NO120525B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO120525B NO120525B NO4433/68A NO443368A NO120525B NO 120525 B NO120525 B NO 120525B NO 4433/68 A NO4433/68 A NO 4433/68A NO 443368 A NO443368 A NO 443368A NO 120525 B NO120525 B NO 120525B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- acid
- methyl
- xylidide
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkylene radical Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ISMFPACIQUKJDG-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)butan-1-ol Chemical compound CCCC(O)NC ISMFPACIQUKJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNC(C)O XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMOGATJDOQQYTQ-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)hexan-1-ol Chemical compound CCCCCC(O)NC RMOGATJDOQQYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZXZQQRTBBNHT-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentan-1-ol Chemical compound CCCCC(O)Cl ZZZXZQQRTBBNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKGQJCVUONIRTJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentyl acetate Chemical compound CCCCC(Cl)OC(C)=O HKGQJCVUONIRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-ol Chemical compound CCC(O)Cl RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWNPNOFGINFGGV-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide;2-(dimethylamino)ethyl 4-(butylamino)benzoate Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 LWNPNOFGINFGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CCl FPQQSNUTBWFFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVIAZIVJNAMO-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCCCl ZCYVIAZIVJNAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L35/00—Special arrangements used in connection with end fittings of hoses, e.g. safety or protecting devices
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme, halogensubstituerte dialkylaminoacylanilider.
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme halogensubstituerte dialkylaminoacylanilider med formelen:
hvor R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver for seg representerer hydrogen, alkyl med hoyst 3 karbonatomer inklusive isopropyl eller alkoksy med hoyst 3 karbonatomer inklusive isopropoksy, idet hoyst en av R 1 og R 2 er hydrogen; A er et rettkjedet eller forgrenet alkylen-
radikal inneholdende 1 til 3 karbonatomer; R J 9 er metyl eller etyl; R^" er et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal med 2-6, fortrinnsvis 4-6 karbonatomer; X er klor eller brom; og terapeutisk akseptable salter derav.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse er verdifulle lokalanestetika. De er særlig anvendelige som langtidsvirkende lokalanestetika. En mulig forklaring på denne overraskende og meget anvendelige egenskap kan være at disse forbindelser trenger inn i kroppsvevene og transporteres til nerve-membranene i form av tertiært amin, hvoretter aminogruppen
ringsluttes til dannelse av en M-heterocyklisk kvartær ammoniumforbind-else, som ikke lett kan fjernes fra nervecellemembranen.
Ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved å omsette en forbindelse med formelen:
hvor r\ R^, R^, r<4> og A har samme betydning som angitt ovenfor, og Z er en hydroksy- eller en acyloksygruppe med hoyst 6 karbonatomer, med et halogeneringsmiddel slik som tionylhalogenid eller en halogenhydro-gensyre, hvoretter reåksjonsproduktet om onsket overfores til et terapeutisk akseptabelt salt ved omsetning med egnet syre.
Uttrykket "terapeutisk akseptabelt salt" menes innen teknikken et syreaddisjonssalt som er fysiologisk ufarlig ved administrering i en dose og med doseintervall (dvs. administreringsfrekvens) som er til-strekkelig for den aktuelle terapeutiske anvendelsen av moderforbind-elsen. Typiske terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter av forbind-elsen I omfatter, men er ikke begrenset til, salter av mineralsyrer, slik :som saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, eller svovelsyre, eller organiske syrer slik som melkesyre, levulinsyre, sitronsyre, fumar-syre, ravsyre, vinsyre, benzosyre, og sulfonsyrer slik som metansul-fonsyre og sulfaminsyre.
Utgangsmaterialer med formelen II kan fremstilles ved en av folgende to metoder:
Når metode B anvendes, opptrer i visse tilfeller en cykliser-ing av halogenalkoholforbindelsen og i slike tilfeller anvendes fortrinnsvis en forbindelse hvor Z er en acyloksygruppe. Klorpentanol f.eks., cykliseres lett til tetrahydropyran og isteden bor en ester slik som klorpentanolacetat velges for reaksjonen. Acyloksygruppen kan lett fjernes ved kryssforestring med f.eks. metanol, eller acyl-forbindelsen kan halogeneres direkte til tilsvarende halogenderivat. For en ytterligere forståelse av oppfinnelsen henvises til folgende eksempler:
Fremstilling av N-alkyl-N-(hydroksylalkyl )aminoacyl-
anilider som benyttes som utgangsmaterialer.
Metode A
N- metyl- N-( 4T- hydroksybutyl) aminoaceto- 2, 6- xylidid
En blanding av kloraceto-2,6-xylidid, N-metylaminobutanol og trietylamin, 0.1 mol av hver forbindelse i 250 ml benzen, ble tilbakelopskokt i 5 timer. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen behandlet med vann, benzensjiktet fraskilt og vannsjiktet ekstrahert en gang med eter. De sammenslåtte organiske opplosningene ble torket over kalium-karbonat. Produktet ble isolert som hydroklorid, smeltepunkt 162° - 164.5°G (fra etanoletylacetat). Utbytte 48$.
Analyse: Beregnet: Ekvivalentvekt 300.9, N 9.32%
Funnet: Ekvivalentvekt 301, N 9.17%
N-metyl-N-(6t<->hydroksyheksyl)aminoaceto-2,6-xylidid ble fremstilt på samme måte under anvendelse av N-metylaminoheksanol. Utbytte 47% fri base, bQ Q2 l60°-170°C.
Analyse: Beregnet: Ekvivalentvekt 292.4, N 9.58%
Funnet: Ekvivalentvekt 289, N 9.60%
B-/~N-metyl-N- (4' -hydroksybutyl) amino_7-propio-2,6-xylidid og B-/~N-etyl-N-(2,-hydroksyetyl)amino7-propio-2,6-xylidid ble fremstilt på samme måte fra B-klorpropio-2,6-xylidid og N-metylaminobutanol res-pektive N-etylaminoetanol. Disse forbindelser spaltes lett ved des-tillasjon og de oppnådde produktene ble benyttet i det neste trinn uten rensing.
N-metyl-N-(2'-hydroksyetyl)-aminoaceto-2,6-xylidid er tidlig-ere beskrevet av Lovgren et al (svensk Kem. tidsskrift 1946, 323)-Metode B N- metyl- N-( 3'- hydroksypropyl) aminoaceto- 2, 6- xylidid
Ekvimolære mengder N-metylaminoaceto-2,6-xylidid og klorpro-panol ble tilbakelopskokt i xylenopplosning med et lite overskudd av natriumkarbonat i 60 timer. Oppløsningen ble sugefiltrert, opplosningsmidlet inndampet og resten fraksjonert under forminsket trykk. Utbytte 40% produkt, bQ Q1 <1>52° - 154°C. Hydroklorid smeltepunkt
167<0> - 170°C.
Analyse: Beregnet: Ekvivalentvekt 25O.4, N 11.19%
Funnet: Ekvivalentvekt 255, N 11.1 %
N-metyl-N-(5'-acetoksypentyl)aminoaceto-2,6-xylidid ble fremstilt på samme måte fra klorpentylacetat og metylaminoaceto-2,6-xylidid, Utbytte 31% produkt, bQ Q2 l85°C, njp I.5148.
Analyse: Beregnet: Ekvivalentvekt 320.4, N8.76%
Funnet: Ekvivalentvekt 318, N 8.78%
N-metyl-N-(5'-hydroksypentyl)aminoaceto-2,6-xylidid.
En opplosning av 10 g (0.031 mol) av acetylforbindelsen og
7.6 g (0.040 mol) p-toluensulfonsyremonohydrat i 100 ml absolutt al-kohol ble tilbakelopskokt i 15 timer. OpplOsningsmidlet ble inndampet, resten ble opplost i vann og denne opplosning ble gjort svakt
alkalisk. Basen ble ekstrahert gjentatte ganger med eter, ekstraktene torket over MgSO^ og destillert. Utbytte 5.5 g (63.5%) olje, bQ Q^ 171°_173°C, njp I.5292. Beregnet: N 10.05%, funnet N 10.0%. Eksempel 1. Omdannelse av aminoalkoholene til tilsvarende klorfor-bindelser.
En blanding av 0.015 mol av aminoalkoholhydrokloridet og 0.030 mol tionylklorid i 100 ml klorofrom ble tilbakelopskokt i 20 timer, hvoretter opplosningsmidlet ble avdampet. Det resterende hydroklorid ble vanligvis omkrystallisert direkte. I to tilfeller ble det funnet mer egnet å rense produktet.som fri base.
Forbindelser fremstilt på analog måte og som representeres
av formelen:
er angitt i folgende tabell 1.
x) totalutbytte, beregnet basert på utgangsmaterialet i trinn A.
På analog måte ble det fremstilt N-metyl-N-(5'-klorpentyl) aminoaceto-o-metoksyanilidmaleat. Etter omkrystallisering fra etyl-acetat smeltet produktet ved 85°-88°C. Beregnet: ekvivalentvekt 414.9, N 6.75%; funnet: ekvivalentvekt 417, N 6.8l%.
Eksempel 2. N- metyl- N-( 5'- brompentyl) aminoaceto- 2, 6- xylidid
5.6 g N-metyl-N-(5T<->acetoksypentyl)aminoaceto-2,6-xylidid ble opplost i 150 ml iseddik inneholdende 30 g hydrogenbromid, og bland-ingen fikk deretter stå ved en temperatur på 90°C i 24 timer. Ytterligere 30 g torr hydrogenbromid ble tilsatt til oppløsningen og opp-varmingen ved 90°C ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Opplosningsmidlet ble avdampet og den krystallinske resten behandlet med aceton. Bromforbindelsen ble deretter avsuget og vasket med eter. Utbytte 6 g med smeltepunkt 154°~158°C. To omkrystalliseringer fra pentanon-3
hevet smeltepunktet til 158.5°-l60°C. Beregnet: Br 37.8%, funnet: Br 37.5%.
Forbindelsene som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse, viser meget gunstige lokalbedovningsegenskaper slik som hurtig inn-tredende virkning, god blokkeringsfrekvens og fremfor alt lang varig-het .
I folgende tabell 2 er noen av forbindelsene fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med lidokain og tetrakain ifolge aksepterte metoder for testing av retningsblokkering in vitro og in
-vivo samt toksisitet. De testede forbindelsene representeres av formelen:
N-metyl-N-(5'-klorpentyl)-aminoaceto-o-metoksyanilid ble tes-tet med anvendelse av de samme metoder og med folgende resultater:
Det ble funnet at midlene var vel sammenlignbare med de kjente forbindelsene tetrakain og lidokain. Midlene viser også en lav irri-terende virkning.
Disse resultater antyder at forbindelsene fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse utgjor lokalanestetika med langvarig virkning og med toksisitetsegenskaper som er overlegne i forhold til toksisi-tetsegenskapene til de lokalanestetika med langvarig virkning (f. eks. tetrakain) som benyttes i dag. En slik toksisitetsreduksjon uten noe betydelig tap av anestetisk aktivitet innebærer at gapet mellom toksisk dose og effektiv dose er blitt storre. Sikkerheten ved lokalanestesi er således blitt forbedret.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk virk-som forbindelse med formelen:hvor R 1 og R 2 er like eller forskjellige og hver for seg representerer hydrogen, alkyl med hoyst 3 karbonatomer inklusive isopropyl, eller alkoksy med hoyst 3 karbonatomer inklusive isopropoksy, idet hoyst en av R 1 og R 2 er hydrogen,- A er et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal med 1-3 karbonatomer; R^ 3 er metyl eller etyl; R 4 er et rettkjedet eller forgrenet alkylenradikal med 2-6, fortrinnsvis 4-6 karbonatomer; X er klor eller brom, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: 1 2 3 4. hvor R , R , RJ, R^" og A har den ovenfor angitte betydning, og Z er hydroksy eller acyloksy med hoyst 6 karbonatomer, omsettes med et halogeneringsmiddel, hvoretter reaksjonsproduktet om onsket overfores til et terapeutisk akseptabelt salt ved omsetning med en egnet syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE16125/67A SE352074B (no) | 1967-11-23 | 1967-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO120525B true NO120525B (no) | 1970-11-02 |
Family
ID=20301761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4433/68A NO120525B (no) | 1967-11-23 | 1968-11-07 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3876700A (no) |
| AT (1) | AT281797B (no) |
| DE (1) | DE1805924A1 (no) |
| FI (1) | FI49291C (no) |
| FR (1) | FR1599849A (no) |
| GB (1) | GB1187198A (no) |
| NL (1) | NL6816665A (no) |
| NO (1) | NO120525B (no) |
| SE (1) | SE352074B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5155272A (en) * | 1976-12-29 | 1992-10-13 | Monsanto Company | Process for the production of haloacylamides |
| US4310429A (en) * | 1978-06-19 | 1982-01-12 | The B. F. Goodrich Company | Stabilized polymers, novel stabilizers, and synthesis thereof |
| US11117858B2 (en) | 2017-01-11 | 2021-09-14 | The General Hospital Corporation | Voltage gated sodium channel imaging agents |
-
1967
- 1967-11-23 SE SE16125/67A patent/SE352074B/xx unknown
-
1968
- 1968-10-30 DE DE19681805924 patent/DE1805924A1/de active Pending
- 1968-11-07 NO NO4433/68A patent/NO120525B/no unknown
- 1968-11-08 US US774527A patent/US3876700A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-11-19 FI FI683311A patent/FI49291C/fi active
- 1968-11-19 AT AT1121068A patent/AT281797B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-11-20 FR FR1599849D patent/FR1599849A/fr not_active Expired
- 1968-11-20 GB GB55156/68A patent/GB1187198A/en not_active Expired
- 1968-11-21 NL NL6816665A patent/NL6816665A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR1599849A (no) | 1970-07-20 |
| DE1805924A1 (de) | 1969-06-12 |
| FI49291C (fi) | 1975-05-12 |
| GB1187198A (en) | 1970-04-08 |
| US3876700A (en) | 1975-04-08 |
| SE352074B (no) | 1972-12-18 |
| NL6816665A (no) | 1969-05-28 |
| AT281797B (de) | 1970-06-10 |
| FI49291B (no) | 1975-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68915900T2 (de) | Angiogenese hemmendes Mittel. | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| DK156717B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater | |
| US4554281A (en) | 2-Amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridine-derivative having antiepileptic action | |
| NO123893B (no) | ||
| NO124312B (no) | ||
| NO764299L (no) | ||
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| NO813066L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse | |
| US4224342A (en) | Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same | |
| FR2459235A1 (fr) | Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| NO313196B1 (no) | Pyrimidinylpyrazol-derivat, og antitumormiddel inneholdende dette | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| DD145104B3 (de) | Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone | |
| EP0116360A1 (de) | 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4461894A (en) | Naphth[1,2-d]imidazoles | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0011372B1 (en) | 1-acyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, processes for their manufacture and a pharmaceutical composition containing these derivatives | |
| US6358515B2 (en) | Hydroquinone derivatives | |
| US3910915A (en) | 1-Aryl-2-{8 (substituted amino)alkanoyl{9 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4537975A (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds | |
| DE3424586A1 (de) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US4318925A (en) | 4-Homoisotwistane derivatives | |
| US3876700A (en) | Halogen substituted dialkylaminoacylanilides |