NL1029596C2 - Nieuwe piperidylderivaten van chinazoline en isochinoline. - Google Patents

Nieuwe piperidylderivaten van chinazoline en isochinoline. Download PDF

Info

Publication number
NL1029596C2
NL1029596C2 NL1029596A NL1029596A NL1029596C2 NL 1029596 C2 NL1029596 C2 NL 1029596C2 NL 1029596 A NL1029596 A NL 1029596A NL 1029596 A NL1029596 A NL 1029596A NL 1029596 C2 NL1029596 C2 NL 1029596C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
nitrogen
disorder
ring
alkoxy
Prior art date
Application number
NL1029596A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1029596A1 (nl
Inventor
Spiros Liras
John Michael Humphrey
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34972555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1029596(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1029596A1 publication Critical patent/NL1029596A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1029596C2 publication Critical patent/NL1029596C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

5 10
NIEUWE PIPERIDYLDERIVATEN VAN CHINAZOLINE EN ISOCHINOLINE
15 Terrein van de uitvinding
De uitvinding betreft nieuwe, met piperidyl gesubstitueerde chinazoline- en isochinolinederivaten die dienen als effectieve remmers van fosfodiesterase (PDE). De onderhavige uitvinding betreft eveneens verbindingen die se-20 lectieve remmers van PDE 10 zijn. De onderhavige uitvinding betreft bovendien tussenproducten voor de bereiding van dergelijke verbindingen, farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten, en het gebruik van dergelijke verbindingen in werkwijzen voor het behandelen van 25 bepaalde stoornissen van het centrale zenuwstelsel (CZS), of andere stoornissen. De onderhavige uitvinding betreft ook werkwijzen voor het behandelen van neurodegeneratieve en psychiatrische stoornissen, bijvoorbeeld psychose en stoornissen die een tekortschietende cognitie als symptoom 30 omvatten.
Achtergrond van de uitvinding
Fosfodiesterasen (PDE's) zijn een klasse van intracellulaire enzymen die betrokken zijn bij de hydrolyse van 35 de nucleotiden cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) en cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) in hun respectievelijke nucleotidemonofosfaten. De cyclische nucleotiden cAMP en 1029593*: 2 cGMP worden gesynthetiseerd door respectievelijk adenylyl-en guanylylcyclasen, en fungeren als intracellulaire tweede boodschappers die een uitgebreide reeks van intracellulaire processen reguleren, met name in de neuronen van het 5 centrale zenuwstelsel. In de neuronen omvatten deze de activering van van cAMP en cGMP afhankelijke kinasen en de daaropvolgende fosforylering van eiwitten die betrokken zijn bij de acute regulering van de synaptische transmissie, alsmede bij de neuronale differentiatie en overle-10 ving. Voor de complexiteit van de signalen van de cyclische nucleotiden vormen de moleculaire diversiteit van de enzymen die bij de synthese en afbraak van cAMP en cGMP betrokken zijn een indicatie. Er zijn tien families van adenylylcyclasen, twee van guanylylcyclasen en elf van 15 fosfodiesterasen. Verder is bekend dat de verschillende typen neuronen verscheidene isozymen van elk van deze | klassen tot expressie brengen, en er zijn bovendien duide- ! lijke aanwijzingen voor de onderverdeling en specificiteit van functies voor verschillende isozymen binnen een be-20 paalde cel.
Een belangrijk mechanisme voor het reguleren van signalen van cyclische nucleotiden is het door fosfodieste-rase gekatalyseerde katabolisme van cyclische nucleotiden.
Er zijn elf bekende families van PDE's waarvoor wordt ge-25 codeerd door 21 verschillende genen. Elk gen levert in een typisch geval verscheidene splitsingsvarianten op die een verdere bijdrage vormen aan de diversiteit van isozymen. I
De PDE-families kunnen functioneel worden onderscheiden op I
basis van de specificiteit van het cyclische nucleotide- j 30 substraat, het (de) reguleringsmechanisme(n) en de gevoeligheid voor remmers. Bovendien worden de PDE's in het organisme op verschillende wijze tot expressie gebracht, onder andere in het centrale zenuwstelsel. Als gevolg van deze te onderscheiden enzymatische activiteiten en lokali-35 satie kunnen verschillende PDE-isozymen onderscheiden fysiologische functies dienen. Bovendien kunnen verbindingen die op selectieve wijze de onderscheiden PDE-families of 1029596“ 3 isozymen remmen bepaalde therapeutische effecten, minder bijwerkingen, of beide, bieden.
PDE10 wordt op grond van de primaire aminozuursequen-tie en de onderscheiden enzymatische activiteit geïdenti-5 ficeerd als een unieke familie. Een onderzoek naar de homologie van EST-databases bracht PDE10A van muizen als eerste lid van de PDElO-familie van PDE's aan het licht (Fujishige et al., J. Biol. Chem., 274:18438-18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene, 234:109-117, 1999). Het homo- 10 loog van muizen is ook. gekloneerd (Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:7071-7076, 1999), en N- terminale splitsingsvarianten van zowel mensen- als rattengenen zijn geïdentificeerd (Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 261:551-557, 1999; Fujishige, K. et 15 al., Eur. J. Biochem., 266:1118-1127, 1999). Tussen de soorten is er een grote mate van homologie. PDE10A1 van muizen is een eiwit van 779 aminozuren dat zowel cAMP als cGMP hydrolyseert in respectievelijk AMP en GMP. De affiniteit van PDE10 voor cAMP (Km = 0,05 μΜ) is groter dan 20 voor cGMP (Km = 3 μΜ). De ongeveer 5 maal grotere Vmax van cGMP dan van cAMP heeft echter tot het vermoeden geleid dat PDE10 een uniek cGMPase is dat wordt geremd door cAMP (Fujishige et al., J. Biol.Chem., 274:18438-18445, 1999).
De PDElO-familie van polypeptiden vertoont een minde-25 re homologie van de sequentie in vergelijking met eerder geïdentificeerde PDE-families en men heeft aangetoond dat deze ongevoelig is voor bepaalde remmers waarvan bekend is dat deze specifiek zijn voor andere PDE-families; Amerikaans octrooischrift no. 6.350.603.
30 PDE10 bevindt zich ten opzichte van de andere PDE- families ook op een unieke plaats in de zoogdieren. Het mRNA voor PDE10 wordt alleen sterk tot expressie gebracht in de testis en hersenen (Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem., 266:1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proc. 35 Natl. Acad. Sci., 96:7071-7076, 1999; Loughney, K. et al., Gene, 234:109-117, 1999). Deze beginstudies wijzen er op dat de expressie van PDE10 in de hersenen het hoogst is in 1029596«: 4 het striatum (caudaat en putamen), n.accumbens en de reuk-lob. Meer onlangs is een gedetailleerde analyse uitgevoerd van het expressiepatroon van het mRNA voor PDE10 in de hersenen van knaagdieren (Seeger, T.F. et al., Abst. Soc.
5 Neurosci., 26:345.10, 2000) en het eiwit van PDE10 (Menni-ti, F.S., C.A., Seeger, T.F. en Ryan, A.M., Immunohisto- chemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference "Phosphodiesterase in Health and Disease", Porto, Portugal, 5-7 december 2001).
10 Er is melding gemaakt van diverse therapeutische toe passingen voor PDE-remmers, met inbegrip van obstructieve longziekte, allergieën, hypertensie, angina, congestieve hartinsufficiëntie, depressie en erectiele dysfunctie (WO 01/41807 A2).
15 Het gebruik van geselecteerde benzimidazool- en ver wante heterocyclische verbindingen bij de behandeling van ischemische hartaandoeningen is beschreven op grond van de remming van de met PDE verband houdende activiteit van cG-MP; Amerikaans octrooischrift 5.693.652.
20 In Amerikaanse octrooiaanvrage no. 2003/0032579 wordt een werkwijze besproken voor het behandelen van bepaalde neurologische en psychiatrische stoornissen met de selectieve PDElO-remmer papaverine. In het bijzonder betreft de werkwijze psychotische stoornissen zoals schizofrenie, 25 waanstoornissen en door geneesmiddelen geïnduceerde psychose; angststoornissen zoals paniek- en obsessief-compulsieve stoornis, en bewegingsstoornissen waaronder ziekte van Parkinson en ziekte van Huntington.
In hun rol als tweede boodschappers in de intracellu-30 laire signalering beïnvloeden cAMP en cGMP dus een omvangrijke reeks van processen, waaronder de neurotransmissie en de enzymactivering. Als antwoord op andere prikkels door cellen worden de intracellulaire niveaus van deze chemische stoffen in hoofdzaak gehandhaafd door twee klas-35 sen van enzymen. De adenylyl- en guanylylcyclasen katalyseren de vorming van cAMP en cGMP door hun concentraties daarbij te verhogen en bepaalde signalen te activeren. De 10295937 5 fosfodiesterasen (PDE's) katalyseren de afbraak van cAMP en cGMP, die vervolgens de beëindiging van het signaal tot gevolg heeft.
Een versterking van het signaal door verhoging van de 5 concentratie van cyclische nucleotiden kan worden veroorzaakt door gebruik te maken van PDE-remmers. Er bestaan mogelijkheden voor het gebruik van dergelijke PDE-remmers als therapieën ter preventie of behandeling van de ziekten die gepaard gaan met abnormale signaalprocessen in de cel.
10
Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding betreft een verbinding met de formule 15 f xv 20 R B, of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of prodrug daarvan, 25 waarin X, Y en Z elk onafhankelijk N of CH zijn, met dien verstande, dat ten minste een van X, Y en Z N of CH dient te zijn, en tevens met dien verstande, dat wanneer Z stikstof is, Y CH is, en wanneer Y stikstof is, X stikstof is en Z CH is, 30 waarin R1, R2 en R5 onafhankelijk zijn H, halogeen, CN, -C00H, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, - (C6-Ci4)aryl, vijf- tot twaalftallige heteroaryl, (C1-C9)alkyl, (C1-C9) alkoxy, (C2-C9) alkenyl, (C2-C9) alkenyloxy, (C2-Cgjalkynyl of (C3-C9)cycloalkyl, waarbij de alkyl, alkenyl, 35 alkenyloxy, alkynyl en alkoxy eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot drie halogenen, en 'wanneer R1, R2 en R5 onafhankelijk alkoxy, alkenyloxy of alkyl 1029598¾ 6 zijn, R1 en R2 of R1 en R5 eventueel gebonden kunnen zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, en wanneer R1, R2 en R5 -NR3R4 zijn, R3 en R4 eventueel kunnen worden gecombineerd met de stikstof waaraan deze gebonden 5 zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, waarin R is H, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (Ci-C6)alkyl of (C2-C6)-alkoxy, waarin R3 en R4 onafhankelijk zijn Η, (Οχ-Οβ) alkyl, al-10 kenyl, aryl of gesubstitueerde aryl, waarin B is waterstof, fenyl, naftyl of een vijf- of zestallige heteroarylring, die eventueel gecondenseerd is aan een benzogroep of een heteroarylring, die een tot vier heteroatomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stik-15 stof en zwavel, met dien verstande, dat de heteroarylring ! geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee j naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, en waarbij | elk van de voorgaande fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of ben-zo-gecondenseerde heteroarylringen eventueel gesubstitu-20 eerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-C8) alkyl, (Ci-C8) alkoxy, chloor, broom, jood, fluor, halogeen (Ci-C8) alkyl, (Ci-Ce)-hydroxyalkyl, (Ci-C8) alkoxy (Ci-C8) alkyl, (C3-C8) hydroxy-cycloalkyl, (C3-C8) -cycloalkoxy, (Ci-C8) alkoxy- (C3—Ce) cyclo-25 alkyl, heterocycloalkyl, hydroxyheterocycloalkyl en (Ci-C8)alkoxyhetero-cycloalkyl, waarbij elke (C3-C8)cycloalkyl-of heterocycloalkylrest onafhankelijk gesubstitueerd kan zijn met een tot drie (Ci-Cö)alkyl- of benzylgroepen of wanneer B een fenyl, naftyl of heteroarylring is, el-30 ke ring eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lacton dat wordt gevormd uit -(CH2)tOH met een ortho-COOH, waarin t een, twee of drie is, (b) -CONR14R15, waarin R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-C8) alkyl en ben-35 zyl, of R14 en R15 tezamen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn een vijf- tot zeventallige heteroalkylring vormen die nul tot drie heteroatomen kan bevatten die wor- 1029596·! 7 den gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, behalve de stikstof van de -CONR14R15-groep, waarbij, wanneer één van de heteroatomen stikstof is, dit eventueel gesubstitueerd kan zijn met (Ci-C8) alkyl of benzyl, met dien verstande, 5 dat de ring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, (c) - (CH2) vNCOR16R17, waarin v nul, een, twee of drie is, en -COR16 en R17 samengenomen met de stikstof waaraan deze ge-10 bonden zijn, een vier-, tot zestallige lactamring kunnen vormen.
Volgens een aspect betreft de onderhavige uitvinding verbindingen met de volgende formule, die hierin wordt aangeduid als formule Ia: 15 YY *1 r2/VYn
20 R-ί >B
la en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en pro-25 drugs daarvan, waarin Q N of CH is, waarin R1, R2 en R5 onafhankelijk zijn H, halogeen, -CN, -COOH, -COOR3, -CONR3R\ -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, - (C6-Cn)aryl, vijf- tot twaalftallige heteroaryl, (C1-C9) alkyl, 30 (C1-C9)-alkoxy, (C2-C9) alkenyl, (C2-C9) alkenyloxy, (C2- C9)alkynyl of (C3-C9) cycloalkyl, waarbij de alkyl, alkenyl, alkenyloxy, alkynyl en alkoxy eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot drie halogenen, en wanneer R1, R2 en R5 onafhankelijk alkoxy, alkenyloxy of alkyl 35 zijn, R1 en R2 of R1 en R5 eventueel gebonden kunnen zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, en wanneer R1, R2 en R5 -NR3R4 zijn, R3 en R4 eventueel kunnen 1029590-5 δ worden gecombineerd met de stikstof waaraan deze gebonden zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, waarin R is H, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (Ci-C6) alkyl of 0(C2-5 C6)alkyl, waarin R3 en R4 onafhankelijk zijn Η, (Οι-Οε) alkyl, aryl of gesubstitueerde aryl, waarin B is waterstof, fenyl, naftyl of een vijf- of zes-tallige heteroarylring, welke heteroaryl eventueel ge-10 condenseerd is aan een benzogroep, en welke heteroaryl een tot vier heteroatomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, met dien verstande, dat de heteroarylring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, en 15 waarbij elk van de voorgaande fenyl-, naftyl-, heteroaryl-of benzo-gecondenseerde heteroarylringen eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-Ce)alkyl, chloor, broom, jood, fluor, halogeen (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) hydroxyalkyl, (Ci~ 20 Cs) alkoxy-(Ci-Ce) alkyl, (C3-C8) hydroxycycloalkyl, (C3-C8)-cycloalkoxy, (Ci-Cs) alkoxy- (C3-C8) cycloalkyl, (drie- tot achttallige)heterocycloalkyl, hydroxyl(drie- tot achttallige) heterocycloalkyl en (Ci-Ce) alkoxy (drie- tot achttallige) heterocycloalkyl, waarbij elke (C3—Ce) cycloalkyl- of 25 heterocycloalkylrest onafhankelijk gesubstitueerd kan zijn met een tot drie (Ci-Cg)alkyl- of benzylgroepen of wanneer B een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, elke ring eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit 30 (a) een lacton dat wordt gevormd uit -(CHaJtOH met een or- tho -COOH, waarin t een, twee of drie is, (b) -CONR14R15, waarin R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-Ce) alkyl en benzyl, of R14 en R15 tezamen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn een vijf- tot zeventallige he-35 teroalkylring vormen die nul tot drie heteroatomen kan bevatten die worden gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, behalve de stikstof van de -CONR14R15-groep, waarbij, I1029596-! 9 wanneer een van de heteroatomen stikstof is, dit eventueel gesubstitueerd kan zijn met (Ci-CeJalkyl of benzyl, met dien verstande, dat de ring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen 5 kan bevatten, of (c) - (CH2) vNCOR16R17, waarin v nul, een, twee of drie is, en -COR16 en R17 samengenomen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn, een vier- tot zestallige lactamring vormen.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin-10 ding is B fenyl, fenyl die gesubstitueerd is met (C1-C5)-alkoxy, (C1-C5) alkyl, trifluoralkyl of (C2-C5) trifluor- alkoxy.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding is B fenyl die gesubstitueerd is met trifluormethyl.
15 Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin ding is R waterstof, (C1-C5) alkoxy, -NR3R4, -HNCOOR3 of hy-droxyl.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding zijn R1 en R2 elk onafhankelijk (Ci-Cö)alkoxy.
20 Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin ding zijn R1 en R2 elk ethoxy of methoxy.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding zijn R1 en R2 elk onafhankelijk (Ci-Cg)alkoxy, zijn X en ZN, is Y CH, is B fenyl of gesubstitueerde fenyl en is 25 R -NHCOR3.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding zijn R1 en R2 elk onafhankelijk (Οχ-Οβ) alkoxy, is Q N, is B fenyl of gesubstitueerde fenyl en is R -NHCOR3.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvin-30 ding is R1 methoxy wanneer R2 ethoxy is, of is R1 ethoxy wanneer R2 methoxy is.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding is de heteroarylgroep in substituent B een heteroa-ryl- of benzo-gecondenseerde heteroarylgroep die wordt ge-35 kozen uit pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazo- '1029598-; 10 lyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazo-lyl, indolizinyl, ftaalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, 5 furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl^ chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahydrochinolyl, dihy-droisochinolyl, tetrahydroisochinolyl, benzofuryl, furopy-ridinyl, pyrolopyrimidinyl en azaindolyl.
10 Voorbeelden van heteroaryl- en benzo-gecondenseerde heteroarylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazo-lyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazo-lyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 15 isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indo lyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftaalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindo-lyl, purinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, fura-zanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, 20 benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahydrochinolyl, dihy-droisochinolyl, tetrahydroisochinolyl, benzofuryl, furopy-ridinyl, pyrolopyrimidinyl en azaindolyl.
Specifieke voorbeelden van verbindingen van de onder-25 havige uitvinding zijn als volgt: 1 1029596* N-[1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-fenylpiperi-dine-4-yl]benzamide, N-[1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-fenylpiperi-30 dine-4-yl]-2,2-dimethylpropionamide, cis-1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-fenylpiperi-dine-4-ol, trans-1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-fenyl-piperidine-4-ol, 35 (5) 1'-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-1',2',3',4’,5',6'- hexahydro-[2,3']bipyridinyl-4'-ol, 11 1-(6-Ethoxy-7-methoxychinazoline-4-yl)-5-fenylpiperi-dine-3-ol, 1-(6, 7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5-fenylpiperidine, 7-Methoxy-4-(3-fenylpiperidine-l-yl)-6-propoxychina-5 zoline, 4-[3-(5-Fluor-lH-benzoimidazool-2-yl)piperidine-1-yl]-6,7-dimethoxychinazoline, (10) 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5-fenylpiperidine- 3-ol, 10 trans-1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5-fenyl- piperidine-3-ol, 4-(3-Benzooxazool-2-ylpiperidine-l-yl)-6,7-dimethoxychinazoline, 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5-fenylpiperidine-15 3-ylaminehydrochloride, 1-(6, 7-Dlmethoxychinazoline-4-yl)-5-(4-methoxyfenyl)-piperidine-3-ol, (15) 6,7-Dimethoxy-4-[3-(5-fenyloxazool-2-yl)piperidine-1-yl]chinazoline, 20 6,7-Dimethoxy-4-[3- (4-methoxyfenyl)piperidine-1- yl]chinazoline/ 1-(6/ 7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-fenylpiperidine- 3- ol/ cis-1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5-naftaleen-l-25 ylpiperidine-3-ol/ 6/ 7-Dimethoxy-4-[3-(3-methoxyfenyl)piperidine-1-yl]chinazoline/ (20) 6,7-Dimethoxy-4-[3-(4-trifluormethylfenyl)piperidine-1-yl]chinazoline, 30 6,7-Dimethoxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2- yl)piperidine-l-yl]chinazoline, 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-fenylpiperidine- 4- carbonitril, 1-(4-Methoxy-l,3-dioxa-7,9-diazacyclopenta[a]nafta-35 leen-6-yl)-5-(4-methoxyfenyl)piperidine-3-ol, 1-(10-Methoxy-2,3-dihydro-l,4-dioxa-5, 7-diaza-fenantreen-8-yl)-5-(4-methoxyfenyl)piperidine-3-ol, 1029598! 12 (25) [1-(10-Methoxy-2,3-dihydro-l,4-dioxa-5,7-diaza-fenantreen-8-yl)-5-(4-methoxyfenyl)piperidine-3-yl]-carbaminezure methylester, 5-(4-Methoxyfenyl)-1-(6,7,8-trimethoxychinazoline-4-5 yl)piperidine-3-ol, [5-(4-Methoxyfenyl)-1-(6,7,8-trimethoxychinazoline-4-yl)piperidine-3-yl]carbaminezure methylester, 1-(6,7-Dimethoxycinnoline-4-yl)-5-(4-methoxyfenyl)-piperidine-3-ol en 10 (29) [1-(6,7-Dimethoxyc.innoline-4-yl)-5-(4-methoxyfenyl) - piperidine-3-yl]carbaminezure methylester.
De hierboven opgesomde verbindingen en hun farmaceutische zouten, solvaten en prodrugs daarvan zijn de voor-15 keursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding.
De verbindingen met de formule (I) kunnen optische centra hebben en derhalve voorkomen in verschillende enan-tiomere en diastereomere configuraties. De onderhavige uitvinding omvat alle enantiomeren, diastereomeren en an-20 dere stereo-isomeren van dergelijke verbindingen met de formule I, alsmede de racemische verbindingen en racemi-sche mengsels en andere mengsels van de stereo-isomeren daarvan.
De onderhavige uitvinding betreft eveneens een farma-25 ceutisch preparaat voor de behandeling van bepaalde psychotische stoornissen en aandoeningen, zoals schizofrenie, waanstoornissen en door geneesmiddelen geïnduceerde psychose; angststoornissen zoals paniek- en obsessief- compulsieve stoornis, en bewegingsstoornissen zoals ziekte 30 van Parkinson en ziekte van Huntington, dat een hoeveelheid van een verbinding met de formule I bevat die effectief is in het remmen van PDE10.
In een andere uitvoeringsvorm betreft de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat voor het behandelen 35 van psychotische stoornissen en aandoeningen, zoals schizofrenie, waanstoornissen en door geneesmiddelen geïnduceerde psychose; angststoornissen zoals paniek- en obses- 1029596" 13 sief-compulsieve stoornis, en bewegingsstoornissen waaronder ziekte van Parkinson en ziekte van Huntington, dat een hoeveelheid van een verbinding met formule I bevat die effectief is in het behandelen van de stoornis of aandoe-5 ning.
Voorbeelden van psychotische stoornissen die kunnen worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, schizofrenie, bijvoorbeeld van het paranoïde, ongeorganiseerde, katatonische, 10 ongedifferentieerde of residuele type; schizofreniforme stoornis; schizoaffectieve stoornis, bijvoorbeeld van het waantype of het depressieve type; waanstoornis, door stoffen geïnduceerde psychotische stoornis, bijvoorbeeld psychose die wordt geïnduceerd door alcohol, amfetamine, can-15 nabis, cocaïne, hallucinogenen, inhalantia, opioïden of fencyclidine; persoonlijkheidsstoornis van het paranoïde type, en persoonlijkheidsstoornis van het schizoïde type.
Voorbeelden van bewegingsstoornissen die kunnen worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding omvatten, 20 maar zijn niet beperkt tot, ziekte van Huntington en dys-kinesie die verband houdt met therapie met dopamineagonis-| ten, ziekte van Parkinson, restless leg syndrome en essen tiële tremor.
Andere stoornissen die kunnen worden behandeld vol-! 25 gens de onderhavige uitvinding zijn obsessief/compulsieve stoornissen, syndroom van De la Tourette en andere stoornissen met tics.
In een andere uitvoeringsvorm betreft de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het behandelen van een 30 angststoornis of -aandoening bij een zoogdier, welke werkwijze omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule I die effectief is in het remmen van PDE10.
De onderhavige uitvinding voorziet eveneens in een 35 werkwijze voor het behandelen van een angststoornis of -aandoening bij een zoogdier, welke werkwijze omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een J02959Q" 14 verbinding met de formule I die effectief is in het behandelen van de stoornis of aandoening.
Voorbeelden van angststoornissen die kunnen worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar 5 zijn niet beperkt tot, paniekstoornis; agorafobie; een specifieke fobie; sociale fobie; obsessief-compulsieve stoornis; post-traumatische stress-stoornis; acute stressstoornis en gegeneraliseerde angststoornis.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een 10 werkwijze voor het behandelen van drugverslaving, bijvoorbeeld een alcohol-, amfetamine-, cocaïne- of opiaatversla-ving, bij een zoogdier, waaronder een menselijke persoon, welke werkwijze omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule I die 15 effectief is in het behandelen van de drugverslaving.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een werkwijze voor het behandelen van een drugverslaving, bijvoorbeeld een alcohol-, amfetamine-, cocaïne- of opiaatversla-ving, bij een zoogdier, waaronder een menselijke persoon, 20 welke werkwijze omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule I die effectief is in het remmen van PDE10.
Een "drugverslaving", zoals hierin gebruikt, betekent een abnormaal verlangen naar een drug en wordt in het al-25 gemeen gekenmerkt door stoornissen in de motivering, zoals een dwang, om de gewenste drug te nemen, en episoden van een intens verlangen naar de drug.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een werkwijze voor het behandelen van een stoornis die als 30 symptoom omvat een gebrek aan aandacht en/of cognitie bij een zoogdier, waaronder een menselijke persoon, welke werkwijze omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule I die effectief is in het behandelen van de stoornis.
35 De onderhavige uitvinding voorziet eveneens in een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening die als symptoom omvat een gebrek aan aandacht en/of 3.029596- 15 cognitie bij een zoogdier, waaronder een menselijke persoon, welke werkwijze omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule I die effectief is in het remmen van PDE10.
5 De onderhavige uitvinding voorziet ook in een werk wijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening die als symptoom omvat een gebrek aan aandacht en/of cognitie bij een zoogdier, waaronder een menselijke persoon, welke werkwijze omvat het toedienen aan het zoogdier van 10 een hoeveelheid van een verbinding met de formule I die effectief is in het behandelen van de stoornis of aandoening.
De frase "gebrek aan aandacht en/of cognitie", zoals hierin gebruikt in "stoornis die als symptoom omvat een 15 gebrek aan aandacht en/of cognitie" heeft betrekking op een subnormaal functioneren in één of meer cognitieve aspecten, zoals geheugen, verstand of leervermogen en logisch denken, met name bij een individuele persoon ten opzichte van andere individuen in dezelfde algemene leef- 20 tijdsgroep van de bevolking. "Gebrek aan aandacht en/of cognitie" heeft ook betrekking op een vermindering van met name het individuele functioneren in één of meer cognitieve aspecten, bijvoorbeeld zoals optreedt bij een cognitieve achteruitgang door ouderdom.
25 Voorbeelden van stoornissen die als symptoom omvatten een gebrek aan aandacht en/of cognitie, en kunnen worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding, zijn dementie, bijvoorbeeld ziekte van Alzheimer, dementie door meervoudig infarct, alcoholische dementie of dementie in 30 verband met andere drugs, dementie die verband houdt met intracraniële tumoren of hersentrauma, dementie die verband houdt met ziekte van Huntington of ziekte van Park-inson, of dementie in verband met AIDS; delirium; amnesti-sche stoornis; post-traumatische stress-stoornis; mentale 35 retardatie; een leerstoornis, bijvoorbeeld een leesstoornis, mathematische stoornis of een stoornis met betrekking tot de schriftelijke expressie; aandachtstekort-hyper- 1029596" 16 activiteitstoornis en cognitieve achteruitgang door ouderdom.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een werkwijze voor het behandelen van een stemmingsstoornis of 5 stemmingsepisode bij een zoogdier, waaronder een menselijke persoon, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule I die effectief is in het behandelen van de stoornis of episode.
De onderhavige uitvinding voorziet ook in een werk-10 wijze voor het behandelen van een stemmingsstoornis of stemmingsepisode bij een zoogdier, waaronder een menselijke persoon, die omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule I die effectief is in het remmen van PDE10.
15 Voorbeelden van stemmingsstoornissen en stemmingsepi- soden die kunnen worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ernstige depressieve episode van het milde, matige of ernstige type, een manische episode of een episode met stemmingswis-20 selingen, een episode met hypomanische stemmingen; een depressieve episode met atypische kenmerken; een depressieve episode met melancholieke kenmerken; een depressieve episode met katatonische kenmerken; een stemmingsepisode met een postnataal begin; depressie na beroerte; ernstige de-25 pressieve stoornis; dysthymische stoornis; geringe depressieve stoornis; premenstruele dysforische stoornis; post-psychotische depressieve stoornis van schizofrenie; een ernstige depressieve stoornis bij een psychotische stoornis zoals een waanstoornis of schizofrenie; een bipolaire 30 stoornis, bijvoorbeeld bipolaire I stoornis, bipolaire II stoornis en cyclothymische stoornis.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een werkwijze voor het behandelen van een neurodegeneratieve stoornis of aandoening bij een zoogdier, waaronder een 35 menselijke persoon, welke werkwijze omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding 1029598-5 17 met de formule I die effectief is in het behandelen van de stoornis of aandoening.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een werkwijze voor het behandelen van een neurodegeneratieve 5 stoornis of aandoening bij een zoogdier, waaronder een menselijke persoon, welke werkwijze omvat het toedienen aan het zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met de formule I die effectief is in het remmen van PDE10.
Zoals hierin gebruikt en tenzij anderszins aangegeven 10 betreft een "neurodegeneratieve stoornis of aandoening" een stoornis of aandoening die wordt veroorzaakt door de dysfunctie en/of dood van neuronen in het centrale zenuwstelsel. De behandeling van deze stoornissen en aandoeningen kan worden vergemakkelijkt door toediening van een j 15 middel dat de dysfunctie of dood voorkomt van neuronen die gevaar lopen op stoornissen of aandoeningen en/of de functie van beschadigde of gezonde neuronen op zodanige wijze verbetert dat dit een compensatie vormt voor het functieverlies dat wordt veroorzaakt door de dysfunctie of de 20 dood van de neuronen die gevaar lopen te sterven. De uitdrukking "neurotrofisch middel" als hierin gebruikt heeft betrekking op een stof of middel die of dat enkele of alle van deze eigenschappen bezit.
j Voorbeelden van neurodegeneratieve stoornissen en | 25 aandoeningen die kunnen worden behandeld volgens de onder- ! havige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, | ziekte van Parkinson; ziekte van Huntington; dementie, bijvoorbeeld ziekte van Alzheimer, dementie door meervoudig infarct, dementie die verband houdt met AIDS, en fron-30 to-temporale dementie; neurodegeneratie die verband houdt met hersentrauma; neurodegeneratie die verband houdt met beroerte, neurodegeneratie die verband houdt met herseninfarct; door hypoglykemie geïnduceerde neurodegeneratie; neurodegeneratie die verband houdt met epileptische aan-35 val; neurodegeneratie die verband houdt met vergiftiging door neurotoxinen en multi-systeematrofie.
1.029596- 18
In een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding omvat de neurodegeneratieve stoornis of aandoening neuro-degeneratie van de middelste gehoornde neuronen van het striatum bij een zoogdier, waaronder een menselijke per-5 soon.
In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is de neurodegeneratieve stoornis of aandoening de ziekte van Huntington.
De uitdrukking "aryl" als hierin gebruikt omvat, ten-10 zij anderszins wordt aangegeven, een organische groep die is afgeleid van een univalente aromatische koolwaterstof en omvat, maar is niet beperkt tot, fenyl, naftyl en inde-nyl.
De uitdrukking "alkyl" als hierin gebruikt omvat, 15 tenzij anderszins wordt aangegeven, verzadigde monovalente koolwaterstofgroepen met rechte of vertakte resten. Voorbeelden van alkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, propyl, isopropyl en t-butyl.
De uitdrukking "alkenyl” als hierin gebruikt omvat, J
20 tenzij anderszins wordt aangegeven, alkylresten met ten minste een dubbele koolstof-koolstofbinding, waarbij alkyl de hierboven gegeven betekenis heeft. Voorbeelden van alkenyl omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethenyl en propenyl.
25 De uitdrukking "alkynyl" als hierin gebruikt omvat, tenzij anderszins wordt aangegeven, alkylresten met ten minste een drievoudige koolstof-koolstofbinding, waarbij alkyl de hierboven gegeven betekenis heeft. Voorbeelden van alkynylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, 30 ethynyl en 2-propynyl.
De uitdrukking "cycloalkyl" als hierin gebruikt, omvat, tenzij anderszins wordt aangegeven, alkylgroepen die niet-aromatische verzadigde cyclische alkylresten bevatten, waarbij alkyl de hierboven gegeven betekenis heeft.
35 Voorbeelden van cycloalkyl omvatten, maar zijn niet be perkt tot, cyclopropyl, cyclopropylethyl, cyclopropylme-thyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cycloheptyl.
3-029596“ 19 "Heteroaryl" als hierin gebruikt heeft betrekking op aromatische groepen die één of meer heteroatomen (0, S of N) , en bij voorkeur een tot vier heteroatomen bevatten. Een multicyclische groep die één of meer heteroatomen be-5 vat waarbij ten minste een ring van de groep aromatisch is, is een "heteroaryl"-groep. De heteroarylgroepen van de onderhavige uitvinding kunnen ook ringsystemen omvatten die met één of meer oxoresten gesubstitueerd zijn. Voorbeelden van de heteroarylgroep zijn pyridinyl, pyridazi-10 nyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyra-zinyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazo-lyl, indolizinyl, ftaalazinyl, triazinyl, isoindolyl, pu-15 rinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofuraza-nyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, ben-zoxazolyl, chinazolinyl, chinoxaiinyl, naftyridinyl, dihy-drochinolyl, tetrahydrochinolyl, dihydroisochinolyl, te-trahydroisochinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopy-20 rimidinyl en azaindolyl.
"Vergiftiging door neurotoxinen" heeft betrekking op vergiftiging die wordt veroorzaakt door een neurotoxine. Een neurotoxine is een chemische stof die neurale sterfte en dus neurologisch letsel kan veroorzaken. Een voorbeeld 25 van een neurotoxine is alcohol, die, wanneer gebruikt door een zwangere vrouw, alcoholvergiftiging en neurologisch letsel tot resultaat kan hebben dat bekendstaat als foetaal alcoholsyndroom bij een pasgeborene. Andere voorbeelden van neurotoxinen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, 30 kaïninezuur, domoïnezuur en acromelinezuur; bepaalde pesticiden zoals DDT; bepaalde insecticiden, zoals organofos-faten; vluchtige organische oplosmiddelen zoals hexakool-stoffen (bijv. tolueen); zware metalen (bijv. lood, kwik, arseen, en fosfor); aluminium; bepaalde chemicaliën die 35 als wapens worden gebruikt, zoals Agent Orange en zenuwgassen, en neurotoxische antineoplastische middelen.
1029596^ 20
Zoals hierin gebruikt heeft de uitdrukking "selectieve PDElO-remmer" betrekking op een stof, bijvoorbeeld een organisch molecuul dat een enzym uit de PDElO-familie remt op een wijze die doeltreffender is dan de enzymen uit de 5 PDE 1-9-families of de PDEll-familie. In een uitvoeringsvorm is een selectieve PDElO-remmer een stof, bijvoorbeeld een organisch molecuul, met een Ki voor de remming van PDE10 die minder dan ongeveer eentiende bedraagt van de Ki die de stof heeft voor de remming van een van de andere 10 PDE-enzymen. Met andere woorden, de stof remt de activiteit van PDÉ10 in dezelfde mate bij een concentratie die ongeveer eentiende of minder bedraagt van de concentratie die nodig is voor een van de andere PDE-enzymen.
De uitdrukking "met dien verstande, dat ten minste 15 een van X, Y en Z N of CH dient te zijn" betekent dat X, Y en Z niet tegelijkertijd alle N of CH kunnen zijn. Ten minste een van X, Y en Z dient N te zijn en ten minste een van X, Y en Z dient CH te zijn.
In het algemeen wordt een stof beschouwd als effec-20 tieve remmer van de activiteit van PDE10 als deze een Ki van minder dan of ongeveer 10 μΜ heeft, en bij voorkeur van minder dan of ongeveer 0,1 μΜ heeft.
Een "selectieve remmer van PDE10" kan bijvoorbeeld worden geïdentificeerd door vergelijken van het vermogen 25 van een stof tot het remmen van de activiteit van PDE10 met haar vermogen tot het remmen van PDE-enzymen uit de andere PDE-families. Een stof kan bijvoorbeeld worden getest op haar vermogen tot het remmen van de activiteit van PDE10, alsmede van PDE1, PDE2, PDE3A, PDE4A, PDE4B, PDE4C, 30 PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9, PDE11, enz.
De uitdrukking "behandelen" zoals in "een werkwijze voor het behandelen van een stoornis" heeft betrekking op het terugdringen, verlichten of remmen van de voortgang van de stoornis waarop een dergelijke uitdrukking van toe-35 passing is, of van één of meer symptomen van de stoornis. Zoals hierin gebruikt omsluit de uitdrukking eveneens, afhankelijk van de aandoening van de patiënt, het voorkomen 10295983 21 van de stoornis, met inbegrip van het voorkomen van het begin van de stoornis of van één van de symptomen die daarmee gepaard gaan, alsmede het verminderen van de ernst van de stoornis of één van de symptomen ervan die aan het 5 begin voorafgaan. "Behandelen" als hierin gebruikt heeft eveneens betrekking op het voorkomen van een terugkomst van een stoornis.
"Behandelen van schizofrenie of een schizofreniforme of schizoaffectieve stoornis" als hierin gebruikt omsluit 10 bijvoorbeeld ook het behandelen van één of meer symptomen (positieve, negatieve en andere daarmee verband houdende kenmerken) van de stoornissen, bijvoorbeeld het behandelen van wanen en/of daarmee gepaard gaande hallucinatie. Andere voorbeelden van symptomen van schizofrenie en schizo-15 freniforme en schizoaffectieve stoornissen omvatten ongeorganiseerde spraak, affectieve afstomping, alogie, anhe-donie, ongepast affect, dysforische stemming (in de vorm van bijvoorbeeld depressie, angst of woede) en sommige indicaties van cognitieve dysfuntie.
20 De uitdrukking "zoogdier" als hierin gebruikt heeft betrekking op een lid van de klasse "Mammalia", waaronder, maar niet beperkt tot, menselijke personen, honden en katten .
De verbindingen met de formule I die één of meer 25 asymmetrische koolstofatomen bevatten, kunnen als twee of meer stereo-isomeren bestaan. Wanneer een verbinding met de formule I een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E)-isomeren mogelijk. Wanneer structurele isomeren via een lage energiebarrière onder-30 ling in elkaar kunnen worden omgezet, kan tautomere isome-rie ("tautomerie") optreden. Dit kan de vorm aannemen van protontautomerie in verbindingen met de formule I die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of zogenaamde valentietautomerie in verbindingen die een aroma-35 tische rest bevatten. Het is duidelijk dat een enkele verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.
1029596- 22
Vervat binnen de strekking van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met de formule I, met inbegrip van verbindingen die meer dan één type isomerie 5 vertonen, en mengsels van één of meer daarvan. Eveneens vervat zijn de zuuradditie- of basezouten waarin het te-genion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch is, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
10 Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden door ge bruikelijke technieken voor de deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en gefractioneerde kristallisatie.
Gebruikelijke technieken voor de bereidings/isolering 15 van individuele enantiomeren omvatten chirale synthese uit een geschikte optisch zuivere precursor of scheiding van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met, bijvoorbeeld, chiral high pressure liquid chromato-graphy (HPLC).
20 Als alternatief kan het racemaat of het racemische mengsel (of een racemische precursor) in reactie worden gebracht met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of in het geval wanneer de verbinding met de formule I een zure of basische rest bevat, 25 een base of een zuur zoals 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur. Het ontstane diastereomere mengsel kan worden gescheiden door chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie, en één of beide diastereo-isomeren kunnen worden omgezet in het (de) overeenkomstige zuivere enantio-30 me(e)r(en) door middelen die voor een deskundige bekend zijn.
De chirale verbindingen van de onderhavige uitvinding (en de chirale precursors daarvan) kunnen in enantiomeer verrijkte vorm worden verkregen met behulp van chromato-35 grafie, in een typisch geval HPLC, over een asymmetrische kunsthars met een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, in een typisch geval heptaan of hexaan, die 0 tot 1029596- 23 50 vol.% isopropanol bevat, in een typisch geval 2 tot 20 %, en 0 tot 5 vol.% van een alkylamine, in een typisch geval 0,1 % diethylamine. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel op.
5 Wanneer een racemaat kristalliseert, zijn twee ver- schillende typen kristallen mogelijk. Het eerste type is de racemische verbinding (het echte racemaat) dat hierboven wordt genoemd waarin een homogene kristalvorm wordt geproduceerd die beide enantiomeren in equimolaire hoe-10 veelheden bevat. Het tweede type is het racemische mengsel of conglomeraat waarin twee kristalvormen in equimolaire hoeveelheden worden geproduceerd die elk een enkele enan-tiomeer omvatten.
Hoewel beide kristalvormen in een racemisch mengsel 15 identieke fysische eigenschappen hebben, kunnen deze, wanneer men deze vergelijkt met het echte racemaat, toch verschillende fysische eigenschappen hebben. De racemische mengsels kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke technieken die voor de deskundigen bekend zijn -20 zie bijvoorbeeld: Stereochemistry of Organic Compounds door E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, 1994) .
De onderhavige uitvinding betreft eveneens een verbinding met de formule II die tussenproduct is en haar derivaten die worden gebruikt bij de bereiding van verbin-25 dingen met de formule I
H
30 —O* " 35 waarin R is H, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4 (Ci-C6)alkyl, (C2-C6) alkoxy of (C2-C6) trifluoralkoxy, 1029593a 24 waarin R3 en R4 onafhankelijk zijn H, (Ci-Cö) alkyl, aryl of gesubstitueerde aryl, waarin B is waterstof, fenyl, naftyl of een vijf- of zestallige heteroarylring, die eventueel gecondenseerd is 5 aan een benzogroep, die een tot vier heteroatomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, met dien verstande, dat de heteroarylring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de voorgaan-10 de fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of benzo-gecondenseerde heteroarylringen eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, (Ci-C8) hydroxyalkyl, (Ci-C8) alkoxy-(Ci-C8)alkyl, (C3-C8) hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cycloalkoxy, (Ci-15 C8) alkoxy- (C3—C8) cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxy- heterocycloalkyl en (Ci-C8)alkoxy-heterocycloalkyl, waarbij elke (C3-C8)cycloalkyl- of heterocycloalkylrest onafhankelijk gesubstitueerd kan zijn met een tot drie (C1-C6)alkyl-of benzylgroepen of 20 wanneer B een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, elke ring eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lacton dat wordt gevormd uit -{CH2)tOH met een or-tho-COOH, waarin t een, twee of drie is, (b) -CONR14R15, 25 waarin R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-C8)alkyl en benzyl, of R14 en R15 tezamen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn een vijf- tot zeventallige he-teroalkylring vormen die nul tot drie heteroatomen kan bevatten die worden gekozen uit stikstof, zwavel en zuur-30 stof, behalve de stikstof van de -CONR14R15-groep, waarbij, wanneer één van de heteroatomen stikstof is, dit eventueel gesubstitueerd kan zijn met (Ci-C8)alkyl of benzyl, met dien verstande, dat de ring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen 35 kan bevatten, (c) - (CH2) vNCOR16R17, waarin v nul, een, twee of drie is, en -COR16 en R17 samengenomen met de stikstof 10295983 25 waaraan deze gebonden zijn een vier- tot zestallige lac-taxnring vormen.
In een andere uitvoeringsvorm betreft de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het bereiden van een verbin-5 ding met de formule R5 RL xv y 10
R^B
of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of 15 prodrug daarvan, waarin X, Y en Z elk onafhankelijk N of CH zijn, met dien verstande, dat ten minste een van X, Y en Z N of CH dient te zijn, en tevens met dien verstande, dat wanneer Z stikstof is, Y CH is, en wanneer Y stikstof is, X stikstof 20 is en Z CH is, waarin R1, R2 en R5 onafhankelijk zijn H, halogeen, -CN, -COOH,, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, - (C6-Cn)aryl, vijf- tot twaalftallige heteroaryl, (Ci-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy, (C2-Cg) alkenyl, (C2-C9) alkenyloxy, 25 (C2—C9) alkynyl of (C3-C9) cycloalkyl, waarbij de alkyl, al- kenyl, alkenyloxy, alkynyl en alkoxy eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot drie halogenen, en wanneer R1, R2 en R5 onafhankelijk alkoxy, alkenyloxy of alkyl zijn, R1 en R2 of R1 en R5 eventueel gebonden kunnen 30 zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, en wanneer R1, R2 en R5 -NR3R4 zijn, R3 en R4 eventueel kunnen worden gecombineerd met de stikstof waaraan deze gebonden zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, 35 waarin R is H, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNC00R3, -CN, -HNCONHR4, - (Ci-C6) alkyl of (C2-C6)-alkoxy, 1029598¾ 26 waarin R3 en R4 onafhankelijk zijn H, (Ci-C8) alkyl, al-kenyl, aryl of gesubstitueerde aryl, waarin B is waterstof, fenyl, naftyl of een vijf- tot zestallige heteroarylring, die eventueel gecondenseerd is 5 aan een benzogroep, die een tot vier heteroatomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, met dien verstande, dat de heteroarylring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de voorgaan-10 de fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of benzo-gecondenseerde heteroarylringen eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden . gekozen uit (Ci-Cs) alkyl, (Ci-C8) alkoxy, chloor, broom, jood, fluor, halogeen (Cx-Cg) alkyl, (Ci-C8) hydroxyalkyl, (Ci-C8)-15 alkoxy (Ci-C8) alkyl, (C3-C8) hydroxycycloalkyl, (C3-C8)- cycloalkoxy, (Ci-C8) alkoxy- (C3~C8) cycloalkyl, heterocyclo-alkyl, hydroxyheterocycloalkyl en (Ci-C8)alkoxyhetero-cycloalkyl, waarbij elke (C3-C8)cycloalkyl- of heterocyclo-alkylrest onafhankelijk gesubstitueerd kan zijn met een 20 tot drie (Ci-C8)alkyl- of benzylgroepen of wanneer B een fenyl, naftyl of heteroarylring is, elke ring eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lacton dat wordt gevormd uit -(CH2)tOH met een ortho-COOH, 25 waarin t een, twee of drie is, (b) -CONR14R15, waarin R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-C8)alkyl en ben-zyl, of R14 en R15 tezamen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn een vijf- tot zeventallige heteroalkylring vormen die nul tot drie heteroatomen kan bevatten die wor-30 den gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, behalve de stikstof van de -CONR14R15-groep, waarbij, wanneer één van de heteroatomen stikstof is, dit eventueel gesubstitueerd kan zijn met (Ci~C8) alkyl of benzyl, met dien verstande, dat de ring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen 35 of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, (c) - (CH2) vNCOR16R17, waarin v nul, een, twee of drie is, en 1029598a 27 -COR16 en R17 samengenomen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn, een vier- tot zestallige lactamring kunnen vormen, die omvat het in reactie brengen van een verbinding 5 met de formule Ha R5 R’
„XJO
10 I
Ha waarin L een geschikte vertrekkende groep is, met een verbinding met de formule II 15
H
_A_.
20 waarin R1, R2, R5, X, Y, Z, R en B de hierboven gegeven betekenis hebben.
In een andere uitvoeringsvorm is L een vertrekkende 25 groep die een halogeenatoom omvat dat wordt gekozen uit chloor, broom en jood.
In een andere uitvoeringsvorm wordt de verbinding bij voorkeur geproduceerd in aanwezigheid van een base.
In een andere uitvoeringsvorm betreft de onderhavige 30 uitvinding een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule I Λ RV^YQ*i r · y 35 S >
Ri>,a 1029596- 28 en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en prodrugs daarvan, waarin Q N of CH is, waarin R1 en R2 onafhankelijk zijn H, halogeen, -CN, 5 -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, - (C6-
Cn)aryl, vijf- tot twaalftallige heteroaryl, (C1-C9) alkyl, (C1-C9) alkoxy, (C2-C9) alkenyl, (C2-C9) alkenyloxy, (C2-C9)alkynyl of (C3-C9) cycloalkyl, waarbij de alkyl, alkenyl, alkenyloxy, alkynyl en alkoxy eventueel onafhankelijk ge-10 substitueerd zijn met een tot drie halogenen, en wanneer R1 en R2 onafhankelijk alkoxy, alkenyloxy of alkyl zijn, R1 en R2 eventueel gebonden kunnen zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, en wanneer R1 en R2 -NR3R4 zijn, R3 en R4 eventueel kunnen worden gecombineerd met de 15 stikstof waaraan deze gebonden zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, waarin R is H, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, - (Ci-Ce) alkyl of -O (C2-C6) alkyl, waarin R3 en R4 onafhankelijk zijn H, (Ci-Cö) alkyl, 20 aryl of gesubstitueerde aryl, waarin B is waterstof, fenyl, naftyl of een vijf- tot zestallige heteroarylring, die eventueel gecondenseerd is aan een benzogroep, die een tot vier heteroatomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, met 25 dien verstande, dat de heteroarylring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de voorgaande fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of benzo-gecondenseerde heteroarylringen eventueel gesubstitueerd kan zijn met een 30 tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit halogeen, (Ci-Cg) hydroxyalkyl, (Ci-Cg) alkoxy- (Ci-Ce) alkyl, (C3-Cg) hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cycloalkoxy, (Ci-Ce)-alkoxy-(C3-Ce) cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyhe-terocycloalkyl en (Ci-Cg)alkoxyheterocycloalkyl, waarbij 35 elke (C3—Ce) cycloalkyl- of heterocycloalkylrest onafhankelijk gesubstitueerd kan zijn met een tot drie (C1-C6) alkyl-of benzylgroepen of 1029598·! 29 wanneer B een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, elke ring eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lacton dat wordt gevormd uit -(CH2)tOH met een or-5 tho-COOH, waarin t een, twee of drie is, (b) -CONR14R15, waarin R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-Ce)-alkyl en benzyl, of R14 en R15 tezamen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn een vijf- tot zeventallige he-teroalkylring vormen die nul tot drie heteroatomen kan be-10 vatten die worden gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, behalve de stikstof van de -CONR14R15-groep, waarbij, wanneer één van de heteroatomen stikstof is, dit eventueel gesubstitueerd kan zijn met (Ci-Ce)alkyl of benzyl, met dien verstande, dat de ring geen twee naast elkaar gelegen 15 zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, (c) - (CH2) vNCOR16R17, waarin v nul, een, twee of drie is, en -COR16 en R17 samengenomen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn, een vier- tot zestallige lac-tamring kunnen vormen,
20 die omvat het in reactie brengen van een verbinding met de formule III
ΥΎ Ί »' 25 ft γ
L
30 waarin Q N of CH is, waarin R1 en R2 onafhankelijk zijn H, halogeen, CN, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, -(C6-Cn)- · aryl, vijf- tot twaalftallige heteroaryl, (C1-C9)alkyl, (C1-C9) alkoxy, (C2-C9) alkenyl, (C2-C9) alkenyloxy, (C2-C9)-35 alkynyl of (C3-C9) cycloalkyl, waarbij de alkyl, alkenyl, alkenyloxy, alkynyl en alkoxy eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot drie halogenen, en wanneer 1029596- 30 R1 en R2 onafhankelijk alkoxy, alkenyloxy of alkyl zijn, R1 en R2 eventueel gebonden kunnen zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, en wanneer R1 en R2 -NR3R4 zijn, R3 en R4 eventueel kunnen worden gecombineerd met de 5 stikstof waaraan deze gebonden zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd,
en L een geschikte vertrekkende groep is, met een verbinding met de formule II
10 H
-O- 15 waarin R en B de hierboven gegeven betekenis hebben, bij voorkeur in aanwezigheid van een base.
Voorbeelden van vertrekkende groepen voor de bovenstaande werkwijze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, 20 chloor, broom, jood, p-tolueensulfonaat, alkylsulfaat en alkaansulfonaat, en in het bijzonder trifluormethaansulfo-naat.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is de vertrekkende groep L chloor.
25
Uitvoerige beschrijving van de uitvinding
Schema 1
Yy *) YY *i 30 grignant- N additie ' n (ArMgX) » HCTat 1029596*5 35 31
Schema 1 toont een werkwijze voor het bereiden van chinazolineverbindingen die in de 4-positie gesubstitueerd zijn met (4-hydroxy-4-aryl)piperidinederivaten. De werkwijze vangt aan met 1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-5 yl)piperidine-4-on, dat wordt bereid volgens een werkwijze die gelijksoortig is aan schema 5. Behandeling met Grig-nardreagentia volgens bekende procedures bezorgt de doel-verbindingen.
10 Schema 2
Λ -SE». Λ η* A
15 Br suzukikoppeling^B Hz lHC, Μβ0γ^Ν Μβ°γγΝ^
In schema 2 wordt een synthetische route afgebeeld 25 naar 6,7-dimethoxy-4~(3-arylpiperidine-l-yl)chinazoline. De route begint met 3-broompyridine. De gewenste 3-arylgroep kan worden ingevoerd via de bekende koppelings-reactie van Suzuki die gebruikmaakt van één van de vele condities die in de literatuur worden genoemd [Miyaura, N.
30 en A. Suzuki, Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoborane compounds. Chem. Rev., 1995. 95: blz.
2457-2483]. Een voorkeursreeks van condities voor reductie van de pyridinering tot het piperidine betreft de hydroge-nering in aanwezigheid van een katalysator zoals plati- 35 naoxide. Het ontstane gesubstitueerde piperidine wordt via de werkwijze die wordt beschreven in schema 5 gekoppeld met het gewenste gesubstitueerde 4-chloorchinazoline.
1029596-5 32
Schema 3 5 γ ?ο2Β °rroMe Vb O 2. S02(0Me)2 —
Bn Bn (M = Li. MgBr, etc} 10 °rre -Vtr "Yr
1U r N 2. HCI V ^*T
Bn Bn gn HCI H
15 Schema 3 toont een gepubliceerde werkwijze [GB
2060617A, R.G. Shepherd & A.C. White] voor de bereiding van 3-hydroxy-5-arylpiperidinen. De uiteindelijke piperi-dineproducten kunnen worden gekoppeld met 4-chloorchinazolinen als in schema 5.
20
Schema 4
Ph„.^.0H
mo* CHO - VV A ' f Ί ta„ u* ^ 30
Schema 4 beschrijft een gepubliceerde werkwijze [Amat, M. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 5343-5351] voor de synthese van optisch actieve 3-fenylpiperidinen. Het 35 piperidineproduct kan volgens de werkwijze van schema 5 worden gekoppeld met een 4-chloorchinazolinederivaat.
1029598a 33
Schema 5 5 Μβ0'γ^ί^Ν N 'T'Y ^j.
I T 1 + DjT ^ -- MeO'A^VN
MeO Α^γΝ *S>W · T
α R-r I ' 4- ghloordiinazol i ne · (bekende verbinding) 10
In schema 5 wordt een koppelingsreactie afgebeeld tussen 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline [PCT Internationale octrooiaanvrage 2003008388, 30 januari 2003; Wright, 15 S.W. et al., Anilinoquinazoline inhibitors of fructose I, 6-biphosphatase bind at a novel allosteric site: synthe-sis, in vitro characterization, en x-ray crystallography.
J. Med. Chem., 2002. 45: blz. 3865-3877] en een piperidi-necomponent, waarbij het gewenste product wordt gevormd.
20 Deze reactie is niet beperkt tot 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline, aangezien andere gesubstitueerde 4-chloorchinazolinen deze reactie op gelijke wijze ondergaan. Deze reactie wordt in een typisch geval uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals tolueen, met of zonder toe-25 voeging van een base, bij temperaturen die uiteenlopen van ongeveer 0°C tot 200eC. Om de reactie te vergemakkelijken kan ook magnetronstraling worden gebruikt. Andere geschikte oplosmiddelen omvatten* maar zijn niet beperkt tot, ether, THF, benzeen, chloroform, dioxaan, ethylacetaat, 2-30 propanol, water en xyleen. Als alternatief kunnen oplos-middelmengsels zoals tolueen/isopropanol of THF/water worden gebruikt. Een voorkeursreeks van condities omvat behandeling van de chloorchinazolinecomponent en de gesubstitueerde piperidinecomponent in tolueen/isopropanol ge-35 durende 2-24 uur onder terugvloeiing. Een andere voorkeursreeks van condities betreft behandeling van de chloorchinazolinecomponent en de gesubstitueerde piperidi- 1029599-ï 34 necomponent in THF/verzadigde natriumbicarbonaat gedurende 2-24 uur bij 60°C.
Schema 6 5 o
JL
i. induceren ?H _ R 9 9R
10 X n H H
V' ~ V R*.N s
Boe Boe ! B
1· reductie ve anünering H
2. Gotschennen 15
In schema 6 wordt een werkwijze afgebeeld voor de bereiding van 3-arylpiperidinederivaten door middel van substitutie met stikstof of zuurstof op de 4-positie. De ge-20 toonde volgreeks wordt toegelicht met 4-oxopiperidine-l-carbonzure tert-butylester (N-Boc-4-oxopiperidine), maar andere bescherming, zoals met een carbamaatgroep, kan in plaats van de Boc-groep worden gebruikt. Voorbeelden omvatten de Cbz- of Fmoc-groepen. De beschermende functie is 25 niet beperkt tot carbamaatgroepen, aangezien ook bescherming met amidegroepen of alkylgroepen kan worden gebruikt. Voorbeelden van bescherming met een amide omvatten de ace-tyl en trifluoracetylgroepen. Voorbeelden van beschermende alkylgroepen omvatten de benzylgroep of de para- 30 methoxybenzylgroep. De 3-arylgroep wordt opgenomen met een door palladium gekatalyseerde aryleringsreactie die gebruikmaakt van het gewenste arylchloride of arylbromide. Een grote verscheidenheid van katalysatoren, oplosmiddelen en condities kan voor deze omzetting worden gebruikt. De 35 mogelijke oplosmiddelen omvatten bijvoorbeeld, maar zijn niet beperkt tot, THF, ether, dioxaan, glyme, DMF, tolueen, benzeen of xyleen, of mengsels daarvan. Mogelijke 1029590s 35 palladiumkatalysatoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 of Pd(dppf)Cl2- De palladiumkatalysatoren kunnen worden aangeschaft of in situ worden bereid. Mogelijke basen omvatten, maar zijn niet beperkt 5 tot, CS2CO3, Cs F, K3PO4, KF, Na2CÜ3 en K2CO3. Een voorbeeld-reeks van condities betreft verhitten van het piperidine, palladiumacetaat, natrium-tert-butoxide, tri-tert- butylfosfine en het gewenste arylbromide in THF. Een andere reeks van condities is mogelijk, en vele ervan worden 10 in de literatuur beschreven. [Culkin, d.A. en J.F. Hart-wig, Palladium-Catalyzed α-Arylation of Carbonyl Compounds and Nitriles, Acc. Chem. Res., 2003. 36: blz. 234-245 en Fu, G.C. en A.F. Littke, Angew. Chem. Int. Ed., 2002. 41: blz. 4176-4211].
15 Na invoering van de arylgroep wordt de carbonylgroep gereduceerd tot een hydroxylgroep door gebruik te maken van een van de vele bekende werkwijzen. Gewoonlijk wordt dit gedaan door behandeling met een boorhydridereagens in een inert oplosmiddel. Natriumboorhydride, lithiumboorhy-20 dride of natriumcyanoboorhydride in THF of ether worden vaak gebruikt. De ontstane alcohol kan zonder verdere modificatie van de hydroxylgroep worden gebruikt. Als alternatief kan deze worden gealkyleerd, zodat een ether, of geacyleerd, zodat een ester wordt gevormd. In elk geval 25 wordt de beschermende groep vervolgens verwijderd door middel van standaardcondities volgens werkwijzen die algemeen bekend en beschikbaar zijn in de literatuur [Greene, T.W. en P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthe-sis, 1999, New York: John Wiley & Sons, en Kocienski, 30 P.J., Protecting Groups, 1994, New York: Georg Thieme Ver lag, Stuttgart]. Als vervolg op verwijdering van de Boc-groep wordt het gederivatiseerde piperidine gekoppeld met de gewenste 4-chloorchinazolineverbinding volgens de werkwijze die wordt beschreven in schema 5. Een stikstofatoom 35 of een groep die stikstof bevat, zoals carbamaat, amide, ureum of een heteroring, kan de 4-hydroxylgroep vervangen. Dit kan worden gedaan als vervolg op koppeling met het 1029590a 36 chinazoline, maar bij voorkeur wordt dit vooraf gedaan. Dit wordt gerealiseerd door uit te gaan van het product van de aryleringsreactie. De ketongroep wordt omgezet in een aminegroep door gebruik te maken van de bekende reduc-5 tieve amineringsreactie. In deze reactie wordt ammoniak of een primair of secundair amine behandeld met het keton en een reductiemiddel in een geschikt oplosmiddel. Voor de deskundigen zijn vele doeltreffende reductiemiddelen bekend. Twee van de meest algemene reductiemiddelen zijn na-10 triumcyanoboorhydride en natriumtriacetoxyboorhydride. Andere minder algemene reductiemiddelen kunnen echter worden gebruikt. Katalytische hydrogenering is een ander alternatief. Geschikte oplosmiddelen omvatten diverse alcoholen, alsmede inerte oplosmiddelen zoals methyleenchloride, THF, 15 ether, tolueen, ethylacetaat, benzeen, glyme of chloroform. Bij voorkeur worden alcoholische oplosmiddelen gebruikt met natriumcyanoboorhydride en katalytische hydrogenering, terwijl de inerte oplosmiddelen vaak met natriumtriacetoxyboorhydride worden gebruikt. Het product van 20 de reactie kan worden ontschermd en gekoppeld met het chinazoline als hierboven wordt beschreven. Wanneer de amine-bron voor de reductieve amineringsreactie echter ammoniak of een primair amine is, kan het reactieproduct verder worden gemodificeerd door alkylering of acylering. Beide 25 reacties zijn voor de deskundigen bekend, en werkwijzen zijn gemakkelijk verkrijgbaar uit de chemische literatuur [Bodanszky, M., Principles of Peptide Synthesis. 2e druk, 1993, Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, Humphrey, J.M.
en A.R. Chamberlin, Chemical Synthesis of Natural Product 30 Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Nonco-ded Amino Acids into Peptides. Chem. Rev., 1997, 97(6): blz. 2243-2266, en Furness, B.S., et al., Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistryf 5e druk 1989: Prentice
Hall]. Als vervolg op alkylering of acylering wordt het 35 product ontschermd en gekoppeld met het chinazoline als hierboven beschreven.
1029598-5 37
Schema 7 o
5 X
nhr3 i. acylenmg of alkylerSng ïn 2. 'OntschenniDg rV'8 of r^N-r8 · . N acylerings- N alkyleriugs-
Boc Product van H -Η ρπχ^ reductdLeve andnering 10
Schema 7 laat een werkwijze * zien voor het behandelen van het product van de reductieve aminering van schema 8, hetgeen 3-aryl-4-acylamino- of 3-aryl-4-dialkylamino-15 piperidinen bezorgt. De volgreeks wordt toegelicht met de bescherming met een Boc-groep van het stikstofatoom in het piperidine, maar andere bescherming met een carbamaat- of acylgroep kan ook worden gebruikt. Gebruikelijke voorbeel-den omvatten bescherming met een Cbz- of een trifluorace-20 taatgroep. Na de gewenste alkylering of acylering door middel van standaardprotocollen, kunnen de piperidinepro-ducten worden ontschermd en gekoppeld met een 4-chloorchinazoline als beschreven in schema 5.
25 Schema 8
Me0Y^/N°2 1.N8OH Me°N^^N02
J Λ 2. (W)2S0« Tl J 2n/HCI of H^d-C
MeO^^COjH' - WO-^^COjEt -~ 4 ,5-Dimethoxy-2-nltro- bènzoëzuur 30
MeO^^NH2 Me°vV\ TT . TT X poo, TT 1
WO*''*v-/Nj02Et WO^^Y WO‘^sj!!^Y'N
• ° ’ . α · W is CrCs slfcyl 1029596- 38
Schema 8 laat een volgreeks zien voor de synthese van chinolinetussenproducten waarin de alkoxygroepen in de 6-en 7-posities verschillend zijn. Volgens een werkwijze wordt 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoëzuur selectief gedemethy-5 leerd met natriumhydroxide, hetgeen een nieuw benzoëzuur-derivaat geeft. Alkylering met dialkylsulfaat of een alkyljodide bezorgt het nieuwe gesubstitueerde benzeen waarin de alkoxygroepen verschillend zijn. Reductie met zink van de nitrogroep tot een aniline wordt gevolgd door 10 een reactie met formamide en fosforoxychloride, hetgeen een 4-chloorchinazolineverbinding bezorgt die een methoxy-groep in de 7-positie en een verschillende alkoxygroep in de 6-positie bezit. Dit chinazoline kan door middel van de werkwijze die wordt beschreven in schema 7 worden gekop-15 peld met aminen.
Schema 9 20
Tl ,.hno3 BVYNOi _ Til :
ethylvaniUaat 2. (Et0)2S02 MeO'^'^^'COoEt Me0 J
Cl t 25
Schema 9 laat een verwante werkwijze zien die het alternatieve substitutiepatroon mogelijk maakt. In deze 30 volgreeks wordt het commercieel verkrijgbare ethylvanil-laat genitreerd met salpeterzuur, en vervolgens gealky-leerd met het gewenste elektrofiel. Diethylsulfaat of joodethaan kan bijvoorbeeld worden gebruikt om de getoonde ethylgroep in te voeren. Di-n-propylsulfaat zou kunnen 35 worden gebruikt om een propylgroep in te voeren, enz. Reductie met zink en omzetting in het 4-chloor-chinazoline geschiedt als in schema 10, maar het product bezit in dit 1029599·: 39 geval een methoxygroep in de 6-positie van het chinazoli-ne, en een verschillende alkyloxygroep is aanwezig in de 7-positie. Ook kan katalytische hydrogenering worden gebruikt om de nitrogroep te reduceren.
5
Schema 10 h . boc i.tfa «yvs
f'S 1'^° O 2- MrfA'V
10 H0 'Qscowfc ,UMXO JT1 ci U) alternatieve procedure: 15 JKf >*O^VN w is C,-Cs alkyt
A —' A
WO^ 20 In schema 10 wordt een werkwijze weergegeven voor het invoeren van een alkoxygroep in de 3-positie van de pipe-ridinering. De werkwijze vangt aan met het 3-hydroxyl-5-arylpiperidine (bereid in schema 3)/ dat eerst wordt beschermd op de stikstof met een geschikte beschermende car-25 bamaatgroep, zoals een Boc-groep, waarvoor standaardwerkwijzen worden gebruikt. Dit wordt gevolgd door alkylering, die bij voorkeur wordt gerealiseerd door de vorming van het alkoxide met een sterke base zoals natriumhydride, LDA of LHMDS, in een inert oplosmiddel zoals THF of ether of 30 DMF bij temperaturen die uiteenlopen van 0°C tot kamertemperatuur. Het alkoxide wordt vervolgens behandeld met een alkyleringsmiddel zoals een dialkylsulfoxide of een alkyl-halogenide. De ontstane ether wordt gemakkelijk ontschermd onder zure condities, zoals met trifluorazijnzuur, en ver-35 volgens gekoppeld met het chloorchinazoline, waarbij de hierin beschreven werkwijzen worden gebruikt. Als alternatief, dat ook wordt getoond in schema 10, kan het piperi- 1029598:! 40 dine eerst worden gekoppeld met het chloorchinazoline door middel van de procedure van schema 5. Het gekoppelde product kan vervolgens worden behandeld met natriumhydride, hetgeen wordt gevolgd door het gewenste dialkylsulfaat of 5 alkylhalpgenide, waarbij het etherproduct wordt gevormd.
Schema 11
Boe Boe Boe
M κι N
l'-'N Mitsunobu < > __ O < >j 10 HzN'^-^Ph FjC'^l'r "Th
H
Μβ0γ?γΝ^
1.TFA MeO'^V
2.4- diloorcMnazoline 15 HzN^^Pb reductieve s acylering/ alkylering ammermg/ n.
“ΥυΝ "VA'
20 U‘oXJJN
R.RsN^C^Ph R3^N^3^Ph
In schema 11 wordt een werkwijze weergegeven die wordt gebruikt voor de bereiding van 4-piperidyl-25 piperidinen die een 3-amino- of -amidofunctie op de pipe-ridinering bezitten. De werkwijze vangt aan met het getoonde N-Boc-3-hydroxy-5-arylpiperidine, dat wordt bereid door middel van hierin getoonde procedures. De Mitsunobu-reactie wordt gebruikt om de aminogroep in te voeren [Fa-30 biano, E., B.T. Golding en M.M. Sadeghi, A simple conversion of alcohols into amines. Synthesis, 1987: blz. 190-192] . Als alternatief kan het amine via de Curtiusomleg-ging worden verkregen uit de overeenkomstige precursor van het carbonzuur. Het amine moet vervolgens voorafgaand aan 35 de koppeling met het 4-chloorchinazoline worden beschermd. Dit kan worden gerealiseerd door bescherming als de tri-fluoracetylgroep (zoals getoond), hoewel ook andere be- 1029596-i 41 schermende groepen kunnen worden gebruikt. Na afsplitsing van de Boc-groep met zuur en invoering van de chinazoline-groep, kunnen reductieve alkyleringen of acyleringen worden gebruikt om de gewenste groepen in te voeren. Deze 5 werkwijzen worden hierboven beschreven.
Schema 12 10 /—o /—o
°vS i.hno3 o(~1.nh2 i.HjNcho VVS
-Y~* ^ J<X. — “W
1 2 α 15
Schema 12 licht toe hoe de dioxolaanstructuur in de 20 chinazolinering werd ingevoerd bij de vorming van 6-chloor-4-methoxy-l, 3-dioxa-7,9-diazacyclopenta[a]nafta-leen. De werkwijze vangt aan met het 3,4- methyleendioxylaryljodide dat werd verkregen volgens de literatuurprocedure van Chang, J. et al., Efficiënt Syn-25 thesis of g-DDB, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14: blz. 2131-2136. De verbinding ondergaat een nitreringsreactie met salpeterzuur of kopernitraat op de open plaats van het aryl, en vervolgens wordt een door palladium gekatalyseerde hydrogenering gebruikt om het jodide af te splitsen en 30 de nitrogroep tot een aminogroep te reduceren. Het ontstane antranilzuurderivaat wordt omgezet in het 4-chloorchinazolinederivaat door achtereenvolgens behandeling met formamide en fosforoxychloride volgens werkwijzen van schema 8. Koppeling van het chinazoline met aminenu-35 cleofielen verloopt volgens de condities die worden beschreven in schema 5.
J 029596*5 42
Schema 13 5 ^ (^0
OH r^O T? ™:l U
ΗΟ^Λ, Br^^Br HN03 VVNOi Ti II JL -- H J “ Ji ____ μθΟ^τΌΟϊΜβ
MeO^^^COjMe Csfr MeO‘>N^s'C02Me Me0 C0*Me ^ I.HjNCHo'^' f^0 10 2‘TOCl3 TT ^
Cl 15 In schema 13 wordt beschreven hoe de dioxaanring wordt ingevoerd in het chinazolineringsysteem. Volgens deze werkwijze wordt methyl-3,4-dihydroxy-5-methoxybenzoaat gealkyleerd met 1,2-dibroomethaan in dimethylformamide in aanwezigheid van CsF. Het ontstane dioxaan wordt op de ge-20 bruikelijke wijze genitreerd met salpeterzuur, hetgeen een ~1,4:1-mengsel van twee genitreerde verbindingen geeft. Van deze wordt de overheersende isomeer geïsoleerd door chromatografie en gebruikt voor het vormen van het 4-chloorchinazoline met behulp van de werkwijzen ‘met dime-25 thylformamide/POCl3 die hierboven worden beschreven. Koppeling met aminenucleofielen geschiedt als in het bovenstaande schema 5, hetgeen de 4-aminoderivaten geeft.
De zuren die worden gebruikt voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de base-30 verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, bijv. zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals hydro-chloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat-of bisulfaat-, fosfaat- of zure fosfaat-, acetaat-, lac-35 taat-, citraat- of zure citraat-, tartraat- of bitartraat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, saccharaat- J029599- 43 , benzoaat-, methaansulfonaat- en pamoaat-, dat wil zeggen 1,1'-methyleenbis(2-hydroxy-3-naftoaat)zouten.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen alleen of in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare 5 dragers worden toegediend, in zowel enkelvoudige als meervoudige doses. Geschikte farmaceutische dragers omvatten inerte vaste verdunningsmiddelen of vulmiddelen, steriele waterige oplossingen en diverse organische oplosmiddelen. De daarbij gevormde farmaceutische preparaten kunnen ver-10 volgens gemakkelijk in diverse doseervormen worden toegediend, zoals tabletten, poeders, pastilles, vloeibare preparaten, siropen, injecteerbare oplossingen en dergelijke. Deze farmaceutische preparaten kunnen eventueel bijkomende bestanddelen bevatten, zoals geur- en smaakstoffen, bind-15 middelen, excipiënten en dergelijke. De verbinding van de onderhavige uitvinding kan dus worden geformuleerd voor orale, buccale, intranasale, parenterale (bijv. intraveneuze, intramusculaire of subcutane), transdermale (bijv. een pleister) of rectale toediening, of in een vorm die 20 geschikt is voor toediening door inhalatie of insufflatie.
Voor orale toediening kunnen de farmaceutische preparaten in de vorm zijn van bijvoorbeeld tabletten of capsules die op een gebruikelijke manier worden bereid met farmaceutisch aanvaardbare excipiënten zoals bindmiddelen 25 (bijv. pregegelatineerd maïszetmeel, polyvinylpyrrolidon of hydroxypropylmethylcellulose), vulmiddelen (bijv. lactose, microkristallijne cellulose of calciumfosfaat), smeermiddelen (bijv. magnesiumstearaat, talk of silica), desintegreermiddelen (bijv. aardappelzetmeel of natrium-30 zetmeelglycolaat) of bevochtigingsmiddelen (bijv. natrium-laurylsulfaat). De tabletten kunnen door middel van bekende werkwijzen worden bekleed. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld in de vorm zijn van oplossingen, siropen of suspensies, of deze kunnen worden 35 aangeboden als een droog product voor samenstelling met water of andere geschikte vehicula voorafgaand aan het gebruik. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen op een ge- 1029596- 44 bruikelijke manier worden bereid met farmaceutisch aanvaardbare additieven zoals suspendeermiddelen (bijv. sor-bitolstroop, methylcellulose of gehydrogeneerde eetbare vetten), emulgatoren (bijv. lecithine of acacia), niet-5 waterige vehicula (bijv. amandelolie, olieachtige esters of ethylalcohol) en conserveermiddelen (bijv. methyl- of propyl-p-hydroxybenzoaten of sorbinezuur).
Voor buccale toediening kan het preparaat in de vorm zijn van tabletten of pastilles die op een gebruikelijke 10 wijze worden geformuleerd.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden geformuleerd voor parenterale toediening door injectie, waaronder die met behulp van gebruikelijke cathe-terisatietechnieken of infusie. Preparaten voor injectie 15 kunnen in doseereenheidvorm worden aangeboden, bijv. in ampullen of houders voor meervoudige doses, met een toegevoegd conserveermiddel. Deze kunnen in de vorm zijn van suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige vehicula, en kunnen formuleringsmiddelen bevatten 20 zoals suspendeermiddelen, stabilisatoren en/of dispergeer-middelen. Als alternatief kan het actieve bestanddeel in poedervorm zijn voor het opnieuw samenstellen met een geschikt vehiculum, bijv. steriel pyrogeenvrij water, voorafgaand aan het gebruik.
25 Wanneer een oplossing van een product vereist is, kan j deze worden gemaakt door oplossen van het geïsoleerde in- ! clusiecomplex in water (of een ander waterig medium) in een hoeveelheid die toereikend is om een oplossing van de vereiste sterkte voor orale of parenterale toediening aan 30 patiënten te vormen. De verbindingen kunnen worden geformuleerd voor snel dispergerende doseervormen (fast dispersing dosage forms; fddf), die zijn bestemd om het actieve bestanddeel in de mondholte af te geven. Deze zijn vaak geformuleerd met snel oplosbare matrices op basis van ge- ! 35 latine. Deze doseervormen zijn bekend en kunnen worden gebruikt om een grote verscheidenheid van geneesmiddelen af te geven. De meeste snel dispergerende doseervormen maken 0029596- 45 gebruik van gelatine als drager of als structuurvormmid-del. In een typisch geval wordt gelatine gebruikt om voldoende sterkte aan de doseervorm te verlenen, zodat breuk tijdens de verwijdering van de verpakking wordt vermeden, 5 maar zodra deze in de mond wordt gebracht, maakt de gelatine het onmiddellijke in oplossing gaan van de doseervorm mogelijk. Als alternatief worden voor hetzelfde effect diverse zetmeelsoorten gebruikt.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 10 ook worden geformuleerd in rectale preparaten zoals suppo-sitoria of retentieclysmata die bijv. gebruikelijke grondstoffen voor een suppositorium zoals cacaoboter of andere glyceriden bevatten.
Voor intranasale toediening of toediening door inha-15 latie wordt de verbinding van de onderhavige uitvinding gemakkelijk afgegeven in de vorm van een oplossing of suspensie uit een houder met een pomp die door de patiënt wordt ingeknepen of gepompt, of als een aerosolspray die wordt aangeboden uit een onder druk staande houder of ver-20 nevelaar, met het gebruik van een geschikt drijfgas, bijv. dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloor-tetrafluorethaan, koolstofdioxide of een ander geschikt gas. Bij een onder druk staande aerosol kan de doseereen-heid worden bepaald door te voorzien in een ventiel voor 25 het afgeven van een afgemeten hoeveelheid. De onder druk staande houder of vernevelaar kan een oplossing of suspensie van de actieve verbinding bevatten. Capsules en patronen (die bijv. uit gelatine zijn gemaakt) voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen zodanig worden gefor-30 muleerd dat deze een poedermengsel van een verbinding van de onderhavige uitvinding en een geschikte poedergrondstof zoals lactose of zetmeel bevatten.
Aerosolpreparaten voor behandeling van de bovengenoemde aandoeningen (bijv. migraine) worden voor de gemid-35 delde volwassen persoon bij voorkeur zo ingesteld dat elke afgemeten dosis of "puf" van de aerosol ongeveer 20 mg tot ongeveer 1000 mg van de verbinding van de onderhavige uit- 1029598- 46 vinding bevat. De totale dagelijkse dosis zal met een ae-rosol in het bereik van ongeveer 100 mg tot ongeveer 10 mg zijn. De toediening kan verscheidene malen daags geschieden, bijv. 2, 3, 4 of 8 maal, waarbij bijvoorbeeld elke 5 maal 1, 2 of 3 doses worden gegeven.
Een voorgestelde dagelijkse dosis van de verbinding van de onderhavige uitvinding voor orale, parenterale, rectale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen persoon voor de behandeling van de bovengenoemde aandoe-10 ningen is ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 2000 mg en bij voorkeur ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 200 mg van het actieve bestanddeel met de formule I per doseereenheid, die bijvoorbeeld 1 tot 4 maal daags zou kunnen worden toegediend.
15 Voor het onderzoek van een stof naar de remming van de hydrolyse van cyclische nucleotiden door PDE10 en de PDE's uit andere genfamilies zijn testwerkwijzen beschikbaar. De concentratie van het cyclische nucleotidesub-straat die in de assay wordt gebruikt, is 1/3 van de Km-20 concentratie, hetgeen vergelijkingen van de ICso-waarden tussen de verschillende enzymen mogelijk maakt. De PDE-activiteit wordt gemeten met behulp van een Scintillation Proximity Assay (SPA)-werkwijze zoals eerder werd beschreven (Fawcett et al., 2000). Het effect van de PDE-remmers 25 wordt bepaald door testen van een vaste hoeveelheid enzym (de PDE's 1-11) in aanwezigheid van uiteenlopende concentraties van het substraat en weinig substraat, zodat de ICso-waarde de Ki-waarde benadert (cGMP of cAMP in een 3:1-verhouding van ongelabelde tot met [3H]-gelabeld bij een 30 concentratie van 1/3 Km) . Het uiteindelijke assay-volume wordt aangevuld tot 100 μΐ met assay-buffer [20 mM Tris-HC1 met pH = 7,4, 5 mM MgCl2, 1 mg/ml runderserumalbumi-ne]. De reacties worden ingezet met enzym, de reactiemeng-sels gedurende 30-60 min geïncubeerd bij 30°C, hetgeen <30 35 % omzetting van het substraat geeft, en de reacties worden beëindigd met behulp van SPA-parels met 50 μΐ yttriumsili-caat (Amersham) (deze bevatten 3 mM van het respectieve- 1029596- 47 lijke ongelabelde cyclische nucleotide voor de PDE's 9 en 11) . De platen worden weer gesloten en gedurende 20 min geschud, waarna men de parels gedurende 30 min laat bezinken in het donker. Vervolgens wordt geteld met een Top-5 Count-plaataflezer (Packard, Meriden, CT, VS). De radioac-tiviteiteenheden kunnen worden omgezet in het percentage-activiteit van een niet-geremde controle (100 %), waarbij wordt uitgezet tegen de concentratie van de remmer. De ICso-waarden van de remmer kunnen worden verkregen met be- 10 hulp van de uitbreiding "Fit Curve" van Microsoft Excel.
Met behulp van een dergelijke assay bleken de verbindingen van de onderhavige uitvinding een ICso-waarde voor het remmen van de activiteit van PDE10 van minder dan ongeveer 10 micromolair te hebben.
15 De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uit vinding toe. Het zal echter duidelijk zijn dat de onderhavige uitvinding, zoals hierin in volledige zin beschreven en aangehaald in de conclusies, niet beperkt is tot de bijzonderheden van de volgende voorbeelden.
20
Experimentele procedures
0 O
ó — (V·
N N
1 t .
Boe Boe 30 Algemene procedure 1 (alfa-arylering): Een driehals- rondbodemkolf van 1 1 die is uitgerust met een magnetische roerder en een thermometer wordt doorgeblazen met stikstof en gevuld met THF. Palladiumacetaat (0,05 mol %) en natri-um-tert-butoxide (1,5 mol %) worden toegevoegd en het 35 mengsel wordt gedurende 15 min geroerd om de butoxidebase op te lossen. Tri-tert-butylfosfine (0,1 mol %) en het gewenste arylhalogenidederivaat (1,1 mol %) worden toege- 1029593*3 48 voegd, waarna l-tert-butoxycarbonyl-4-piperidon (1,0 mol %) volgt. Het reactiemengsel wordt gedurende een periode van 4 uur verhit tot 45-50°C en vervolgens uitgegoten in een oplossing van natriumbicarbonaat (15,0 g) in water 5 (500 ml) ; vervolgens wordt geëxtraheerd met EtOAc (800 ml) . De organische laag wordt gedroogd en geconcentreerd onder verminderde druk. De zuivering wordt gerealiseerd door middel van chromatografie of kristallisatie. (B heeft de hierboven gegeven betekenis).
IQ
O
Λ n NH4CI fj-B
v —'V
15 Boe Boc
Algemene procedure 2 (aminering) : Aan het op het N-atoom beschermde 3-aryloxopiperidine (1 mol %) in methanol 20 worden watervrije ammoniumchloride (20 mol %) en 4 A mol-zeven (ca. 1 g/mol substraat) toegevoegd. Na 1 uur roeren wordt natriumcyanoboorhydride (0,6 mol %) toegevoegd en het mengsel gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd onder verminderde 25 druk. Het residu wordt vervolgens opgelost in ethylace-taat, achtereenvolgens gewassen met water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd. Desgewenst wordt de zuivering gerealiseerd door chromatografie over silicagel.
30 O
6- — ¢- B0C Rnr.
35 B“ .1029596* 49
Algemene procedure 3 (acviering): Aan het 4-amino-N-Boc-piperidinederivaat (1,0 mol %) in methyleenchloride worden het gewenste carbonzuur (1,2 mol %), diisopro-pylethylamine (5,0 mol %) en BOP (1,0 mol %) toegevoegd.
5 Het mengsel wordt gedurende 4-12 uur geroerd bij kamertemperatuur (kt), waarna het oplosmiddel onder vacuüm wordt verwijderd. Het residu wordt opgelost in ethylacetaat en tweemaal gewassen met water, eenmaal met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd met magnesiurasulfaat en geconcen-10 treerd. De zuivering wordt gerealiseerd door chromatogra-fie over silicagel of kristallisatie.
Algemene procedure 4 (alternatieve acyleringsproce-dure): Aan het 4-amino-N-Boc-piperidinederivaat (1,05 mol 15 %) in methyleenchloride worden het gewenste carbonzuur (1,1 mol %), triethylamine (2,0 mol %) en het cyclische anhydride van 1-propaanfosfinezuur (PPACA, 1,1 mol %) toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 20 uur geroerd bij kt, vervolgens gewassen met 1M natriumhydroxide, gedroogd 20 door middel van filtratie door katoenwatten en geconcentreerd. De zuivering kan indien nodig worden gerealiseerd door chromatografie.
Μβ0ϊΎΝθ2 _- Me°Y^N02
MecA^COjH HO^^COjH
30
Bereiding 1. 5-Hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoëzuur.
Aan 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoëzuur werd 6 M NaOH (60 ml) toegevoegd. Het ontstane gele mengsel werd gedurende 3 uur 35 verhit tot 100°C en vervolgens liet men afkoelen tot kt. De ontstane vaste stof werd opgelost in 100 ml water en uitgegoten in een slurrie van 9 M HC1 en fijngemaakt ijs.
1029596- 50
Het mengsel werd tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd, hetgeen 14,7 g bleekgele, vaste stof gaf.
5 Herkristallisatie uit ethylacetaat/hexanen bezorgde 10,8 g (79 %) titelverbinding.
Me0NjX^N02 ΜεΟγ^,Ν02
10 HO'^^COjH " RO'^XOjR
15 Algemene procedure 5. 4-Methoxy-2-nitro-5-alkoxyben- zoëzure alkylester. Aan 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoë-zuur in DM F (2,0 ml) worden 2,0 mol equivalenten kalium-carbonaat en 2,1 molequivalenten van het gewenste dialkyl-sulfoxide toegevoegd. Hét mengsel wordt gedurende 8 uur 20 geroerd bij 85 °C, men laat af koelen tot kt, er wordt verdund met water en tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten worden achtereenvolgens gewassen met IN NaOH en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd met magnesiumsulfaat en geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding 25 geeft.
30 MeXXc*, “
Algemene procedure 6. 4-Alkoxy-3-methoxybenzoëzure 35 ethylester♦ Aan ethylvanillaat en een overmaat kaliumcar-bonaat in DMF worden 1,2 mol equivalenten van het gewenste dialkylsulfaat toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 24 1029598- 51 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens verdund met water en geëxtraheerd met ether. De gecombineerde extracten worden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd en geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding 5 geeft.
10 Me^CjCc0jEt
Algemene procedure 7. 4,5-Dialkoxy-5-methoxy-2-nitro-benzoëzure ethylester. Aan de gewenste 3,4-dialkoxy-15 benzoëzure ethylester (ca. 10,0 g) in 12 ml zwavelzuur wordt bij 0°C druppelsgewijs 8 ml van l:l-mehgsel van zwavel- en salpeterzuur in een zodanige snelheid toegevoegd dat de reactietemperatuur beneden 15°C wordt gehouden. Het mengsel wordt gedurende 1 uur geroerd bij kt en vervolgens 20 uitgegoten in 100 g fijngemaakt ijs. Het ontstane waterige mengsel wordt driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde extracten worden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd met magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Chromatografie over silicagel, waarbij werd ge-25 elueerd met hexaan/ethylacetaat, bezorgt de titelverbinding als een gele, vaste stof.
ΚγίγΝ°2____ 30 R!'^^'CO:Et R2'^^vC02Et 35 1029596- 52
Algemene procedure 8. 2-Amino-4,5-dialkoxybenzoëzure ethylester. Aan een slurrie van de gewenste 4-alkoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoëzure ethylester in 6 M HC1 in een ijsbad wordt in porties een overmaat zinkpoeder toege-5 voegd, terwijl de reactietemperatuur beneden 25 °C wordt gehouden. Als TLC-analyse een volledig verbruik van het uitgangsmateriaal aangeeft, wordt het mengsel verdund met koud water en driemaal geëxtraheerd met chloroform. De gecombineerde extracten worden gewassen met geconcentreerde 10 zoutoplossing en geconcentreerd, hetgeen de titelverbin-ding als een witte, vaste stof geeft.
TT o2XJXnh R2^X^C02Et R Π
O
20
Algemene procedure 9. 6,7-Dialkoxy-3H-chinazoline-4- on. Aan de 2-amino-4,5-dialkoxybenzoëzure ethylester in formamide wordt een overmaat ammoniumcarbonaat toegevoegd.
25 Het mengsel wordt gedurende 24 uur verhit tot 170°C, vervolgens laat men afkoelen tot kt en wordt uitgegoten in water. Het ontstane neerslag wordt door filtratie verzameld. Chromatografie over silicagel, waarbij wordt geëlu-^ eerd met hexaan/ethylacetaat, bezorgt de titelverbinding.
30 RVV*i _. RVrN*i
MeO γ O Cl 35 1029598a 53
Algemene procedure 10. 4-Chloor-6,7-dialkoxychinazo-line. Een monster van 6,7-dialkoxyoxy-3H-chinazoline-4-on in POCI3 wordt gedurende 2 uur gekookt onder terugvloeiing en vervolgens uitgegoten in een warm mengsel van verzadig-5 de NaHC03 in water en ethylacetaat. Het mengsel wordt gedurende 2 uur krachtig geroerd en de lagen worden gescheiden. Het organische gedeelte wordt gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd met magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Chromatografie over silicagel, waarbij 10 wordt geëlueerd met 5:1 = hexanen/ethylacetaat, bezorgt de titelverbinding.
O
15 Ph^NH
6-"
N
Boe 20
Bereiding 2 ._4-Benzoylamino-3-fenylpiperidine-1- carbonzure tert-butylester.
Bereid volgens de algemene procedures.
25
Ö O
cV — cv
N
Boe ^ 35 Bereiding 3. N-(3-Fenylpiperidine-4-yl)benzamide
Een oplossing van 4-benzoylamino-3-fenylpiperidine-l-carbonzure tert-butylester (660 mg, 1,74 mmol) in methy- .1029596- 54 leenchloride (17 ml) werd behandeld met TFA (3 ml) . Het mengsel werd geroerd tot de reactie volgens TLC-analyse was verlopen, waarna het oplosmiddel onder vacuüm werd verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen methyleenchlo-5 ride en verzadigde natriumbicarbonaat. De organische laag werd geïsoleerd, gedroogd en geconcentreerd, hetgeen 440 mg (91 %) titelverbinding als een bleekgele olie gaf.
10
x°XYS
° 20
Voorbeeld 1. N-[1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4^yl)-3-fenylpiperidine-4-yl3benzamide
Aan 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline (353 mg, 1,57 inmol) , bereid als beschreven door Wright, S.W., et al. in 25 Anilinoquinazoline inhibitors of fructose 1,6-biphosphatase bind at a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization, and x-ray crystallography, J. Med. Chem., 2002. 45: blz. 3865-3877 en N-(3-fenyl- piperidine-4-yl)benzamide (440 mg, 1,57 mmol) in een meng-30 sel van tolueen (10 ml) en isopropanol (10 ml) werd kali-umcarbonaat (217 mg, 1,57 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd verhit onder terugvloeiing tot de reactie volgens TLC-analyse was verlopen, en vervolgens werd geconcentreerd onder vacuüm. Het residu werd gesuspendeerd in wa-35 ter en geëxtraheerd met methyleenchloride. De extracten werden gedroogd, geconcentreerd en gechromatografeerd over een kolom met silicagel, waarbij werd geëlueerd met 1029598- 55 ethylacetaat. De productfracties werden samengevoegd en geconcentreerd, en het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat, hetgeen 195 mg (27 %) titelverbinding als een wit poeder bezorgde.
5 Massaspectrum: m/e = 469,2.
Boe
.N
10 NH2 15
Bereiding 4. 4-Amino-3-fenylpiperidine-l-carbonzure tert-butylester.
Bereid volgens de algemene procedures.
20
Boe
25 O
Bereiding 5. 4-(2,2-Dimethylpropionylamino)-3-fenyl- piperidine-l-carbonzure tert-butylester.
30 Aan 4-amino-3-fenylpiperidine-l-carbonzure tert- butylester (333 mg, 1,21 mmol) en kaliumcarbonaat (165 mg, 1,21 mmol) in methyleenchloride (12 ml) werd trimethylace-tylchloride (145 mg, 1,21 mmol) toegevoegd, hetgeen werd gevolgd door 4-N,N-dimethylaminopyridine (0,10 mmol). Het 35 mengsel werd gedurende 20 uur geroerd bij kt en vervolgens gewassen met water, gedroogd door katoenwatten en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie 1029590* 56 over silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat, hetgeen 413 mg (95 %) titelverbinding als een bleekgeel schuim opleverde.
5
H
10 vj
>k^NH
O
15
Bereiding 6. 2,2-Dimethyl-N-(3-fenylpiperidine-4-yl)- propionamide.
Deze verbinding werd bereid op een wijze die gelijksoortig was aan bereiding 3.
20
.°IYS
O
30
Voorbeeld 2. N-[1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-fenylpiperidine-4-yl]-2,2-dimethylpropionamide.
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1.
35 Massaspectrum: m/e = 449,3.
[1029596- 57
Boe Boe m°C
(>„ — CV CL
5 S ÖH 0H :
Bereiding 7. cis- en trans-N-Boc-3-fenyl-4-hydroxy-piperidine 10 Aan N-Boc-3-fenyl-4-oxopiperidine (3,50 g, 12,7 nunol) in methanol (50 ml) werd bij de temperatuur van een ijsbad natriumboorhydride (580 mg, 12,7 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het mengsel werd opgelost in methyleenchlo-15 ride, gewassen met water, gedroogd door middel van filtratie door katoenwatten en geconcentreerd. Zuivering door chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 3:1 = hexanen/ethylacetaat, gaf het titelmateriaal.
20
Boe H
.N. TFA
Y^Ph
OH OH
25
Bereiding 8. 4-Hydroxy-3-fenylpiperidine.
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan berei-30 ding 3.
35 1029596-; 58 Τι ^
5 V^V
τ
OH
10
Voorbeeld 3. 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3- fenylpiperidine-4-ol.
15 Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voor beeld 1.
Massaspectrum: m/e = 366,1.
20 |
TT
-o
NL
I X.N.
25 TT Ί 30 Voorbeeld 4. 11 -(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-11, 2^3^4^5^61 -hexahydro- [2,3*] bipyridinyl-4 ' -ol.
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1.
Massaspectrum: m/e = 367,2.
35 1029598a 59 Η 5 η°^Λο
Bereiding 10. 5-Fenylpiperidine-3-ol.
Bereid volgens gerapporteerde procedures in Britse 10 octrooiaanvrage GB 2060617A.
OwNss
15 ΪΎ I
/'o'Vy» -Ao 20
Voorbeeld 6. 1-(6-Ethoxy-7-methoxychinazoline-4-yl)- 5-fenylpiperidine-3-ol.
25 Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voor beeld 1 en met behulp van algemene procedures voor de synthese van chinazolinen.
Massaspectrum: m/e = 380,1.
30 | W*.
.NL .
35 1029596- 60
Voorbeeld 7. 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5- fenylpiperidine.
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1.
5 Massaspectrum: m/e = 350,1.
io YjT ^ 15
Voorbeeld 8. 7-Methoxy-4-(3-fenylpiperidine-l-yl)-6-propoxychinazoline.
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voor- 20 beeld 1 en met behulp van de algemene procedures voor de synthese van chinazolinen.
Massaspectrum: m/e «= 394,1.
25 I
VVS
Cu
30 "-O
F
35 Voorbeeld 9. 4-[3-(5-Fluor-lH-benzoimidazool-2-yl) - piperidine-l-yl]6,7-dimethoxychinazoline.
1029596- 61
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1.
5 I
°rys „ Ao
Voorbeeld 10. 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5- 15 fenylpiperidine-3-ol.
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1.
Massaspectrum: m/e = 366,1.
20 I
ΆΟγ"
Voorbeeld 11. trans-1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-30 yl)-5-fenylpiperidine-3-ol♦
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1.
Massaspectrum: m/e = 366,1.
35 1029596·^ 62 ΎΎ ^ 1 Cu 10 Voorbeeld 12. 4-(3-Benzooxazool-2-ylpiperidine-l-yl)- 6,7-dimethoxychinazoline.
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1.
15 O O Boe
Boe JI JL
n «AA», o q [ J -F3C-^Nv 'Ph
20 H2N"^'"Ph H
Bereiding 11. 3-Fenyl-5-(2,2,2-trifluoracetylamino)- 25 piperidine-l-carbonzure tert-butylester.
N-Boc-3-amino-5-fenylpiperidine (879 mg, 3,18 inmol), triethylamine (483 mg, 4,78 mmol) en trifluorazijnzuuran-hydride (670 mg, 3,18 mmol) werden in methyleenchloride (20 ml) gedurende 30 min bij 0°C en vervolgens gedurende 30 30 min bij kt geroerd. De oplossing werd gewassen met wa ter, gedroogd door katoenwatten en geconcentreerd. Chroma-tografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 9:1 = hexanen/ethylacetaat, bezorgde 775 mg (66 %) titelverbin-ding als een witte, vaste stof.
35 1029598-! 63
Boe n j? fN<] TFA| X Xl F3C'^NN''^^,vPh p3C £j' /Rh
5 Η H
Bereiding 12. 2,2,2-Trifluor-N-(5-fenylpiperidine-3- yl)aceetamide.
10 Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan berei ding 3.
15 I
ΥΤΛ ΰ "ονγΝ
Λ C 3 ‘ o A
20 H rn
Bereiding 13. N-[1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5-25 fenylpiperidine-3-yl]-2,2,2-trifluoraceetamide.
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1.
I I
30 Τι I Ti ^ N NaOH i 0 f Ί -” ( "Ί F3C^N','^s^‘,/Ph H2N'' *'Ph
H
35 1029596·; 64
Voorbeeld 13. 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5- fenylpiperidine-3-ylaminehydrochloride.
Een monster van N-[1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)- 5-fenylpiperidine-3-yl]-2, 2,2-trifluoraceetamide (287 mg, 5 0,62 mmol) werd gedurende 2 uur bij kt géroerd in methanol (6 ml) en 3M NaOH (6 ml) . De methanol werd onder vacuüm verwijderd en de waterige rest driemaal geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde extracten werden gedroogd door katoenwatten en geconcentreerd, hetgeen 212 mg 10 wit schuim opleverde. Het schuim werd vervolgens opgelost in isopropanol, en 1,0 equivalent geconcentreerde HC1 onder roeren toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een wit poeder gaf.
15 Massaspectrum: m/e = 365,2.
TT ^ 20 \0ΛΑ^Ν Λ HO'* 25
Voorbeeld 14. 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5-(4-methoxyfenyl)piperidine-3-ol.
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voor- 30 beeld 1.
Massaspectrum: m/e = 396,2.
35 1029598- 65
aC02H ^\-CQ2H
C J
in N
H Cbz 10 Bereiding 14. Piperidine-1,3-dicarbonzure 1-benzyl- ester.
Aan een geroerde oplossing van 3-piperidinecarbonzuur (1,48 g, 11,5 inmol) en verzadigde natriumbicarbonaat (40 ml) in tetrahydrofuran (40 ml) werd bij 0°C benzylchloor-15 formiaat (2,05 g, 12,0 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd in een ijsbad, en vervolgens gedurende 16 uur bij kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens gekoeld tot 0°C en de pH verlaagd tot 1,0 met 6 M HC1. Het mengsel werd driemaal geëxtraheerd met ethylace-20 taat. De gecombineerde extracten werden gedroogd met mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 10,0 g titelverbinding als een kleurloze olie bezorgde.
i 0^— gVr 30
Bereiding 15. 3-(2-Oxo-2-fenylethylcarbamoyl)piperi- dine-l-carbonzure benzylester.
35 Een mengsel van piperidine-1,3-dicarbonzure 1- benzylester (3,0 g, 11,4 mmol), triethylamine (4,62 g, 45,6 mmol) en 1-propaanfosfonzuuranhydride (3,63 g, 11,4 1029596- 66 mol, 6,80 ml van een 50 gew.%/gew.oplossing in ethylace-taat) en 2-aminoacetofenonhydrochloride (1,96 g, 11,4 mmol) in THF (55 ml) werd gedurende 16 uur geroerd bij kt. Het mengsel werd vervolgens geconcentreerd en het residu 5 opgelost in CH2CI2. De oplossing werd gewassen met 1M NaOH, gedroogd door katoenwatten en geconcentreerd. Chromatogra-fie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 1:2 = hexa-nen/ethylacetaat, gaf de titelverbinding als een bleekgele, vaste stof.
10 15 r''YJSj^YPh pyr!dine
X 0 TfjO V
Cbz Au
Cbz 20 Bereiding 16. 3-(5-Fenyloxazool-2-yl)piperidine-1- carbonzure benzylester.
Aan 3-(2-oxo-2-fenylethylcarbamoyl)piperidine-1- carbonzure benzylester (2,71 g, 7,13 mmol) en pyridine (1,13 g, 14,3 mmol) in methyleenchloride (70 ml) werd bij 25 kt druppelsgewijs trifluormethaansulfonzuuranhydride (2,21 g, 282 mmol) toegevoegd. (Exotherme reactie). De oplossing werd gedurende 3 uur geroerd en vervolgens gewassen met 1M HC1, gefiltreerd door katoenwatten en geconcentreerd. Chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 30 1:1 = hexanen/ethylacetaat, bezorgde 2,40 g (93 %) titel- verbindirig als een helderbruine olie.
35 1029598- 67
Chz
___ r ^ Pd/C
5 NH4HC02 .
Bereiding 17. 3-(5-Fenyloxazool-2-yl)piperidine.
10 Een méngsel van 3- (5-fenyloxazool-2-yl)piperidine-l- carbonzure benzylester (2,40 g, 6,63 mmol), 10 % palladi-um-op-koolstof (100 mg) en ammoniumformiaat (4,18 g, 66,3 mmol) ih methanol (33 ml) werd gedurende 20 uur tot 60°C verhit. Het mengsel werd gefiltreerd door Celite en gecon- 15 centreerd. Het residu werd opgelost in methyleenchloride en de ontstane oplossing gewassen met water, gedroogd door katoenwatten en geconcentreerd, hetgeen 1,41 g (94 %) gele olie gaf. De olie werd opgelost in warme ethylacetaat en 1,0 equivalent p-tolueensulfonzuurmonohydraat toegevoegd.
20 Na gedurende 24 uur roeren werden de vaste stoffen verzameld door filtratie en onder vacuüm gedroogd, hetgeen 1,91 g (72 % ) titelverbinding als een wit poeder gaf.
25 30
Voorbeeld 15. 6,7-Dimethoxy-4-[3-(5-fenyloxazool-2- yl)piperidine-l-yl]chinazoline.
35 Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voor beeld 1.
Massaspeetrum: m/e, ber. voor M+H = 417,2.
1029593“ 68
VYS
5 MeO^N^V?-N
ö XL· 10
Voorbeeld 16. 6,7-Dimethoxy-4-[3-(4-methoxyfenyl)- piperidine-l-yl]chinazoline.
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1.
15 Massaspectrum: m/e = 380/2.
Bn 20 25 Bereiding 18. l-Benzyl-3-fenylpiperidine-3-ol.
l-Benzyl-3-piperidinehydrochloridehydraat (1,02 g, 5,40 rnmol) werd gesuspendeerd in methyleenchloride, gewassen met 1M NaOH, gedroogd door katoenwatten en geconcentreerd, hetgeen 1,02 g van de vrije base gaf. De vrije ba- 30 se werd opgelost in THF (40 ml) en gekoeld tot 0°C. Fenyl-magnesiumbromide (3,0 M in ether, 8,10 rnmol, 2,70 ml) werd in 30 min druppelsgewijs toegevoegd, waarna men de oplossing liet opwarmen tot kt en er gedurende 3 uur werd geroerd. Het mengsel werd vervolgens geconcentreerd en het 35 residu opgelost in methyleenchloride. De ontstane oplossing werd gewassen met 10 % verzadigde NH4C1, gedroogd door katoenwatten en geconcentreerd. Chromatografie over 1029596- 69 silicagel, waarbij werd geëlueerd met hexanen/ethylacetaat (3:1) gaf 0,975 g titelverbinding als een bleekgele olie.
5 Bn H
-- [jUc) 10
Bereiding 19. 3-Fenylpiperidine-3-ol.
Een mengsel van l-benzyl-3-fenylpiperidine-3-ol (975 mg, 3,65 mmol) , 10 % palladium-op-koolstof (250 mg) en 12 15 M HC1 (4,02 mmol, 0,335 ml) in ethanol (50 ml) werd in een Parrschudder gedurende 4 uur gehydrogeneerd bij 45 psi. Het mengsel werd zorgvuldig gefiltreerd door Celite en geconcentreerd, hetgeen een gebroken-witte, vaste stof gaf. Dit materiaal werd gekristalliseerd uit isopropanol, het-20 geen 375 mg (48 %) titelverbinding als een witte, vaste stof bezorgde.
25 h rr ^ X Vi^ym Γ Lo —:—►- 30
Voorbeeld 17. 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3- fenylpiperidine-3-ol.
35 Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voor beeld 1.
Massaspectrum: m/e = 366,2.
1029596- 70
>hL
10 C?
Voorbeeld 18. 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5- naftaleen-l-ylpiperidine-3-ol.
15 Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voor beeld 1.
Massaspectrum: m/e, ber. voor M+H = 416,2.
20 , vvs Μ 25
Voorbeeld 19. 6, 7-Dimethoxy-4-[3-(3-methoxyfenyl)- 30 piperidine-l-yl]chinazoline.
Bereid op,een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1.
Massaspectrum: m/e - 380,1.
35 SI 029596- 71 όσ>
.NL
TF
Voorbeeld 20.' (6,7-Dimethoxy-4-[3-(4-trifluormethyl- 10 fenyl)piperidine-l-yl]chinazoline.
Bereid öp een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1. Massaspectrum: m/e, ber. voor M+H = 418,2.
VV,
20 mDO
Voorbeeld 21. (6,7-Dimethoxy-4-[3-(5,6,7,8-tetra- hydronaftaleen-2-yl)piperidine-l-yl]chinazoline 25 Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voor beeld 1. Massaspectrum: m/e = 404,3.
i i ^ Vv% .
3° **" .«NL '
Cl >L ^ 35 ί029596- 72
Voorbeeld 20. 1-(7-Ethoxy-6-methoxychinazoline-4-yl)- 5-fenylpiperidine-3-olhydrochloride.
Aan 4-chloor-7-ethoxy-6-methoxychinazoline (120 mg, 0,5 mmol) in 3 ml tolueen en 3 ml isopropanol werden kali-5 umcarbonaat (138 mg, 1 mmol) en 5-fenylpiperidine-3-ol (106 mg) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 25 uur gekookt onder terugvloeiing, vervolgens verdund met water en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met geconcentreerde zoutoplos- 10 sing en geconcentreerd. Chromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 2:98 = ethanol/ethylacetaat, bezorgde de vrije base van de titelverbinding. Behandeling mét een 1M oplossing van HCl in ether bezorgde de titelverbinding in een hoeveelheid van 51 mg (27 %).
15
.NL
20 y<r
Ö^N
Voorbeeld 22. 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4- 25 fenylpiperidine-4-carbonitril.
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1 met commercieel verkrijgbare 4-cyano-4-fenyl-piperidine.
30 k, MeCL/'^N
T Τ I
MeO J h 1029593a 73
Voorbeeld 23. 4-(3-Ethoxy-5-naftaleen-2-ylpiperi- dine-l-yl)-6,7-dimethoxychinazoline.
Aan een mengsel van 2-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-5-naftaleen-2-ylpiperidine-3-ol (65 mg, 0,126 mmol) in 5 dimethylformamide (3 ml) werd natriumhydride (18 mg, 0,75 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 10 min. geroerd en diethylsulfaat (25 mg, 0,164 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur verhit tot 60°C en de reactie vervolgens afgebroken met water. Na gedurende 15 10 min. roeren bij 60°C werd de oplossing tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat en werden de gecombineerde extracten gewassen met geconcentreerde zoutoplossing. Aan de ex-. tracten werd een geringe overmaat van 4M HC1 toegevoegd, en het mengsel geconcentreerd. Het vaste residu werd ge- 15 kristalliseerd uit ethylacetaat/ether, hetgeen 43 mg (72 %) titelverbinding als een wit poeder bezorgde. MS: 444,4.
20 T I I
25
Voorbeeld 24. 4-(3-Ethoxy-5-naftaleen-l-ylpiperidine- 1-yl)-6,7-dimethoxychinazoline.
Op overeenkomstige wijze bereid. MS: 444,4 30
.NI
TT ^ 35 1029598- 74
Voorbeeld 25. 6,7-Dimethoxy-4-(3-methoxy-5-fenylpipe- ridine-l-yl)chinazoline.
Op overeenkomstige wijze bereid. MS: 380,3 5
MeO | 10 EtO^^Nj^l
Voorbeeld 26. 4-[3-Ethoxy-5-(4-methoxyfenyl)piperi- 15 dine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline.
Op overeenkomstige wijze bereid. MS: 424,4.
Tl 7 20
.N
25
Voorbeeld 27. 6,7-Diinethoxy-4-[3-(4-methoxyfenyl)-5- propoxypiperidine-l-yl]chinazoline.
Op overeenkomstige wijze bereid. MS: 438,4.
30 Me0v^wN
TT ^ .5 1029596- 75
Voorbeeld 28. 6,7-Dimethoxy-4-[3-(4-methoxyfenyl)-5- (pyridine-2-yloxy)piperidine-l-yl]chinazoline.
Op overeenkomstige wijze bereid. MS: 473,3.
5 [-^ O p~0 °vA*. I.HNOs °γ^γ'Ν°2
MeO''y^C02Me MeO^y^COsMe 10 I |
Bereiding 21. Methyl-6-jood-7-methoxy-4-nitrobenzo-15 [d][1,3]dioxool-5-carboxylaat.
Aan salpeterzuur (30 ml) als oplosmiddel werd 6-jood- 7-methoxybenzo[1,3]dioxool-5-carbonzure methylester (1,4 g, 4,2 mmol) toegevoegd bij 0°C. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd en vervolgens uitgegoten over 20 fijngemaakt ijs. De ontstane vaste stof werd verzameld door filtratie en onder vacuüm gedroogd, hetgeen 1,3 g (82 %) titelverbinding bezorgde.
1H-NMR, δ: 3,87 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,16 (s, 2H).
25 ro 0vVNOj /-? _ VyNHj I MeO^^^cOéMe 30
Bereiding 22. Methyl-4-amino-7-methoxybenzo[d][1,3]-dioxool-5-carboxylaat.
35 6-Jood-7-methoxybenzo[1,3]dioxool-5-carbonzure me thylester (0,78 g, 2 mmol) werd over 20 % palladiumhy-droxide-op-koolstof gedurende 2 uur gehydrogeneerd in aan- 1029598^ 76 wezigheid van een overmaat ammoniumformiaat in MeOH (15 ml) . Na afloop werd het reactiemengel gefiltreerd door Celite en geconcentreerd. De ontstane vaste stof werd geëxtraheerd met methyleenchloride en het extract geconcen-5 treerd, hetgeen een bleekgele, vaste stof gaf. Herkristal-lisatie uit MeOH bezorgde 370 mg (82 %) titelverbinding. XH-NMR, δ: 3,80 (s, 3H), 3,97 (s, 3H) , 5,87 (s, 2H) , 6,99 (s, 1H, Ar-H).
10 Γ° <T\ °V''W'NH2 H2NCHO ΊΤίΓ ^
MBÖyK^f^'C02Me Μ6ζ> T
O
15
Bereiding 23. 4-Methoxy-[1,3]dioxool[4,5—h]-chinazo-line-6(7)-on.
20 Een mengsel van methyl-4-amino-7-methoxybenzo[d]- [1,3]dioxool-5-carboxylaat (0,35 g, 1,55 mmol) en ammoni-umcarbonaat (0,24 g, 3,1 mmol) in formamide (3 ml) werd gedurende 24 uur geroerd bij 170°C. Het reactiemengsel werd uitgegoten over fijngemaakt ijs en gedurende de nacht 25 bewaard. De ontstane vaste stof werd verzameld en gedroogd, hetgeen 150 mg (44 %) bruine, vaste stof gaf. 1H-NMR, 6: 4,12 (s, 3H) , 6,16 (s, 2H), 7,21 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H).
30 Γ O ro °yV"S P0CI3 °y\a
MeO^VNH
o ci 35 11029596- 77
Bereiding 24. 6-Chloor-4-methoxy-[1,3]dioxool[4,5-h]-chinazoline.
4-Methoxy[1,3] dioxolo[4,5-h]chinazoline-6(7H)-on werd gedurende 3 uur onder terugvloeiing gekookt in een oplos-5 sing van P0C13 en SOCI2 (5:2). Na verwijdering van het oplosmiddel werd fosfaatbuffer (pH = 7,0) toegevoegd. De ontstane oplossing werd driemaal geëxtraheerd met CH2C12. De extracten in CH2CI2 werden vervolgens gedroogd en geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een bleekgele, 10 vaste stof gaf.
O
yys
10 MeO J
Cl 20 Bereiding 25. 8-Chloor-10-methoxy-2,3-dihydro-l,4- dioxa-5,7-diazafenantreen.
Op overeenkomstige wijze bereid, volgens schema 3.
r° 25 °Vyn1i 'vVy"
.N
30
Voorbeeld 29. 1-(4-Methoxy-l,3-dioxa-7,9-diazacyclo- penta[a]naftaleen-6-yl)-5-(4-methoxyfenyl)piperidine-3-ol.
35 Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voor beeld 1, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline werd 1029590* 78 vervangen door 6-chloor-4-methoxy[1,3]dioxolo[4,5-h]china-zoline.
5 o Jou • rf ï
o J
10
I
Voorbeeld 30. 1-(10-Methoxy-2,3-dihydro-l,4-dioxa- 15 5,7-diazafenantreen-8-yl)-5-(4-methoxyfenyl))piperidine-3- ol
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline werd vervangen door 8-chloor-10-methoxy-2,3-dihydro-l,4-dioxa- 20 5,7-diazafenantreen.
°yVn'ïi 25 ..N.
O <
MeO^ H kA0 30
Voorbeeld 31. [1-(10-Methoxy-2,3-dihydro-l,4-dioxa- 5,7-diazafenantreen-8-yl)-5-(4-methoxyfenyl))piperidine-3-yl]carbaminezure methylester 35 Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voor beeld 30.
1029598a 79
CX Jv N
lY ^ s
.IsL
". I
10
Voorbeeld 32. 5-(4-Methoxyfenyl)-1-(6,7,8-trimethoxy- chinazoline-4-yl)piperidine-3-ol
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline werd 15 vervangen door 4-chloor-6,7,8-trimethoxychinazoline, dat werd bereid op een wijze die gelijksoortig was aan de procedure van Takase, Y., et al., Cyclic GMP Phosphodiestera-se inhibitors, The discovery of a novel potent inhibitor, 4-((3,4-(methylenedioxy)benzyl)amino)-6, 7,8~trimethoxy~ 20 quinazoline, J. Med. Chem., 1993. 36(36): blz. 3675-3770.
Wi 25 ° ( Ί
H L
30
Voorbeeld 33. [5-(4-Methoxyfenyl)-1-(6,7,8-trimetho- xychinazoline-4-yl)piperidine-3-yl]carbaminezure methyl-ester 35 Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voor beeld 32.
1029598 80 ' Αχ.
10
Voorbeeld 34. 1-(6,7-Dimethoxycinnoline-4-yl)-5-(4- methoxyfenyl)piperidine-3-ol
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 1, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline werd 15 vervangen door 4-chloor-6,7-dimethoxycinnoline, dat werd bereid op een wijze die gelijksoortig was aan de procedure van Castle, R.N. en F.H. Kruse, Cinnoline Chemistry, I. Some condensation reactions of 4-chlorocinnoline, J. Org. Chem., 1952, 17: blz. 1571-1575.
20 óy^ys -N.
25 O j |
H L JL
30 Voorbeeld 35. [1-(6,7-Dimethoxycinnoline-4-yl)-5-(4- methoxyfenyl)piperidine-3-yl]carbaminezure methylester
Bereid op een wijze die gelijksoortig was aan voorbeeld 34.
De onderhavige uitvinding die hierin wordt beschreven 35 en waarop aanspraak wordt gemaakt, dient niet in haar strekking te worden beperkt door de hierin beschreven specifieke uitvoeringsvormen, aangezien deze uitvoeringsvor- '1029596- 81 men zijn bedoeld als toelichtingen van diverse aspecten van de onderhavige uitvinding. Alle equivalente uitvoeringsvormen zijn bedoeld binnen de strekking van de onderhavige uitvinding te vallen. Uit de voorgaande beschrij-5 ving zullen de diverse modificaties van de onderhavige uitvinding, behalve die welke hierin worden getoond en beschreven, voor de deskundigen duidelijk worden. Dergelijke modificaties worden ook geacht binnen de strekking van de aangehechte conclusies te vallen.
1 029599a

Claims (15)

5
1. Verbinding met de formule 15 R,yVs AAf1 - ' ·. * 20. i R"^ V of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of 25 prodrug daarvan, waarin X, Y en Z elk onafhankelijk N of CH zijn, met dien verstande, dat ten minste een van X, Y en Z N of CH dient te zijn, en tevens met dien verstande, dat wanneer Z stikstof is, Y CH is, en wanneer Y stikstof is, X stikstof 30 is en Z CH is, waarin R1, R2 en R5 onafhankelijk zijn H, halogeen, -CN, -COOH, -COOR3, -C0NR3R\ -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, - (C6-C14)aryl, vijf- tot twaalftallige heteroaryl, (C1-C9) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy, (C2-Cs) alkenyl, (C2-C9) alkenyloxy, (C2-
35 C9)alkynyl of (C3-C9) cycloalkyl, waarbij de alkyl, alkenyl, alkenyloxy, alkynyl en alkoxy eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot drie halogenen, en wanneer Rl, R2 en R5 onafhankelijk alkoxy, alkenyloxy of alkyl 1029596 zijn, R1 en R2 of R1 en Rs eventueel gebonden kunnen zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, en wanneer R1, R2 en R5 -NR3R4 zijn, R3 en R4 eventueel kunnen worden gecombineerd met de stikstof waaraan deze ge-5 bonden zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, waarin R is -COOR3, -CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (^-0,) alkyl of (C2-C6) -alkoxy, 10 waarin R3 en R4 onafhankelijk zijn H, (Ci-Cg)alkyl, al- kenyl, aryl of gesubstitueerde aryl, waarin B is fenyl, naftyl of een vijf- of zestallige heteroarylring, die eventueel gecondenseerd is aan een benzogroep of een heteroarylring, die een tot vier hetero-15 atomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, met dien verstande, dat de heteroarylring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de voorgaande fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of benzo-20 gecondenseerde heteroarylringen eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (C^-Cg) alkyl, (C^-Cg) alkoxy, chloor, broom, jood, fluor, halogeen (Cx-C8) alkyl, (C2- C„)hydroxyalkyl, (C^-Cg) alkoxy (C^-Cg) alkyl, (C3-
25 Ce)hydroxycycloalkyl, (C3-CB)-cycloalkoxy, (Cj-Cg) alkoxy-(C3-Ce) cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyheterocyclo-alkyl en (C^-Cg) alkoxyhetero-cycloalkyl, waarbij elke (C3-Ce)cycloalkyl- of heterocycloalkylrest onafhankelijk gesubstitueerd kan zijn met een tot drie (C^-Cg) alkyl- of 30 benzylgroepen of wanneer B een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, elke ring eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lacton dat wordt gevormd uit -(CH2)tOH met een or-35 tho-COOH, waarin t een, twee of drie is, (b) -CONR14R15, waarin R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit (C2-Ce) alkyl en benzyl, of R14 en R1S tezamen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn een vijf- tot zeventallige he- tero-alkylring vormen die nul tot drie heteroatomen kan bevatten die worden gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, behalve de stikstof van de -CONR14R15-groep, waarbij, wanneer één van de heteroatomen stikstof is, dit 5 eventueel gesubstitueerd kan zijn met (C^-Cg) alkyl of ben-zyl, met dien verstande, dat de ring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, (c) - (CH2) vNCOR^R17, waarin v nul, een, twee of drie is, en
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin B is fenyl, fenyl die gesubstitueerd is met (C^-Cg) alkoxy, (Cj-Cg) alkyl, 15 trifluoralkyl of (C2-C5) trifluoralkoxy.
3. Verbinding volgens conclusie 2, waarin B is fenyl die gesubstitueerd is met trifluormethyl.
4. Verbinding volgens conclusie 2, waarin R is (¢^-C5) alkoxy, -NR3R4, -HNCOOR3 of hydroxyl.
5. Verbinding volgens conclusie 2, waarin R1 en R2 elk onafhankelijk (Ci-Cg) alkoxy zijn.
6. Verbinding volgens conclusie 5, waarin R1 en R2 elk ethoxy of methoxy zijn.
7. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 en R2 elk 25 onafhankelijk (C^-Cg) alkoxy zijn, X en Z N zijn, Y CH is, B fenyl of gesubstitueerde fenyl is en R -NHCOR3 is.
8. Verbinding volgens conclusie 1, waarin de heteroa-rylgroep in substituent B een heteroaryl of een benzo-gecondenseerde heteroarylgroep is die wordt gekozen uit 30 pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazo-lyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazo-lyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indo-lyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, 35 indolizinyl, ftaalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindo-lyl, purinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, fura-zanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahydrochinolyl, dihydroisochinolyl, tetrahydroisochi-nolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl en azaindolyl.
9. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: (1) N-[1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-fenylpiperi-dine-4-yl]benzamide,
10 I of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of prodrug daarvan, waarin X, Y en Z elk onafhankelijk N of CH zijn, met 15 dien verstande, dat ten minste een van X, Y en Z N of CH dient te zijn, en tevens met dien verstande, dat wanneer Z stikstof is, Y CH is, en wanneer Y stikstof is, X stikstof is en Z CH is, waarin R1, R2 en R5 onafhankelijk zijn H, halogeen,
20 -CN, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, - (C6- C14)aryl, vijf- tot twaalftallige heteroaryl, {C^-C9) alkyl, (Cx—C9) alkoxy, (C2-C9) alkenyl, (C2-C9) alkenyloxy, (C2-C9)alkynyl of (C3-C9)cycloalkyl, waarbij de alkyl, alkenyl, alkenyloxy, alkynyl en alkoxy eventueel onafhankelijk ge-25 substitueerd zijn met een tot drie halogenen, en wanneer R1, R2 en R5 onafhankelijk alkoxy, alkenyloxy of alkyl zijn, R1 en R2 of R1 en Rs eventueel gebonden kunnen zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, en wanneer R1, R2 en R5 -NR3R4 zijn, R3 en R4 eventueel kunnen 30 worden gecombineerd met de stikstof waaraan deze gebonden zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, waarin R is -COOR3, -CONR3R4, -COR4, -NR3R\ -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (Cx-C6) alkyl of (C2-C6)-alkoxy, 35 waarin R3 en R4 onafhankelijk zijn H, (Cx-C6) alkyl, al kenyl, aryl of gesubstitueerde aryl, waarin B is fenyl, naftyl of een vijf- of zestallige heteroarylring, die eventueel gecondenseerd is aan een benzogroep, die een tot vier heteroatomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, met dien verstande, dat de heteroarylring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwave-5 latomen kan bevatten, en waarbij elk van de voorgaande fe-nyl-, naftyl-, heteroaryl- of benzo-gecondenseerde hetero-arylringen eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (C^-Cg) alkyl, (C^-Ce)alkoxy, chloor, broom, jood, fluor, ha-10 logeen (C^Ce) alkyl, (C^-Cj,) hydroxyalkyl, (Cj-Cg) alkoxy (Cx- C8)alkyl, (C3-C8)hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cycloalkoxy, (¢^-C8) alkoxy- (C3-C8) cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyhete-rocycloalkyl en (C^-C,,) alkoxy-heterocycloalkyl, waarbij elke (C3-C8)cycloalkyl- of heterocycloalkylrest onafhankelijk 15 gesubstitueerd kan zijn met een tot drie (C3-C6)alkyl- of benzylgroepen of wanneer B een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, elke ring eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit 20 (a) een lacton dat wordt gevormd uit -(CH2)t0H met een or- tho-COOH, waarin t een, twee of drie is, (b) -C0NR14R15, waarin R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit (¢^-C8) alkyl en benzyl, of R14 en R15 tezamen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn een vijf- tot twaalftallige he-25 teroalkylring vormen die nul tot drie heteroatomen kan bevatten die worden gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, behalve de stikstof van de -C0NR14R1S-groep, waarbij, wanneer één van de heteroatomen stikstof is, dit eventueel gesubstitueerd kan zijn met (Cj-Cg)alkyl of benzyl, met 30 dien verstande, dat de ring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, (c) - (CH2)^COR^R17, waarin v nul, een, twee of drie is, en -COR16 en R17 samengenomen met de stikstof waaraan deze ge-35 bonden zijn, een vier- tot zestallige lactamring kunnen vormen, die omvat het in reactie brengen van een verbinding met de formule Ha R5 R1 . JL Λ ΥΥΊ L lla waarin L een geschikte vertrekkende groep is, met een verbinding met de formule II 10 H ('''N π R kk“ 15 waarin R1, R2, Rs, X, Y, Z, R en B de hierboven gegeven betekenis hebben.
10. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van psychotische stoornissen, waanstoornissen en door genees- 15 middelen geïnduceerde psychose; angststoornissen, bewe-gingsstoornissen, stemmingsstoornissen, neurodegeneratieve stoornissen en drugverslaving, dat een hoeveelheid van een verbinding met de formule I volgens conclusie 1 bevat die effectief is in het behandelen van de stoornis of aandoe- 2. ning.
10 N-[1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-fenylpiperi- dine-4-yl]-2,2-dimethylpropionamide, cis-1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-fenylpiperi-dine-4-ol, trans-1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-fenyl-15 piperidine-4-ol, (5) 1' - (6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl) -1^21,3',4',5',6'- hexahydro- [2,3'] bipyridinyl -4 ' -ol, 1-(6-Ethoxy-7-methoxychinazoline-4-yl)-5-fenylpiperi-dine-3-ol, 20 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5-fenylpiperidine- .3-ol, trans-1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5-fenyl-piperidine-3-ol, 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5-fenylpiperidine-25 3-ylaminehydrochloride, (10) 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-5-(4-methoxyfenyl)-piperidine-3-ol, 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-fenylpiperidine- 3 -ol, 30 cis-1- (6,7-Ditnethoxychinazoline-4-yl) -5-naftaleen-l- ylpiperidine-3 -ol, 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-fenylpiperidine-4-carbonitril, 1-(4-Methoxy-l,3-dioxa-7;9-diazacyclopenta[a]nafta-35 leen-6-yl)-5-(4-methoxyfenyl)piperidine-3-ol, (15) 1-(10-Methoxy-2,3-dihydro-l,4-dioxa-5,7-diaza-fenantreen-8-yl)-5-(4-methoxyfenyl)piperidine-3-ol, [1-(10-Methoxy-2,3- dihydro-1,4-dioxa-5,7-diaza- fenantreen-8-yl) -5- (4-methoxyfenyl)piperidine-3-yl] -carbaminezure methylester, 5- (4-Methoxyfenyl)-1-(6/7,8-trimethoxychinazoline-4-5 yl)piperidine-3-ol, [5- (4-Methoxyfenyl)-1-(6,7,8-trimethoxychinazoline-4-yl)piperidine-3-yl] carbaminezure methylester, 1- (6,7-Dimethoxycinnoline-4-yl)-5- (4-methoxyfenyl)-piperidine-3-ol en 10 (20) [1-(6,7-Dimethoxycinnoline-4-yl)-5-(4-methoxyfenyl)- piperidine-3-yl] carbaminezure methylester. en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
10 -COR16 en R17 samengenomen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn, een vier- tot zestallige lactamring kunnen vormen.
10 CONCLUSIES
11. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van een stoornis die wordt gekozen uit psychotische stoornissen, waanstoornissen en door geneesmiddelen geïnduceer- 25 de psychose; angststoornissen, bewegingsstoornissen, stemmingsstoornissen en neurodegeneratieve stoornissen.
12. Gebruik volgens conclusie 11, waarbij de stoornis wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: dementie, ziekte van Alzheimer, dementie door meervoudig infarct, 30 alcoholische dementie of dementie in verband met andere drugs, dementie die verband houdt met intracraniële tumoren of hersentrauma, dementie die verband houdt met ziekte van Huntington of ziekte van Parkinson, of dementie die verband houdt met AIDS; delirium; amnestische stoornis; 35 post-traumatische stress-stoornis; mentale retardatie; een leerstoornis, bijvoorbeeld een leesstoornis, mathematische stoornis of een stoornis met betrekking tot de schriftelijke expressie; aandachtstekort-/hyperactiviteitsstoor- nis; cognitieve achteruitgang door ouderdom, ernstige depressieve episode van het milde, matige of ernstige type; een manische episode of een episode met stemmingswisselingen; een episode met hypomanische stemmingen; 5 een depressieve episode met atypische kenmerken; een depressieve episode met melancholieke kenmerken; een depressieve episode met katatonische kenmerken; een stemmings-episode met een postnataal begin; depressie na beroerte; ernstige depressieve stoornis; dysthymische stoornis; ge-10 ringe depressieve stoornis; premenstruele dysforische stoornis; post-psychotische depressieve stoornis van schizofrenie; een ernstige depressieve stoornis bij een psychotische stoornis zoals een waanstoornis of schizofrenie; een bipolaire stoornis, bijvoorbeeld bipolaire I stoornis, 15 bipolaire II stoornis, cyclothymische stoornis, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington; dementie, ziekte van Alzheimer, dementie door meervoudig infarct, dementie die verband houdt met AIDS, fronto-temporale dementie; neuro-degeneratie die verband houdt met hersentrauma; neurodege-20 neratie die verband houdt met beroerte; neurodegeneratie die verband houdt met herseninfarct; door hypoglykemie geïnduceerde neurodegeneratie; neurodegeneratie die verband houdt met epileptische aanval; neurodegeneratie die verband houdt met vergiftiging door neurotoxinen; multi-25 systeematrofie; schizofrenie van het paranoïde, ongeorganiseerde, katatonische, ongedifferentieerde of residuele type; schizofreniforme stoornis; schizoaffectieve stoornis van het waantype of het depressieve type; waanstoornis; door stoffen geïnduceerde psychotische stoornis, psychose 30 die wordt geïnduceerde door alcohol, amfetamine, cannabis, cocaïne, hallucinogenen, inhalantia, opioïden of fencycli-dine; persoonlijkheidsstoornis van het paranoïde type, en persoonlijkheidsstoomis van het schizoïde type.
13. Verbinding met de formule Η 5 /Ns, "-Ο- 10 waarin R is -COOR3, -CONR3R4, -C0R4, NR3R4, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkoxy of (C2- C6) trifluoralkoxy, waarin R3 en R4 onafhankelijk zijn Η, (0χ-06)alkyl, (C2-C6) alkenyl, aryl of gesubstitueerde aryl, 15 waarin B is fenyl, naftyl of een vijf- of zestallige heteroarylring, die eventueel gecondenseerd is aan een benzogroep, die een tot vier heteroatomen in de ring bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, met dien verstande, dat de ring geen twee naast elkaar gelegen 20 zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de voorgaande fenyl-, naftyl- en heteroarylringen eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (C^-Co) hydroxyalkyl, (C^-Cj,) alkoxy- (C3-
25 C„) alkyl, (C3-CB) hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cycloalkoxy, (C3- C8) alkoxy- (C3-C8) cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyhete-rocycloalkyl en (C^-Cg)alkoxy-heterocycloalkyl, waarbij elke (C3-Ce)cycloalkyl- of heterocycloalkylrest onafhankelijk gesubstitueerd kan zijn met een tot drie (Cx-C6) alkyl- of 3 0 benzylgroepen, waarin B een fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of benzo-gecondenseerde heteroarylring is, waarbij elke ring eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit fenyl, naftyl en 35 een vijf of zestallige heteroarylring die een tot vier heteroatomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, met dien verstande, dat de heteroarylring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast el- kaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elke onafhankelijk gekozen fenyl-, naftyl- of heteroaryl-substituent zelf gesubstitueerd kan zijn met een tot drie (Cj-Cg) alkyl- of (C3-C8) cycloalkylsubstituenten, waarbij 5 voorbeelden van heteroarylgroepen omvatten, maar niet beperkt zijn tot, pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyri-midinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, iso-chinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazo-lyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochi-10 nolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnoli-nyl, indazolyl, indolizinyl, ftaalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazoli-15 nyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahy-drochinolyl, dihydroisochinolyl, tetrahydroisochinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl en azaindo-ïyi, wanneer B een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, 20 elke ring eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lacton dat wordt gevormd uit -(CH2}tOH met een or-tho-COOH, waarin t een, twee of drie is, (b) -CONR14R15, waarin R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit (¢^-25 C8) alkyl en benzyl, of R14 en R1S tezamen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn een vijf- tot zeventallige he-teroalkylring vormen die nul tot drie heteroatomen kan bevatten die worden gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, behalve de stikstof van de -CONR14Rls-groep, waarbij, 30 wanneer één van de heteroatomen stikstof is, dit eventueel gesubstitueerd kan zijn met (Οχ-Οβ) alkyl of benzyl, met dien verstande, dat de ring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, (c) - (CH2)yNCOR^R17, waarin v nul, een, twee 35 of drie is, en -COR16 en R17 samengenomen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn een vier- tot zestallige lac-tamring kunnen vormen.
14. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule R5 c Y 5. i r V B R-^B
15. Verbinding met de formule 20 rV ^,0. YY *i «•O-· la. of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, solvaat of 30 prodrug daarvan, waarin Q N of CH is, waarin R1 en R2 onafhankelijk zijn H, halogeen, -CN, -COOH, -COOR3, -C0NR3R\ -COR3, -NR3R\ -OH, -N02, - (C6- CM)aryl, vijf- tot twaalftallige heteroaryl, (0χ-09) alkyl, 35 (Ci-Cg) alkoxy, (C2-C9) alkenyl, (C2-C9) alkenyloxy, (C2-C9)-alkynyl of (C3-C9) cycloalkyl, waarbij de alkyl, alkenyl, alkenyloxy, alkynyl en alkoxy eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot drie halogenen, en wanneer R1 en R2 onafhankelijk alkoxy, alkenyloxy of alkyl zijn, R1 en R2 eventueel gebonden kunnen zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, en wanneer R1 en Ra -NR3R4 zijn, R3 en R4 eventueel kunnen worden gecombi-5 neerd met de stikstof waaraan deze gebonden zijn, zodat een vijf- tot achttallige ring wordt gevormd, waarin R is -COOR3, -CONR3R\ -COR\ -NR3R\ -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, - (C^CJ alkyl of -0(C2-C6) alkyl, 10 waarin R3 en R4 onafhankelijk zijn H, (C^-Cg) alkyl, aryl of gesubstitueerde aryl, waarin B is fenyl, naftyl of een vijf- tot zestallige heteroarylring, die eventueel gecondenseerd is aan een benzogroep, die een tot vier heteroatomen bevat die worden 15 gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, met dien verstande, dat de heteroarylring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelato-men kan bevatten, en waarbij elk van de voorgaande fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of benzo-gecondenseerde heteroaryl-20 ringen eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-Cg) alkyl, chloor, broom, jood, fluor, halogeen(C^-Cb) -alkyl, (Ci-C^hydroxyalkyl, (Cl-Cj) alkoxy- (Cj-Cg) alkyl, (C3- C8)hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cycloalkoxy, (C^-Ca) alkoxy- (C3-25 C8)cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyheterocyclo-alkyl en (Cx-C8) alkoxyheterocycloalkyl, waarbij elke (C3- CB)cycloalkyl- of heterocycloalkylrest onafhankelijk gesubstitueerd kan zijn met een tot drie (C^-Cg) alkyl- of benzylgroepen of 30 wanneer B een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, elke ring eventueel gesubstitueerd kan zijn met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lacton dat wordt gevormd uit -(CH2)t0H met een or-tho-COOH, waarin t een, twee of drie is, (b) -CONR14Rls, 35 waarin R14 en R15 onafhankelijk worden gekozen uit (^-0Β)-alkyl en benzyl, of R14 en R1S tezamen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn een vijf- tot zeventallige hetero-alkylring vormen die nul tot drie heteroatomen kan bevat- ten die worden gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, behalve de stikstof van de -C0NR14R1S-groep, waarbij, wanneer één van de heteroatomen stikstof is, dit eventueel gesubstitueerd kan zijn met (Ci-C^alkyl of ben-5 zyl, met dien verstande, dat de ring geen twee naast elkaar gelegen zuurstofatomen of twee naast elkaar gelegen zwavelatomen kan bevatten, (c) - (CH2) JSiCOR^R17, waarin v nul, een, twee of drie is, en -COR16 en R17 samengenomen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn, een vier- tot zes-10 tallige lactamring vormen. 1029596
NL1029596A 2004-07-23 2005-07-22 Nieuwe piperidylderivaten van chinazoline en isochinoline. NL1029596C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59094304P 2004-07-23 2004-07-23
US59094304 2004-07-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1029596A1 NL1029596A1 (nl) 2006-01-24
NL1029596C2 true NL1029596C2 (nl) 2006-09-06

Family

ID=34972555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1029596A NL1029596C2 (nl) 2004-07-23 2005-07-22 Nieuwe piperidylderivaten van chinazoline en isochinoline.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20060019975A1 (nl)
EP (1) EP1773805A1 (nl)
JP (1) JP2008507500A (nl)
CN (1) CN1989124A (nl)
AP (1) AP2007003891A0 (nl)
AR (1) AR050433A1 (nl)
AU (1) AU2005266080A1 (nl)
BR (1) BRPI0513475A (nl)
CA (1) CA2574685A1 (nl)
CR (1) CR8861A (nl)
EA (1) EA200700097A1 (nl)
EC (1) ECSP077193A (nl)
GT (1) GT200500198A (nl)
IL (1) IL180205A0 (nl)
MA (1) MA28746B1 (nl)
MX (1) MX2007000878A (nl)
NL (1) NL1029596C2 (nl)
NO (1) NO20065948L (nl)
PE (1) PE20060570A1 (nl)
SV (1) SV2006002175A (nl)
TN (1) TNSN07021A1 (nl)
TW (1) TW200616641A (nl)
UY (1) UY29028A1 (nl)
WO (1) WO2006011040A1 (nl)
ZA (1) ZA200700223B (nl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7884104B2 (en) * 2004-10-01 2011-02-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
RU2007131400A (ru) * 2005-03-01 2009-04-10 Вайет (Us) Соединения циннолина и их применение в качестве модуляторов х-рецепторов печени
US20100222353A1 (en) * 2006-01-27 2010-09-02 Pfizer Products Inc. Aminophthalazine derivative compounds
MX2008010668A (es) * 2006-02-21 2008-10-01 Amgen Inc Derivados de cinolina como inhibidores de fosfodiesterasa 10.
AU2007217474A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2007100880A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20090099175A1 (en) * 2006-03-01 2009-04-16 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
US20070265258A1 (en) * 2006-03-06 2007-11-15 Ruiping Liu Quinazoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
CA2644850A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
JPWO2007119361A1 (ja) * 2006-03-17 2009-08-27 三菱瓦斯化学株式会社 キナゾリン−４−オン誘導体の製造方法
US8492394B2 (en) * 2006-07-10 2013-07-23 H. Lundbeck A/S (3-aryl-piperazin-1-yl), (2-aryl-morpholin-4-yl) and (2-aryl-thiomorpholin-4-yl) derivatives of 6,7-dialkoxy-quinazoline, 6,7-dialkoxyphtalazine and 6,7-dialkoxyisoquinoline as PDE10A enzyme inhibitors
EP1903038A1 (de) * 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
EP1903037A1 (de) * 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioharnstoffe als Modulatoren des EP2-Rezeptors
WO2009025839A2 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Amgen Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
TW200918519A (en) * 2007-09-19 2009-05-01 Lundbeck & Co As H Cyanoisoquinoline
US7858620B2 (en) * 2007-09-19 2010-12-28 H. Lundbeck A/S Cyanoisoquinoline
CA2746307C (en) 2008-12-17 2013-11-19 Amgen Inc. Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
PT2443105E (pt) 2009-06-19 2015-01-14 Lundbeck & Co As H Novo derivado de fenilimidazole como inibidor da enzima pde10a
TWI487705B (zh) 2009-12-17 2015-06-11 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基三唑衍生物
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
TWI485151B (zh) 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
TW201200516A (en) 2009-12-17 2012-01-01 Lundbeck & Co As H Phenylimidazole derivatives comprising an ethynylene linker as PDE10A enzyme inhibitors
US8952037B2 (en) 2010-05-13 2015-02-10 Amgen Inc. Heteroaryloxycarbocyclyl compounds as PDE10 inhibitors
CA2800578A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Nitrogen-heterocyclic compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
CN103221404B (zh) 2010-05-13 2015-12-16 安姆根有限公司 可用作pde10抑制剂的不饱和氮杂环化合物
EP2569302A1 (en) 2010-05-13 2013-03-20 Amgen, Inc Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as pde10 inhibitors
TW201215607A (en) 2010-07-02 2012-04-16 Lundbeck & Co As H Aryl-and heteroarylamid derivatives as PDE10A enzyme inhibitor
TW201206935A (en) 2010-07-16 2012-02-16 Lundbeck & Co As H Triazolo-and pyrazoloquinazoline derivatives as PDE10A enzyme inhibitor
DE102010042833B4 (de) 2010-10-22 2018-11-08 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E.V. Neue Halogenalkoxychinazoline, deren Herstellung und Verwendung
JO3089B1 (ar) 2010-11-19 2017-03-15 H Lundbeck As مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a
WO2012112946A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
WO2013045607A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 H. Lundbeck A/S Quinazoline linked heteroaromatic tricycle derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2013050527A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 H. Lundbeck A/S Quinazoline derivatives as pde10a enzyme inhibitors
TWI570124B (zh) 2011-12-21 2017-02-11 Ｈ 朗德貝克公司 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的喹啉衍生物
WO2013127817A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 H. Lundbeck A/S Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
TW201348231A (zh) 2012-02-29 2013-12-01 Amgen Inc 雜雙環化合物
DK2855453T3 (en) 2012-06-04 2017-02-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzimidazol-proline derivatives
BR112015007516A2 (pt) 2012-10-10 2017-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd antagonistas do receptor de orexina que são derivados de [orto bi-(hetero-)aril]-[2-(meta bi-(hetero-)aril)- pirrolidin-1-il]-metanona
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
CN105051040A (zh) 2013-03-12 2015-11-11 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷酰胺衍生物
SI3077391T1 (sl) 2013-12-04 2018-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Uporaba benzimidazol-prolinskih derivatov
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
EA032579B1 (ru) * 2014-04-04 2019-06-28 Х. Лундбекк А/С Галогенированные хиназолин-тгф-амины в качестве ингибиторов pde1
CN106632089B (zh) * 2016-11-04 2019-06-18 中山大学 一类喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
US12478621B2 (en) 2019-11-28 2025-11-25 Deutsches Krebsforschungszentrum Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
GB1460389A (en) * 1974-07-25 1977-01-06 Pfizer Ltd 4-substituted quinazoline cardiac stimulants
IN148482B (nl) * 1977-06-03 1981-03-07 Pfizer
JPS60120872A (ja) * 1983-12-01 1985-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
CA2118117A1 (en) * 1993-02-18 1994-08-19 Shigeki Fujiwara Adenosine uptake inhibitor
EP0669324A4 (en) * 1993-09-10 1996-04-03 Eisai Co Ltd CHINAZOLIN DERIVATIVES.
JP3919272B2 (ja) * 1996-12-18 2007-05-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナゾリン系化合物
US20030032579A1 (en) * 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
EP2048142A3 (en) * 2001-04-26 2009-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
MXPA05000453A (es) * 2002-07-10 2005-03-23 Applied Research Systems Derivados de benceno fusionados a azolidinona-vinilo.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005266080A1 (en) 2006-02-02
EA200700097A1 (ru) 2007-06-29
US20060019975A1 (en) 2006-01-26
UY29028A1 (es) 2006-02-24
GT200500198A (es) 2006-03-02
NO20065948L (no) 2007-01-23
TNSN07021A1 (fr) 2008-06-02
JP2008507500A (ja) 2008-03-13
ECSP077193A (es) 2007-02-28
ZA200700223B (en) 2008-08-27
MX2007000878A (es) 2007-03-12
MA28746B1 (fr) 2007-07-02
AR050433A1 (es) 2006-10-25
EP1773805A1 (en) 2007-04-18
SV2006002175A (es) 2006-02-15
CN1989124A (zh) 2007-06-27
BRPI0513475A (pt) 2008-05-06
CA2574685A1 (en) 2006-02-02
NL1029596A1 (nl) 2006-01-24
IL180205A0 (en) 2007-07-04
WO2006011040A1 (en) 2006-02-02
AP2007003891A0 (en) 2007-02-28
PE20060570A1 (es) 2006-07-14
TW200616641A (en) 2006-06-01
CR8861A (es) 2007-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007000878A (es) Derivados de quinazolin-4-il-piperidina y cinnolin-4-il-piperidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
NL1028321C2 (nl) Tetrahydro-isochinolinylderivaten van chinazoline en isochinoline.
TWI549676B (zh) 組織蛋白去乙醯基酶之抑制劑
JP6872541B2 (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル化合物
CN101842368B (zh) 喹唑啉二酮衍生物、其制备和其治疗应用
CA2517166A1 (en) Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists
CN102448461B (zh) 喹唑啉二酮衍生物的治疗用途
JP2009504759A (ja) ホスホジエステラーゼ１０阻害剤
US20140357652A1 (en) Rho kinase inhibitors
JP2005536485A (ja) 置換イミダゾトリアジン類
JP2006502984A (ja) ヘテロ環により置換されているイミダゾトリアジン類
JP2003525274A (ja) α２−アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
US11851427B2 (en) Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
CA2955634A1 (en) Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds
US9902710B2 (en) Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
EP0861250B1 (en) Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
EP2989089B1 (en) Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof - iii
AU2008316821A1 (en) Arylindenopyrimidines and their use as adenosine A2a receptor antagonists
TWI428342B (zh) 新穎二氫－唑并苯并二氮雜酮化合物、其製備方法及含其之醫藥組合物
WO2004108723A1 (en) 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ii]quinolin-6-ones as parp inhibitors
KR20070032021A (ko) 씨엔에스 질환 치료용 피디이10 억제제로서퀴나졸린-4-일-피페리딘 및 신놀린-4-일-피페리딘 유도체
MXPA06008440A (en) Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060428

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090201