NL8703003A

NL8703003A - Nieuwe azaspirodecaanverbindingen, hun zouten, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en preparaten, die hen bevatten.

Info

Publication number: NL8703003A
Application number: NL8703003A
Authority: NL
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1986-12-11
Filing date: 1987-12-11
Publication date: 1988-07-01
Also published as: GB8728881D0; FR2608157A1; CH674845A5; FR2608157B1; US4855302A; GB2198729A; GB2198729B; IT1211960B; JPS63162688A; IT8748689A0; DE3742124A1

Description

» *

873083/AR/HH

Korte aanduiding: Nieuwe azaspirodecaanverbindingen, hun zouten, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en preparaten, die hen bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op azaspirodecaanverbindingen en hun zouten, een werkwijze voor hun bereiding, de toepassing van deze verbindingen als geneesmiddelen en preparaten, die hen bevatten.

5 De uitvinding heeft betrekking op azaspirodecaan verbindingen en hun additiezouten met anorganische of organische zuren, die gekenmerkt zijn, doordat ze de algemene formule 1 van het formuleblad bezitten, waarin R een waterstof-, fluor-, chloor- of broomatoom, een alkoxygroep 10 met 1-3 koolstofatomen, een nitro-, amino- of methylthiogroep op de plaats 4, 5 of 6 voorstelt, R' ofwel een oxogroep, ofwel een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een alkyl-groep met 1-3 koolstofatomen voorstelt en in het laatstgenoemde geval de stippellijn op de plaats 2-3 een koolstof-15 koolstof-binding voorstelt, n de waarde 2, 3, 4 of 5 kan bezitten en de stippellijn van de piperidylring de eventuele aanwezigheid van een koolstof-koolstofbinding aangeeft.

In de algemene formule 1 en het hiernavolgende betekent de uitdrukking alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen 20 bijvoorbeeld een propoxy- of ethoxygroep met bij voorkeur een methoxygroep, en de uitdrukking alkylgroep met 1-3 koolstofatomen bijvoorbeeld een isopropyl-, propyl- of ethylgroep en bij voorkeur een methylgroep.

De additiezouten met anorganische of organische 25 zuren kunnen bijvoorbeeld de met chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, mierezuur, propionzuur, benzoëzuur, maleinezuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, oxaalzuur, glyoxylzuur, asparaginezuur, alkaansulfonzuren 30 zoals methaan- of ethaansulfonzuur, arylsulfonzuren zoals benzeen- of paratolueensulfonzuur en arylcarbonzuren gevormde zouten zijn.

f. ?ï '· .7 -2- ί 5

Van de produkten volgens de uitvinding kunnen in het bijzonder de verbindingen met de formule 1 en hun additiezouten met anorganische of organische zuren genoemd worden, die gekenmerkt zijn, doordat in de formule 1 n 5 de waarde 4 bezit.

Hiervan kunnen meer in het bijzonder de verbindingen genoemd worden, die gekenmerkt zijn, doordat in de formule 1 de stippellijn van de piperidylring een koolstof-koolstofbinding voorstelt, en zeer in het bijzonder 8-[4-[4-(5-methoxy 10 lH-indool-3-yl) 1,2,36-tetrahydro 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decaan-7,9-dion en de additiezouten daarvan met anorganische of organische zuren.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen zoals 15 gedefinieerd door formule 1 van het formuleblad en hun zouten, die gekenmerkt is, doordat men een verbinding met de formule 2 van het formuleblad, waarin X een chloor-, broom- of jodiumatoom of een hydroxylgroep voorstelt en n de eerder genoemde betekenissen bezit, laat reageren 20 met een indoolverbinding met de formule 3 van het formuleblad waarin R, R' en de stippellijnen de eerder genoemde betekenissen bezitten, ter vorming van een verbinding met de formule 1 , die men isoleert en desgewenst omzet in een zout.

25 Men werkt bij voorkeur in aanwezigheid van een anorganisch basisch condensatiemiddel zoals een alkalimetaal-carbonaat of -bicarbonaat, zoals kalium- of natrium-carbonaat of -bicarbonaat, een alkalimetaalhydroxyde, zoals kaliumhydroxyde of natriumhydroxyde of een organische 30 verbinding zoals piridine, triethylamine of alkalimetaal-alkanolaat zoals natriumethanolaat, wanneer X een chloor-broom- of jodiumatoom voorstelt.

Men gebruikt bij voorkeur een condensatiemiddel zoals dicyclohexylcarbodiimide of N-N1-carbonyldiimidazool, 35 wanneer X een hydroxylgroep voorstelt.

De verbindingen met de formule 2 zijn bekend, in het bijzonder uit de Franse octrooischriften no. 2.362.628, 2.444.678, 2.460.946, 2.421.899, 2.444.679, 2.458.550, 2.470.128 en 2.477.415.

p 7 1 -3-

De verbindingen met de formule 3 zijn eveneens bekend, in het bijzonder uit het Franse octrooischrift no. 6687M.

De verbindingen, waarin R’ een oxogroep voorstelt, 5 kunnen in het bijzonder bereid worden door het overeenkomstige 2-indolinon te laten reag eren net het 4-piperidon, waarvan de aminogroep beschermd is door een benzylgroep, in aanwezigheid van ammoniak, gevolgd door een katalytische hydroge-nering, bijvoorbeeld in aanwezigheid van palladium, om 10 het gewenste produkt te verkrijgen. Een voorbeeld van een dergelijke bereiding wordt hierna in het experimentele oedeelte beschreven.

De verbindingen met de formule 1 bezitten een basisch karakter. Men kan de additiezouten van de verbindingen 15 met formule 1 met voordeel bereiden door een anorganisch of organisch zuur, in in hoofdzaak stoechiometrische hoeveelheden, met de verbinding met formule 1 te laten reageren.

De zouten kunnen bereid worden zonder de overeenkomstige basen te isoleren.

20 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bezitten zeer belangwekkende farmacologische eigenschappen en in het bijzonder opmerkelijke anxiolytische eigenschappen .

Deze eigenschappen worden hierna in het experimen-25 tele gedeelte toegelicht.

De eigenschappen rechtvaardigen de toepassing van de azaspirodecaanverbindingen en hun zouten als geneesmiddelen.

De onderhavige aanvrage heeft derhalve tevens 30 betrekking op azaspirodecaanverbindingen, zoals gedefinieerd door de formule 1 en hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren als geneesmiddelen.

Van de geneesmiddelen volgens de uitvinding geeft men de voorkeur aan degene, die gekenmerkt zijn, 35 doordat ze bestaan uit de nieuwe azaspirodecaanverbindingen met de formule 1 , waarin n de waarde 4 bezit, en hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren.

Hiervan geeft men in het bijzonder de voorkeur P · ·· V ' ' v -4- aan degene met formule 1, waarin de stippellijn van de piperidylring een koolstof-koolstofbinding voorstelt, en hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren.

Van de laatstgenoemde verbindingen kunnen zeer in het 5 bijzonder 8-[4-[4-(5-methoxy lH-indool-3-yl) 1,2,3,6- tetrahydro 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decaan- 7,9-dion en de additiezouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren genoemd worden.

De geneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld toegepast worden bij de behandeling van angst-toestanden zoals chronische angst, al dan niet gepaard gaande met slapeloosheid of gedragsproblemen, angst bij volwassenen en kinderen of ter aanvulling bij behandelingen met neuroleptische of depressiewerende middelen in psycho-15 tische of depressieve toestanden.

De gebruikelijke dosis, die afhankelijk van de toegepaste verbinding, de patiënt en de betreffende aandoening kan variëren, kan bijvoorbeeld 1-500 milligram per dag bedragen. Bij orale toediening aan mensen kan u de verbinding van voorbeeld IV toegediend worden m een dagelijkse dosis van 2-200 milligram, bijvoorbeeld voor de behandeling van chronische angst, ofwel ongeveer 0,3-3 milligram per kg lichaamsgewicht.

De uitvinding heeft tenslotte betrekking op ^5 farmaceutische preparaten, die tenminste één van de eerder genoemde verbindingen of additiezouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren als werkzaam bestanddeel bevatten.

Als geneesmiddelen kunnen de verbindingen met de formule 1 en hun additiezouten met farmaceutisch aanvaard- O Π bare zuren opgenomen worden in voor orale of parenterale toediening bestemde farmaceutische preparaten.

Deze farmaceutische preparaten kunnen bijvoorbeeld vast of vloeibaar zijn en de gewoonlijk op geneeskundig gebied voor mensen toegepaste farmaceutische vormen bezitten, •^5 zoals bijvoorbeeld tabletten, dragées, capsules, korrels, suppositoria, en injecteerbare preparaten en worden volgens de gebruikelijke methoden bereid. Het werkzame bestanddeel of de werkzame bestanddelen kunnen erin opgenomen worden 0 ~ r f ^ i, * '-· ·· - V V.· -5- met gewoonlijk in dergelijke farmaceutische preparaten toegepaste excipiëntia zoals talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, cacaoboter, al dan niet waterige dragers, vetten van dierlijke of plantaardige oorsprong, 5 paraffinederivaten, glycolen, verschillende bevochtigings- middelen, dispergeermiddelen of emulgatoren en conserveermiddelen.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe zonder haar te beperken.

10 Voorbeeld 1 : 8-[4-f4-(5-methoxy l-H-indool-3-yl) 1-piperi-dinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decaan-7,9-dion en het hydrochloride daarvan.

Men kookt gedurende 20 uur onder terugvloeikoeling onder roeren en inerte atmosfeer 2,3 g 5-methoxy 3-[4-piperidinyl] 15 1H indool,2,58 g 8-[4-chloorbutyl 8-azaspiro [4,5] decaan- 7,9-dion, 2,12 g natriumcarbonaat en 150 mg natriumjodide 3 in 50 cm butanon, voegt opnieuw 1,29 g van het bovengenoemde dion toe, zet het koken onder terugvloeikoeling gedurende 6 uur voort, filtreert, wast met aceton, dampt 20 het filtraat in tot droog, herkristalliseert in 60%'s ethanol en verkrijgt 3,4 g van het gewenste produkt met een smeltpunt van ongeveer 150°C.

Vorming van het hydrochloride;

Men lost 6,4 g van de op de bovenbeschreven 3 25 wijze verkregen base op in 40 cm methyleenchloride, voegt 3 2 cm 7,4 N zoutzuuroplossing in ethanol toe, dampt xn tot droog, neemt op in ethylacetaat, herkristalliseert het verkregen neerslag in absolute ethanol en verkrijgt 5,78 g van het gewenste produkt met een smeltpunt van 30 ongeveer 209°C.

UV-spectrum (Ethanol) buiging 221 nm E^ = 625 £ = 30 500 maximum 276 nm E^ = 121 £ = 5 900 35 1 maximum 298 nm E^ = 99 £ = 4 800 maximum 308 nm E^ = 73 £ = 3 550

* V

-6-

Voorbeeld II : 8-[4-[4-(lH-indool-3-y1) 1,2,3,6-tetrahydro 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decaan-7r9-dion en het hydrochloride daarvan.

Tewerkgaande zoals in Voorbeeld I, doch

5 uitgaande van 3-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridine-4-yl) 1H

indool verkrijgt men het gewenste produkt.

UV-spectrum van het hydrochloride in ethanol in ethanol/0,1N HC1 maximum 217 nm = 668 maximum 217 nm = 707 10 1 1 maximum 260 nm E"*" = 337 maximum 216 nm E"*" = 343 1 1 maximum 282 nm = 234 maximum 282 nm E^ = 232 1 1 15 Voorbeeld III : 8-[4-[4-(5-chloor lH-indool-3-yl) 1,2,3,6,-tetrahydro 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decaan-7,9-dion en het hydrochloride daarvan

Tewerkgaande zoals in voorbeeld If doch uitgaande van 5-chloor 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl) 20 lH-indool verkrijgt men het gewenste produkt.

Base: UV-spectrum in ethanol Ethanol/0,IN HCl maximum 251 nm E·*· = 408 £ = 18 500 buiging 256 nm E^=372 1 1 maximum 261 nm E^ = 401 £_ = 18 200 maximum 262 nm E^ = 409 £ = 18 600 25 1 1 maximum 289 nm E^ = 130 <— - 5 900 maximum 288 nm E^ = 184 é- = 8 350 1 1 R>dnxhlaride : tïV-spectnm in ethanol Ethanol/0,IN HCl maximum 216 nm E1 = 583 £ = 28 600 maximum 217 nm E1 = 588 £1= 20 000 30 1 1 maximum 229 nm E1 = 565 £_ = 27 700 maximum 229 nm E1 = 575 £.= 28 200 1 1 buiging 253 nm E1 = 330 buiging 256 nm E1 = 370 1 1 35 maximum 262 nm E1 = 360 = 17 700 maximum 262 nm E1 = 370 £= 18 100 1 1 maximum 288 nm E1 = 166 £ = 8 100 maximum 286 nm E1 = 163 £= 8 000 1 1 buiging 295 nm E1 = 140 toiqijag 295 nm E1 = 145 . v" ; λ 9 £ -7-

Voorbeeld IV : 8-[4-[4-(5-methoxy lH-indool-3-yl) 1,2,3,6-tetrahydro 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decaan-7,9-dion.

Tewerkgaande zoals in voorbeeld I, doch 5 uitgaande van 5-methoxy 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl) lH-indool, verkrijgt men het gewenste produkt met een smeltpunt van ongeveer 200°C.

Voorbeeld V : 8-[4-[4-(2,3-dihydro 2-oxo 1H indool-3-yl) piperidine-l-yl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decaan-7,9-dion 10 Tewerkgaande zoals in voorbeeld I, doch uit gaande van 3-(piperidine-4-yl) 2,3-dihydro 2-oxo lH-indool in methylisobutylketon verkrijgt men door 4 uur koken onder terugvloeikoeling het gewenste produkt met een smeltpunt van 175°C.

15 Voorbeeld VI : 8-[4-[4-(4-methoxy l-H-indool-3-yl) 1,2,3,6- tetrahydro-1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decaan-7,9-dion.

Tewerkgaande zoals in voorbeeld I, doch uitgaande van 4-methoxy 3-(l,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl) 20 lH-indool en onder toepassing van kaliumcarbonaat als condensatiemiddel en chloorbenzeen als oplosmiddel verkrijgt men het gewenste produkt met een smeltpunt van ongeveer 153°C.

Voorbeeld VII : 8-[4-[4-(6-methoxy 2-methyl lH-indool-3—yl] 25 piperidine-l-yl] butyl] 8-azaspiro (4,5] decaan-7,9-dion.

Tewerkgaande zoals in voorbeeld VI, doch uitgaande van het hydrochloride van 6-methoxy 2-methyl 3-(l,2,3,6,-tetrahydropyridine-4-yl) lH-indool verkrijgt men het gewenste produkt met een smeltpunt van ongeveer 30 75°C.

Bereiding van 3-(4-piperidyl)-indoline-2-on Trap A : 3-[l-benzyl 4-piperidyleen]-indoline-2-on

Men laat gedurende 1 uur ammoniak borrelen in eenoplossing van 50 g 2-indolinon en 73 g N-benzyl 35 4-piperidon in 1050 cm ethanol onder handhaving van de temperatuur op 25-30°C, verwarmt tot 8Q°C om 700 cm^ ethanol af te dampen, koelt tot 20°C, voegt langzaam onder roeren 3 300 cm water toe, zuigt af, wast, droogt, en verkrijgt ε 7 c-: : i 0 v.

-8- 100,5 g van het gewenste produkt met een smeltpunt van ongeveer 220°C.

Trap B: 3-(4-piperidyl)-indoline-2-on

Men hydrogeneert gedurende 16 uur 50 g 3 5 van het in trap A verkregen produkt m 500 cm methanol in aanwezigheid van 5 g 10%'s palladium op kool, filtreert, dampt in tot droog, kristalliseert in benzeen en verkrijgt 21,3 g van het gewenste produkt met een smeltpunt van ongeveer 160°C.

10 Voorbeeld 8:

Men bereidt tabletten met de volgende samenstelling: - 8-[4-[4-(5-methoxy lH-indool-3-yl) 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decaan-7,9- 15 dion 50 mg - Excipiens voldoende voor een tablet van 200 mg (Samenstelling vanhet excipiens: lactose, zetmeel talk, magnesiumstearaat)

Voorbeeld 9: 20 Men bereidt tabletten met de volgende samen stelling : - Hydrochloride van 8-[4-[4-(lH-indool-3-yl) 1,2,3,6-tetra-hydro-1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decaan- 7,9-dion 100 mg 25 - Excipiens voldoende voor een tablet van 200 mg (Samenstelling van het excipiens: lactose, zetmeel, talk, magnesiumstearaat).

1) Proef met de trap Methode 30 Het toegepaste apparaat en de methode zijn beschreven door THIEBOT et al. (Psychofarmacologia (Berlijn) 19873, 31, 77).

De proef werd uitgevoerd met groepen van 15 normale ratten. De dieren werden afzonderlijk een 35 half tot één uur na de intraperitoniale of orale toediening van de onderzochte verbinding in de ruimte geplaatst.

Het aantal uitgevoerde oprichtingen en het aantal bestegen treden werden gedurende 3 min geteld.

p / · ·: f C ? -9-

Vanaf een dosis van resp. 10 mg per kg (p.o.), 5 mg per kg (p.o.) en 0,5 mg per kg (i.p.) verminderden de verbindingen van de voorbeelden II, IV en V op duidelijke wijze het aantal oprichtingen zonder aanzien-' 5 lijke wijziging van het aantal bestegen treden. Ze bezitten derhalve een goede anxiolytische werkzaamheid.

2) Proef met de 4 platen Methode

Het voor muizen toegepaste apparaat (Apelab) 10 en de methode zijn beschreven door BOISSIER et al (European J. Pharmacol. 1968, 4:, 145) en aangepast voor ratten.

De platen zijn verbonden met een stimulator (ü. Sachs, Roucaire) die het mogelijk maakt om gedurende 0,5 sec electrische schokken van 120 V te leveren. De proeven 15 werden uitgevoerd met groepen van 8 ratten, een half uur of één uur na de orale of intraperitoniale toediening van de onderzochte verbinding. Elk dier werd afzonderlijk op het apparaat geplaatst. Na 15 sec. vrij onderzoek werd het dier elke keer, wanneer het van één plaat op een andere 20 overging, onderworpen aan een electrische schok, waarbij een minimum van 3 sec tussen 2 schokken werd waargenomen.

Het aantal geleverde schokken werd gedurende 3 min geteld.

De verkregen resultaten werden vergeleken met de door een proef van Dunnett met blanco-proefdieren verkregen 25 resultaten.

In de hiernavolgende tabel is toegediende orale of intraperitoniale dosis vermeld, waarbij het aantal geleverde schokken op aanzienlijke wijze werd verhoogd.

• -----1 30 Produkt van Voorbeeld | Dosis mg/kg i II i 20 (p.o.) 1 1 III | 10 (p.o.) | I___IV____; 5 (i.p.)

De produkten van de voorbeelden 2, 3 en 35 4 bezitten derhalve een aanzienlijke anxiolytische werkzaam heid.

3) Onderzoek van de acute giftigheid

Men heeft de lethale doses LDq van de ver-

^ V

-10- schillende onderzochte verbindingen na orale toediening aan muizen bepaald.

Men noemt LDq de maximale dosis, die in 8 dagen geen enkele sterfte veroorzaakt.

5 De verkregen resultaten zijn als volgt: | Produkt van voorbeeld LDn in mg/kg i I-ï--ï-Tüü-1 » II I 400 , III i 400 , 10 I IV , 400 ·

1 V I 100 I

!-----»_L

Claims

1. Azaspirodecaanverbindingen en hun additie-zouten met anorganische of organische zuren, gekenmerkt, doordat ze de algemene formule 1 van het formuleblad bezitten, waarin R een waterstof-, fluor-, chloor- of 5 broomatoom, een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen, een nitro-, amino- of methylthiogroep op de plaats 4, 5 of 6 voorstelt, R' ofwel een oxogroep ofwel een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt en in het laatstgenoemde geval de stippellijn op de plaats 2-3 een koolstof-koolstofbinding voorstelt, 10. de waarde 2, 3, 4 of 5 kan bezitten en de stippellijn van de piperidylring de eventuele aanwezigheid van een koolstof-koolstof-binding voorstelt.

2. Azaspirodecaanverbindingen volgens conclusie 1 en hun additiezouten met anorganische of organische 15 zuren, met het kenmerk, dat in de algemene formule 1 n de waarde 4 bezit.

3. Azaspirodecaanverbindingen volgens conclusie 2 en hun additiezouten met anorganische of organische zuren, met het kenmerk, dat de stippellijn van de piperidyl- 20 ring in de algemene formule 1 een koolstof-koolstof-binding voorstelt.

4. 8-[4-[4-(5-methoxy lH-indool-3-yl) 1,2,3,6-tetrahydro 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] decaan- 7,9-dion en de additiezouten daarvan met anorganische 25 of organische zuren.

5. Werkwijze voor de bereiding van azaspirodecaanverbindingen met de formule 1 van het formuleblad zoals gedefinieerd in conclusie 1 en hun zouten, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2 van het 30 formuleblad, waarin X een chloor-, broom- of jodium- atoom of een hydroxylgroep voorstelt en n de eerdergenoemde betekenissen bezit, laat reageren met een indoolverbinding met formule 3 van het formuleblad, waarin R, R' en de stippellijnen de eerdergenoemde betekenissen bezitten, 35 ter vorming van een verbinding met de formule 1, die men isoleert en desgewenst omzet in een zout. **► V -12-

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men de reactie van de verbindingen met de formules 2 en 3 uitvoert in aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel, wanneer X een chloor-, broom- of jodium- 5 atoom voorstelt.

7. Geneesmiddelen, gekenmerkt doordat ze bestaan uit de nieuwe azaspirodecaanverbindingen met de formule 1 van het formuleblad zoals gedefinieerd in conclusie 1 en hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare 10 zuren.

8. Geneesmiddelen, gekenmerkt, doordat ze bestaan uit de nieuwe azaspirodecaanverbindingen zoals gedefinieerd in één der conclusies 2 en 3 en hun additiezouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren.

9. Geneesmiddelen, gekenmerkt doordat ze bestaan uit de azaspirodecaanverbinding zoals gedefinieerd in conclusie 4 en de additiezouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.

10. Farmaceutische preparaten, gekenmerkt 20 doordat ze als werkzaam bestanddeel tenminste één van de geneesmiddelen volgens een der conclusies 7, 8 of 9 bevatten. Bi ......·.