nl)
AP (1) AP2006003726A0 (nl)
AR (1) AR050403A1 (nl)
AT (1) ATE533745T1 (nl)
AU (1) AU2005223481A1 (nl)
BR (1) BRPI0508825A (nl)
CA (1) CA2559530C (nl)
CR (1) CR8618A (nl)
DO (1) DOP2005000035A (nl)
EA (1) EA200601461A1 (nl)
EC (1) ECSP066853A (nl)
ES (1) ES2374629T3 (nl)
GT (1) GT200500051A (nl)
IL (1) IL178105A0 (nl)
MA (1) MA28474B1 (nl)
NL (1) NL1028558C2 (nl)
NO (1) NO20063602L (nl)
PA (1) PA8626501A1 (nl)
PE (1) PE20051153A1 (nl)
SV (1) SV2005002051A (nl)
TN (1) TNSN06287A1 (nl)
TW (1) TW200604165A (nl)
UY (1) UY28811A1 (nl)
WO (1) WO2005090300A1 (nl)
ZA (1) ZA200607133B (nl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2371927T3 (es) * 2005-01-13 2012-01-11 Ge Healthcare Limited Compuestos de bencil-lactama marcados con 11c y su uso como agentes de obtención de imágenes.
WO2006136945A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Pfizer Products Inc. METABOLITES OF 1&lowbar; [&lowbar;6- (1-ETHYL-l-HYDROXY-PROPYL) -PYRIDIN-3-YL] -3- [2- (4-METHYL-PIPERAZIN-I-YL) -BE NZYL] -PYRR0LIDIN-2-0NE AS SERATONIN RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2007026219A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Pfizer Products Inc. Combinations of a 5-ht1b antagonist with a noradrenalin re-uptake inhibitor or a serotonin noradrenalin reutake inhibitor for treating cns conditions
WO2008068614A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Pfizer Products Inc. Stereoselective synthesis of 1-[6-ethyl-1,2-dihydroxy-propyl)-pyridin-3-yl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzyl]-pyrrolidin-2-one
FR2948660B1 (fr) * 2009-07-30 2011-08-19 Oroxcell Derives de 2-amino-2-phenyl-alkanol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2338873A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 Gmeiner, Peter New aminotetraline derivatives
AU2010336027A1 (en) * 2009-12-23 2012-07-19 Auckland Uniservices Limited Compounds, preparations and uses thereof
WO2014028829A1 (en) 2012-08-16 2014-02-20 The Scripps Research Institute Novel kappa opioid ligands
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
KR101861942B1 (ko) * 2014-01-20 2018-06-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 신경 발생을 자극할 수 있는 n-페닐-락탐 유도체 및 이의 신경 장애 치료에서의 용도
TW201706265A (zh) 2015-03-09 2017-02-16 必治妥美雅史谷比公司 做為Ｒｈｏ激酶（ＲＯＣＫ）抑制劑之內醯胺
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CN119219603A (zh) * 2023-06-28 2024-12-31 科辉智药(深圳)新药研究中心有限公司 Sarm1酶活性抑制剂及其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58189163A (ja) * 1982-04-02 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ピロリノン誘導体
IL106142A (en) 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK0689536T3 (da) 1993-03-16 2001-07-30 Pfizer Naphthalenderivater
JP3786983B2 (ja) * 1994-01-27 2006-06-21 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト ピロリジノン誘導体
GB9410512D0 (en) 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
FI965238L (fi) 1994-06-29 1996-12-27 Pfizer Aryyli- ja heteroaryylialkoksinaftaleenijohdannaiset
EA001485B1 (ru) * 1996-03-29 2001-04-23 Пфайзер Инк. Производные бензил(иден)-лактамов, их получение и применение в качестве селективных (ант)агонистов рецепторов 5-htи/или 5-ht
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
DE10002509A1 (de) 2000-01-21 2001-07-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Glutarimide
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
TWI263640B (en) * 2001-12-19 2006-10-11 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function

Also Published As

Publication number Publication date
AP2006003726A0 (en) 2006-10-31
CR8618A (es) 2006-11-15
TNSN06287A1 (fr) 2007-12-03
EP1727794B1 (en) 2011-11-16
ECSP066853A (es) 2006-11-24
ZA200607133B (en) 2007-12-27
ATE533745T1 (de) 2011-12-15
IL178105A0 (en) 2006-12-31
UY28811A1 (es) 2005-10-31
NO20063602L (no) 2006-09-08
US7479559B2 (en) 2009-01-20
WO2005090300A1 (en) 2005-09-29
AU2005223481A1 (en) 2005-09-29
EA200601461A1 (ru) 2007-02-27
JP2007529495A (ja) 2007-10-25
EP1727794A1 (en) 2006-12-06
SV2005002051A (es) 2005-12-13
MA28474B1 (fr) 2007-03-01
CN1934081A (zh) 2007-03-21
CA2559530A1 (en) 2005-09-29
AR050403A1 (es) 2006-10-25
PE20051153A1 (es) 2006-01-28
GT200500051A (es) 2005-10-24
JP4880583B2 (ja) 2012-02-22
CA2559530C (en) 2012-04-24
KR20060124770A (ko) 2006-12-05
PA8626501A1 (es) 2005-11-25
BRPI0508825A (pt) 2007-08-14
US20050245521A1 (en) 2005-11-03
TW200604165A (en) 2006-02-01
DOP2005000035A (es) 2005-10-31
ES2374629T3 (es) 2012-02-20
NL1028558A1 (nl) 2005-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114470B (fi) Uusia allergisten sairauksien hoidossa käyttökelpoisia substituoituja piperidiinejä
US6498168B2 (en) Muscarinic antagonists
NL1028558C2 (nl) Nieuwe benzyl (ideen)lactamderivaten.
JP2021050243A (ja) 神経学的疾患を処置するためのムスカリン受容体４（ｍ４）アンタゴニストとしての、ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
US4668687A (en) Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
KR101049074B1 (ko) 치환된 1,4-디-피페리딘-4-일-피페라진 유도체 및 뉴로키닌길항제로서의 그의 용도
KR20140081884A (ko) Lsd1 억제제로서 (헤테로)아릴 사이클로프로필아민 화합물
EA000620B1 (ru) Соединения, оказывающие влияние на системы, связанные с серотонином
NO310232B1 (no) 1-(1,2-disubstituert piperidinyl)-4-substituerte piperazinderivater
CZ362798A3 (cs) 2,4-Diaminopyrimidinové deriváty jako antagonisty receptoru dopaminu D4
KR101851140B1 (ko) 알파 7 nAChR의 알로스테릭 조절자로서의 (피리딘-4-일)벤질아미드
KR20070026540A (ko) 치료 화합물：스캐폴드로서의 피리딘
JP2007537233A (ja) Ｎｋ１及びｎｋ３アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体
EA029313B1 (ru) Производные пиперазина и их применение в качестве лекарственного средства
EA022776B1 (ru) Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс
CZ2004156A3 (cs) Název neuveden
KR100364340B1 (ko) 이미다졸리디논유도체,이의산부가염및노인성치매치료제
US11034688B2 (en) Indole and benzimidazole derivatives as dual 5-HT2A and 5-HT6 receptor antagonists
TWI327916B (en) Substituted 1-piperidin-3-yl-4-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
JP2014518257A (ja) 中枢神経系疾患の処置のためのインドールアミン誘導体
CA2567483A1 (en) Pyrazinylmethyl lactam derivatives
JP2006528963A (ja) オピオイド受容体リガンドとしてのジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造およびその使用
MXPA06014473A (es) Piridil piperazinas para el tratamiento de trastornos de sistema nervioso central.
MXPA06010630A (en) Novel benzyl(idene)-lactam derivatives
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060222

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091001