NL8201301A - Werkwijze voor het bereiden van 6-d(-)-alfa-(4-c1-c4-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)fenylaceetamido penicillanzuren. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van 6-d(-)-alfa-(4-c1-c4-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)fenylaceetamido penicillanzuren. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201301A NL8201301A NL8201301A NL8201301A NL8201301A NL 8201301 A NL8201301 A NL 8201301A NL 8201301 A NL8201301 A NL 8201301A NL 8201301 A NL8201301 A NL 8201301A NL 8201301 A NL8201301 A NL 8201301A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- weight
- parts
- dioxo
- alkyl
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 24
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 27
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
-1: VO 3070
Werkwijze voor het bereiden van 6-/f 0(-)-¾- (k-C.j-C^-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)fenylaceetamido ./penicillanzuren.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van 6-gesubstitueerde penicillanzuren. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een verbeterde werkwijze voor de bereiding van 6-£D (-)-^- (if-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazi-5 nocarboxylamino)fenylaceetamido J^penicillanzuren met formule 1, waarin R C^-C^ alkyl voorstelt. Deze verbindingen zijn bruikbaar als antibiotica voor de behandeling van pneumonia, peritonitis, en bloedsysteem-infecties.
Saikawa et al. beschrijven in het Amerikaanse octrooischrift 10 ^.112.090 een werkwijze voor het bereiden van 6-ge.substitueerde peni cillanzuren met formule 1 door een if-—G ^ -C^-alkyl-2 5 3-dioxo-1 -piperazi-nocarbonylchloride met formule 2, waarin R C^-C^-alkyl voorstelt, te laten reageren met 6-£*D(-)-<?C-amino-fenylaceetamido _7penicillanzuur-trihydraat met formule 3.
15 De anhydrische vorm van de verbinding met formule 3 wordt verder aangeduid als ampicilline. In voorbeeld 23 van deze publikatie wordt een suspensie van de verbinding met formule 3 in een mengsel van 10 dln water en i+,5 gew.dln ethylacetaat per gew.dl van de verbinding met formule 3 gekoeld tot 2°C, gemengd met 2 molaire equivalenten kalium-20 carbonaat bij 2 - 3°C gedurende verschillende minuten, gemengd met 1 molaire hoeveelheid van een verbinding met formule 2 waarin R methyl is bij 2 - 3°C in een tijdsperiode van 10 minuten, en verder bij deze temperatuur gedurende 15 minuten gereageerd. Het reactiemengsel wordt geklaard om wat onoplosbaar materiaal te verwijderen en wordt 25 de moedervloeistof gemengd met een extra 18 gew.dln ethylacetaat per gew.dl aanvankelijk toegevoerde verbinding met formule 3. Het verkregen mengsel wordt daarna aangezuurd met 1 molair equivalent van 2 H HC1 bij 20 - 22°C in een tijdsperiode van 5 minuten, en gedurende 5 uren bij 20 - 22°C geroerd. De neerslaande kristallen worden verzameld, 8201301 - 2 - achtereenvolgens met water en isopropanol gewassen, en gedroogd waarbij een dihydraat van 6-/Γ D( -)- ος- (U-methyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonylimino) fenylaceetamido _7penieillanzuur in een opbrengst van 75,^ wordt verkregen. In een soortgelijk voorbeeld wordt een monohy-5 draat van 6-CD(-)-oc.-( h-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino )-fenylaceetamido_7penicillanzuur verkregen in een opbrengst van 8k,8% met de verbinding met formule 2, waarin R ethyl voorstelt.
Er bestaat behoefte aan een verbeterde werkwijze waarmede de verkregen opbrengst significant wordt vergroot. De onderhavige uitvin-10 ding verschaft een dergelijke werkwijze met een uiteindelijke opbrengst van' ongeveer 95%·
De onderhavige uitvinding verschaft een verbetering van de werkwijze voor het bereiden van een 6-/~D(-)-C<-(l|-C.)-C^-alkyl-2,3-di-oxo-1-piperazinocarbonylamino)fenylaceetamido JTpenicillanzuur met for-15 mule 1 waarbij een C ^-C^-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalo- genide wordt toegevoegd aan een oplossing of suspensie van ampicilline in een mengsel van ethylacetaat en water in tegenwoordigheid van een base onder vorming van een reactiemengsel, het verkregen mengsel wordt geroerd totdat de reactie voltooid is, het reactiemengsel wordt aange-20 zuurd, en daaruit een kristallijn produkt wordt gewonnen; welke werkwijze gekenmerkt wordt doordat (1) ongeveer 1-1,5 molaire hoeveelheden van een ^-C^-C^-alkyl- 2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenide wordt toegevoegd aan een geroerde suspensie van ongeveer 1 molaire hoeveelheid ampicilline en 25 een passende hoeveelheid van een geschikte base in een oplosmiddelmeng-sel dat bestaat uit ongeveer 9-12 gew.dln water en ongeveer 0,5-8 gew.dln ethylacetaat per gew.dl ampicilline , in een tijdsperiode van tenminste 30 minuten bij ongeveer 10 - 25°C, terwijl een pH van ongeveer 6-8,3 wordt gehandhaafd; 30 (2) het reactiemengsel verder bij ongeveer 10 - 25°C wordt ge roerd gedurende tenminste 15 minuten na voltooiing van de toevoeging van het ^-C-j-C^-alky 1-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenide in trap (1); (3) aan het reactiemengsel ongeveer 0,05 - 0,2 gew.dln van elk 35 van een geactiveerde kool en een filterhulpstof wordt toegevoegd per 8201301
-V
- 3 - gew. dl in trap (1) toegevoerd ampicilline, en het verkregen mengsel gedurende tenminste 10 minuten "bij ongeveer 10 - 25°C wordt geroerd; (4) het verkregen mengsel wordt geklaard, en de onoplosbare materialen worden gewassen met ongeveer 0,6 - 2,5 gew.dln water per 5 gew.dl in trap (1) toegevoerd ampicilline; (5) de moedervloeistof en de was vloeistof, verkregen in trap (4), worden gecombineerd met ongeveer 2 - 12,5 gew.dln ethylacetaat per gew.dl in trap (1) toegevoerd ampicilline, met dien verstande, dat de totale hoeveelheid ethylacetaat die in de trappen (1) en (5) wordt 10 gebruikt, ongeveer 10- 13 gew.dln per gew.dl van het genoemde ampicilline bedraagt, en het verkregen mengsel tot ongeveer 15 - 25°C wordt verwarmd; (6) het in trap (5) verkregen mengsel wordt aangezuurd bij ongeveer 15 - 25°C tot een pH van ongeveer 2,0 - 2,5; 15 (7) bet aangezuurde mengsel gedurende tenminste 1 uur op onge veer 15 - 25°0 wordt geroerd, voordat het verkregen kristallijne pro-dukt wordt verzameld; en (8) het produkt desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout.
20 De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding leidt tot een opbrengst van 95% van Set produkt met formule 1.
Bij het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding wordt een geroerde suspensie van ampicilline in een mengsel van water en ethylacetaat bereid in hoeveelheden waarbij ongeveer 9-12, liefst 25 ongeveer IQ - 11 gew.dln water en ongeveer 0,5 - 8, bij voorkeur ongeveer 4-6 gew.dln ethylacetaat per gew.dl ampicilline worden verkregen. Ampicilline is gedefinieerd als de anhydrische vorm van de verbinding met formule 3·
Aan dit mengsel wordt een passende hoeveelheid van een geschik-30 te base toegevoegd. Om de hoge opbrengsten van de onderhavige uitvinding te verzekeren, moet de hoeveelheid base voldoende zijn om de pH van het aanvankelijke mengsel te brengen op ongeveer 6-8,3 bij voorkeur ongeveer 6,5 - 8, en om het pH-gebied gedurende de daaropvolgende toevoeging van het 4-C1-C^-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhaloge-35 nide te handhaven. De geprefereerde methode voor het toevoegen van ba- 8201301 i - U - se is het toevoeren aan het aanvankelijke mengsel van ongeveer 2,k - 3,0, bij voorkeur ongeveer 2,5 - 2,7 moleculaire equivalenten van een base zoals natrium-of kaliumbicarbonaat per mol toegevoerd ampicilline. Bij deze methode zal de daaropvolgende toevoeging van het carbonylhalo-5 genide geen pH-verandering veroorzaken. Anderzijds kan een base, zoals b.v. kalium-of natriumhydroxyde of kalium-of natriumcarbonaat worden gebruikt om de pH van het aanvankelijke mengsel op ongeveer 6 - 8,3, bij voorkeur ongeveer 6,5 - 8 te brengen, maar men moet daarna zorgvuldig de pH in de gaten houden en erop letten dat dit pH-gebied gedu-10 rende de daaropvolgende toevoeging van het carbonylhalogenide wordt gehandhaafd. De pH kan worden gevolgd door directe inspectie en passende toevoeging van zuur of base of de pH kan in het juiste gebied worden gehouden door de toevoeging aan het aanvankelijke reactiesysteem van een passend niet storend buffersysteem, welk buffersysteem door de des-15 kundigen gemakkelijk kan worden bepaald.
Het aanvankelijke mengsel wordt ingesteld op een temperatuur van ongeveer 10 - 25°C, bij voorkeur ongeveer 12 - l8°C, en er wordt aan dit mengsel ongeveer 1 - 1,5, bij voorkeur ongeveer 1,05 - 1,15 moleculaire hoeveelheden van een U-C.j-C^-alkyl^jS-dioxo-l-piperazino-20 carbonylhalogenide met formule H toegevoegd, waarin R C^-C^-alkyl en X fluoro,chloro, bromo of jodó is. De verbinding met formule k wordt aan het mengsel toegevoegd in een tijdsperiode van tenminste 30 minuten, bij voorkeur in een periode van ongeveer ^0 - 60 minuten, terwijl het reactiemengsel op de bovengenoemde temperatuur en een pH van ongeveer 25 6-8,3, bij voorkeur ongeveer 6,5-8 wordt gehouden. In de geprefe reerde werkwijze is de verbinding met formule k de verbinding alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchloride; waarbij ^t—ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchloride in het bijzonder geprefereerd wordt.
Het verkregen mengsel wordt bij genoemde temperatuur en pH ge-30 durende tenminste 15 minuten geroerd; liefst gedurende ongeveer 20 - 30 minuten, na voltooiing van de toevoeging van de verbinding met formule Het reactiemengsel wordt daarna behandeld met ongeveer 0,05 -0,2, bij voorkeur ongeveer 0,08 - 0,1 gew.dl van een geactiveerde kool zoals b.v. geactiveerde houtskool of type RB geactiveerde kool 35 (Pittsburgh Coke and Chemical Co.), en ongeveer 0,05 - 0,2, bij voor- 8201301 ' X.
- 5 - keur ongeveer 0,1 - 0,15 gew.dln van een filterhulpstof zoals b.v.
p
Hyflo Super-Cel (Johns-Manville Sales Corp.), per gew.dl oorspronkelijk toegevoerd ampicilline. Het verkregen mengsel wordt daarna bij genoemde temperatuur gedurende tenminste 10 minuten, liefst gedurende 5 ongeveer 15 - 20 minuten geroerd.
De onoplosbare stoffen worden daarna van het reactiemengsel afgescheiden met behulp van conventionele methoden die aan de deskundigen welbekend zijn. De geprefereerde scheidingsmethode is filtratie.
De filterkoek wordt gewassen met ongeveer 0,6 - 2,5» bij voorkeur onge-10 veer 1,0 - 1,2 gew.dln water per gew.dl oorspronkelijk toegevoerd am-picilline. De wasvloeistof wordt daarna gecombineerd met de moeder-vloeistof die bij het filtratieproces is verkregen, en ongeveer 2 -12,5, bij voorkeur ongeveer 6—7 gew.dln ethylacetaat per gew.dl oorspronkelijk toegevoerd ampicilline wordt daaraan toegevoegd, met dien 15 verstande, dat de in totaal toegepaste hoeveelheid ethylacetaat, inclusief het ethylacetaat in het oorspronkelijke reactiemengsel, ongeveer 10 - 13, bij voorkeur ongeveer 11 - 12 gew.dln per gew.dl oorspronkelijk toegevoerd ampicilline bedraagt.
Het verkregen mengsel wordt verwarmd tot ongeveer 15 - 25°C, 20 bij voorkeur tot ongeveer 18 - 22°C, en bij genoemde temperatuur aangezuurd tot een pH van ongeveer 2,0 - 2,5, bij voorkeur ongeveer 2,2 -2,3, met verdund anorganisch zuur, b.v. 2-5 H zoutzuur of zwavelzuur.
Het aangezuurde reactiemengsel wordt daarna bij genoemde temperatuur gedurende tenminste 1 uur, bij voorkeur gedurende ongeveer 2 -25 3 uren, geroerd en de verkregen kristallen worden verzameld met aan de deskundige welbekende middelen, b.v. door filtratie of centrifugeren.
De kristallen worden daarna gewassen met water en gedroogd om het gewenste vrije zuurprodukt in een opbrengst van ongeveer 9^ - 9&% te verkrijgen. Dit vrije zuur kan in verschillende maten worden gehydra-30 teerd.
De keuze van ethylacetaat als oplosmiddel is kritisch, evenals de relatieve concentratie van ethylacetaat tijdens de kristallisatie-trap. Regeling van de pH gedurende de reactie en de kristallisatietrap-pen is eveneens kritisch. Variatie van de genoemde trajecten voor deze 35 factoren zal hetzij de uiteindelijke opbrengst verlagen hetzij leiden 8201301 - 6 - tot een inferieure kristallisatiestructuur, mogelijk zelfs leiden tot een amorfe massa zonder enige kristallijne structuur, waardoor isolatie en zuivering van het eindprodukt tijdrovend en kostbaar wordt.
Het verkregen vrije zuur kan worden omgezet in een farmaceutisch 5 aanvaardbaar zout met behulp van aan de deskundige welbekende procedures. farmaceutisch aanvaardbare zouten omvatten b.v. alkalimetaal, aardalkalimetaal., ammonium, N-methylglucaminezouten enz. Het natrium-zout heeft de voorkeur en wordt bij voorkeur verkregen door behandeling van de verbinding met formule 1, verkregen met de bovengenoemde 10 werkwijze, met een equivalente hoeveelheid natriumbicarbonaat in water.
Zoals hier en in onderstaande uiteenzetting gebruikt, tenzij uitdrukkelijk anders is aangegeven, zijn alle temperaturen uitgedrukt in °C. Alle gebruikte procenten verwijzen naar gew.% en de term "mol" duidt op grammol. De term "equivalent" duidt op een hoeveelheid rea-15 gens die gelijk is in aantal mol aan het aantal mol van het voorafgaande of volgende reagens dat in het bijzondere preparaat of voorbeeld is genoemd, in termen van mol van het eindgewicht of volume.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een geprefereerde werkwijze, waarbij 20 (1) ongeveer 1,05 - 1,15 molaire hoeveelheden van het H-C -C^- alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenide met formule H wordt toegevoegd aan een suspensie die 2,5 - 2,7 molaire equivalenten van een passende base bevat in een oplosmiddelmengsel dat bestaat uit onl geveer 10 - 11 gew.dln water en ongeveer k - 6 gev.dln ethylacetaat 25 per gew.dl ampicilline, in een tijdsperiode van ongeveer U0 - 60 minuten bij ongeveer 12 - l8°C, terwijl een pH van ongeveer 6,5-8 wordt gehandhaafd; (2) het reactiemengsel verder geroerd wordt gedurende ongeveer 20 - 30 minuten bij ongeveer 12 - l8°C; 30 (3) het reactiemengsel behandeld wordt met ongeveer 0,08 - 0,1 gew.dln van een geactiveerde kool en ongeveer 0,1 - 0,15 gew.dln van een Ulterhulpstof per gew.dl oorspronkelijk toegevoerd ampicilline en het verkregen mengsel gedurende ongeveer 15 - 20 minuten bij ongeveer 12 - l8°C wordt geroerd; 35 (U) na klaring de onoplosbare materialen worden gewassen met 8201301 - 7 - ongeveer 1,0 - 1,2 gew.dln water per gew.dl ampicilline; (5) de moedervloeistof en wasvloeistof worden gecombineerd met ongeveer 6-7 gew.dln ethylacetaat per gew.dl oorspronkelijk toegevoerd ampicilline, en het verkregen mengsel wordt verwarmd tot ongeil veer 18 - 22°C, met dien verstande, dat de in totaal toegepaste hoeveelheid ethylacetaat in de trappen (1) en (5) ongeveer 11 - 12 gew.dln van het oorspronkelijk toegevoerde ampicilline bedraagt; (6) het reactiemengsel wordt aangezuurd bij ongeveer 18 - 22°C tot een pH van ongeveer 2,2 - 2,3; 10 (7) het aangezuurde reactiemengsel wordt geroerd bij ongeveer 18 - 22°C gedurende ongeveer 2-3 uren, voordat het kristallijne vrije zuur wordt verzameld; en (8) het vrije zuur desgewenst wordt opgelost in water in een concentratie van ongeveer 13,125$ (gewicht van anhydrisch vrij zuur/vo-15 lume water), waaraan geleidelijk ongeveer 1-molaar equivalent alkali-metaalbicarbonaat wordt toegevoegd; het reactiemengsel gedurende 3 -uren wordt geroerd bij 6°C + 1+°C totdat de pH tot tenminste 6,5 daalt, voordat het alkalimetaalzout van het produkt met formule 1 wordt verzameld.
2j De uitvinding wordt aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden nader.toegelicht. Tenzij anders is aangegeven zijn alle delen gew.dln.
Voorbeeld I
Bereiding van D(-)-°c,-(^-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylami- 25 no)fenylaceetamido _7penicillanzuurmonohydraat.
Aan een' geroerde suspensie van 27,00 g ampicillinetrihydraat (equivalent met 22,86 g (0,o65^ mol) werkelijk anhydrisch ampicilline), lU,50 g (0,1726 mol) natriumbicarbonaat, 238 g water, en 119 g ethylacetaat, alle bij 15°C + 2°C, werd lUs73 g (0,0720 mol) U-ethyl-2,3-30 dioxo-l-piperazinocarbonylchloride toegevoegd met een zodanige snelheid, dat een pH van meer dan 6 en een temperatuur van 15°C _+ 2°C werd gehandhaafd. Ia 'voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel gedurende 20 minuten bij 15°C _+ 2°C geroerd, en werden 2,1 g geactiveerde kool (type RB geactiveerde kool; Pittsburgh Coke and Chemical 3? Company), en 3,0 g van een filtertallpstof (Hyflo B Super-Cel; Johns- 8201301 * » - 8 -
Manville Sales Corp.) daaraan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende nog eens 10 minuten geroerd, en de vaste stoffen werden door filtratie verwijderd en gewassen met 26 g water. Het filtraat en de wasvloeistof werden gecombineerd en daarna gemengd met lk2,5 g ethylacetaat.' De tem-5 peratuur van het verkregen mengsel werd ingesteld op 20 - 22°C, en de pH werd op 2,3 ingesteld door de toevoeging daaraan van 2 H zoutzuur. Het aangezuurde mengsel werd gedurende 2,5 uren bij 20 - 22°C geroerd en het kristallijne neerslag werd door filtratie geïsoleerd, gewassen met 120 g water, en gedroogd, waarbij 33Λ9 g (95,58% van de theorie) 10 van het gewenste produkt werd verkregen.
Voorbeeld' II
Bereiding van 6-/~D (-)-oc-(^-ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazinoearbonylami-no )fenylaceetamido Jpenicillanzuur, natriumzout.
Men loste 13,5 g van het produkt van voorbeeld I (0,025 mol, 15 equivalent met 13,125 g van het anhydrische vrije zuur) op in 100 ml water, en aan de geroerde oplossing werd bij 6°C _+ U°C 2,06 g natriumbicarbonaat (0,025 mol, equivalent met 15,685% w/w van het anhydrische vrije zuur) toegevoegd in 10 porties van elk 0,206 g. De reactie liet men voortgaan totdat de pH daalde tot tenminste 6,5, een tijdsperiode 20 van 3 - 1+ uren. Het reactiemengsel werd gesteriliseerd door koude filtratie, gebracht in aseptische flesjes en gelyofiliseerd, waarbij witte of lichtgele kristallen werden verkregen van 6-£*D(-)-oc-(U-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)fenylaceetamido _7penicillan-zuur, natriumzout.
8201301
Claims (6)
1. Werkwijze voor het bereiden van een 6-/Td(-)-cc- (U-C^-alkyl- 2.3- dioxo- 1-piperazinocarbonylamino) -fenylaceetamido _7penicillanzuur waarbij een k-C^-C^-alky1-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenide wordt toegevoegd aan een oplossing of suspensie van ampicilline in een 5 mengsel van ethylacetaat en water in tegenwoordigheid van een base onder vorming van een reactiemengsel, het reaetiemengsel wordt geroerd totdat de reactie is voltooid, het reactiemengsel wordt aangezuurd, en een'kristallijn produkt daaruit wordt gewonnen; met het kenmerk, dat 10 (a) ongeveer 1-1,5 molaire hoeveelheden van het 1-C^-C^-alkyl- 2.3- dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenide worden toegevoegd aan een geroerde suspensie van ongeveer 1 molaire hoeveelheid ampicilline en een passende hoeveelheid van een geschikte base in een oplosmiddelmengsel bestaande uit ongeveer 9-12 gew.dln water en ongeveer 0,5-8 gew.- 15 dln ethylacetaat per gew.dl ampicilline, in een tijdsperiode van tenminste 30 minuten bij ongeveer 10 - 25°C terwijl een pH van ongeveer 6-8,3 wordt gehandhaafd; (b) het reactiemengsel verder geroerd wordt gedurende tenminste 15 minuten bij ongeveer 10 - 25°C na voltooiing van de toevoeging van 20 het !+-C^-Cl)_-alkyl-2s3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenide in trap (a); (c) aan het reactiemengsel ongeveer 0,05 - 0,2 gew.dln van elk van een geactiveerde kool en een filterhülpstof worden toegevoegd per gew.dl in trap (a) toegevoerd ampicilline, en het verkregen mengsel 25 gedurende tenminste 10 minuten bij ongeveer 10 - 25°C wordt geroerd; (d) het verkregen mengsel wordt geklaard en de onoplosbare materialen worden gewassen met ongeveer 0,6 - 2,5 gew.dln water per gew.dl· in trap (a) toegevoerd ampicilline; (e) de moedervloeistof en wasvloeistof, verkregen in trap (d) 30 worden gecombineerd met ongeveer 2 - 12,5 gew.dln ethylacetaat per gew.dl in trap (a) toegevoerd ampicilline, met dien verstande, dat de in totaal toegepaste hoeveelheid ethylacetaat in de trappen (a) en 8201301 - 10 - (e) ongeveer 10 - 13 gew.dln per gew.dl van het ampieilline bedraagt, en het verkregen mengsel tot ongeveer 15 - 25°C wordt verwarmd; (f) het in trap (e) verkregen mengsel wordt aangezuurd bij ongeveer 15 - 25°C tot een pH van ongeveer 2,0 - 2,5; 5 (g) het aangezuurde mengsel gedurende tenminste 1 uur bij onge veer 15 - 25°C wordt geroerd voordat het verkregen kristallijne vrije zuur wordt verzameld; en (h) het vrije zuur desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat (a) ongeveer 1,05 - 1,15 molaire hoeveelheden van ^-C^-C^-alkyl- 2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylhalogenide wordt toegevoegd aan de suspensie welke 2,5- 2,7 molaire equivalenten base bevat in een oplosmiddel-mengsel dat bestaat uit ongeveer 10 - 11 gew.dln water en ongeveer 1+ - 15. gew.dln ethylaeetaat per gew.dl ampieilline,' over een periode van ongeveer !+0 - 60 minuten bij ongeveer 12 - l8°C terwijl een pH van ongeveer 6,5-8 wordt gehandhaafd; (b) het reactiemengsel verder geroerd wordt gedurende ongeveer 20 - 30 minuten bij ongeveer 12 - l8°C; 20 (c) het reactiemengsel wordt behandeld met ongeveer 0,08 - 0,1 gew.dl van een geactiveerde kool en ongeveer 0,1 - 0,15 gew.dln van een filterhulpstof per gew.dl in trap (a) toegevoerd ampieilline, en het verkregen mengsel bij ongeveer 12 - l8°Cwordt geroerd gedurende ongeveer 15 - 20 minuten; 25 (d) de onoplosbare materialen worden gewassen met ongeveer 1,0- 1,2 gew.dln water per gew.dl in trap (a) toegevoerd ampieilline; (e) de moedervloeistof en de wasvloeistof worden gecombineerd met ongeveer 6-7 gew.dln ethylaeetaat per gew.dl in trap (a) toege-voérd ampieilline, het verkregen mengsel tot ongeveer 18 - 22°C wordt 30 verwarmd, met dien verstande, dat de in totaal toegepaste hoeveelheid ethylaeetaat in de trappen (a) en (e) ongeveer 11 - 12 gewdln per gew.dl van het ampieilline bedraagt; (f) het reactiemengsel wordt aangezuurd bij ongeveer 18 - 22°C tot een pH van ongeveer 2,2 - 2,3; 35 (g) het aangezuurde reactiemengsel bij ongeveer 18 - 22°C gedu- 8201301 - 11 - rende ongeveer 2-3 uren wordt geroerd, voordat het kristallijne vrije zuur wordt verzameld, gewassen met water en gedroogd; en (h) het vrije zuur desgewenst wordt opgelost in water in een 3 concentratie van ongeveer 131,25 g anhydnsch. vrij zuur per dm water 5 waaraan geleidelijk ongeveer 1 molair equivalent alkalimetaalbicarbo-naat wordt toegevoegd; het reactiemengsel gedurende ongeveer 3 - b· uren wordt geroerd bij ongeveer 6°C + b°C totdat de pH daalt tot tenminste 6,5, voordat het alkalimet aal zout van het produkt met formule 1 wordt ver-10 zameld.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het l-C.j-C^-alkyl-2,3-=dioxo- 1-piperazinoearbonylhalogenide k-C-j-C^-alkyl- 2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylchloride is.
4. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het
15 C ^ -C^-alkyl-2,3-dioxo-1 -piperazinocarbonylhalogenide U-ethyl-2,3- dioxo-1-piperazinocarbonylchloride is.
5· Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het produkt in het natriumzout wordt omgezet.
6. Produkt van de werkwijze volgens een of meer van de conclusies 20 1-5- 8201301
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24875481A | 1981-03-30 | 1981-03-30 | |
| US24875481 | 1981-03-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201301A true NL8201301A (nl) | 1982-10-18 |
| NL192453B NL192453B (nl) | 1997-04-01 |
| NL192453C NL192453C (nl) | 1997-08-04 |
Family
ID=22940531
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201301A NL192453C (nl) | 1981-03-30 | 1982-03-29 | Werkwijze voor het bereiden van 6-£D(-)-alfa-{4-(C1-C4-alkyl)-2,3-dioxo-1 -piperazinocarbonylamino}fenylaceetamido|penicillanzuren. |
| NL192453D NL192453A (nl) | 1981-03-30 | 1982-03-29 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL192453D NL192453A (nl) | 1981-03-30 | 1982-03-29 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57165391A (nl) |
| AT (1) | AT381706B (nl) |
| AU (1) | AU544896B2 (nl) |
| BE (1) | BE892586A (nl) |
| CA (1) | CA1200239A (nl) |
| CH (1) | CH654309A5 (nl) |
| DE (1) | DE3208506A1 (nl) |
| DK (1) | DK161079C (nl) |
| ES (1) | ES8306376A1 (nl) |
| FR (1) | FR2502623A1 (nl) |
| GB (1) | GB2095661B (nl) |
| GR (1) | GR76054B (nl) |
| HK (1) | HK23590A (nl) |
| IE (1) | IE52907B1 (nl) |
| IL (1) | IL64981A (nl) |
| IT (1) | IT1148130B (nl) |
| LU (1) | LU84036A1 (nl) |
| NL (2) | NL192453C (nl) |
| NZ (1) | NZ199869A (nl) |
| PH (1) | PH19765A (nl) |
| PL (1) | PL235508A1 (nl) |
| SE (1) | SE452767B (nl) |
| ZA (1) | ZA82674B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG46664A1 (en) * | 1985-08-16 | 1990-02-15 | Druzhestven N Izsledovatelski | Method for preparing of 6- /d (-)- alpha- (4- ethyl- 2, 3- dioxo- 1- piperazine carbonylamino)- phenylacetamido/- penicillanic acid |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087424A (en) * | 1974-05-09 | 1978-05-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| US4112090A (en) * | 1974-05-09 | 1978-09-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| IL47168A (en) * | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
-
1982
- 1982-01-28 CA CA000395121A patent/CA1200239A/en not_active Expired
- 1982-01-29 GB GB8202662A patent/GB2095661B/en not_active Expired
- 1982-01-29 AU AU79964/82A patent/AU544896B2/en not_active Expired
- 1982-02-02 ZA ZA82674A patent/ZA82674B/xx unknown
- 1982-02-03 GR GR67199A patent/GR76054B/el unknown
- 1982-02-04 DK DK048282A patent/DK161079C/da active
- 1982-02-08 ES ES509424A patent/ES8306376A1/es not_active Expired
- 1982-02-11 IL IL64981A patent/IL64981A/xx unknown
- 1982-02-17 PH PH26877A patent/PH19765A/en unknown
- 1982-02-22 JP JP57026170A patent/JPS57165391A/ja active Granted
- 1982-03-01 NZ NZ199869A patent/NZ199869A/en unknown
- 1982-03-09 DE DE19823208506 patent/DE3208506A1/de active Granted
- 1982-03-09 AT AT0093082A patent/AT381706B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 IT IT47962/82A patent/IT1148130B/it active
- 1982-03-17 FR FR8204497A patent/FR2502623A1/fr active Granted
- 1982-03-18 PL PL23550882A patent/PL235508A1/xx unknown
- 1982-03-22 BE BE0/207631A patent/BE892586A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 LU LU84036A patent/LU84036A1/de unknown
- 1982-03-26 CH CH1898/82A patent/CH654309A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 NL NL8201301A patent/NL192453C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 IE IE746/82A patent/IE52907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 SE SE8201998A patent/SE452767B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 NL NL192453D patent/NL192453A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-03-29 HK HK235/90A patent/HK23590A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1334963B1 (en) | Process for producing nateglinide crystal | |
| EP0001133B1 (en) | Process for the preparation of 6- d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido penicillanic acid | |
| US7285678B2 (en) | Purification of 2-nitro-4-methylsulphonylbenzoic acid | |
| DK143563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf | |
| US4053360A (en) | Enzymatic preparation of 6-D-(-)-α-amino-α-(p-hydroxyphenylacetamino)penicillin acid | |
| NL8201301A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 6-d(-)-alfa-(4-c1-c4-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)fenylaceetamido penicillanzuren. | |
| US4610822A (en) | Process for preparing 6-[D(-)-α-(4-C1 -C4)-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)phenylacetamido]penicillanic acids | |
| NO167098B (no) | Modulaer beskyttelsesstruktur for undervannsinstallasjoner. | |
| GB2179348A (en) | Process for the preparation of 6-D-( alpha )-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 1-piperazinylcarbonylamin)- alpha -phenylacetamido- penicillanic acid | |
| US3520876A (en) | Process for the preparation of 6-(alpha-aminoacylamino)penicillanic acids | |
| CN116554205A (zh) | 7β-二卤乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的合成方法 | |
| KR850000611B1 (ko) | 6-[d(-)-알파-(4-c₁~c₄)알킬-2,3-디옥소-1-피페라지노 카르보닐아미노)페닐아세트아미도] 페니실란산 제조방법 | |
| CA1331626C (en) | Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-n-alkylisophthalamic acid | |
| US3594366A (en) | Process for the preparation of aminoalicyclic and aminoarylalicyclic penicillins | |
| KR0135979B1 (ko) | 모액으로부터의 항생물질 회수방법 및 그의 약학적으로 허용할 수 있는 신규한 염 | |
| AU2004208873B2 (en) | Methods for producing quinazoline alkaloids | |
| US3278525A (en) | Aminoaryldisulfonic acid salts of alpha-aminoarylmethylpenicillins | |
| EP0106369B1 (en) | Purification of ceforanide | |
| US3427306A (en) | Process for the manufacture of n-(5 - nitro - 2 - furfuryliden) - 1 - amino-hydantoin | |
| US3798212A (en) | Resolution of benzodiazepine derivatives | |
| US3538083A (en) | Synthetic method for preparing penicillins | |
| US4877901A (en) | Process for synthesizing N,N'-dithiobis(sulfonamides) | |
| RU1773261C (ru) | Способ получени арилсульфамидов | |
| HU225668B1 (en) | Method for the production of 3-isopropyl-1h-2,1,3-benzothiadiazine-4(3h)-one-2,2-dioxide | |
| KR800001550B1 (ko) | 5-(4-히드록시페닐) 히단토인의 제조법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20020329 |