NL8004236A - 6-alkyl-7-fenyl-1,6-nafthyridine-5(6h)-on derivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. - Google Patents

6-alkyl-7-fenyl-1,6-nafthyridine-5(6h)-on derivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8004236A
NL8004236A NL8004236A NL8004236A NL8004236A NL 8004236 A NL8004236 A NL 8004236A NL 8004236 A NL8004236 A NL 8004236A NL 8004236 A NL8004236 A NL 8004236A NL 8004236 A NL8004236 A NL 8004236A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
carbon atoms
group
acid addition
alkyl group
addition salts
Prior art date
Application number
NL8004236A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NL8004236A publication Critical patent/NL8004236A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

4 6-Alkyl-7-fenyl-1,6-nafthyridine-5(6H)-on derivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe c-alkyl-7-fenyl-1 ,É-nafthyridine-5(óH)-on derivaten alsmede de zuur-adaitiezouten daarvan en op werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten als spierontspannende middelen en 5 middelen met een werking tegen ontstekingen.
De uitvinding is in het bijzonder -geriskt op verbindingen met formule 1, waarin een alkylgroep met ten hoogste h koolstofatomen, een waterstofatoom, een alkylgroer met ten hoogste koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 10 h koolstofatomen, een halogeenatoom, een trifluormethylgroep, een alkylthiogroep met ten hoogste - koolstofatomen of een groep met formule waarin elk van de substituenten RL of R-, 5 o’ 5 o onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een aikylgroe? met ten hoogste 3 koolstofatomen weergeven, een waterstof-15 atoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een halogeenatoom of een trifluormethylgroep en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 3 koolstofatomen of een halogeenatoom voorstellen, als-20 mede de zuuradditiezouten daarvan.
De volgende betekenissen voor de substituenten R^-R^, alsmede combinaties daarvan, verdienen de voorkeur:
Voor R.j = a) een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen; u it ii it "2 " 25 c)een methylgroep.
8004236 2
Voor = a) een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een halogeenatoom, een alkylthio-groep met ten hoogste 2 koolstofatomen, een trifluor-methylgroep of een 2- of 3-dimethylaminogroep, 5 b) een waterstof-, chloor- of fluoratoom, een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen of een 2- of 3-dimethylaminogroep, . c) een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen, een fluor- of chlooratoom of een 3-dimethylaminogroep of 10 d) een 2-methylgroep of 2-chlooratoom.
Voor P>2 = a) een waterstof- of halogeenatoom, of een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, b) een waterstof-, fluor- of chlooratoom of een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen, 15 c) een waterstofatoom.
Voor R-, = een waterstofatoom.
Voorbeelden van aanbevolen substituenten van formule 1 zijn dus die waarin een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstof-20 atomen, een waterstof-, fluor- of chlooratoom, een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen of een 2- of 3-dimethylaminogroep, R^ een waterstof-, fluor- of chlooratoom of een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom voorstellen, of die waarin een alkylgroep met ten hoogste 25 2 koolstofatomen, Rg een alkylgroep met eveneens 2 koolstofatomen, een fluor- of chlooratoom of een 3-dimethylaminogroep en en Ri* een waterstofatoom voorstellen of die waarin R1 een methylgroep, R2 een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen, een fluor-of chlooratoom of een 3-dimethylaminogroep en R^ en R^ een water-30 stofatoom voorstellen.
Een andere groep verbindingen volgens de uitvinding is die met formule 1 waarin tenminste één ortho-plaats van de fenylring wordt ingenomen door een waterstof- of fluoratoom.
In de definities van R^ - R^ is halogeen een fluor-, 35 chloor- of broomatoom.
Een andere belangrijke groep verbindingen met formule 800 42 36 «- -4 .
3 1 wordt gevormd door die waarin een alkylgroep met ten hoogste k koolstofatomen, een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste ^ koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste U koolstofatomen, een halogeenatoom, een trifluormethylgroep of 5 een -NR^Rg groep, waarbij indien R2 een -NEj-Rg groep weergeeft deze zich op de ortho- of meta-plaats bevindt, waarbij elk van de substituenten R^ en Rg, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen weergeven, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 10 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een halogeenatoom of een trifluormethylgroep en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met eveneens ten hoogste 3 koolstofatomen of een halogeenatoom voorstellen.
15 In het Amerikaanse octrooischrift U.15U.83T is een groot aantal 6-aikyl-T-bis-methoxyfenyl en benzyl-iso-chinoline-l(2H/-on- en -nafthyridine-5(óH}-on derivaten als tusse'nprodukten beschreven; hierin zijn echter niet de verbindingen volgens de uitvinding en hun toepassing beschreven.
20 De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werk wijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1, door een verbinding met formule 7 of 5, of een mengsel daarvan, te dehydrateren.
Geschikte denydrateringsmiddelen zijn sterke organische 25 en minerale zuren, zoals trifluorazijnzuur, n-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur, zwavelzuur, perchloorzuur en bij voorkeur zoutzuur en trifluormethaansulfonzuur. Deze werkwijze kan in een inert oplosmiddel, zoals een alkanol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, tetrahydrofuran, methyleenchloride of chloroform, worden 30 uitgevoerd. Geschikt past men een temperatuur tussen 0°C en een terugvloeitemperatuur van het reactiemengsel, in het bijzonder tussen 50°C en de terugvloeitemperatuur (bij voorkeur O00°C), in het bijzonder tussen 70 en 8o°C, toe.
Men kan de verbindingen met formules 7 en 8 bereiden 35 door een verbinding met formule 5 te behandelen met een sterke base, waardoor een dianion wordt gevormd, en dit anion te laten 800 42 36 h reageren met een verbinding met formule 6, waarbij in de formules 5 en 6 R1 - de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en X een CN- of -COOR^ groep voorstelt, waarin een n-C^^ alkylgroep is, bij voorkeur de ethylgroep en in het geval 5 dat X = CN de aldus verkregen verbinding te hydrolyseren.
Voorbeelden van sterke basen die geschikt voor het behandelen van een verbinding met formule 5, ter vorming van het dianion ervan, kunnen worden toegepast zijn zeer sterke, volumineuze basen, zoals lithium di-(C^ ^alkvljamiden, dicylohexyΙ-ΙΟ amide of N-(C1 j. alkyl )-N-cyclohexylami den, bijvoorbeeld lithium-diethylamide, lithiumdicyclohexylamide, lithium-N-cyclohexyl-N-isopropylamide en in het bijzonder lithiumdiisonronylamide.
Deze reactie kan in een droog, aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen, 1,2-dimethoxyethaan, diglycolmethylether 15 (diglyme) of in het bijzonder tetrahydrofuran worden uitgevoerd. De reactietemperaturen liggen geschikt tussen -60 en +25°C, bij voorkeur tussen -30 en - 5°C en de reactie wordt uitgevoerd in een inerte atmosfeer, bijvoorbeeld van stikstof. De daarna volgende reactie met een verbinding met formule 6 kan zonder 20 voorafgaande isolatie van het dianion en in overeenkomstige, geschikte oplosmiddelen en onder overeenkomstige omstandigheden worden uitgevoerd.
Bij toepassing van een verbinding met formule 6 waarin X = COOR^ kunnen mengsels van verbindingen met formules 7 en 8 25 worden verkregen.
Gebruikt men een verbinding met formule 6 waarin X = CN,dan wordt een tussenprodukt met formule 9 verkregen, dat door hydrolyse in een verbinding met formule 8 kan worden omgezet. Deze hydrolyse kan met een waterig zuur worden uitgevoerd. Toe-30 passing van een zwak zuur zal leiden tot een verbinding met formule 7, terwijl het gebruik van een sterk zuur tot tenminste gedeeltelijke omzetting in een verbinding met formule 1 zal leiden. De hydrolyse kan in een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of ethanol en bij een temperatuur tussen 25 en 75°C 35 worden uitgevoerd.
De verbindingen met formules 7» 8 en 9 die bij de 800 42 36 * * 5 hiervoor beschreven werkwijzen worden verkregen kunnen hetzij afgescheiden en op een gebruikelijke wijze worden gezuiverd, of als zodanig voor een volgende reactie, zonder afscheiding, worden gebruikt.
5 De verbindingen met formules 7 »8 en 9 zijn nieuw en maken eveneens deel uit van de uitvinding. Aanbevolen verbindingen met formules 7, 8 en 9 zijn equivalent aan die gedefinieerd voor formule 1.
Het afscheiden en zuiveren van de verbindingen volgens 10 de uitvinding met formule 1 vindt op een gebruikelijke wijze plaats.
Afhankelijk van de toegepaste omstandigheden sullen de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 hetzij in vrije basevorm,.hetzij als zuuradditiezouten worden verkregen.
15 De zuuradditiezouten van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 maken eveneens deel uit van de uitvinding.
De vrije basevormen van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 kunnen op een gebruikelijke wijze in hun zuuradditiezouten worden omgezet en omgekeerd.
20 Voorbeelden van geschikte zoutvormende zuren zijn waterstofchloride, waterstofbromide, waterstofjodide, fosforzuur, zwavelzuur, perchloorzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur en p-tolueensulfonzuur.
De verbindingen met formule 5 kunnen bijvoorbeeld 25 volgens reactieschema A worden bereid.
De verbindingen met formules 2, ^ en 6 zijn bekend of'kunnen op een gebruikelijke wijze uit beschikbare materialen worden bereid.
De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 30 bezitten een farmacologische werkzaamheid, in het bijzonder een spierontspannende werking zoals aangetoond door 1) hun werking volgens een modificatie van de rotarodproef zoals beschreven door Dunham en Miya /J.Am.Pharm.Assoc., ^5, 208, (195717 en 2) hun vermogen de ruggegraatreflexen gemeten door buigspier en 35 knieschijfresponsen onder toepassing van krachtoverdrachts- transducers in mannetjeskatten waaraan intraveneus 0,5-50 mg/kg 800 42 36 6 lichaamsgewicht van de te onderzoeken verbinding is toegediend te onderdrukken en desgewenst volgens een tweede onderzoekmethode waarbij bij deze katten C - 1 het ruggemerg is doorgesneden, en een werking tegen ontstekingen, zoals aangetoond 5 is bij de acute, door carrageen geïnduceerde, oedeemproef op ratten, zie Winter Proc. Soc. Exp. Biol., 111, 5^4 (1962), bij orale toediening van 10 - 200 mg/kg lichaamsgewicht van de te onderzoeken verbinding.
De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 10 en de zuuradditiezouten daarvan zijn dus geïndiceerd voor toepassing als spierontspannende middelen en/of middelen met een werking tegen ontstekingen. Een geschikte dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 1,0 - 1000 mg, bij voorkeur tussen 10 en 1000 mg, geschikt in afzonderlijke doses van 0,25 - 500 mg, twee tot vier 15 uren daags, of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een werkwijze voor het behandelen van spierkrampen of ontstekingen onder toepassing van een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en de zuuradditiezouten daarvan.
20 De uitvinding is eveneens gericht op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel door een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en/of de zuuradditiezouten daarvan in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen en op de onder toepassing 25 van deze werkwijze verkregen gevormde geneesmiddelen.
De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en/of de zuuradditiezouten daarvan kunnen zowel in vrije base-vorm als in de vorm van hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten worden toegediend.
30 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en/of him farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan kunnen zowel alleen, als gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager en desgewenst andere excipiënten, worden toegediend en oraal worden verstrekt in 35 vormen zoals tabletten, elixirs, capsules of suspensies of parenteraal in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies.
800 42 36 m- τ
Desgewenst kunnen de verbindingen worden gemicroniseerd.
Aanbevolen geneesmiddelen uit het oogpunt van het gemak van het bereiden of vervaardigen en toedienen zi.jn vaste preparaten, in het bijzonder tabletten en met vaste bestanddelen 5 of vloeistof gevulde capsules. Dergelijke geneesmiddelen maken dus eveneens deel uit van de uitvinding.
In de volgende voorbeelden wordt met kamertemperaturen een temperatuur tussen 20 en 30°C bedoeld.
10 Voorbeeld I
a) De ethylester van 2-methylnicotinezuur.
Men voegde aan een mengsel van 800 ml van de ethylester van 3-aminocrotonzuur, 30 ml piperidine en 1liter isopropanol, dat bij een temperatuur tussen 25 en 30°C werd 15 geroerd, onder roeren en gedurende 2 uren langzaam 5^0 ml acroieine toe. Daarna kookte men het mengsel 3,5 uren onder terug-vloeikoeling en dampte het tenslotte onder verminderde druk droog.
Daarna verhitte men het verkregen residu op 100°C en voegde hieraan in porties 6l0g zwavel toe. Vervolgens werd het reactie-20 mengsel 2 uren verhit op 100°C en 1,5 uur op 125°C, waarna men het liet afkoelen tot ongeveer kamertemperatuur. Men voegde 1 liter chloroform toe, filtreerde het mengsel door Celite en waste de verkregen filterkoek met een extra hoeveelheid chloroform.
Daarna extraheerde men het gecombineerde chloroformfiltraat en 25 de wasvloeistoffen drie malen met 1 liter porties van 2N-zoutzuur. Vervolgens werden de waterige lagen verenigd en, onder koeling, met een 2N oplossing van natriumhydroxyde alkalisch gemaakt. De verkregen waterige, alkalische oplossing werd drie malen geëxtraheerd met 1 liter porties chloroform en de chloroformextrae-30 ten werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde onlossing van natriumchloride, gedroogd boven watervrije natriumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt, waardoor men een olieachtig5 residu verkreeg, dat men onder hoog—vacuum destilleerde.
Aldus verkreeg men het zuivere produkt met een 35 kookpunt van 73 - 77°C/0,7 mb.
800 42 36 a b) 2-Methylnicotinezuur N-methylamide.
Men verhitte 200g (1,21 mol) van de ethylester van 2-methylnicotinezuur en 1 liter van een k0%'s oplossing van methylamine in water h uren op 4o°C. Daarna stripte men het ver-5 kregen reactiemengsel onder verminderde druk, waardoor men het ruwe produkt als een dikke olie verkreeg, waaruit men door destilleren bij een temperatuur tussen 121 en 133°C/0,24 mb het produkt met een smeltpunt tussen 69 en T2°C verkreeg.
c) 7-(2'-Chloorfenyl)-7,3-dihydro-7-hydroxy-6-methyl- 1,6-nafthyridine-5(6H)-on (verbinding nr. Vila).
Men voegde in een stikstofatmosfeer 189 ml 1,6 M n-butyllithium (302,4 mmol) in hexaan toe aan een oplossing van 42,3 ml di-isopropylamine in 300 ml droge tetrahydrofuran die 15 bij een temperatuur tussen -5 en -10°C werd geroerd. Aan de verkregen oplossing van lithiumdi-isopropylamide voegde men langzaam bij een temperatuur tussen -20 en -30°C en roeren in een stikstofatmosfeer een oplossing van 21,5g (14U mmol) 2-methylnicotinezuur N-methylamide in 150 ml droge tetrahydrofuran toe.
20 Daarna roerde men het verkregen reactiemengsel nog eens 2 uren
in een stikstofatmosfeer bij een temperatuur tussen -20 en -30°C. Vervolgens voegde men een oplossing van 26,3g (1^5 mmol) van de vers gedestilleerde ethylester van 2-chloorbenzoëzuur in 150 ml droge tetrahydrofuran langzaam toe aan het reactiemengsel dat in 25 een stikstofatmosfeer op een temperatuur tussen -20 en -30°C
werd geroerd en roerde het aldus verkregen mengsel nog eens 1,5 uur in een stikstofatmosfeer en bij dezelfde temperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 250 ml van een geconcentreerde oplossing van natriumchloride in water toe en extraheerde het 30 3 malen met ethylacetaat. Vervolgens verenigde men de verkregen ethylacetaatextracten, waste ze vier maal met water en 1 maal met een verzadigde oplossing van natriumchloride, droogde boven watervrije natriumsulfaat, filtreerde en dampte onder verminderde druk droog, waardoor men een dikke olie verkreeg. Men chroifctegra-35 grafeerde deze olie over een kolom gevuld met silicagel (elutie-middel methyleenchloride gevolgd door een 3%'s oplossing van 800 42 36 « -O ' 9 methanol in chloroform). Met dit laatste mengsel verkreeg men een ruw produkt, waaruit door kristalliseren uit diethylether het gewenste produkt met een smeltpunt van 1 ί+U— 1 U6°C verkreeg. Men verkreeg eveneens een tweede fractie met een smeltpunt van 5 il+l+-il+6°C. Deze twee fracties werden samengevoegd en herkristalli- seerd uit tolueen, waardoor men een produkt met een smeltpunt van 11+3-1 ^5°C verkreeg. Men verenigde de moederlogen van de hiervoor genoemde tweede fractie en van de t '.ueenkristallisatie en dampte deze oplossing onder verminderde druk droog. Door 10 oplossen van het verkregen residu in aceton en behandelen met 0,9g gasvormig waterstofchloride verkreeg men een kristallijn materiaal.
d) 7-(2'-Chloorfenyl)-6-methyl-1,o-nafthyridine-5(oH) - on (verbinding nr. 1).
15
Men suspendeerde 7.»3g van het produkt van c) in 50 ml absolute ethanol en borrelde hierdoor 1,1g gasvormig waterstofchloride. Daarna dampte men het aldus verkregen reactiemengsei vrijwel droog en voegde hieraan het kristallijne materiaal ver-kregen na behandelen met waterstofchloride in c) en 100 ml absolute ethanol toe. Vervolgens kookte tien het verkregen reactiemengsei 5 minuten onder terugvloeikoeiing, koelde het door toevoegen van ijs en water af en maakte het basisch met een natriumhydroxydeoplossing. Men extraheerde deze alkalische 25 oplossing met methyleenchloride en droogde het verkregen methyleen-chlorideextract boven watervrije natriumsulfaat, filtreerde en dampte onder verminderde druk in, waardoor men een ruw produkt verkreeg, waaruitTcEoor herkristalliseren uit absolute ethanol het gewenste produkt met een smeltpunt van 152-153°C verkreeg.
30
Voorbeeld II
a) 2-(3'-Dimethylaminobenzoylmethyl)nicotinezuur N-methylamide (verbinding nr. Villa)).
Men voegde 263 ml 1,6 M. n-butyllithium in hexaan 35 (1+20 mmol) langzaam toe aan een oplossing van 58,7 ml (1+20 mmol) di-isopropylamine in 200 ml droge tetrahydrofuran die in een stik- 800 42 36 10 stofatmosfeer bij -10°C werd geroerd. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing van lithium di-isopropylamide langzaam bij een temperatuur tussen -20 en -30°C een oplossing van 30g (200 nmol) 2-methylnicotinezuur ïï-methylamide in 200 ml droge tetrahydro-5 furan toe. Vervolgens roerde men het verkregen, rode reactie-mengsel nog eens 2 uren in een stikstofatmosfeer bij een temperatuur tussen -20 en -30°C. Daarna voegde men onder roeren en in een stikstofatmosfeer en bij een temperatuur tussen -20 en -30°C hieraan langzaam een oplossing van 38,6g (200 nunol) van de 10 ethylester van 3-dimethylaminobenzoëzuur in 100 ml droge tetrahydrofuran toe. Vervolgens zette men dit roeren nog 1 uur voort bij dezelfde temperatuur. Men voegde daarna aan het reactie-mengsel 250 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride toe en extraheerde drie malen met ethylacetaat. Daarna voegde men 15 de ethylacetaatfasen samen, waste ze vier malen met water en een maal met een verzadigde oplossing van natriumchloride, droogde boven watervrije natriumsulfaat, filtreerde en concentreerde onder verminderde druk tot een dikke olie, die men oploste in een geringe hoeveelheid isopropanol en, onder toepassing van een oplossing 20 van 5$ isopropanol in chloroform als elutiemiddel, over silicagel chromatografeerde. De laatste, belangrijkste geëlueerde fractie werd opnieuw gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van hetzelfde elutiemengsel. De grootste fractie bevatte het ruw produkt.
25 b) T-(3'-Dimethylaminofenyl)-6-methyl-1,6-nafthyridine- 5(6H)-on (verbinding nr. 2).
Men loste het ruwe produkt van voorbeeld 2a) op in ethanol en borrelde hierin U,3g gasvormig waterstofchloride. Daarna verhitte men het verkregen reactiemengsel 5 minuten op 70°C.
30 Aldus verkreeg men twee fracties vast produkt, smeltpunt: 197-220°C (ontl.) en een smeltpunt van 22l-226°C (ontl.). Men verenigde deze twee fracties en herkristalliseerde de totale fractie uit ethanol, waardoor men een vast produkt met een smeltpunt van 121-232°C (ontl.) verkreeg. Men combineerde de moederlogen van 35 elk van de twee kristallisaties en herkristallisaties en verkreeg hieruit weer twee extra fracties, smeltpunt: 193-216°C (ontl.).
80 0 4 2 36 11
Daarna loste men de samengevoegde, kristallijne produkten op in water, voegde hieraan een overmaat van een natriumhydroxyde-oplossing toe en extraheerde de verkregen basische oplossing met methyleenchloride. Men droogde dit methyleenchlorideextract 5 boven watervrij e natriumsulfaat, filtreerde en dampte onder verminderde druk droog. Vervolgens chromatografeerde men het verkregen residu over silicagel onder toepassing van ethylacetaat als elutiemiddel. Door samenvoegen van de hoofdfracties en her-kristalliseren uit een mengsel van aceton en pentaan verkreeg 10 men het eindprodukt met een smeltpunt van 118-120°C.
Voorbeeld III
a) 2-(V-Chloor- 7-aminostyryljnicotinezuur N-methyl-amide (verbinding nr.IXa)).
15 Men bereidde een oplossing van lithium di-isonropyl- amide in droge tetrahydrofuran door 292 ml 1,6 M n-butyllithium in hexaan (^67,2 mmolj toe te voegen aan een oplossing van TO ml di-isopropylamine in 400 ml droge tetrahydrofuran die in een stiksto'fatmosfeer bij -20°C werd geroerd. Daarna voegde men 20 gedurende 30 minuten langzaam een oplossing van 35g (233,3 mmol) 2-methylnicotinezuur N-methylamide in bOO ml droge tetrahydrofuran toe aan de lithium di-isopropylamideoplossing die in een stikstofatmosfeer bij -20°C werd geroerd en men zette het roeren in een stikstofatmosfeer en bij dezelfde temperatuur gedurende 25 nog eens 1,5 uren voort. Vervolgens voegde men een oplossing van 32,1g (233,k mmol) 4-chloorbenzonitril in droge tetrahydrofuran langzaam toe en roerde in een stikfstofatmosfeer, bij -20°C het verkregen reactiemengsel nog eens 1,5 uur. Vervolgens werd het reactiemengsel gedurende 30 minuten verwarmd 30 tot kamertemperatuur en men voegde 500 ml water toe. Men waste de verkregen organische fase met 500 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride en extraheerde de waterfase vier malen met porties van 100 ml methyleenchloride. Men voegde de gewassen organische fase en de vier methyleenchlorideextracten samen, 35 behandelde de totale fractie met houtskool, droogde boven vater-vrij magnesiumsulfaat en concentreerde onder verminderde druk tot 800 4236 12 een ruw produkt, dat men uit een mengsel van diethylether en methyleenchloride herkristalliseerde. Aldus verkreeg men een geel, vast produkt dat na herkristalliseren uit een mengsel van diethylether en methyleenchloride een smeltpunt van 5 140-145°C heeft.
b) 2- (H'-Chloorbenzoylmethyl)nicotinezuur N-methyl-amiie (verbinding VlIIb)).
Men loste 22g (76,5 mmol) 2-(V-chloor- β -amino-styryl)-nicotinezuur N-methylamide op in 80 ml tetrahydrofuran en 10 40 ml ethanol en voegde hieraan een mengsel van ^0 ml azijnzuur en Uo ml water toe. Daarna roerde men het reactiemengsel U uren bi.j Uo°C, stelde de pH hiervan door toevoegen van een natrium-hydroxydeoplossing in op 9 en extraheerde met diethylether, ethylacetaat en methyleenchloride. Men voegde de drie organische 15 extracten samen, behandelde de verkregen totale fractie met houtskool, droogde boven vatervrij magnesiumsulfaat en concentreerde onder verminderde druk, waardoor men een geel, vast produkt verkreeg dat men uit ethanol herkristalliseerde. Aldus verkreeg men het gewenste produkt als een geel- groen, vast, 20 produkt, smeltpunt: 162-163°C.
c) Door deze verbinding op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld Ilb) onder toepassing van trifluor-methaansulfonzuur te laten reageren, verkreeg men 7-(^'-ο!ι1οογ-fenyl)-6-methyl-1,6-nafthyridine-5(6H)-on, smeltpunt 139-1U0°C
25 (verbinding nr. 3).
Men heeft de volgende verbindingen met formules 7, 8 en 9 op een overeenkomstige wijze als beschreven in de voorbeelden I - III of een andere hiervoor beschreven methode bereid: 8 0 0 4 2 36 13
Tabel A
Verbinding R_ R^ Fysische type/nr. constanten 5 VII b) CH3 2-CH3 Η H olie VII c) CH3 3-CF3 Η H smpt.: 139° VII d) CH3 3-0CH3 U-0CH3 H smpt.: 157° VII e) CH3 Η Η H smpt.: li+1°(ontl.)
vu f) ch3 2-och3 H H
10 VII g) CH3 2-F H H
VII h) CH, 2-F b-F H
VIII c) CH„ 4-CH- Η H snrot.:120-13b° 3 3 ‘ (ruw) VIII d) CH3 3-Cl Η H snrot.:200°-206°
15 VIII e) C2H5 2-C1 E H
VIII f) CH_ p-X(CH,)9 Η H smpt.: 173°
3 O O
IX b) CH3 E Η H snrot.: 159 -1p1 IX c) CH- lt-CH- Η H snrot.: 38°-Πβ° 3 3 ' (ruw) 20
Men heeft eveneens de volgende verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 op overeenkomstige wijze als beschreven in de voorbeelden I - III of een andere hiervoor beschreven methode bereid: 800 42 36
lU
Tabel 3
Verbinding R1 Rg R, R^ Fysische nr. constanten k -CH3 3-OCH3 U-0CH3 H smpt.:136°-137° 5 -CH3 Η Η H srapt.: 90°-90,5° 6 · -ch3 U-ch3 H H " 131*0 7 -CH3 3-C1 Η H " 1^3° 8 -CH3 3-CF3 Η H " 135° 9 -CH3 2-0CH3 Η H " 15^° 10 -CH3 2-F Η H " 121°-123° 11 -ch3 2-F 6-F K " 162°-163°
12 ~C2d5 2"C1 H H
13 i-C3HT 2-CH3 Η H
n i-C3H7 2-Cl Η H
15 n-CiH_ 2-CH, Η H
— u 9 j
16 -C0Hc 2-CH- Η H
2 5 3
17 -CH3 2-3r Η H
18 -ch3 2-ch3 J+-ch3 6-ch3
19 -CH3 2-C1 b-Cl H
20 -CH3 2-N(CH3)2 Η H srapt.:135°-136° 21 -CH3 2-CH3 Η K " 101°-106° 22 -ch3 2-sch3 H H " 153°-155° 23 -CH_ 2-C1 Η H 222°-229° ^ (ontl.) (hydrochloride) 2k -CH_ 2-C1 iï H smpt.:210°-220° ^ (ontl.) (methaansulfonaat) 25 -CH3 U-N(CH3)2 Η H srapt.: 199° 800 4236

Claims (20)

1. Verbindingen met formule 1 en/of een zuuradditie-zout daarvan, waarin een alkylgroep met ten hoogste 4 kool-stofatomen, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 5. koolstof at omen, een alkoxygroep met ten hoogste 1+ koolstofatomen, een halogeenatoom, een trifluormethylgroep, een alkylthi ogroep met ten hoogste 1+ koolstofatomen of een groep met formule -NRj.Rg, waarin elk van de substituenten R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom en/of een alkylgroen met ten 10 hoogste 3 koolstofatomen weergeven, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een halogeenatoom of een trifluormethylgroep en Rj4 een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 3 15 koolstofatomen of een halogeenatoom voorstellen.
2. Verbindingen volgens conclusie 1 , waarin R, een alkylgroep men ten hoogste 3 koolstofatomen, ?.g een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen, een fluor- of chlooratoom of een 2- of 3-dimethylaminogroep, R^ ean 20 waterstofatoom, een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen, een fluor- of chlooratoom en Ri een waterstofatoom voorstellen, als-mede de zuuradditiezouten daarvan.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen, Rg eveneens een 25 alkylgroep met ten hoogste 2 koolstofatomen, een fluor- of chlooratoom of een 3-dimethylaminogroep en R^ en R^ een waterstofatoom voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan. U. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, waarin R^ een methylgroep, Rg een alkylgroep met ten hoogste 2 30 koolstofatomen, een fluor- of chlooratoom of een 3-dimethylaminogroep en R^ en R^ een waterstofatoom voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
5. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, waarin een alkylgroep met ten hoogste 1+ koolstofatomen, Rg 35 een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste b koolstofatomen, een alkoxygroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, een 800 4236 halogeenatoom, een trifluormethylgroep of een -NR^Rg groep, waarbij indien R^ een -NR^Rg groep is deze zich op de ortho-of meta-plaats bevindt, waarin elk van de substituenten R^ en Rg, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom en/of een alkyl-5 groep met ten hoogste 3 koolstofatomen weergeven, R^ een water stofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een alkoxygroep met eveneens ten hoogste 3 koolstofatomen, een halogeenatoom of een trifluormethylgroep en Rj^ een waterstofatoom, een alkylgroep met ten hoogste 3 koolstofatomen, een 10 alkoxygroep met eveneens ten hoogste 3 koolstofatomen of een halogeenatoom voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
6. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, waarbij tenminste één ortho-plaats van de fenylring wordt ingenomen door een waterstof- of fluoratoom, alsmede de zuuradditie- 15 zouten daarvan. 7. 7-(2'-Chloorfenyl)-o-methyl-1,6-nafthyridine-5(oH)-on, alsmede de zuuradditiezouten daarvan. 8. 7-(2'-Fluorfenyl)-6-methyl-1,6-nafthyridine-5(6H)-on, alsmede de zuuradditiezouten daarvan. 20 9· 7-(2',6'-Difluorfenyl)-6-methyl-1,6-nafthyridine- 5(6H)-on, alsmede de zuuradditiezouten daarvan. 10. 7-(2'-Methylfenyl)-ó-methyl-1,6-nafthyridine-5-(6ïï)-on, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
11. Verbindingen volgens conclusie 1, beschreven in 25 de voorbeelden I - III en tabel B, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
12. Verbindingen volgens conclusies 1 - 10 in vrije basevorm.
13. Verbindingen volgens conclusies 1 - 10 in de 30 vorm van een zuuradditiezout. 1U. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en/of een zuuradditiezout daarvan in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm 35 brengt. 800 4236 Ar ' <*
15. Werkwijze volgens conclusie 1 i+, met het kenmerk, dat men in het geneesmiddel tevens een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager opneemt.
16. Gevormde geneesmiddelen, verkregen onder toepas- 5 sing van een werkwijze volgens conclusie 15·
17· Werkwijze voor het ontspannen van spieren bij een patiënt, met het kenmerk, dat men aan deze patiënt een geneesmiddel volgens conclusie 1U-I6 toedient.
18. Werkwijze voor het genezen van ontstekingen bij 10 een patiënt, met het kenmerk, dat men aan deze patiënt een geneesmiddel volgens conclusie 1U—16 toedient.
19. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verbinding, met het kenmerk,dat men een verbinding volgens de uitvinding met formule 1 en/of een zuuradditiezout 15 daarvan bereidt door een verbinding met formule 7 of 3 of een mengsel daarvan, waarin R,, Rp, R~ en de in conclusie aangegeven betekenissen hebben, te dehydrateren.
20. Werkwijze volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat men als dehydrateringsmiddei een sterk zuur gebruikt.
21. Werkwijze volgens conclusie 19, beschreven in de voorbeelden I - III.
22. Verbindingen met formule 7, waarin 3., ?.0, en I c. 3 R. de in conclusies 1-c aangegeven betekenissen hebben, alsmede 4 de zuuradditiezouten daarvan.
23. Verbindingen volgens formule 8, waarin , R2, en R^ de in conclusies 1 - 6 aangegeven betekenissen hebben, alsmede de zuuradditiezouten daarvan. 21+. Verbindingen volgens formule 9, waarin R^, Rg, R^ en R^ de in conclusies 1 - 6 aangegeven betekenissen hebben, 30 alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
25. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 800 4 2 36 ..A. H.N basische_^ ^ C = CHCOOR CHCHO omstandigheden / 0 * H c 2 i QCOOR verbinding * R,- NHj ^ met 5 CH 4 3 o ✓VVR’ ^vC0NHR, t Cl Ti'LR, kNAcHj hjf 5
1 Ri R; -è oitKï'.: K* Rx 7 6 7 o 0 » II ^^C-NHR, a^NHR, —^ R* Γ jj NHa /C yy 'N CHsC r==~Y " ^ °if"· XX
8. R, 800 4236
NL8004236A 1979-07-25 1980-07-23 6-alkyl-7-fenyl-1,6-nafthyridine-5(6h)-on derivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. NL8004236A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6072979A 1979-07-25 1979-07-25
US6072979 1979-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8004236A true NL8004236A (nl) 1981-01-27

Family

ID=22031390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8004236A NL8004236A (nl) 1979-07-25 1980-07-23 6-alkyl-7-fenyl-1,6-nafthyridine-5(6h)-on derivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5620588A (nl)
AU (1) AU6072080A (nl)
BE (1) BE884407A (nl)
DE (1) DE3027619A1 (nl)
DK (1) DK318280A (nl)
ES (1) ES8105998A1 (nl)
FI (1) FI802318A7 (nl)
FR (1) FR2462438A1 (nl)
GB (1) GB2054593A (nl)
IL (1) IL60672A0 (nl)
IT (1) IT8049312A0 (nl)
NL (1) NL8004236A (nl)
PT (1) PT71592B (nl)
SE (1) SE8005303L (nl)
ZA (1) ZA804524B (nl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3502831A1 (de) * 1985-01-29 1986-07-31 Gödecke AG, 1000 Berlin 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US5466697A (en) * 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
FR2751969B1 (fr) 1996-08-01 1998-12-04 Centre Nat Rech Scient Composes activateurs du canal cftr, et compositions pharmaceutiques les contenant
JP5754568B2 (ja) 2008-08-05 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−ジメチルアミノ−フェニルで置換されているナフチリジン、及び医薬としてのその使用
NZ600857A (en) 2010-01-29 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
CN103827090B (zh) 2011-07-26 2016-04-20 勃林格殷格翰国际有限公司 取代的喹啉及其作为药物的用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2702600A1 (de) * 1977-01-22 1978-07-27 Thomae Gmbh Dr K Neue aminoalkoxyphenyl-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
FI802318A7 (fi) 1981-01-01
AU6072080A (en) 1981-01-29
SE8005303L (sv) 1981-01-26
JPS5620588A (en) 1981-02-26
ES493639A0 (es) 1981-07-01
ES8105998A1 (es) 1981-07-01
IT8049312A0 (it) 1980-07-24
PT71592B (en) 1981-08-11
DK318280A (da) 1981-01-26
PT71592A (en) 1980-08-01
IL60672A0 (en) 1980-09-16
ZA804524B (en) 1982-03-31
FR2462438A1 (fr) 1981-02-13
GB2054593A (en) 1981-02-18
BE884407A (fr) 1981-01-22
DE3027619A1 (de) 1981-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
EP0230942B1 (de) Thieno-1,4-diazepine
AU608580B2 (en) 1,4-disubstituted piperazine compounds, their production and use
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
US4556653A (en) Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
EP0022078B1 (de) Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
DE3701344A1 (de) Neue thieno-1,4-diazepine
HK25892A (en) Aromatic compounds
DE2257310A1 (de) 3-substituierte alkenylenamine
US3527766A (en) Derivative of 6,11-dihydrodibenz-(b,e)thiepin
NL8004236A (nl) 6-alkyl-7-fenyl-1,6-nafthyridine-5(6h)-on derivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
US5356907A (en) 1-cycloalkylpyridones as analgesics
US4329349A (en) 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones
US4447361A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
US4127667A (en) Substituted thiopyrano(4,3-b)pyrans
DD202563A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen
US4031223A (en) Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine
US4735943A (en) Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same
US3086022A (en) 1, 4-bis (polyalkyl substituted-4-hydroxy-4-piperidyl) butanes
US4399145A (en) Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use
US4804684A (en) Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused β-diketocyclo-alkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs
US3329701A (en) Cyanobenzophenones
US3883524A (en) Quinazoline derivatives
JPH0495071A (ja) カルバミン酸誘導体
US4061752A (en) 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e]

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed