NL8700501A

NL8700501A - Farmaceutisch preparaat.

Info

Publication number: NL8700501A
Application number: NL8700501A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1986-02-28
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1987-09-16
Also published as: FI870879L; JPS62265224A; IT1216894B; FI870879A0; HUT43491A; IT8719512A0; HU197670B; GB8704660D0; FR2595048B1; DK104287A; GB2187094A; GB2187094B; FR2595048A1; DE3706431C2; SE8700829L; ES2011482A6; US4873249A; DE3706431A1; CH673584A5; SE8700829D0

Description

NL 34089-Kp/cs 1 -· 4

Farmaceutisch preparaat.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten alsmede op een werkwijze voor de bereiding ervan.

De onderhavige uitvinding verschaft farmaceutische 5 preparaten met als werkzaam bestanddeel een effectieve hoeveelheid 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyi) - pyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan vermengd met geschikte inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers.

In het bijzonder verschaft de onderhavige uitvinding 10 farmaceutische preparaten met analgetische en/of anti-inflam-matoire werking met als werkzaam bestanddeel een effectieve hoeveelheid 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl) - pyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan vermengd met geschikte inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers.

15 Bekend is, dat 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)- -pyrimidine gebruikt kan worden in de veterinaire geneeskunde voor de behandeling van coccidiosis bij pluimvee. Verder is bekend, dat 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine ook geschikt is in de veterinaire geneeskunde in combinatie 20 met sulfachinoxaline als anti-protozoëmiddel (Brit J. Pharmacol. j>, 185-200 (1952); Antibiotics and Chemotherapy £, 971 — 977 (1954); Antibiotics and Chemotherapy 10, 556-564 (1960); J. Med. Pharm. Chem.5, 1103-1123 (1962); Vet. Record. X]_t (43) 1252-1256 (1965)).

25 In de stand der techniek wordt echter met geen woord gerept van gebruik van 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)--pyrimidine voor humane therapie.

Verrassenderwijze is gebleken, dat 2,4-diamino-5--(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine (hierna aangeduid als ver-30 binding A) en zijn zuuradditiezouten waardevolle en karakteristieke eigenschappen bezit bij humane klinische toepassing. Verbinding A en zijn zouten bezitten uitstekende analgetische en anti-inflammatoire werking, die de werking van de referentie verbindingen overtreft, die voor dit doel in de therapie 35 worden gebruikt en wel zodanig, dat de werking diverse keren 8700501 V * - 2 - wordt overtroffen met betrekking tot de betreffende therapeutische indices. Een bijzonder belangrijk voordeel van verbinding A is, dat deze verbinding geen aanleiding geeft tot een schadelijke bijwerking in de maagmucosa, zoals de andere 5 welbekende analgetische en anti-inflammatoire middelen. Verbinding A is zeer weinig toxisch. De geringe sedatieve werking van verbinding A bij met pijn gepaard gaande ziektes kan als gunstige complementaire werking worden beschouwd. Verbinding A heeft een anti-pyretische werking, maar heeft geen enkele 10 invloed op de normale lichaamstemperatuur. Bovendien remt verbinding A de chronische ontsteking (adjuvant arthritis).

De analgetische, acute en chronische anti-inflamma-toire, anti-pyretische en sedatieve werking van verbinding A is aan de hand van de hierna volgende proeven aangetoond.

15 Bovendien blijkt uit dierproeven dat verbinding A niet leidt tot beschadiging van de maagmucosa.

1) Acute toxiciteit bij muizen en ratten Methode

De experimenten werden uitgevoerd onder gebruikmaking 20 van CFLP witte muizen van beide sexen met een lichaamsgewicht van 18-22 g en onder gebruikmaking van Wistar ratten van beide sexen met een gewicht van 110-150 g in groepen van tenminste 10 dieren. Verbinding A werd per os toegediend, opgelost in een oplossing van 0,2% Tween-80 in gedestilleerd water in een 25 volume van 20-30 ml/kg bij de muis en 10 ml/kg bij de rat. De waarnemingsperiode nam 14 dagen in beslag na de behandeling.

Statistische evaluatie werd uitgevoerd onder toepassing van de methode van Litchfield-Wilcoxon.

2) Analgetische werking 30 "Ineenkrimpproef" bij muizen

Methode —

Muizen met een gewicht van 20-25 g werden intraperi-toneaal ingespoten met 0,75% (v/v) azijnzuur bij een volume van 20 ml/kg volgens de methode van Newbould (1969). Tussen 35 de vijfde en tiende minuut na de toediening van het azijnzuur werd het totaal aantal typische ineenkrimpreacties geteld en uitgedrukt als percentage van de controle. De experimenten 8700501 « - 3 - e ' werden uitgevoerd in groepen van tenminste 12 muizen; metingen werden gedaan 60 min na de orale toediening van de proefverbindingen.

11 Ineenkrimpproef11 bij ratten 5 Methode

Aan ratten met een gewicht van 130-170 g werd intra-peritoneaal 0,75% (v/v) azijnzuur in een volume van.8 ml/kg toegediend. 5 min na de behandeling met azijnzuur werd het totale aantal karakteristieke ineenkrimpingen geteld gedurende 10 10 min, hetgeen werd uitgedrukt als percentage van de controlegroep. 1 uur voorafgaande aan de inspuiting van azijnzuur werden de ratten (10 per doseringsgroep) behandeld met verbinding A of een drager p.o.

TABEL A

15 Acute toxiciteit en analgetische werking bij muizen

Proefverbinding LD™ Ineenkrimpproef TI

mg/kg ID5Q mg/kg

Verbinding A 6028,3 141,1 42,7

Acetylsalicylzuur 1350,0 260,8 5,2

Paracetamol 510,0 180,0 2,8 20 Fenylbutazon 1000,0 100-200 5-10 TI = therapeutische index.

TABEL B

Acute toxiciteit en analgetische werking bij ratten

Proefverbinding LDj™ Ineenkrimpproef TI

mg/Mg ID5Q mg/kg 25 Verbinding A 3679,3 36,0 102,2

Indomethacine 25,5X 4,7 5,4

Fenylbutazon 400,0 19,7 20,3 x = Barron D.J. et al.: Brit. J* Pharmacol. Chem. 3^, 396 (1968).

8700501 V ’ - 4 - 3) Anti-inflammatoire werking Methode

De remmende werking in de carrageenin-geïnduceerde oedeemtest werd vastgesteld bij ratten onder gebruikmaking 5 van de techniek volgens Winter et al. (1962). Carrageenin (0,1 ml 1,0% oplossing) werd gespoten in de voetzool van de achterpoot van ratten met een gewicht van 130-160 g. Gedurende 12 uur werden de ratten nuchter gehouden, terwijl zij water ad libitum mochten drinken. 1 uur voor de behandeling met de 10 proefverbinding werden de dieren oraal van water voorzien en wel van 30 ml/kg leidingwater. De proefverbindingen of de drager werden p.o. toegediend in een volume van 10 ml/kg. Dan 2 uur later werd carrageenin toegediend. De omvang van de poot werd bepaald in een plethysmometer voorafgaande en 3 uur na 15 de toediening van het irriterende middel.

TABEL C

Remming van carrageenin-geïnduceerde oedemen bij ratten

Proefverbinding Dosis Remming mg/kg %

Verbinding A 125 42,0 20 Fenylbutazon 25 56,6

Indomethacine 1 40,3

Acetylsalicylzuur 100 29,5

Verbinding A is actiever dan acetylsalicylzuur en minder effectief dan indomethacine en fenylbutazon.

25 4) Meting van ulcerogene activiteit Methode

Verbinding A en Indomethacine werden oraal toegediend 6 en 16 uur voorafgaande aan decapitatie (in groepen van 10 ratten). De controledieren ontvingen het oplosmiddel (op-30 losmiddel van verbinding A: Tween-80 0,2% v/v in water; het oplosmiddel van Indomethacine; CMC (carboxy-methyl-cellulose) 0,5% v/v in water). Beschadiging van maagmucosa is in tabel D opgenomen.

8700501 - 5 -

TABEL D

Proefverbinding Dosis Ulcus-index mg/kg

Controle - 0

Verbinding A 250 0,5 5 500 0,2 1000 0

Indomethacine 5 0,2 10 1,2 20 3,0 10 Indomethacine doet de ulcus-index, afhankelijk van de dosering toenemen, terwijl verbinding A slechts een geringe wijziging veroorzaakt, zelfs bij hoge doseringen. Deze werking van verbinding A is afhankelijk van de toegepaste dosering.

15 5) Invloed op maagsecretie bij ratten Methode

De experimenten werden uitgevoerd volgens de chirurgische methode van Shay et al. (1946). Er werd gebruik gemaakt van nuchtere Wistar-ratten met een gewicht van 200-250 g. Ge- 20 durende 48 uur nuchtere periode kregen de ratten water ad libitum toegediend. De experimentele groepen bestonden uit 4 mannelijke en 4 vrouwelijke ratten.

Op de dag van het experiment werd de maagpoort van de ratten afgebonden onder etheranesthesie.Doseringen van ver- 25 binding A werden oraal toegediend in een oplossing van 0,2% Tween-80 in gedestilleerd water 3 uur voorafgaande aan de operatie. De controlegroepen werden behandeld tegelijk met identieke volumina van de drager op dezelfde wijze van toediening .

30 4 uur na de operatie werden de ratten gedood met ether, hun maag werd na afbinden van de cardia verwijderd, de maaginhoud werd afgezonderd en na centrifugeren werd het volume van de maagsappen gemeten. Het vrije zuur en het totale zuurgehalte werd via titratie met 0,1 N. NaOH bepaald.

870 0 2 0 l - 6 -

De resultaten werden individueel getransformeerd voor 100 g lichaamsgewicht en statistisch geëvalueerd volgens Wilcoxon's methode,

TABEL E

5 Proefverbinding Dosis Maagsappen Vrij Totaal ge- mg/kg ml zuur halte, ml

Controle - 2,57 2,82 3,87

Verbinding A 250 3,01 2,17 4,33

Controle - 2,54 2,70 3,78 10 Verbinding A 500 2,93 2,18 4,40

Controle - 2,60 2,97 3,98

Verbinding A 1000 2,23 1,24 3,18

TABEL F

Proefvel— Aenfei % remmin9 vergeleken met controle 1, a Maagsappen Vrij Totaal 15 binding A dieren gehalte dosis 3 mg/kg 250 16 +17,3 - 23,0 +11,8 500 ' 8 + 15,2 - 19,1 + 16,5 20 1000 7 - 14,0 - 58,1X - 20,1 X = p <0,05

Verbinding A bleek in de toegepaste dosis de maag-afscheiding niet te veranderen, behalve bij zeer hoge doseringen, terwijl een significante remming werd geconstateerd.

25 6) Adjuvant arthritis bij ratten Methode

Adjuvant arthritis werd opgewekt via een enkele sc. injectie van 0,25 mg Mycobacterium tuberculosis, gesuspendeerd in 0,1 ml minerale olie in de rechterachterpoot van 30 mannetjes-Long Evans-ratten (Newbould 1963). De oorspronkelijke omvang van de poot werd gemeten op de dag van het inspuiten van het middel. De zwelling van de ingespoten achter- @790301 - 7 - " poot (rechts), gemeten op de tiende dag na het inspuiten van het middel, wordt beschouwd als primaire respons, terwijl de toename in omvang van de niet-ingespoten achterpoot (links) werd gemeten op de vijftiende dag en diende als secundaire 5 respons. De proefverbindingen werden opgelost in water (met daarin 0,2% Tween-80), waarna de verbindingen p.o. werden toegediend gedurende 21 dagen eens per dag. De eerste behandeling werd verricht op de dag voor het inspuiten van het middel in een volume van 5 ml/kg lichaamsgewicht. De resultaten zijn 10 uitgedrukt in procent-toename van de omvang van de poot vergeleken met de oorspronkelijke omvang.

TABEL· G

Proefverbinding Zwelling van de poot, % % remming rechts links rechts links 15 Controle 117,1 72,8 ± 11,7 ± 16,6

Verbinding A 56,9XX 38,5 - 51,4 - 47,1 100 mg/kg ± 7,3 ± 8,8

Fenylbutazon 94,6 36,7X - 19,2 - 49,6 20 30 mg/kg ±14,3 ±7,1 X = p < 0,05; XX = p< 0,01.

Verbinding A blijkt in een dosering van 100 mg/kg actiever te zijn dan fenylbutazon met betrekking tot de primaire ontsteking, terwijl bij de secundaire (immunologische) ontste-25 king de werking van fenylbutazon en verbinding A gelijk bleken te zijn bij de toegepaste doseringen.

7) Antipyretische werking bij ratten Methode

De experimenten werden uitgevoerd in groepen van 10 30 Wistar ratten van beide sexen, elk met een gewicht van 160— 200 g. Koorts werd geïnduceerd door de subcutane toediening van 20% brouwersgist gesuspendeerd in 0,9% zoutoplossing in een volume van 2 ml/rat, verdeeld op diverse plaatsen op de 8700501 * - 8 - rug. Na 18 uur werd de proefverbinding of de drager p.o. toegediend in een volume van 10 ml/kg. Tijdens deze periode werden de ratten nuchter gehouden, behalve dat zij water ad libitum mochten drinken. De rectale temperatuur van de dieren werd 5 gemeten met behulp van een Thermotest-thermometer gedurende 2 dagen voorafgaande aan het inspuiten van de koortsverwekker, dan vlak voor de toediening van de proefverbinding en vervolgens na de behandeling elke 60 min. Dieren met een lichaams-temperatuurtoename van minder dan 0,8°C werden uitgesloten. De 10 resultaten werden geëvalueerd volgens de statistische methode van Duncan.

TABEL H

Antipyretische werking bij ratten

Proefverbinding Dosis Afname in lichaamstemperatuur in °C

15 mg/kg 135 uren na de behandeling

Verbinding A 100 1,5 2,0 1,7 200 1,5 2,4 1,6

Acetylsalicylzuur 200 0,7 1,0 1,0

Amidazofen 200 2,7 2,3 1,7 20 Verbinding A heeft een significante antipyretische werking, die de werking van acetylsalicylzuur overtreft.

8) Invloed van chemiluminescentie Methode

Verbinding A werd opgelost in dimethylsulfoxide (DMSO) _i 25 in een concentratie van 10 M; er werden verdunningen gemaakt in het incubatiemedium.

Van gezonde vrijwilligers werd heparine-behandeld bloed (10 IU/ml) afgetapt. Van het bloed, verdund met een gelijk volume dextran, werden witte bloedcellen afgezonderd door 30 sedimentatie. De granulocyten werden afgezonderd via Uromio-gradiënt. De mononucleaire cellen werden door centrifugeren afgezonder in Ficoll-Uromio-gradiënt (soortelijk gewicht 1 ,078; 30· min, 2000 omw./min). De cellen werden twee keer ge- 8700501 - 9 - * * wassen met Parker TC-199 medium en vervolgens gesuspendeerd in 6 hetzelfde medium (10 cellen/ml). De celsuspensie werd overgebracht in een donkere doos gedurende 15 min. Luminol werd opgelost in geconcentreerd NH^OH en vervolgens in de volgende 5 oplossing verdund: 50 ml Tris-Parker medium (met daarin 1,2 g Tr is, pH=7,4) 150 ml Parker weefselcultuurmedium 4 ml glucose 40% gew./vol. in water.

De eindconcentratie aan Luminol was 32 μΜ. De Luminol-10 oplossing (500 μΐ) werd gemeten in plastic reageerbuizen, waarna zij in het donker werden weggelegd (37°C). De reactie werd gestart door toevoeging van de cellen en een stimulerend middel (Phytohaemaglutinine-PHA 10 yg/ml).

De reageerbuizen werden voortdurend en zachtjes ge-15 schud, terwijl de PHA-stimulering werd gemeten bij elke 2,5 min gedurende 15 min in een Beckmann LS-100 spectrometer (coïncidentie uitgeschakeld). Het percentage van de gemeten tellingen werd berekend vergeleken met de controllecellen, die met het oplosmiddel werden behandeld. Tenminste 5 concentra-20 ties van elke verbinding werden onderzocht in tenminste 3 parallelle proeven.

TABEL I

Chemiluminescentie van PHA-gestimuleerde granulocyten

Proefverbinding IC50

25 Verbinding Δ 10~7 M

-4

Fenylbutazon 10 M

-4

Indomethacine boven 10 M

-4

Piroxicam 10 M

Verbinding A remde het chemisch geïnduceerde voorkomen 30 van vrije radicalen; zijn activiteit overtreft die van de onderzochte anti-inflammatoire middelen en wel diverse keren.

In mononucleaire cellen bleek het IC^g-volume van verbinding A 3.10-^ M te zijn, terwijl Piroxicam en Fenylbutazon in deze cellen inactief waren. Verbinding A had geen invloed op de 35 chemiluminescentie, geïnduceerd door H2O2 in celvrij medium.

8700501 ' * v - 10 -Ge voIgtrekking

Op basis van de chemiluminescentiemetingen blijkt verbinding A de vorming van de vrije zuurstofradicalen te remmen. Deze vrije radicalen veroorzaken beschadiging van weefsel, 5 terwijl de remming van de vorming van deze radicalen een therapeutisch nut kan hebben. Middelen, die in dit opzicht actief zijn, kunnen gebruikt worden als anti-inflammatoire middelen, terwijl zij in staat zijn het verouderingsproces te remmen. Zoals bekend speelt bij het verouderingsproces de beschadi-10 ging van structurele elementen, veroorzaakt door vrije zuurstof radicalen, een belangrijke rol.

In de bovengenoemde proeven werden de volgende refe-.... - rentieverbindingen gebruikt:

Paracetamol = 4-hydroxy-aceetanilide; 15 Fenylbutazon = 3,5-dioxo-1,2-difenyl-4-(n-butyl)-pyrazolidine; Indomethacine = 1- (p-chloor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl--1H--indool-3-azijnzuur;

Papaverine = 1 -[ (3,4-dimethoxy-fenyl)-methyl)^]-6,7-dimethoxy--isochinoline; 20 Amidazofen = 1-fenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-5; Piroxicam = 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzo-thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide.

De bovengenoemde proeven werden uitgevoerd onder toepassing van standaardmethoden: gewezen wordt op de volgende 25 artikelen:

Litchfield, J.T., Wilcoxon, F.: «T. Pharmacol, exp. Ther. 96. 99-113 (1949);

Newbould, B.B.: Brit. J. Pharmacol. 3^5, 487 (1969);

Shay, H., Kemarov, S.A., Fels, S.S., Meranze, D., Gruenstein, 30 M. , Siplet, H. : Gastroenterology 5, 45 (1945);

Stickney, J.C., Northup, D.W., Van Liere, E.J. : Arch. Int. Pharmacodyn. J_47, 1 13 (1964);

Winter, C.A., Risley, E.A., Nuss, G.W.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. ΓΗ, 544-547 (1962).

35 De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen worden bereid onder toepassing van op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door het vermengen van 2,4-diamino-5--(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan met geschikte inerte vaste 6700501 - 11 - of vloeibare farmaceutische dragers.

De zuuradditiezouten van 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxy-benzyl)-pyrimidine kunnen zouten zijn gevormd met farmaceutisch aanvaardbare anorganische of organische zuren. Hierbij 5 kunnen dus de volgende voorkeurszouten worden genoemd: hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, fosfaat, acetaat, citraat, tartraat, maleaat, fumaraat, lactaat, enzovoorts. 2,4-diamino--5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine of farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan kunnen worden verwerkt tot vor-10 men, die geschikt zijn voor orale, rectale of parenterale toediening. De preparaten geschikt voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld zijn tabletten, pillen, gecoate pillen, dragees, enterosolventtabletten of -dragees of capsules. Het gehalte aan werkzaam bestanddeel van de preparaten kan liggen tussen 15 ca. 100 mg en ca. 500 mg.

De orale preparaten kunnen de in de farmaceutische industrie gebruikelijke dragers en/of hulpstoffen bevatten, bijvoorbeeld lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, natrium-citraat, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat, zetmeelderivaten 20 (bijvoorbeeld carboxymethylzetmeel), kiezelzuur of bindmiddelen (bijvoorbeeld polyvinylpyrrolidon, etc.) of glijmiddelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat of talk, etc.).

De voor orale toediening geschikte preparaten kunnen ook worden verwerkt in de vorm van waterige suspensies of 25 elixers. De genoemde preparaten kunnen als verdunningsmiddel bijvoorbeeld water, ethanol, propyleenglycol of glycerol bevatten naast de gebruikelijke toevoegsels, bijvoorbeeld kleur-verbeterende middelen, kleurstoffen, emulgeermiddelen of sta-biliseermiddelen (bijvoorbeeld methyl-p-hydroxybenzoaat, etc.). 30 De tabletten kunnen bereid worden volgens een droge of natte granuleerprocedure. Dragees worden verkregen door de bereiding van een drageekern, gevolgd door coaten ervan met een geschikte coatingslaag onder toepassing van bekende methoden. Capsules worden bereid door het overbrengen van een 35 geschikt mengsel van de componenten in zachte of harde gela-tinecapsules.

Suppositoria, geschikt voor rectale toediening, bevatten gewoonlijk 0,1 g tot ca. 0,5 g van het werkzame bestanddeel. Suppositoria kunnen worden bereid door gelijkmatige ver- 8700501 - 12 - deling van het werkzame bestanddeel in de smeltsuppositorium-basis (bijvoorbeeld cacaoboter, Witepsol H15, etc,), gevolgd door het overbrengen van de smelt in geschikte vormen, afkoe-len ervan en het verpakken van de suppositoria in aluminium-5 folie of tinfolie.

Spuitvloeistoffen geschikt voor parenterale toepassing kunnen intraveneus, intramusculair, intraperitoneaal of subcutaan worden toegediend. Het gehalte aan werkzaam bestanddeel van de injecteerbare oplossingen kan variëren bij voor-10 keur van ca. 0,05 g/ml tot ca. 0,25 g/ml. Injecteerbare oplossingen worden met voordeel ondergebracht in 1 ml of 2 ml ampullen; het gehalte aan werkzaam bestanddeel in de ampullen bedraagt bij voorkeur 0,025-0,25 g/ampul. Injecteerbare oplossingen, geschikt voor parenterale toediening, bevatten als ver-15 dunningsmiddel bij voorkeur water, sesamolie, pindaolie, waterig propyleenglycol of elk ander farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel. De bereiding van waterige oplossingen verdient de voorkeur. Injecteerbare oplossingen bevatten 2,4-diamino-5-- (3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine bij voorkeur in de vorm van 20 een wateroplosbaar zout daarvan. Waterige oplossingen kunnen worden gebufferd indien zulks noodzakelijk is onder toepassing van op zichzelf bekende methoden of kunnen isotonisch worden gemaakt met behulp van een geschikte hoeveelheid natriumchlo-ride of glucose. Desgewenst kunnen de aldus verkregen oplos-25 singen worden gesteriliseerd onder toepassing van bekende methoden .

De dagelijkse dosering van 2,4-diamino-5-(3,4-di- methoxybenzyl)-pyrimidine of een zuuradditiezout daarvan kan binnen ruime grenzen variëren. Volwassen patiënten kunnen voor van 30 het verlichten-milde of medium-sterke pijnen (bijvoorbeeld hoofdpijn, tandpijn, lumbago, rugpijn, neuralgia, myalgia, kou vergezeld door koorts, post-operatiepijnen, enzovoorts) één of twee tabletten toegediend krijgen, in welke tabletten het werkzaam bestanddeelgehalte 100-500 mg bedraagt, terwijl 35 de tabletten twee of drie keer per dag worden toegediend.

In geval van chronische reumatische ontstekingen en degeneratieve reumatisme kunnen per dag 8-10 tabletten worden toegediend en wel in het bijzonder twee tabletten elke 6-8 uur.

De voorkeursdosering per dag voor kinderen is 3-4 8700501 - 13 - ^ % keer een halve tablet of éën tablet met een gehalte aan werkzaam bestanddeel van 100-500 mg.

De dagelijkse dosering aan 2,4-diamino-5-(3,4-di-methoxybenzyl)-pyrimidine bedraagt in het algemeen 50-8000 mg 5 bij diverse indicaties.

Als analgetisch en antipyretisch middel bedraagt de dagelijkse dosering 50-4000 mg, toegediend in drie of vier porties per dag. Kinderen tot een leeftijd van 11 jaar kunnen bij voorkeur een dagelijkse dosis van 50-500 mg toegediend 10 krijgen, terwijl volwassenen bij voorkeur een dosis van 500-4000 mg toegediend krijgen.

Bij de behandeling van reumatische ontstekingen en reumatisme van verschillende origine (degeneratieve of niet-arthritische) bedraagt de voorkeursdosering ca. 1000-3000 mg 15 voor kinderen en 3000-8000 mg voor volwassenen.

Benadrukt wordt, dat de bovengenoemde doseringstrajecten slechts een informatief karakter hebben, terwijl de dosering telkens afhankelijk is van alle omstandigheden van het gegeven geval alsmede van de voorschriften van de arts.

20 Zo kan de werkelijke dosering lager of hoger liggen dan het bovengenoemde traject.

2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan kunnen bereid worden op de in de stand der techniek beschreven 25 methoden.Er zijn dus diverse methoden beschreven voor de bereiding van de genoemde verbinding. Hierbij wordt gewezen op de volgende artikelen: J. Am. Chem. Soc. 73, 3758-3762 (1951); J. Med. Chem. 74, (5) 462-463 (1971); J. Org. Chem. 28, 1983-1988 (1963); Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 8_7, (2) 177-182 30 (1975); U.S. octrooischriften 2.624.731 en 3.049.544; Brits octrooischrift No. 957.797; Nederlandse octrooiaanvragen Nos. 65.14178 en 66.15287; Hongaarse octrooischriften Nos. 147.799, 150.699, 153.325 en 162.316.

Zo kan bijvoorbeeld 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxy-35 benzyl)-pyrimidine bij voorkeur worden bereid door 3,4-di-methoxy-benzaldehyde om te zetten met β-methoxy-propionitril, waarna het aldus verkregen a-(3,4-dimethoxy-benzal)-8-methoxy--propionitril wordt omgezet met een mono-(lager alkyl)-ether van ethyleenglycol of diethyleenglycol, en vervolgens met 8700501 J ^ - 14 - * guanidine of een zuuradditiezout daarvan, terwijl het aldus verkregen 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine desgewenst kan worden omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan.

5 Overeenkomstig een ander aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten - in het bijzonder die met analge-tische en/of anti-inflammatoire werking - met het kenmerk, dat 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine of een farma-10 ceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan wordt vermengd met geschikte inerte vaste of vloeibare dragers.

De bovengenoemde werkwijze wordt uitgevoerd onder toepassing van methoden, die op zichzelf in de farmaceutische industrie bekend zijn.

15 Overeenkomstig een ander aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om de toepassing van 2,4-diamino-5-(3,4--dimethoxybenzyl)-pyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor de bereiding van farmaceutische preparaten, in het bijzonder die met analgetische en/of anti-20 inflammatoire werking.

Het voordeel van de farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding met als werkzaam bestanddeel 2,4-di-amino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan berust in het bijzonder 25 op het feit, dat de analgetische en anti-inflammatoire werking ervan die van bekende geneesmiddelen op dit gebied van therapie verre overtreft, terwijl de preparaten volgens de uitvinding de maagmucosa-beschadigende werking missen, dit in tegenstelling tot de bekende anti-inflammatoire en analgetische 30 middelen. Zo bezitten de preparaten van de onderhavige uitvinding de gewenste analgetische en anti-inflammatoire werking zonder ongewenste ulcerogene bijwerkingen te veroorzaken.

Verdere bijzonderheden volgens de onderhavige uitvinding zijn te vinden in de volgende voorbeelden zonder de be-35 schermingsomvang van de uitvinding daartoe te beperken.

VOORBEELDEN I.

Voorbeelden die betrekking hebben op de bereiding van het werkzame bestanddeel.

8700501 - 15 -

VOORBEELD I

Een mengsel van 200 g (1/20 mol) 3,4-dimethoxy-benz-aldehyde, 150 g (1,75 mol) β-methoxy-propionitril, 260 ml methanol en 10 g van een 55% methanolische kaliumhydroxideop-5 lossing werd gedurende 8 uur bij 60-62°C geroerd, waarna het reactiemengsel werd afgekoeld tot 30°C, gevolgd door toevoeging van 170 g van een 55% methanolische kaliumhydroxideoplos-sing en wel druppelsgewijs. Het reactiemengsel werd gedurende 5 uur geroerd en vervolgens verdund met 1000 ml water. Het 10 neergeslagen kristallijne product werd afgefiltreerd, met methanol en water gewassen. Hierbij werd 280 g a-(3,4-di-methoxy-benzal)-β-methoxy-propionitril verkregen in een opbrengst van 85%, sm.p.: 82-83°C.

Een mengsel van 175 g (0,75 mol) a-(3,4-dimethoxy-15 -benzal)-6-methoxy-propionitril, 240 ml diethyleenglycolmono-methylether en 11 g natriummethylaat werd gedurende 3 uur bij 75-77°C geroerd, waarna het mengsel werd afgekoeld en vervolgens 320 ml isobutanol, 170 g guanidinehydrochloride en 100 g natriummethylaat werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd 20 langzaam opgewarmd tot 90-92°C en vervolgens gedurende 7 uur bij deze temperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, waarna de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met water en methanol gewassen. Na omkristalliseren uit een 1:1 mengsel van water en methanol werd 25 152 g 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine verkregen, opbrengst 78%, sm.p.: 231-232°C.

VOORBEELD II

2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine werd omgezet met een stoechiometrische hoeveelheid van respectieve-30 lijk azijnzuur, citroenzuur en wijnsteenzuur op een op zichzelf bekende wijze. De smeltpunten van de aldus verkregen zouten zijn opgenomen in tabel J.

TABEL J

Zout Sm.p., °C

35 Acetaat 232-234

Citraat 98-102

Tartraat 138-140 8 7 0 0 o 0 1 ^ - 16 - 2.

Voorbeelden met betrekking tot de bereiding van farmaceutische preparaten.

VOORBEELD III

5 Tabletten met de volgende samenstelling werden bereid onder toepassing van in de farmaceutische industrie op zichzelf bekende methoden:

Component Hoeveelheid, g/tablet 2.4- diamino-5-(3,4-dimethoxy- 10 benzyl)-pyrimidine 0,250

Lactose 0,110

Aardappelzetmeel 0,055

Natriumamylopectineglycolaat 0,010

Gelatine 0,008 15 Magnesiumstearaat 0,001

Totaal gewicht 0,434 g

VOORBEELD IV

Tabletten met de volgende samenstelling werden bereid onder toepassing van in de farmaceutische industrie op zich-20 zelf bekende methoden:

Component Hoeveelheid, g/tablet 2.4- diamino-5-(3,4-dimethoxy- benzyl)-pyrimidine 0,500

Lactose 0,150 25 Aardappelzetmeel 0,080

Natriumamylopectineglycolaat 0,020

Gelatine 0,016

Magnesiumstearaat 0,002

Totaal gewicht 0,768 g

30 VOORBEELD V

Suppositoria met de volgende samenstelling werden bereid onder toepassing van in de farmaceutische industrie op zichzelf bekende methoden:

Component Hoe vee lhe id, g/ suppositorium 35 2,4-diamino~5-(3,4-dimethoxy- benzyl)-pyrimidine 0,250

Witepsol H 15 1,340 8700501 - 17 - ~

VOORBEELD VI

Suppositoria met de volgende samenstelling werden bereid onder toepassing van in de farmaceutische industrie op zichzelf bekende wijzen: 5 Component Hoeveelheid, g/suppositorium 2.4- diamino-5-(3,4-dimethoxy- benzyl)-pyrimidine 0,500

Witepsol H 15 1,500

VOORBEELD VII

10 Injecteerbare oplossingen werden bereid volgens me thoden die op zichzelf in de farmaceutische industrie bekend zijn:

Component Hoeveelheid 2.4- diamino-5-(3,4-dimethoxy- 15 benzyl)-pyrimidine 0,2500 g

Ascorbinezuur 0,18 7 g

Gedestilleerd water ad 2,0 ml

VOORBEELD VIÏI

Een injecteerbare oplossing met de volgende samen-20 stelling werd bereid onder toepassing van methoden, die op zichzelf in de farmaceutische industrie bekend zijn:

Component Hoeveelheid 2.4- diamino-5-(3,4-dimethoxy- benzyl)-pyrimidine 0,500 g 25 Ascorbinezuur 0,374 g

Gedestilleerd water ad 5,0 ml

VOORBEELD IX

Een suspensie met de volgende samenstelling werd bereid onder toepassing van methoden, die op zichzelf in de far* 30 maceutische industrie bekend zijn:

Component Hoeveelheid 2.4- diamino-5-(3,4-dimethoxy- benzyl)-pyrimidine 5,0 g

Methyl-p-hydroxy-benzoaat 0,1 g 35 Spiritus anisatus 0,25 g

Keltrol (xanthaangom) 61,0 g

Gedestilleerd water ad 100,0 ml 8700507

Claims

1. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit als werkzaam bestanddeel een effectieve hoeveelheid 2,4-diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan vermengd met ge-5 schikte inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers bevat.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 met anal-getische en/of anti-inflammatoire werking, met het kenmerk, dat dit als werkzaam bestanddeel een effectieve 10 hoeveelheid 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat.

3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2 in een voor orale, rectale of parenterale toediening geschikte vorm.

4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3, in de vorm van een tablet, capsule, pil, gecoate pil, dragee, oplossing, suspensie, suppositorium of injectievloeistof.

5. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3 of 4 in de vorm van een tablet, dragee of capsule met een gehalte aan 20 werkzaam bestanddeel van 100-500 mg.

6. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3 of 4 in de vorm van een suppositorium met een gehalte aan werkzaam bestanddeel van 0,1-0,5 g.

7. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3 of 4 in 25 de vorm van een injectievloeistof met een gehalte aan werkzaam bestanddeel van 0,05-0,25 g/ml.

8. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat 2,4-diamino-5- - (3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidine of een farmaceutisch aanvaard-30 baar zuuradditiezout daarvan wordt gemengd met geschikte inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers.

9. Werkwijze volgens conclusie 8 voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat met analgetische en/of anti-inflammatoire werking, met het kenmerk, dat 2,4-diamino- 35 -5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan wordt vermengd met geschikte inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers. 8700501 * « r*· a - 19 -

10. Toepassing van 2,4-diamino-5-(3,4-dimethaxybenzyl)--pyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor de bereiding van farmaceutische preparaten.

11. Toepassing van 2,4-diamino-5-{3,4-dimethoxybenzyl)-5 -pyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor de breiding van farmaceutische preparaten met analgetische en/of anti-inflammatoire werking. 1. v -J u 1