NL7908618A - Pyrrolo- en pyrido/2,1-c/(1,4)thiazinen en -thiazepinen. - Google Patents
Pyrrolo- en pyrido/2,1-c/(1,4)thiazinen en -thiazepinen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7908618A NL7908618A NL7908618A NL7908618A NL7908618A NL 7908618 A NL7908618 A NL 7908618A NL 7908618 A NL7908618 A NL 7908618A NL 7908618 A NL7908618 A NL 7908618A NL 7908618 A NL7908618 A NL 7908618A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- 150000004912 thiazepines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- -1 3-mercapto-2-methyl-propanoyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 5
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SCC(C)C(O)=O MHRDCHHESNJQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-MLWJPKLSSA-N (2s)-1-(2-methyl-3-sulfanylpropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound SCC(C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical class C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTCBZBNEBUGFG-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-(sulfanylmethyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CS)C(F)(F)F LZTCBZBNEBUGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- FSLLKNMCGHWMKU-UHFFFAOYSA-N S1(NCC(C=C1)=O)=O Chemical compound S1(NCC(C=C1)=O)=O FSLLKNMCGHWMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
* < *
Pyrrolo- en pyrido/2,1-e/(1,4)thiazinen en -thiazepinen.
Deze uitvinding betreft verbindingen volgens formule 1, waarin R waterstof, alkyl met 1 tot 7 koolstofato-' men (bij voorkeur methyl) of trifluormethyl is, m 1 of 2 en n 0 of 1 is. Deze verbindingen hebben bloeddrukverlagende werking. De 5 verbindingen volgens formule 1 waarin η 1 is zijn bovendien nuttig als tussenprodükten bij een nieuwe bereiding van verbindingen volgens formule 2.
De verbindingen volgens formule 1 remmen de omzetting van het decapeptide angiotensine I in angiotensine II, 10 en zijn daardoor nuttig in het tegengaan van door angiotensine • bepaalde te hoge bloeddruk. De werking van het enzym renine op angiotensinogeen, een pseudoglobuline in bloedplasma, leidt tot angiotensine I. Dit wordt door angiotensine omzettend enzym (ACE) in angiotensine II omgezet, en dit laatste is een werkzame bloed-15 drukverhogende stof die aansprakelijk is gesteld als de oorzaak van diverse soorten hoge bloeddruk in diverse soorten zoogdieren (ratten en honden). De verbindingen volgens de uitvinding onderbreken de reeks .
angiotensinogeen ---> angiotensine I-> angiotensine II
20 doordat ze het angiotensine omzettende enzym remmen en de vorming van angiotensine II voorkomen of althans verminderen.
Dus wordt door de toediening van een preparaat dat een of meer verbindingen volgens formule 1 bevat aan door angiotensine bepaalde hoge bloeddruk leidt deze hoge bloeddruk verzacht.
25 Een enkele dosis, of bij voorkeur 2 tot 4 doses per dag, met daarin (per dag) 0,1 tot 100 mg/kg, bij voorkeur 1 tot 50 mg/kg, is een geschikte dosis voor het verlagen van de bloeddruk. Deze verbindingen worden bij voorkeur oraal toegediend, maar parenterale toedie- 790 8 6 18 y e*- , 2 ningen (subcutaan, intramusculair, intraveneus of intraperitoneaal) kunnen ook toegepast worden.
De verbindingen volgens formule 1 kunnen voor het verlagen van bloeddruk geformuleerd worden tot tabletten, 5 capsules of elixers en ook als steriele oplossingen of suspensies.
Zo 10 tot 500 mg van een of meer verbindingen volgens formule 1 worden volgens de gebruikelijke farmaceutische praktijk gemengd met een fysiologisch aanvaardbare drager en andere hulpstoffen tot een eenheidsdosis. De hoeveelheid actieve stof in deze preparaten 10 is zodanig dat men een gemakkelijk toe te dienen dosis krijgt die de hierboven genoemde hoeveelheden bevat.
De verbindingen volgens formule 1 kunnen bereid worden door ringsluiting van een verbinding volgens formule. 2 waarin R en m de eerder genoemde betekenissen hebben. Deze ring-15 sluiting kan gebeuren met in de peptide-chemie bekende ringsluiting smethoden, zie bijvoorbeeld Bodanszky et al., "Peptide Synthesis", (John Wiley & Sons, (1976.) blz. 190) . De ringsluitingsreactie kan gebeuren met een koppelaar zoals een carbodiïmide, Ν,Ν'-carbonyl-bisimidazool, l-ethoxycarbonyï-2-ethoxy-l,2-dihydrochinoline of 20 een difenylfosforazidaat. Bijvoorbeeld behandelt men een verbinding volgens formule 2 met l-cyclohexyl-3-^2-(N-methylmorfolini^-ethyl^carbodiïmide-p-tolueensulfonaat^'een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof zoals dichloormethaan, en onder een inerte atmosfeer zoals argon of stikstof.
. 25 Behalve dat ze nuttig zijn voor het verlagen van de bloeddruk zijn verbindingen volgens formule 1 waarin η 1 is ook nuttig als tussenprodukten bij de bereiding van verbindingen volgens formule 2. Hydrolyse van zo'n verbinding volgens formule 1, bijvoorbeeld met alkali, geeft de overeenkomstige verbinding voΙ-ΒΟ gens formule 2. Deze hydrolyse kan gebeuren in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylformamide, en bij voorkeur onder een inerte atmosfeer zoals stikstof of argon. De reactie kan heel geschikt bij kamertemperatuur gebeuren.
Indien de verbindingen volgens formule 1 (n = 1) 35 als tussenprodukten bij de bereiding van de overeenkomstige verbinding volgens formule 2 moeten diénen worden ze natuurlijk niet uit 7908618 •4 3 die verbindingen bereid. Een andere mogelijke bereidingswijze omvat als eerste stap de additie van een op geschikte wijze beschermd thiocarbonzuur volgens formule 3 aan een acrylzuur volgens formule 4, waardoor een verbinding volgens formule 5 ontstaat, in welke 5 formules R en m de eerder genoemde betekenissen hebben en Rj een geschikte amino-beschermende groep is, bijvoorbeeld een alkoxy-carbonyl zoals t-butyloxycarbonyl of t-amyloxycarbonyl, een aryloxy-carbonyl zoals benzyloxycarbonyl, enz. De reactie kan in een organisch oplosmiddel gebeuren, bijvoorbeeld in een halogeenkoolwater-10 stof zoals chloroform, en bij voorkeur onder een inerte atmosfeer zoals argon of stikstof. De reactie gaat het snelste bij kooktem-peratuur van de oplossing.
Het thiocarbonzuur volgens formule 3 wordt op in de techniek bekende wijze bereid. Bijvoorbeeld laat men het 15 gemengde anhydride van een beschermd aminozuur volgens formule 6 met NaSH reageren, waaruit dan het bedoelde thiocarbonzuur ontstaat.
De verbinding volgens formule 5 kan ook bereid worden door een geactiveerd derivaat van een beschermd aminozuur volgens formule 6 te laten reageren met een zout van een mercapto-20 zuur volgens formule 7. Voorbeelden van de geactiveerde derivaten zijn de gemengde anhydriden en de imidazoliden, die men kan verkrijgen door een zuur volgens formule 6 te laten reageren met N,N'-carbonylbisimidazool.
Afsplitsing van de beschermende groep uit een 25 verbinding volgens formule 5 kan op in de techniek bekende wijze gebeuren, bijvoorbeeld door een verbinding volgens formule 5 met een mengsel van trifluorazijnzuur en anisool te behandelen. Ring-sluiting van de daarbij ontstaande verbinding op de voor het ring-sluiten van een verbinding volgens formule 2 genoemde methoden 30 leidt dan tot een verbinding volgens formule 1 waarin η I is.
De verbindingen volgens formule 1 hebben twee asymmetrische koolstofatomen, en komen dus als mengsels van dia-stereoisomeren voor. De voorkeur gaat uit naar verbindingen waarin het koolstofatoom α ten opzichte van het stikstofatoom de S-35 oftewel L-configuratie heeft.
De uitvinding wordt nu nader toegelicht door 790 86 18 ar' 4 de volgende yoorbeelden.
Voorbeeld I
(4S,9aS)-4-methyl-hexahydro-l H, 5H-pyrrolo-/2,l-c//l,4/-thiazepiéii-1,5-dion, 5 Een oplossing van 5,425 g l-/D-3-mercapto-2-methyl- propanoyl)-L-proline (S,S) in 200 ml dichloomethaan werd druppelsgewijs onder roeren toegevoegd aan.een oplossing van 50 g 3-cyclohexyl-3-/(2-(N-methylmorf olinio) ethyl/carbodiïmide-p-tolu-eensulfonaat in 2,2 liter dichloormethaan onder argon. Na 3 uur 10 staan op kamertemperatuur werd het dichloomethaan onder vacuum verwijderd. Het residu werd in ethylacetaat opgenomen, met 10 % KHSO^, met water, met verzadigde NaHCO^-oplossing en weer met water gewassen, op MgSO^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt. Het residu van 1,7 g werd uit ethylacetaat/hexaan gekristalliseerd, 15 wat 1,4 g van de in de titel genoemde verbinding gaf, smp. 103-104°.
Voorbeeld II
l-p-mercapto-^-methylpropanoy^-L-proline (RS,S) A) 1 - (tért. -butyl oxycarbonyl) -Ii-2-pyrf olidinethiócarbonzuur 20 Een oplossing van 8,6 g l-(tert.-butyloxycar bonyl )-L-proline en 5,56 ml triethylamine in 300 ml droog tetra-hydrofuran werd onder argon tot -15°C afgekoeld en hieraan werd 3,84 ml ethylchloorformiaat toegevoegd. Na 90 minuten roeren op -15°C werd 4,0 g NaSH toegevoegd, waarna nog 16 uur geroerd werd.
25 Het reactiemengsel werd met verdund zoutzuur aangezuurd en met ether uitgetrokken; de extracten werden met pekel gewassen, gedroogd en drooggedampt, wat de in de titel genoemde verbinding gaf.
B) 3-/Ï— (tert ,-butyloxycarbonylj-L-prolylthioy-Z-methyl- 30 propiónzuur.
- Methode 1
Een mengsel van 2,3 g l-(tert.-butyloxycar-
Y
bonyl)-L-2-pyrrolidine-thiöcarbonzuur, 0,86 g methacrylzuur en 5 ml chloroform werd onder argon en onder terugvloeikoeling gekookt totdat al het methacrylzuur gereageerd had (bleek uit een 35 NMR-spectrum). Nu werd het mengsel drooggedampt en het residu over een kolom silicagel met benzeen/azijnzuur gechromatografeerd. Dit 790 86 18 5 gaf de hierboven genoemde verbinding.
Methode 2
Aan een afgekoelde oplossing van 2,15 g 1-t-butoxycarbonyl-L-pro1ine in 20 ml dichloormethaan werd 1,62 g 5 N,NT-carbonylbisinidazool toegevoegd, en het geheel werd 1 uur op een ijsbad geroerd. Een oplossing van 1,2 g 3-mercapto-2-methyl-propionzuur en 1,4 ml triethylamine in 5 ml dichloormethaan werd toegevoegd en het geheel werd nog 16 uur op kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu 10 opgenomen in ethylacetaat; deze oplossing werd met 10 % KHSO^ in . water en met gewoon water gewassen, gedroogd en drooggedampt. Het residu daarvan werd door een kolom silicagel geleid en uit een mengsel van ether en hexaan gekristalliseerd; smp. 71-81°C.
C) (4RS-9aX)-4-methyl-hexahydro-lH,5H-pyrrolo-/2,l-c//l,4/thiaze-15 pien-1,5-dion
Een oplossing van 2,3 g 3-/l-(tert.-butyl-oxycarbonyl)-L-prolylthio/-2-methylpropionzuur in een mengsel van 15 ml trifluorazijnzuur en 1,1 g anisool liet men 15 minuten op kamertemperatuur staan waarna het onder vacuum drooggedampt werd.
20 Het residu werd met ether/hexaan (1:1) opgeroerd, waardoor een onoplosbare stof overbleef. Dit werd afgescheiden en onder vacuum gedroogd (smp. 84-86°C).
Dit in ether/hexaan onoplosbare materiaal werd opgenomen in 100 ml dichloormethaan en druppelsgewijs onder roeren 25 toegevoegd aan een oplossing van 20 g I-cyclohexyl-3-/2(N-methyl- morfolinio)ethyl/carbodiïmide-p-tolueensulfonaat in 900 ml dichloormethaan. Met lit het reactiemengsel 3 dagen staan, waarna het dichloormethaan onder vacuum verwijderd werd. Het residu werd in ethylacetaat opgenomen en deze oplossing werd met 10 % waterig KHSO^, 30 met water, met verzadigde NaHCO^-oplossing en met water gewassen.
De organische laag werd gedroogd, geconcentreerd en door een kolom silicagel geleid met ethylacetaat als loopioeistof.
De eerste fractie die uit de kolom kwam werd drooggedampt en het residu daarvan uit ethylacetaat/hexaan ge- 35 kristalliseerd; dit gaf een produkt met smp. 101-103° en een op- 20 o tische draaiing / a_7^ van -132,7° (c = 1,4 in ethylacetaat); dit 790 86 18 t 3 ï 6 was identiek met het produkt van voorbeeld I.
De derde fractie gaf het 4R-isomeer met - -20 een optische draaiing / α_/^ van -70,4 (c = 1,3 in ethylacetaat).
D) l-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline (S,S).
5 Aan een oplossing van 2 g (4S-9aS)-hexahydro- 4-methyl-lH,5H-pyrrolo/2,1—c//1,4/thiazepien-l,5-dion in 100 ml dimethylformamide werd 20 ml IN NaOH toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur onder argon op kamertemperatuur geroerd, waarna het oplosmiddel onder vacuum verwijderd werd. Het residu werd in ethylacetaat 10 opgenomen en deze oplossing werd met 10 % KHSO^-oplossing en water gewassen, gedroogd en drooggedampt, wat de in de titel genoemde verbinding met smp. 100-102°C gaf.
Voorbeeld III
(4RS, 10aS)-4-methylhexahydro-5H-pyrido/2,l-c//l,4/thiazepien-15 1,5(7H)-dion
Met de werkwijze van voorbeeld II, maar met 1- (t-butyloxycarbonyl)-L-pipecolinezuur in plaats van l-(t-butyl-oxycarbonyl)-L-proline werd deze verbinding verkregen. Beide onder B) genoemde varianten zijn toepasbaar.
20 Voorbeeld IV
(3RS,8aS)-3-methyl-tetrahydro-lH-pyrrölo-/2>l-c//l,4/-thiazine-1,4(3H)-dion * '
Met de werkwijze van voorbeeld II, maar met 2- mercaptopropionzuur in plaats van 3-mercapto-2-methylpropionzuur, 25 werd deze verbinding bereid.
Voorbeeld V
l-(3-mercapto-2-tfifluormethylpropanóyl-L-prólinè (S,S)/(R,S)
Met de werkwijze van voorbeeld II, maar met 3- mercapto-2-trifluormethylpropionzuur iri plaats van 3-mercapto-30 2-methylpropionzuur werd deze verbinding bereid.
7908618
Claims (12)
- 2. Verbindingen volgens formule 1, met het kenmerk, dat m = 1 en n = 1.
- 3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R waterstof is.
- 4. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met 10 het kenmerk, dat Ralkyl met 1 tot 7 koolstofatomen is.
- 5. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R methyl is.
- 6. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R trifluormethyl is.
- 7. Verbinding volgens formule 1, met het ken merk, dat het (4S,9aS)-4-methyl-hexahydro-lH,5H-pyrrolo-/2,1-c/-/1,4/-thiazepien-l,5-dion is.
- 8. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens formule 2, waarin m I is, met hèt kenmerk, dat de 20 overeenkomstige verbinding volgens formule 1 waarin R'en m dé eerder gegeven betekenissen hebben en η 1 is, gehydrolyseerd wordt.
- 9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat ook η 1 is.
- 10. Werkwijze volgens conclusie 8 of 9, 25 met het kenmerk, dat R waterstof is.
- 11. Werkwijze volgens conclusie 8 of 9, met het kenmerk, dat R trifluormethyl is.
- 12. Werkwijze volgens conclusie 8 of 9, met het kenmerk, dat R alkyl met 1 tot 7 koolstofatomen is. 30 -13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat R methyl is.
- 14. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat (4S,9aS)-4-methy-hexahydro-lH,5H-pyrrolo/2,l-c//l,4/-thiazepien-1,5-dion gehydrolyseerd wordt tot l-(3-mercapto-2-methyl- 35 propanoyl)-L-proline-(S,S). 7908618 y HO I T Ccs» 1 0 R 0 (CHt)·*, HS-(chA-CH--C-N-*-C02H { ]n 2 (ciC^l R r1_fj--- C- SH CHz. = C—CO^H S 3 4 (CH*U | R | I R,_N-1-C— S-CHz-CH-COiH 1. ii C o (c44 Rl_M--C=OH g 0 R ] ' HS — CHj.— CH— COjH 7 7908618 E.R. Squibb & Sons, Inc., te Princeton,-New Jersey, Ver.St.y.Amerika
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96733578 | 1978-12-07 | ||
| US05/967,335 US4225495A (en) | 1978-12-07 | 1978-12-07 | Pyrrolo or pyrido [2,1-c][1,4] thiazines or thiazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7908618A true NL7908618A (nl) | 1980-06-10 |
Family
ID=25512648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7908618A NL7908618A (nl) | 1978-12-07 | 1979-11-28 | Pyrrolo- en pyrido/2,1-c/(1,4)thiazinen en -thiazepinen. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4225495A (nl) |
| JP (1) | JPS5581886A (nl) |
| AU (1) | AU532228B2 (nl) |
| BE (1) | BE880480A (nl) |
| CA (1) | CA1126728A (nl) |
| CH (1) | CH643268A5 (nl) |
| DE (1) | DE2949179A1 (nl) |
| DK (1) | DK520279A (nl) |
| FR (2) | FR2443468A1 (nl) |
| GB (1) | GB2036743B (nl) |
| HU (2) | HU182755B (nl) |
| IE (1) | IE49123B1 (nl) |
| IT (1) | IT1127282B (nl) |
| LU (1) | LU81956A1 (nl) |
| NL (1) | NL7908618A (nl) |
| NO (1) | NO793983L (nl) |
| SE (2) | SE446737B (nl) |
| ZA (1) | ZA796288B (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4385180A (en) * | 1980-07-01 | 1983-05-24 | American Home Products Corporation | 10,10a-Dihydro-1H-thiozino[4,3-a,]-indole-1,4(3H)-diones |
| US4352753A (en) * | 1980-08-11 | 1982-10-05 | American Home Products Corporation | 3-[[(2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl)carbonyl]thio]propanoic (and acetic) acids as intermediates |
| US4415496A (en) * | 1981-03-23 | 1983-11-15 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic lactams |
| US4661479A (en) * | 1982-02-19 | 1987-04-28 | Merck And Co., Inc. | Bicyclic lactams as antihypertensives |
| US4617301A (en) * | 1983-06-22 | 1986-10-14 | Merck & Co., Inc. | Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2891000A (en) * | 1953-09-23 | 1959-06-16 | Exxon Research Engineering Co | Process for feeding heavy oils into conversion systems |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| JPS5576888A (en) * | 1978-12-04 | 1980-06-10 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Bicyclic hetero compound and its preparation |
-
1978
- 1978-12-07 US US05/967,335 patent/US4225495A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-11-20 CA CA340,201A patent/CA1126728A/en not_active Expired
- 1979-11-20 ZA ZA00796288A patent/ZA796288B/xx unknown
- 1979-11-23 AU AU53144/79A patent/AU532228B2/en not_active Expired
- 1979-11-28 NL NL7908618A patent/NL7908618A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-11-28 FR FR7929249A patent/FR2443468A1/fr active Granted
- 1979-11-29 GB GB7941320A patent/GB2036743B/en not_active Expired
- 1979-12-04 IE IE2329/79A patent/IE49123B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-12-04 IT IT27856/79A patent/IT1127282B/it active
- 1979-12-05 LU LU81956A patent/LU81956A1/fr unknown
- 1979-12-06 DE DE19792949179 patent/DE2949179A1/de not_active Ceased
- 1979-12-06 BE BE0/198464A patent/BE880480A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-06 CH CH1083879A patent/CH643268A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-06 HU HU812891A patent/HU182755B/hu unknown
- 1979-12-06 HU HU79SU1042A patent/HU179342B/hu unknown
- 1979-12-06 SE SE7910072A patent/SE446737B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-06 NO NO793983A patent/NO793983L/no unknown
- 1979-12-06 DK DK520279A patent/DK520279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-07 JP JP15971079A patent/JPS5581886A/ja active Pending
-
1980
- 1980-03-19 FR FR8006146A patent/FR2445318A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-10-12 SE SE8405123A patent/SE452458B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2443468B1 (nl) | 1983-04-22 |
| DK520279A (da) | 1980-06-08 |
| US4225495A (en) | 1980-09-30 |
| JPS5581886A (en) | 1980-06-20 |
| FR2445318B1 (nl) | 1983-04-22 |
| DE2949179A1 (de) | 1980-06-26 |
| IT7927856A0 (it) | 1979-12-04 |
| HU179342B (en) | 1982-10-28 |
| GB2036743A (en) | 1980-07-02 |
| IE792329L (en) | 1980-06-07 |
| IE49123B1 (en) | 1985-08-07 |
| AU5314479A (en) | 1980-06-12 |
| FR2445318A1 (fr) | 1980-07-25 |
| BE880480A (fr) | 1980-06-06 |
| GB2036743B (en) | 1982-11-24 |
| SE452458B (sv) | 1987-11-30 |
| SE8405123D0 (sv) | 1984-10-12 |
| SE7910072L (sv) | 1980-06-08 |
| IT1127282B (it) | 1986-05-21 |
| LU81956A1 (fr) | 1980-04-22 |
| ZA796288B (en) | 1980-11-26 |
| SE446737B (sv) | 1986-10-06 |
| HU182755B (en) | 1984-03-28 |
| NO793983L (no) | 1980-06-10 |
| CH643268A5 (de) | 1984-05-30 |
| FR2443468A1 (fr) | 1980-07-04 |
| CA1126728A (en) | 1982-06-29 |
| AU532228B2 (en) | 1983-09-22 |
| SE8405123L (sv) | 1984-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4192945A (en) | Process for preparing proline and homoproline derivatives | |
| KR830002450B1 (ko) | 치환 프로린의 메르캅토아실 유도체의 제조방법 | |
| FI76559C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara hexahydroindol-2-karboxylsyraderivat och nya mellanprodukter. | |
| EP0635003A1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
| DK159419B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer | |
| NL7908618A (nl) | Pyrrolo- en pyrido/2,1-c/(1,4)thiazinen en -thiazepinen. | |
| US4296113A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
| IE50839B1 (en) | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds | |
| EP0125056B1 (en) | Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use | |
| US4647561A (en) | 1,5-benzodiazepine compounds | |
| US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
| FR2539417A1 (fr) | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| CZ280776B6 (cs) | Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| JPH0247480B2 (nl) | ||
| FR2468589A1 (fr) | Derives aminoacyles de mercaptoacyl amino-acides, a action antihypertensive | |
| IMAKI et al. | Potent orally active inhibitors of angiotensin-converting enzyme (ACE) | |
| US4396773A (en) | 1,1'-[Dithiobis(2-alkyl-1-oxo-3,1-propanediyl)]-bis[2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acids and derivatives | |
| GB1561704A (en) | Azetidione derivatives | |
| US4307110A (en) | Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives | |
| GB2196958A (en) | Halo-homostatin peptide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4352753A (en) | 3-[[(2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl)carbonyl]thio]propanoic (and acetic) acids as intermediates | |
| US4454292A (en) | N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives | |
| EP0132964A2 (en) | 2-Azabicyclo[2.2.2]octane derivatives | |
| US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |