NO122019B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av antimikrobielt virksomme 3-karbonsyreåmido-chinoksalin-di-N-oksyder-(1,4).

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til Fremstilling av antimikrobielt virksomme 3-karbonsyreamido-chinoksaLin-di-N-oksyder-(l,4) med den generelle formel

ivori R2 og som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,

en eventuelt med lavere alkoksy- eller karbalkoksyrest substituert, rettlinjet, eller forgrenet alkylrest, og R2 og R, sammen med amid-nitrogenatomet danner en pyrrolidinring, og R^ betyr en lavere alkylrest eller en eventuelt med en hydroksyrest substituert fenylrest, ogj Xbetyr oksygen eller svovel,

idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man enten omsetter 2-halogenmetyl-3-karbonsyreamido-chinoksalin-di-N-oksyder-(1,4) med den generelle formel

hvori R 2 -Rv 3har den ovenfor nevnte betydning, og Hal betyr klor og brom,

med saiter av monokarbonsvrer med formel

hvori Me betyr natrium, kalium eller ammonium, X betyr oksygen eller svovel og R1* har den ovenfor angitte betydning, i et organisk oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av vann i temperaturområdet fra 40 til 160°C, eller at man oksyderer chinoksaliner med formel ;hvori R 2 til R har den ovenfor nevnte betydning, med minst den støkiometrisk nødvendige mengde hydrogenperoksyd eller organiske persyrer resp. deres blandinger. ;De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen opp-nåelige nye 3-karbonsyréamido-chinoksalin-di-N-oksyder-(l,4) viser overraskende en utmerket kjemoterapeutisk virkning. De nevnte alkyl-bg alkoksyrester R.^ har vanligvis 1 til 4 karbonatomer. De nevnte alkylrester R2 og R-j inneholder 1 til 12, fortrinnsvis 1 til 6 karbonatomer. Substituentene (alkoksy-karbalkoksy) av de nevnte alkylrester R2 og Rj har vanligvis 1 til 4 karbonatomer i alkyl-gruppen, mono- og di-alkylaminogruppen har likeledes vanligvis 1 til 4 karbonatomer pr. alkylgruppe. ;Anvender man 2-klormetyl-3-karbonsyremetylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4) og natriumbenzoat som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema: ;Som eksempler på de ifølge oppfinnelsen som utgangs-forbindelser anvendbare 2-halogenmetyl-3-karbonsyreamido-chinoksalin-di-N-oksyder-(l,4) skal i detalj nevnes: 2-klormetyl-3-karbonsyremetylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(1,4), 2-klormetyl-3-karbonsyrebutylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(1,4), 2-klormetyl-3-karbonsyre-3-metoksy-etylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(1,4), 2-klormetyl-3-karbonsyredimetylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(1,4), 2-klormetyl-3-karbonsyre-0-acetoksy-metylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4), \ 2-brommetyl-3-karbonsyrepyrrolidylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(1,4), 2-klormetyl-3-karbonsyreamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4), 2-klormetyl-3-karbonsyremetylamido-7-metyl-chinoksalin-di-N-oksyd-(1,4), 2-klormetyl-3-karbonsyremetylamido-7-nietoksy-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4), 2-klormetyl-3-karbonsyremetylamido-7-etoksy-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4), 2-klormetyl-3-karbonsyremetyl-amido-7-klor-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4) . ;For de som reaksjonsdeltakere anvendte salter av monokarbonsyrer skal eksempelvis nevnes: natriumacetat, kaliumacetat, ammoniumacetat, natriumbenzoat, natriumsalicylat, natriumkloracetat, natrium-o-metoksy-benzoat, natrium-o-acetoksymetylbenzoat, natrium-tioacetat. ;Pr. mol 2-halogenmetyl-3-karbonsyreamido-chinoksalin^di-N-oksyd-(l,4) anvender man et til to mol av en av de nevnte monokarbonsure salter i fast form eller oppløst i vann. Som for-tynningsmidde1 kan det anvendes med vann blandbare organiske opp-løsningsmiddel kan det anvendes med vann blandbare organiske oppløs-ningsmidler, lavere alkoholer, fortrinnsvis etanol, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dioksan. En foretrukket utførelses-form av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i å suspendere eller å oppløse et mol av 2-halogenmetyl-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4) i et av de nevnte organiske fortynningsmidler og å tilsette to mol av det monokarbonsure salt i form av dets konsentrerte vandige oppløsning. ;Omsetningen gjennomføres i temperaturområdet fra ;40 til 160°C, fortrinnsvis ved 60 til 100°C. ;3-karbonsyreamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(1,4) ifølge oppfinnelsen med formel (I) er krystallinske fargeløse eller lysegule til kjøttfargede stoffer. De utskiller seg vanligvis ved reaksjonsblandingens avkjøling i krystallinsk form og kan isoleres på vanlig måte og eventuelt renses. ;Som allerede nevnt viser de ved fremgangsmåten til-gjengelig nye forbindelser kjemoterapeutisk virkning. Deres kjemo-terapeutiske virkning ble undersøkt i dyreforsøk (oralt og subkutant) ved akutte bakterielle infeksjoner og in vitro. De viser i begge tilfeller meget god antibakteriell virkning, idet virkningsområdet om-fatter såvel gramnegative som også grampositive bakterier.'Forbin-delsene kan administreres såvel oralt som også parenteralt. ;Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved akutte generelle infeksjoner å administrere mengder fra 5 mg til 150 mg, generelt 25 mg til 150'mg pr. kg legémsvekt pr. dag for å oppnå virksomme resultater. Allikevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av infeksjons-modell eller bakterietype av forsøksdyrets legémsvekt resp. applika-sjonsmåtens type, men også på grunn av dyretypen og dens individuelle forhold overfor medikamentet resp. arten av dets formulering og tids-punktet resp. intervallet hvor administreringen foregår. Således kan det i noer! tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte minstemengde, mens i andre tilfelle må nevnte øvre grense overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være ]ønnsomt å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen. For humanmedisinen er det foreskrevet samme doseringsspille-rom, idet det på grunn av de forskjellige stoffvekselforhold sågar kan komme i betraktning lavere doseringer. ;Av den nedenstående sammenstilling fremgår virk- . ningen av noen av de omtalte forbindelser, idet nummerne på de under-søkte forbindelser tilsvarer nummerne på de senere anførte eksempler. I dyreforsøk med hvit mus ble de intraperitonealt infiserte dyr behandlet subkutant eller oralt på følgende måte: 1. Engangs inngivning subkutant eller peroralt av 1000 mg, 500 mg, 200 mg, 100 mg, 50 mg, 25 mg, 12,5 mg resp. 6,25 mg/kg 15 min. ;før eller 90 min. etter infeksjon. ;2. Togangers (resp. tregangers) inngivning av 6,25 mg, 12,5 mg, ;25 mg, 50 mg resp. 150 mg/kg to timer før og fem timer etter ;infeksj on. ;3. Firegangers inngivning av 50 mg resp. 150 mg/kg to timer før infeksjon, kort før infeksjon, tre timer, fem timer og (eller) ;2i og 29 timer etter infeksjon. ;Som infeksjonskime ble det anvendt E.coli, Klebsiella, Stahylococcus aureus, Diplococcus pneumoniae resp. Streptococcus pyogenes, Proteus mirabilis og Pseudomonas aeruginosa. ;ED100 av de over^ or E' coli c 165 resp. Staphylococcus aureus 133 virksomste forbindelser (f.eks. 3,4,11,16) ligger ved engangs inngivning oralt eller subkutant mellom 5 mg/kg og 100 mg/kg. DLj-q ligger i doseringsområdet fra ca. 400 mg/kg til ca. 1500 mg/kg etter engangs eller oral inngivning på mus. ;Stoffene er relativt ugiftige da de relativt mindre godt tålbare utmerker seg ved høyere virkning og derfor bare anvendes i lavere doseringer. ;Også ved behandling av rotter med togangers ;daglig 60 mg/kg oralt over to uker var stoffene godt tålbare. Ved akutte ascenderende urinveisinfeksjoner på rotte (Pyelonephritider) ble det anvendt doseringer på 2 x 15 mg/kg daglig over 7-10 dager med resultat. ;In vitro virker stoffene bakteriostatisk og baktericid. De nye forbindelser er også virksomme overfor Mycoplasma-infeksjoner ved in vitro forsøk, idet de anvendes i mengder på ca. 5 til ca. 50 y pr. ml. ;Eksempel 1. ;Man suspenderer 28,2 g (0,1 mol) 2-klormetyl-3-karbonsyreetylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4) i 100 cm^ etanol, tilsetter oppløsningen av 16 g (0,2 mol) natriumacetat i 25 cm^ vann og oppvarmer til kokning. Etter ca. 30 min. får man en klar oppløs-ning. Man oppvarmer ytterligere i 30 min. og avkjøler deretter. Det utskiller seg 20 g ( 66% av det teoretiske) 2-acetoksymetyl-3-karbon-syreetylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4) som gule krystaller, som etter vaskning med koldt vann og etter gjenoppløsning fra metanol smelter ved 153°C. ;Analyse: c±/\ a±^ i^ 0^ (molvekt 305). ;På analog måte som i eksempel 1 kan de i følgende oppstilling oppførte forbindelser fåes: ;De som utgangsstoff for omsetningen ifølge oppfinnelsen anvendte 2-klormetyl-3-karbonsyremetylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4) ble dannet på følgende måte: A. Man suspenderer 233 S (1 mol) 2-metyl-3-karbonsyremetylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4) i 700 cm^ kloroform og oppvarmer til kokning. I den kokende blanding innfører man under omrøring i løpet av 3 timer 90 g (2,5 g atom) klor. Først går utgangsmaterialet.i opp-løsning, dermed utskiller reaksjonsproduktet seg krystallinsk. Man etteromrører i 30 min. ved koketemperatur, blåser deretter 30 min. ;luft gjennom reaksjonsblandingen for å fjerne dannet HC1, avkjøler og suger fra. Etter gjenoppløsning fra etanol/dioksan får man l8l g (=68% av det teoretiske) 2-klormetyl-3-karbonsyremetylamido-chinoksalin-di-N-oksyd-(l,4) som gule krystaller, som smelter ved 195-196°C. Analyse: C^H-^CIN^O^ (molvekt 267,5). ;beregnet: Cl: 13,3% ;funnet: Cl: 13,0%. ;B. Det samme stoff ble dannet ved klorering i iseddik ved 85-90°C. ;For opparbeidelse heller man den dannede reaksjonsoppløsning i vann. ;Det skiller seg ut en gul olje, som krystalliserer ved utdrivning med metanol. Stoffet viser med de under punkt A omtalte ingen smeltepunktsdepresj on. ;På analog måte som i ovennevnte eksempel kan ;også de andre for omsetningen ifølge oppfinnelsen anvendte 2-halogen-metyl-3-karbonsyreamido-chinoksalin-di-N-oksyder-(l,4) fåes. ;De nye 3-karbonsyreamidochinoksalin-di-N-oksyder-(1,4) med X = 0 kan eventuelt også fåes ved etterfølgende oksydasjon av chinoksalinderivater med formel ;1 ? 3 4 hvori R , R , R-* og R har den ovenfor angitte betydning, med hydrogenperoksyd i nærvær av iseddik resp. eddiksyreanhydrid eller organiske persyrer (pereddiksyre, perbenzosyre, monoperftalsyre) og liknende etter kjente metoder (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind IX/2 side 190; E.Ochiai, Aromatic Amineoxides, Elsevier Publishing Company 1967). Analogifremgangsmåte til fremstilling av antimikrobielt virksomme 3-karbonsyreamido-chinoksalin-di-N-oksyder-(1,4) med den generelle formel

hvori R2 og R^, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, en eventuelt med laverealkoksy- eller karbalkoksyrest substituert, rettlinjet eller forgrenet alkylrest, og R2 og R^ sammen med amid-nitrogenatomet danner en pyrrolidinring, og R^ betyr en lavere alkylrest eller en eventuelt med en hydroksyrest substituert fenylrest,

X betyr oksygen eller svovel,

karakterisert ved at man enten

omsetter 2-halogenmetyl-3-karbonsyreamido-chinoksalin-di-N-oksyder-(1,4) med den generelle formel

hvori R ? til R-3" har den ovenfor nevnte betydning, og Hal betyr klor og brom, med salter av monokarbonsyrer med formel hvori Me betyr natrium, kalium eller ammonium, X betyr oksygen eller svovel og R 4 har den ovenfor angitte betydning, i et organisk oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av vann i temperaturområdet fra 40 til l60°C, eller at man oksyderer chinoksaliner med formel

hvori R til R har den ovenfor nevnte betydning, med minst den støkiometrisk nødvendige mengde hydrogenperoksyd eller organiske persyrer resp. deres blandinger.