NL8002811A - Secoergolineverbindingen. - Google Patents
Secoergolineverbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002811A NL8002811A NL8002811A NL8002811A NL8002811A NL 8002811 A NL8002811 A NL 8002811A NL 8002811 A NL8002811 A NL 8002811A NL 8002811 A NL8002811 A NL 8002811A NL 8002811 A NL8002811 A NL 8002811A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- secoergoline
- dimethyl
- methoxy
- group
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 46
- -1 2-carbamoyl-2-cyanoethyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XFVXVJZNBUKGMU-WBVHZDCISA-N [(6aR,10aS)-10a-methoxy-7-methyl-4,6,6a,8-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]methanol Chemical compound CN1CC(=C[C@@]2(C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)OC)CO XFVXVJZNBUKGMU-WBVHZDCISA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSOPPGLMUQBCN-CMCURQENSA-N 2-[(6aR,10aR)-7-methyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-2-amino-N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN1CC(=C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)C(N)C(N(C)C)=O QCSOPPGLMUQBCN-CMCURQENSA-N 0.000 description 1
- KEFZOYQFQLHWPT-CMCURQENSA-N 2-[(6aR,10aR)-7-methyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-2-amino-N,N-dimethylethanethioamide Chemical compound CN1CC(=C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)C(N)C(N(C)C)=S KEFZOYQFQLHWPT-CMCURQENSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- JXULCAZKLCIHTK-CKALXEAQSA-N benzyl 2-[(6aR,10aR)-7-methyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-2-aminoacetate Chemical compound CN1CC(=C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)C(N)C(=O)OCC3=CC=CC=C3 JXULCAZKLCIHTK-CKALXEAQSA-N 0.000 description 1
- LPPZBBGQRNLWAH-KYPFDINASA-N benzyl 2-[(6aR,10aS)-10a-methoxy-7-methyl-4,6,6a,8-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]-2-aminoacetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C(C=1CN([C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@]2(C=1)OC)=C34)C)N LPPZBBGQRNLWAH-KYPFDINASA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CXDGRSYTPLHQMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)CC#N CXDGRSYTPLHQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
803190/vdveken i
Korte aanduiding: Secoergolineverbindingen.
Be uitvinding heeft betrekking op secoergolineverbindingen en op werkwijzen voor hun bereiding.
Be uitvinding verschaft 6,7-secoergolineverbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad waarin R^ een alkylgroep met 5 1 tot 4 koolstofatomen, een benzyl of fenethylgroep voorstelt; Rg een hydroxy-, acyloxy-, alkoxy-, amino-, cyaan- of carbomoylgroep, of een al dan niet gesubstitueerde heterocyclische groep, waarvan de ring gevormd is door 5 of 6 atomen waarvan tenminste 1 een stikstof atoom en de binding naar de methyleengroep draagt, niet meer 10 dan 3 stikstof en/of zuurstof en/of zwavelatomen zijn en de rest koolstofatomen of een groep met de algemene formule SR^, KHR,-, S - C - (0)n-Rg, 1ïïï - C - (o)^- Rg of CHR^Rg waarbij R^ een al dan
X ' X
niet gesubstitueerde heterocyclische groep voorstelt, waarvan de 15 ring gevormd is door 5 of 6 koolstofatomen waarvan tenminste 1 een stikstofatoom is, niet meer dan 3 stikstof en/of zuurstof en/of zwavelatomen zijn en de rest koolstofatomen, X een zuurstof of zwa-velatoom voorstelt, n gelijk is aan 0 of 1 en R^ aan alifatische groep is met 1 tot 4 koolstofatomen, een benzylgroep of een al dan 20 niet gesubstitueerde aminogroep, R^ een waterstofatoom of een cyaan-groep en Rg een waterstofatoom of een alkoxycarbonyl- of carbamoyl-groep; R^ een waterstofatoom of een methoxygroep en R^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt.
Be verbindingen met de algemene formule 1 van het formule-25 blad kunnen volgens de uitvinding bereid worden door een verbinding met de algemene formule 3 waarin Rg, R^ en R^ de bovengenoemde betekenis bezitten te laten reageren met een halogenide met de algemene formule R^Y waarin R^ de bovengenoemde betekenis bezit en Y s> een halogeenatoom voorstelt, en hydrogeneren van het verkregen 30 quaternaire ammoniumzout met de algemene formule 4 in een watervrije of waterige alifatische alcohol of in een inert oplosmiddel in tegenwoordigheid van een geschikte katalysator.
Be katalysator kan elke bekende hydrogeneringskatalysator zijn zoals platina, palladium, hun zouten of oxyden, als zodanig of 35 afgezet op een geschikte drager zoals kool, bariumsulfaat of cal-ciumcarbonaat.
800 2 8 11 - 2 - i
De hydrogenering- hydrogenolysereaktie wordt "bij voorkeur uitgevoerd bij of boven atmosferische druk bij kamertemperatuur gedurende 2 tot 6 uren. De katalysator wordt afgefiltreerd en het filtraat in gedampt tot droog in vacuo waarbij men een ruw produkt 5 verkrijgt dat geïsoleerd en gezuiverd kan worden.
De verbindingen met de algemene formule 3 kunnen verkregen worden door kondenseren van de verbinding met de algemene formule 2 waarin R^ en E.^ de bovengenoemde betekenis bezitten, met een verbinding met de algemene formule R^Et waarin Rg de bovengenoemde be-10 tekenis bezit.
Secoergolineverbindingen volgens de uitvinding zijn gele of witte olieachtige stoffen of witte kristallijne vaste stoffen. Zij worden verkregen als mengsels van hun 8R en 8S diastereoisomeren.
De mengsels kunnen gescheiden worden door chromatografie of kristal-15 lisatie.
Secoergolineverbindingen volgens de uitvinding en hun farmaceutisch verdraagbare zouten zijn geschikte α-adrenergine blokke-ringsmiddelen, hypotensief werkzame stoffen, centrale zenuwsysteem onderdrukkende middelen, antispasmodische stoffen, analgetische 20 en antiprolactine stoffen.
De uitvinding verschaft derhalve eveneens een farmaceutisch preparaat bevattende een 6,7-secoergolineverbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch verbindingsmiddel of een 25 drager.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. Voorbeeld^!.
6-Methyl-8-chloormethyl-8,9-didehydro-10-methory-ergoline (formule 2«. R,=0CHx, R,=H).
3 5 4 » 30 Een geroerd mengsel van 1 gram 6-methyl-8-hydroxymethyl-8,9- didehydro-10-methoxyergoline, 0,147 gram lithiumchloride en 0,509 ml s-collidine in 5 ml dimethylformamide wordt druppelsgewijze, na afkoelen tot 0°C, behandeld met 0,301 ml methaansulfonylchloride.
Men roert daarna nog 1 uur bij 0°C waarna het reaktiemengsel uitge-35 goten wordt in ijswater en geëxtraheerd met koude chloroform. Verdampen van het oplosmiddel in vacuo geeft een residu dat bij kristalliseren uit diethylether 0,7 g van de in de aanvang genoemde 800 2 8 11 4 - 3 - verbinding geeft met een smeltpunt van 148-150°C.
Voorbeeld IX.
6-Methyl-8-(2-ethorycarbonyl-2-cyaan-ethyl)-8,9-didehydro-10-metho-xy-ergoline (formule 3* B.^0^L^QQQ,ΰΈ{0Έ), R^OCE^, 5 Een mengsel van 0,446 g natriumethylcyaanacetaat enlgó- methyl-8-chloormethyl-8,9-didehydro-10-methoxy-ergoline, bereid als beschreven in voorbeeld I, in 10 ml dimethylsulfoxyde roert men 2 uren bij kamertemperatuur. De oplossing wordt uitgegoten in koud water, en het neerslag afgefiltreerd en gechromatografeerd op een 10 aluminiumoxydekolom onder toepassing van aceton als elutiemiddel waarbij men 0,6 g van de in de aanvang genoemde verbinding in de vorm van een schuim verkrijgt.
Voorbeeld^III.
6-Methyl-3-(dimethylcarbamoyl-aminomethyl)-8,9-didehydro-10-metho-15 ry-ergoline (formule 3* R^CE^E-CONH, R^OCE^, R4=H).
0,8 g 6-methyl~8-aainomethyl-8,9-didehydro-10-methoxy-ergo-line in 10 ml pyridine koelt men af tot -10° C waarna men laat reageren met 0,34 ml dimethylcarbamoylchloride. Eet reaktiemengsel wordt 10 min. op deae temperatuur gehouden en vervolgens 10 min. op kamer-20 temperatuur. Vervolgens wordt verdund met chloroform en methanol en gewassen met waterig natriumcarbonaat. De chloroform wordt uit de chloroforalaag verdampt en het residu gechromatografeerd op een silica gel kolom onder toepassing van chloroform gevolgd door 1$ methanol in chloroform als elutiemiddel. Bij verdampen van het op-25 losmiddel verkrijgt men de in de aanvang genoemde verbinding in de vorm van een olie met een opbrengst van 35$·
Voorbeeld IV.
6,6-Dimethyl-8-hydroxymethyl-10-metho:xy-6,7-secoergoline.
1,6 ml methyliodide wordt bij kamertemperatuur toegevoegd aan 30 een’ suspensie van 4 S 6-methyl-8-hydroxymethyl-8,9-didehydro-10-methoxy-ergoline in 40 ml nitromethaan. Men roert het mengsel 1 nacht en voegt vervolgens 80 ml diethylether toe. De verkregen vaste stof wordt afgefiltreerd, opgelost in 250 ml methanol en 6 uren in tegenwoordigheid van 3 S platina dioxydekatalysator gehydroge-35 neerd bij kamertemperatuur en bij atmosferische druk. Na affiltreren van de katalysator en verdampen van het oplosmiddel, wordt het residu opgelost in water, basisch gemaakt door toevoeging van 800 2 8 1 1 c - 4 - natriumbicarbonaat en geëxtraheerd met chloroform. Verdampen van de chloroform geeft 3 g 6,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-10-methoxy-6,7-· secoergoliae in de vorm van een schuim.
PM spectrum: 0,9-1,23 « (m, Me), 2,43 en 2,49 ^ 5 (CDClj) (2 s, Me2H), 2,87 en 2,96 (2 s, MeO).
IE (EBr): 1075 en 1035 cm-1 (v>0»0) MS: m/e 302 (M+), 287 (M-Me).
Voorbeeldt.
10 6,6-Dimethyl-8-(3,5-dimethyl-pyrro ol-2-carboxymethyl)-10-methoxy- 6,7-secoergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van 6-methyl-8-(3,5-dimethylpyrrool-2-carboxymethyl)-8,9-didehydro-10-methoxy-ergoline, wordt de in de aanvang genoemde verbinding ver-15 kregen in de vorm van een schuim met een opbrengst van 45$· Voorbegld VI.
1.6.6- Trimethyl-8-(5-broomnicotinoyloxymethyl)-10-methoxy-6,7-seco-ergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van 20 l,6-dimethyl-8-(5-'b3:oomnicotinoyloxymethyl)-8,9-didehydro-10-metho-xy-ergoline, wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in een opbrengst van 35/»· PMR spectrum (CDCl^): 0,95 S en 1,08 £ (2d, QECE^2f42 S en 2,48 S (2s, E(CH3)2), 2,95 i (s, 0CH3).
25 Voorbeeld VII.
6.6- Mme thyl-8-(2-e thoxy-carb onyl-2-cyaan-e thyl)-10-me thoxy-6,7-secoergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van de verbinding van voorbeeld II wordt de in de aanvang genoemde ver-30 binding verkregen in de vorm van een schuim met een opbrengst van 605¾.
Voorbeeld VIII.
6.6- 3imethyl-8-(2-carbamoyl-2-cyaan-ethyl)-10-methoxy-6,7-secoergo-line.
35 Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van 6,-methyl-8-(2-carbamoyl-2-cyaan-ethyl)-8,9-didehydro-lO-methoxy-er go line, wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in 800 2 8 11 - 5 - de vorm van een olie met een opbrengst van 65°/··>·
Yoorbeeld IX.
6.6- Dimethy1-8-(2-carbamoyl-2-cyaan-ethyl)6,7-secoergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld IY doch onder toepassing van 5 6-methyl-S- (2-carbamoyl-2-cyaan-ethyl)-8,9-<ü<lehydroergol:ine, worden in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een olie met een opbrengst van 55$·
Yoorbeeld X.
6.6- Dimethyl-8-morfolinomethyl-10-methoxy-6,7-secoergoline.
10 Te werk gaande als in voorbeeld TT, doch onder toepassing van é-methyl-8-morfolinomethyl-8,9-didehydro-lO-methoxyergoline, dat bereid wordt door reaktie van de verbinding van voorbeeld I met morfoline, wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een olie in een opbrengst van 70·/-· 15 Yoorbeeld XI.
6.6- Dimethyl-8-/~(2-pyrimidinylamino)-me thyl/-l0-me thoxy-6,7-seco-ergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld 17 doch onder toepassing van 6-methyl-S-^“(2-pyrimidinylamino)-methyl7-3,9-didehydro-10-msthoxy-20 ergoline, bereid door reaktie van de verbinding van voorbeeld I met 2-aminopyrimidine, wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een olie in een opbrengst van 50$·
Yoorbeeld XII.
ó,é-Dimethyl-S-^/” (2-pyridyl)-th iome thyl7-10-me thoxy-ó,7-secoergo-25 line.
Te werk gaande als in voorbeeld IY doch onder toepassing van 6-methyl-8-/~ (2-pyridyl)-thiomethyl/-8,9-didehydro-lO-methoxy-ergo-line, bereid door reaktie van de verbinding van voorbeeld I met 2-mercaptopyridine, wordt de in de aanvang genoemde verbinding ver-50 kregen in de vorm van een olie in een opbrengst van 45$·
Yoorbeeld XIII.
6.6- Dimethyl-8-/~ (2-pyr imidinyl)-thiomethyl7-6,7-secoergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld IY doch onder toepassing van 6-methyl-8-/~ (2-pyrimidyl)-thiomethyl7-8,9-didehydroergoline wordt 35 de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een olie in een opbrengst van 55$· 800 2 8 11 - 6 -
ToorbeeldXIV.
6.6- Dimethyl-8-/" (l-methyl-2-imidazolyl )-thiomethyl7-10-methoxy- 6.7- secoergoline.
‘Te werk gaande als in voorbeeld IV, doch onder toepassing 5 van 6-methyl-8-^*(l-methyl-2-imidazolyl)-thionethyl7-8,9-*didehydro- 10-methoxyergoline, bereid door reaktie van de verbinding van-voorbeeld I met l-methyl-2-mercaptoimidazool, wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een olie met een opbrengst van 45$· 10 Voorbeeld XV.
6.6- Dimethyl-8-(dimethylcarbamoyl-aminomethyl)-10-methoxy-6,7-seco-ergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van de verbinding van voorbeeld III, wordt de in de aanvang genoemde 15 verbinding verkregen in de vorm van een olie in een opbrengst van 55$.
Voorbeeld XVI.
6.6- I)imethyl-8- (benzyloxycarbonyl-aminomethyl )-10-methoxy-6,7-seco-ergoline.
20 Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van 8-(benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-6-methyl-8,9-didehydro-10-methoxy-ergoline wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een schuim in een opbrengst van 45$.
Vo orbeeld_X7II.
25 6,é-Simethyl-8-(ethoxycarbonyl-aminomethyl)-10-methoxy-6,7-seco- ergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van 6-methyl-8-(ethoxycarbonylaminomethyl)-8,9-didehydro-10-methory- ergoline, wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in 0 30 de vorm van een olie in een opbrengst .van 70$·
Voorbeeld XVIII.
6,ó-Simethyl-8-(benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-6,7-secoergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van n é-methyl-8-(benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-8,9-didehydro-ergoline, 55 wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een schuim met een opbrengst van 35$*
IffiiR spectrum (C2Cl,)s 0,96 £ en 1,05 & (2d, CHCE,), 2,24 S (s, n(ch5)2).
800 2 8 11 - 7 -
Voorbeeld XIX.
6.6- Dimethyl-8-(dimethylcarbamoyl-aminomethyl)-6,7-secoergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van 6-methyl-8-(dimethylcarbamoyl-aminomethyl)-8,9-didehydro-ergoline, 5 wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een schuim met een opbrengst van 60?$.
MR Spectrum (CDCl^s 0,55 £ tot 1,17 £ (m, CHGÏÏ^), 2,22 t (s, Jï(CH3)2).
Voorbeeldje 10 6,6-Dimethyl-8- (dimethyl thiocarbamoyl-aminomethyl )-6,7-secoergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van 6-methyl-8-(dimethylthiocarbamoyl-aminomethyl)-8,9-didehydro-ergoline, wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een olie in een opbrengst van 70p.
15 MR Spectrum (CDClj): 0,93 £ tot 1,57 S (m, CHCÏÏ^, CE(Cïï,)2), 2,30 S (s, IT(CH3)2).
Voorbeeld XXI.
6.6- Dimethyl-8-(5-broomnicotinoyloxymethyl)-10-methoxy-6,7-secoergoline* 20 Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van 6-methyl-8-(5-broomnicotinoyloxymethyl)-8,9-didehydro-lO-methoxy-ergoline, wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een schuim met een opbrengst van 40/».
MR Spectrum (CDCl^): 0,96 S en 1,08 & (2d, CHCH^), 25 2,42 Sen 2,47 £ (2s, H(CH3)2), 2,98 S (s, OCH^).
6.6- Dimethyl-8-benzoyloxymethyl-10-methoxy-6,7-secoergoline.
Te werk gaande als in voorbeeld IV doch onder toepassing van 30 6-methyl-8-benzoyloxymethyl)-8,9-didehydro-10-methoxyergoline, wordt de in de aanvang genoemde verbinding verkregen in de vorm van een schuim in een opbrengst van 60/$· MIR Spectrum (CDClj): 1,00 £ en 1,10 £ (2d, CHCïï,), 2,42 S (s,-Iï(CH5)2).
8002811
Claims (6)
1. Een 6,7-seeoergolineverbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad waarin R^ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een benzyl of fenethylgroep voorstelt; R^ een hydroxy-, acyl-oxy-, alkoxy-, amino-, cyaan- of carbamoylgroep, of een al dan niet 5 gesubstitueerde heterocyclische groep is, waarvan de ring gevormd is door 5 of 6 koolstofatomen waarvan tenminste 1 een stikstofatoom is en de binding naar de methyleengroep draagt, niet meer dan 3 stikstof en/of zuurstof en/of zwavelatomen zijn en de rest uit koolstofatomen bestaat of een groep met de algemene formule SR^, 1G EHR5, S - C - (0)n-R6, M - G - (0)n-R6 of CRR^Rg waarbij R? een al X X dan niet gesubstitueerde heterocyclische groep is, waarvan de ring gevormd is door 5 of 6 atomen waarvan tenminste 1 een stikstofatoom is, niet meer dan 3 stikstof en/of zuurstof en/of zwavelatomen zijn 15 en de rest uit koolstofatomen bestaat, X een zuurstof of zwavel-atoom voorstelt, n gelijk is aan 0 of 1, Rg een alifatische groep met 1 tot 4 koolstofatomen, een benzylgroep of een al dan niet gesubstitueerde aminogroep, R^ een waterstofatoom of een cyaangroep en Rg een waterstofatoom of een alkoxycarbonyl of carbamoylgroep,
20 Rj een waterstofatoom of een methoxygroep en R^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt. 2. 6,6-Oimethyl-8-hydroxymethyl-10-methoxy-6,7-secoergoline. 3. 6,6-Dimethyl-8-(3,5-dimethyl-pyrrool-2-carboxymethyl)-10-me thoxy-6,7-secoergoline. 25 4« l,6,6-Trimethyl-8-(5-broomnicotinoyloxymethyl)-10-methoxy- 6.7- secoergoline. 5. 6,6-Dimethyl-8-(2-e thoxycarbonyl-2-cyaan-ethyl)-10-me thoxy-é,7-secoergoline. 6. 6,é-Dimethyl-8-(2-carbamoyl-2-cyaan-ethyl)-10-methoxy-6,7-30 secoergoline. 7· 6,6-Dimethyl-8-(2-carbamoyl-2-cyaan-ethyl)-6,7-secoergoline. 8. 6,o-Dime thyl-8-morfo1inome thyl-10-me thoxy-6,7-se coergoline. 9. 6,6-Dimethyl-8-/"(2-pyrimidinylamino)-methyl7-10-methoxy- 6.7- secoergoline. 35 10. 6,6-Dimethyl-8-/‘(2-pyridyl)-thiomethyl7-10-methoxy-6,7- secoergoline. 800 2 8 11 - 9 - 11. 6,6-Dimethyl-S-^” (2-pyrimidinyl)-thiomethyl7-6,7-secoergo- line. 12« 6,6-Dime thyl-8~/~"(1-aethyl-2-imidazolyl)-thiomethyl7-10- methoxy-6,7- secoergoline. $ 13* 6,6-Dimethy1-8-(dimethylcarbamoyl-aminomethyi )-lG-methoxy- 6.7- secoergoline. 14* 6,6-Dimethyl-8-(benzylorycarbonyl-aminomethyl)-10-methoxy- 6.7- secoergoline. 15. 6,6-Dimethyl-8-(ethoscycarbonyl-aminomethyl )-10-methoxy-6,7-10 secoergoline. 16. 6,6-Dimethyl-8-(benzylorycarbonylaminomethyl)-6,7-secoergo-line. 17· 6,6-Dimethyl-8-( dime thylcarbamoyl-aminomethyl )-6,7-secoergo line. 15 18. 6,6-Dimethyl-8-(dimethylthiocarbamoylaminome thy1)-6,7-se co- er go line. 19 . 6,6-Dime thyl-8- (5-broomnicot inoyloxymethyl)-lQ-methoxy-6,7- secoergoline. 2o. 6,6-Dime thyl-8-benzoyloxyme thy l-10-methoxy-6,7-secoergol ine.
21. Werkwijze voor de bereiding van secoergolineverbindingen, met het kenmerk, dat men 6,7-secoergolineverbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarbij de substitu-enten de voornoemde betekenis bezitten, bereid door reaktie van een verbinding met de algemene formule 3 niet een halogenide met de alge-25 mene formule R^Y en hydrogeneren van het verkregen kwafcernaire ammoniumzout in watervrije of waterige alifatische alcohol of in een inert oplosmiddel in tegenwoordigheid van een geschikte katalysator.
22. Werkwijze volgens conclusie 21,met het kenmerk, 30 dat de hydrogeneringskataly3ator platina, palladium of een zout of . een oxyde van palladium of platina is, al dan niet op een drager van kool, bariumsulfaat of calciumcarbonaat.
23· Werkwijze volgens conclusie 21 of 22,met het kenmerk, dat de hydrogenering uitgevoerd wordt bij of boven atmosfe-35 rische druk, bij kamertemperatuur, gedurende 2 tot 6 uren. 24* Werkwijze volgens conclusie 21,met het kenmerk, dat men verbindingen bereid overeenkomstig de voorbeelden IT t/m XXII 800 2 8 1 1 w' - 10 -
25. Farmaceutisch preparaat bevattende een 6,7-secoergolinever-binding volgens een of meer der conclusies 1-20, of een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan, tezamen met een farmaceutisch verdraagbaar verdunningsmiddel of drager. 800 28 11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7927525 | 1979-08-07 | ||
| GB7927525 | 1979-08-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002811A true NL8002811A (nl) | 1981-02-10 |
Family
ID=10507051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002811A NL8002811A (nl) | 1979-08-07 | 1980-05-14 | Secoergolineverbindingen. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5626874A (nl) |
| BE (1) | BE883294A (nl) |
| DE (1) | DE3018477A1 (nl) |
| FR (1) | FR2463128A1 (nl) |
| IT (1) | IT1196914B (nl) |
| NL (1) | NL8002811A (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2540625Y2 (ja) * | 1991-04-10 | 1997-07-09 | セイレイ工業株式会社 | コンバイン |
-
1980
- 1980-05-14 BE BE0/200610A patent/BE883294A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-14 NL NL8002811A patent/NL8002811A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-14 DE DE19803018477 patent/DE3018477A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-15 IT IT22082/80A patent/IT1196914B/it active
- 1980-05-15 JP JP6465980A patent/JPS5626874A/ja active Pending
- 1980-05-16 FR FR8011002A patent/FR2463128A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8022082A0 (it) | 1980-05-15 |
| JPS5626874A (en) | 1981-03-16 |
| IT1196914B (it) | 1988-11-25 |
| DE3018477A1 (de) | 1981-02-26 |
| FR2463128A1 (fr) | 1981-02-20 |
| BE883294A (fr) | 1980-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169409B1 (da) | Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt | |
| EP0737686B1 (en) | Camthothecin derivative with antitumor activity | |
| EP0070562B1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN114621184B (zh) | 一种阿帕他胺的制备方法 | |
| EP3045461A1 (en) | Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof | |
| GB2056437A (en) | Secoergoline derivatives | |
| Gesto et al. | Synthesis of diaza-anthraquinones by hetero Diels-Alder cycloaddition reactions | |
| NL8002811A (nl) | Secoergolineverbindingen. | |
| GB1594134A (en) | Rifamycins | |
| JP4094710B2 (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| US4447432A (en) | Azino rifamycins | |
| EP0819112B1 (en) | Oxidative process for preparing narwedine derivatives | |
| RS91304A (sr) | Jedinjenja korisna u pripremanju kamptotekin derivata | |
| EP0897924B1 (en) | Process for the preparation of tetrahydro-indolizines | |
| JP3483257B2 (ja) | Ｍａｐｐｉａ ｆｏｅｔｉｄａから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用 | |
| Mekheimer et al. | Synthesis of Functionalized 4H-Pyrano (3, 2-c) pyridines from 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyridone and Their Reactions. Unexpected New Routes to 3, 3'-Benzylidenebis (4-hydroxy-6-methyl-2 (1H)-3-pyridinone) s. | |
| US3822274A (en) | Process for diels-alder product | |
| Lal et al. | A novel base-catalyzed carbon-nitrogen bond fission in some heterocycles | |
| KR870000234B1 (ko) | 트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법 | |
| Eils et al. | Complete regioselectivity in staurosporine chromophore formation | |
| US5079364A (en) | T-alkyl ergoline derivatives | |
| US4670461A (en) | Formaldehyde derivatives of mitindomide | |
| US4362664A (en) | Vinblastine oxazolidinedione disulfides and related compounds | |
| US6515127B1 (en) | Method for preparing quinoline-5,8-diones | |
| FI94959C (fi) | Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |