NO121275B - - Google Patents

Description

bety hydrogen.

De ifolge'foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser benyttes på grunn av deres avslappende virkning på tverrstripet muskulatur i forbindelse med muskelhypertonie, og forbindelsene finner også anvendelse på grunn av deres gode antikonvulsive, beroligende og antiparkinsonske virkning.

Foreliggende fremgangsmåte består i at eventuelt i benzen-

ringen substituert, o-aminofenyl-mono- eller -dtalkylcarbinol cycliseres med fosgen i nærvær av egnet kondensasjonsmiddel, hvor-

på de erholdte 3,lA)enzoxazin-2-oner isoleres.

Foreliggende fremgangsmåte er derfor særpreget ved at en forbindelse med den. generelle formel

hvor R, R^p R2og R^har den ovenfor angitte betydning, behandles med fosgen i et organisk opplosningsmiddel og med et kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis pyridin, og det erholdte tilsvarende ^-mono-

eller K, K,-dialkyl-3,l-benzoxazin-2-on isoleres på i og for seg kjent måte.

Som organisk opplosningsmiddel kan f.eks. tetrahydrofuran,

benzen eller ether anvendes.

Fremstilling av noen 1,^- og 6 - substituerte h H - 3>1-benzoxazin-2-(lH)-oner er beskrevet i II Farmaco (Pavia) Ed. Sei. 21 (18), s.5^9 - 557 (1966). Disse forbindelser er angitt i artikkelen å ha terapeutisk aktivitet, men senere undersøkelser har vist at deres terapeutiske aktivitet var utilfresstillende, og disse forbindelser blir derfor ikke lenger fremstilt. De kjente forbindelser vår substituert i ^--posisjonen enten bare med hydroger eller med hydrogen og fenyl.

De ifolge'foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser

er krystallinske, faste stoffer som er stabile overfor lys og varme. De oppviser en bemerkelsesverdig avslappende virkning på

tverrstripet muskulatur 1 forbindelse med muskelhypertonie og også en bemerkelsesverdig antikonvulsiv, beroligende og anti-parkinsonsk virkning.

h,<l>f-dimethyl-6-brom-3,l-benzoxazin-2-'on hindrer ved administrering i en dose av 200 mg/kg pr. os fullstendig den ved administrering av oxytremorin forårsakede tremor. I katter har det ingen virkning på den myoneurale forbindelse og liten eller ingen virkning på poly-synaptiske splnalreflekser og minsker hjerneexstirpasjonsstivheten.

De ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser viste ved undersbkelse med albinohanrotter (vekt 20 - 25 g) en depresjon samtidig med en minskning av muskelspenningen, hypothermia og den pstlpebrale ptosis.

Den myorelakserende virkning på albinohanrotter (vekt 20 - 25 g) ble spesielt undersokt, hvorved den antikonvulsive virkning på forskjellige konvulsive produkter, som cardiazol, stryknin og nikotin, og ved eleketrisk sjokk ble iakttatt, idet "Myanesin" [l,2-di-hydroxy-3-(2-methylfenoxy)-propan] ble benyttet som standard refe-ranseforbindelse.

I tabell I1 er den aktive dose 50 % (AD^q) angitt som represen-terer den mengde av forbindelsen som beskytter 50 % av de behandlede cjfyr mot kramper og dod.

Det fremgår av tabell I at de ifolge foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser har en to til fire ganger sterkere virkning enn "Myanesin" når forbindelsenes toksisitet og "Myanesins" toksisitet er av samme størrelsesorden. Disse resultater blir mer tydeliggjort ved hjelp av den terapeutiske indeks (T.I.) som ut-trykker forholdet LD^g/AD^Qrng/kg per os. Disse resultatecer .'gjen-gitt i tabell II.

EKSEMPEL 1

k - % h - dimethyl- 3 < l- benzoxazin- 2- on

7 g o-aminofenyldimethylcarbinol (fremstilt som beskrevet i J.Chem Soc. 19^7, s. 810) opplost i 70 ml tetrahydrofuran ble satt til 55 ml av en tilnærmet 30 % fosgenopplosning i tetrahydrofuran.

Etter henstand over natten ved værelsetemperatur ble bland-ingen torret, opptatt i 70 ml vannfritt pyridin og satt tilside i 20 timer. Pyridinet ble fjernet under vakuum, og resten ble tatt opp i vann, gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med ethyl-acetat. Fra denne rest ble 5,3 g<I><-,<l>+-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-on oppnådd med et smeltepunkt av 115 - 116°C.

EKSEMPEL 2

h .^— dimethyl- 6- brom- 3, l- benzoxazin- 2- on

Det ble benyttet samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, men med den forskjell at utgangsmaterialet var 2-amino-5-brom-fenyldimethylcarbinol (fremstilt ved bromering av o-aminofenyldimethylcarbinol i eddiksyre). Det ble oppnådd *f ,*+-dimethyl-6-brom-3,l-benzoxazin-2-on med et smeltepunkt av 203 - 205°C

EKSEMPEL

hth - dimethyl- 6, 8- dinitro- 3, l- benzoxazin- 2- on

Det ble benyttet samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men med den forskjell at utgangsmaterialet var 2-amino-3,5-dinitro-fenyl-dimethylcarbinol (fremstilt ved nitrering av o-aminofenyldimethylcarbinol i salpetersyre). Det ble oppnådd hjV-dimethyl-6,8-dinitro-3,l-benzoxazin-2-on med et smeltepunkt av 175°C.

EKSEMPEL h

h Ttf- dimethyl- 8- methoxy- 3 , l- benzoxazin- 2- on

Det ble benyttet samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men

med den forskjell at utgangsmaterialet var 2-amino-3-methoxyfenyl-dimethylcarbinol (fremstilt som beskrevet i J. Chem. Soc. 1952, s. M?88). k,l+-dimethyl-8-methoxy-3,l-benzoxazin-2-on ble oppnådd med et smeltepunkt av 96 - 97°C.

EKSEMPEL 5

h .^- dimethyl- 6- klor- 3. l- benzoxazin- 2- on

Det ble benyttet samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men medden forskjell at utgangsmaterialet var 2-amino-5-klDr-fenyldimethylcarbinol. Hvite krystaller av<*>+,^-dimethyl-6-klor-3,l-benzoxazin-2-on med et smeltepunkt av 205 - 206°C (fra benzen) ble oppnådd.

EKSEMPEL 6

k dimethyl- 6, 8- diklor- 3 , l- benzoxazin- 2- on

Det ble benyttet samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men med den forskjell at utgangsmaterialet var 2-amino-3,5-diklor~fenyldimethylcarbinol. Hvite krystaller av h, k-dimethyl-6,8-diklor-3,l-benzoxazin-2-on med et smeltepunkt av l80°C (fra benzen) ble oppnådd.

EKSEMPEL 7

h % k — dimethyl- 6. 8- dibrom- 3 , l- benzoxazin- 2- on

Det ble benyttet samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men med den forskjell at utgangsmaterialet var 2-amino-3>5-dibrom~fenyldimethylcarbinol. Hvite krystaller av, H-,^-dimethyl-6,8-dibrom-3,l-benzoxazin-2-on med et smeltepunkt av 115 - 156°C (fra benzen) ble oppnådd.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye^ terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:

   hvor R og Rx er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller halogen, en nitrogruppe eller en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-k carbonatomer, og R2 og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1- h carbonatomer, men kan ikke begge bety hydrogen, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

   hvor R, R-p R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, behandles med fosgen i et organisk opplosningsmiddel og med et kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis pyridin, og det erholdte tilsvarende ^-mono-eller M-,^-dialkyl-3 A-Denzoxazin_2-on isoleres på i og for seg kjent måte.