NO122309B

NO122309B -

Info

Publication number: NO122309B
Application number: NO1782/68A
Authority: NO
Inventors: H Yamamoto; K Mori; T Kobayashi; M Yamamoto; I Maruvama; T Hirohashi; K Tshizumi; S Inaba; T Okamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1967-09-22
Filing date: 1968-05-08
Publication date: 1971-06-14
Also published as: BE714914A; GB1210568A; GB1253368A; CH537394A; CH507966A; DE1795531A1; US3828027A; NO123759B; DK140893B; FI48837B; DE1795372A1; DK140893C; FI48091C; FI48091B; FI48837C; DK138740C; DK138740B; IL29993A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med formelen (I):

samt salter derav, hvor er et hydrogenatom, lavere alkyl med fra

1-3 karbonatomer eller cykloalkylmetyl med fra 4-7 karbonatomer, og hvor representerer et hydrogenatom eller et halogenatom.

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte hvor benzodiazepinderivater med formelen (I) fremstilles ved å omsette 2-aminometylindolderivater med formelen (II) eller deres salter

hvor R-^ og Rg nar samme betydning som angitt ovenfor, med et egnet oksydasjonsmiddel, og, om onsket, fremstilles saltene av de erholdte forbindelser på i og for seg kjent måte.

Benzdiazepinderivater med formelen (I) er kjent som meget effektive nerveberoligende, muskelavslappende og krampehindrende midler foruten at de er meget effektive som sovemedisiner.

Det er i litteraturen beskrevet et par fremgangsmåter for fremstilling av benzodiazepinderivater. Kn fremgangsmåte hvor man oppnår benzodiazepinderivåtet i dårlig utbytte innbefatter f.eks.

at man omsetter et 2-aminobenzofenonderivat med glycin-hydroklorid eller glycin-etylester ftysk patent nr. 1 145 626). For eksempel kan 7-klor-l-metyl-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on fremstilles i et råutbytte på mindre enn 30 % ved å oppvarme 5-klor-2-metylaminobenzofenon med glycin-etylester-hydroklorid.

Ft benzodiazepinderivat kan også fremstilles ved å behandle kloracetamidobenzofenon med ammoniakk,, (Sternbach et al. : Journal of Organic Chemistry 27, 3788 (1962) og tysk patent nr. 1 136 709). For eksempel gir en reaksjon mellom 2-kloracetamido-5-klorbenzof eno'n og metanolisk ammoniakk 7-klor-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i et utbytte på 33 %, °g denne forbindelse må ytterligere metyl-eres med metyljodid for å få fremstilt 1-metylderivåtet.

I motsetning til disse fremgangsmåter har man funnet at et benzodiazepinderivat med formelen fl) lett kan fremstilles med hoyt

utbytte og i hoy renhet ved å omsette et 2-aminometylindolderivat med formelen iII) eller et salt av denne forbindelse, med et egnet oksydasjonsmiddel. Fn slik ringutvidelsesreaksjon hvor en 5-ringforbindelse går over til å bli en ' J- rlngforbindelse har hittil ikke vært beskrevet

i litteraturen. Foreliggende fremgangsmåte er således vesentlig for-skjellig fra tidligere kjente fremgangsmåter for fremstilling av benzodiazepinderivater, og den er dessuten meget brukbar og gir uvent-ede resultater.

Disse nye utgangsforbindelsene, nemlig 2-aminometylindolderivatene fremstilles lett ved å redusere indol-2-karboksamid-derivater eller indol-2-karbonitril-derivater.

Disse indol-2-karboksamid-derivater er også nye forbindelser, og de fremstilles ved å amidere indol-2-karboksylsyrederivater i kvan-titativt utbytte. Disse indol-2-karboksylsyrederivater er også nye,

og de kan f.eks. fremstilles ved å ringslutte benzendiazoniumforbind-elser med a-benzyl-P-ketosyreester-derivater.

Alle disse reaksjoner går meget lett og gir de onskede pro-dukter i et hoyt utbytte, slik at fremgangsmåtene er meget brukbare i praksis.

Hensikten ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med formelen (I), og salter derav, slik som dannet ved behandling med f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, eller organiske syrer som maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, maursyre og eddiksyre.

For å fremstille benzodiazepinderivater ifolge foreliggende oppfinnelse blir 2-aminometylindol-derivater med formelen (TI) eller deres salter omsatt med et egnet oksydasjonsmiddel, f.eks. oson, hydrogenperoksyd, persyre (f.eks. permaursyre, pereddiksyre og perbenzosyre), kromsyre eller kaliumpermanganat. Det oksydasjonsmiddel som brukes i foreliggende fremgangsmåte er imidlertid ikke begrenset til de som er angitt ovenfor. Reaksjonen utfores vanligvis ved romtemperatur. I enkelte tilfeller kan også temperaturer over og under romtemperatur være hensiktsmessig<1>.

Kromsyre er foretrukket som oksydasjonsmiddel, og reaksjonen utfores fortrinnsvis i-nærvær.av et løsningsmiddel. Losningsmidlet er avhengig av det anvendte oksydasjonsmiddel, og velges fra gruppen be-stående av vann, aceton, karbontetraklorid, eddiksyre, svovelsyre eller ethvert annet løsningsmiddel som ikke reagerer med noen av reaktantene. Oksydasjonsmidlet brukes i en stokiometrisk mengde eller mer. Reak-sjonstemperaturen er avhengig av det anvendte oksydasjonsmiddel.

Hvis oksydasjonen utfores ved hjelp av kromsyre i nærvær av eddiksyre, så er det foretrukket å bruke fra 2-3 ganger den stokio-metriske mengde av kromsyren og å utfore reaksjonen ved romtemperatur. Et 2-aminometylindolderivat eller dets salt, slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, acetat og lignende, opploses eller sus-penderes i et løsningsmiddel ; og en oksyderende katalysator tilsettes under roring. Reaksjonen er vanligvis fullstendig i lopet av 24 timer.

Det onskede benzodiazepinderivat kan separeres fra reaksjonsblandingen i en uren form ved å ekstrahere etter noytralisasjon eller uten noytralisasjon eller ved å fordampe til torrhet. Produktet kan ytterligere renses hvis dette er onskelig, ved en omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel som etanol, isopropanol eller lignende på vanlig måte.

Saltene som oppnås ved foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å reagere benzodiazepinderivåtet med formel fl) med syren i et egnet løsningsmiddel. Saltene kan også fremstilles fra reaksjonsblandingen på vanlig måte.

2-aminometylindolderivatene med formelen fII), dvs. utgangsforbindelsene i foreliggende fremgangsmåte er nye forbindelser. Disse forbindelser kan f.eks. lett fremstilles ved folgende fremgangsmåte.

I det forste trinn for å fremstille 2-aminometylindolderivat et med formel f II) fremstilles et fenylhydrazonderivat med formelen f V):

hvor R-j. og R2 har samme betydning som angitt ovenfor og hvor R^ er et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer eller benzyl, ved å omsette et fenylpyrodruesyrederivat med formelen (III) hvor Ro har samme betydning som angitt ovenfor, med et fenylhydrazin-derivat med formelen (TV) eller dets salt,

hvor R^ og Rg har samme betydning som angitt ovenfor.

Reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av inerte losningsmidler som lavere alkoholer, f.eks. metanol, etanol eller lignende. Reaksjonen skjer glatt ved romtemperatur, men man kan anvende svakt forhoyede temperaturer for å oke reaksjonshastigheten.

Det er videre mulig å fremstille fenylhydrazonderivåtet med formelen (V)

hvor Rg har samme betydning som nevnt ovenfor mens R^ representerer en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer eller en benzylgruppe, ved å omsette et (3-ketosyreester-derivat med formelen (VII) : hvor R^ er en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer mens R^ har samme betydning som angitt ovenfor, med et benzendiazoniumsalt med formelen (VIII):

hvor Z er et halogenatom mens R0 har samme betydning som angitt ovenfor.

P-ketosy^eester-derivatet med formelen (VIT) reageres med diazoniumsaltet med formelen (VIII) i nærvær av en base, som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriummetylat eller natriumetylat, i et passende løsningsmiddel som f.eks. vann, metanol eller etanol, noe som forer til at reaksjonen går meget glatt. På grunn av at diazoniumsaltet er relativt ustabilt, er det onskelig å utfore reaksjonen ved en reaksjonstemperatur som er lavere enn ca. 10°C.

I det annet trinn fremstilles de nye indol-2-karboksylsyre-derivatene med formelen (VI):

hvor R-p R£ og R^ har samme betydning som angitt ovenfor, ved å behandle ovennevnte fenylhydrazonderivater med formelen (V) i et løs-ningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler. Som løsningsmidler kan man i dette tilfelle anvende ethvert løsningsmiddel som er inert overfor systemet, som f.eks. lavere alkanoler som metanol, etanol, isopropanol eller tertiært butanol, aromatiske løsningsmidler som benzen, toluen, xylen, organiske syrer som maursyrer eller eddiksyre eller andre organiske løsningsmidler som aceton, kloroform eller cykloheksan. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av syrer, og her kan man f.eks. anvende mineralsyrer som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, organiske syrer som maursyre og eddiksyre eller andre sure reagenser, heri innbefattet Lewis-syrer som sinkklorid, jernklorid, aluminiumklorid og borfluorid. Reaksjonen utfores vanligvis ved forhøyede temperaturer.

Videre kan indol-2-karboksylsyredérivater med formelen (VI) lett fremstilles ved å omsette ketonderivatene med formelen (III) med fenylhydrazin-derivatene med formelen (IV). Reaksjonen kan utfSres i et løsningsmiddel som f.eks. alkoholer som metanol, etanol, isopropanol og tertiært butanol, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, organiske syrer som maursyre og eddiksyre eller andre inerte organiske løsningsmidler som aceton, kloroform, og cykloheksan, fortrinnsvis i nærvær av en syrekatalysator som f.eks. en mineralsyre som saltsyre, hydrogenbromsyre, svovelsyre, fosforsyre og polyfosforsyre, organiske syrer som maursyre eller eddiksyre, Lewis-syrer som sinkklorid, jernklorid, aluminiumklorid og borfluorid eller en kation-utvekslingsharpiks. Når man anvender et salt av fenylhydrazinderivatet med formelen (IV) som utgangsforbindelse, så skjer reaksjonen endog i fravær av de ovennevnte syrekatalysatorer til det foronskede indol-derivat (VI). Som et salt av fenylhydrazinderivatet med formelen (IV) kan man f.eks. bruke saltene av uorganiske syrer som saltsyre, hydrogenbromsyre eller svovelsyre eller organiske syrer som eddiksyre og oksalsyre.

Reaksjonen skjer vanligvis ved romtemperatur, men hvis det er onskelig, kan reaksjonen reguleres ved oppvarming eller avkjoling, skjont dette vanligvis ikke er nodvendig.

De nye indol-2-karboksylsyreesterderivater med formelen (IX)

hvor Rp representerer et hydrogen- eller halogenatom, og R^ representerer en lavere alkyl eller benzylgruppe, fremstillens ved å behandle et P-ketosyreesterderivat med formelen (VII) med et benzendiazonium-saltderivat med formelen (VIII).

I denne fremgangsmåte omsettes (3-ketosyreesterderivåtet med formelen (VII) med diazoniumsaltet med formelen (VIII) i nærvær av en base som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriummetylat eller natriumetylat i et egnet løsningsmiddel som f.eks. vann, metanol eller etanol, hvorved reaksjonen skjer meget glatt. På grunn av dia-zoniumsaltets ustabilitet er det foretrukket å utfore reaksjonen under 10°C, fortrinnsvis under 5°C. Ved å behandle reaksjonsproduktet med en syre når man dannet indol-2-karboksylsyreesterderivåtet med formelen (IX). Det er imidlertid foretrukket å isolere et mellomprodukt som fremstilles ved denne reaksjon, og så behandle dette med en syre i et passende organisk løsningsmiddel,- hvorved man får det foronskede indol-2-karboksylsyreesterderivat med formelen.(IX) med meget godt utbytte. I denne reaksjonen kan man f.eks. anvende en syre som f.eks. saltsyre, hydrogenbromsyre, svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, eller en Lewis-syre som sinkklorid, jernklorid, aluminiumklorid, tinnklorid eller borfluorid.

Som løsningsmidler kan man f.eks. anvende alkoholer som metanol, etanol eller isopropanol, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, organiske syrer som maursyre, eddiksyre eller vanlige organiske løsningsmidler som aceton, kloroform, og cykloheksan.

Det er videre mulig å fremstille nye azo-derivater med formelen (XXIT):

hvor R^ og R^ har samme betydning som angitt ovenfor, ved å reagere et (3-ketosyreesterderivat med formelen f VII) med et benzendia-zoniumsaltderivat med formelen f VIII).

Fremgangsmåten er den samme som for fremstilling av et f enylhydrazonderi vat med formelen (V) fra (3-ketosyreesterderivat et (VII) og benzendiazoniumsaltderivatet (VIII), bortsett fra at man fortrinnsvis anvender en svak base som natriumacetat, kaliumacetat eller lignende istedenfor en sterk bas.e.

Det fremstilte azoderivat med formelen (XXII) kan gi et indol-2-karboksylsyreesterderivat med formelen (IX) ved samme fremgangsmåte som et indol-2-karboksylsyreesterderivat fremstilt fra et fenylhydrazonderivat.

Ft nytt N-alkylindol-2-karboksylsyrederivat med formelen (X)

hvor R2 og R^ har samme betydning som angitt ovenfor, mens Rg representerer en lavere alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer eller en cykloalkylmetylgruppe med fra 4-7 karbonatomer, fremstilles ved å reagere et indol-2-karboksylsyreesterderivat med formelen (IX) med alky-lerende midler. Alkyleringen utfores ved å behandle indol-2-karbok-sylsyrederivåtet med formelen (IX) med et alkalisk kondensasjonsmiddel for derved å få fremstilt derivatets alkaliske metallsalt, hvoretter dette behandles med et alkyleringsmiddel.

Som alkaliske kondensasjonsmidler kan man f.eks. anvende alkalimetaller, alkalijordmetaller, alkalimetallhydrider, alkalijord-metallhydrider, alkalimetallhydroksyder, alkalijordmetallhydroksyder, alkalimetallamider og alkalijordmetallamider. ■

Alkylering av et indol-2-karboksylsyreesterderivat med formelen fTX^ utfores ved at det f.eks. kontaktes alkylhalider. som metyljodid, etylbromid, etyljodid, butylbromid eller cyklopropylmetylbromid, alkalisulfater som f.eks. dimetylsulfat eller dietylsulfat, eller alkylaromatiske sulfonater som metyl-paratoluensulfonat og cyklopropylmetyl-paratoluensulfonat.

Videre kan man anvende et diazoalkan som f.eks. diazometan for dette^formål.

Et indol-2-karboksylsyrederivat med formelen (XI)

hvor og Rg har samme betydning som angitt ovenfor, kan fremstilles ved å omdanne et indol-2-karboksylsyreesterderivat med formelen IX eller X til dets tilsvarende syre.

Indol-2-karboksylsyreesterderivåtet med forannevnte formel IX eller X kan behandles i vann eller i alkoholer som metanol og etanol, fortrinnsvis i nærvær av et hydrolyseringsmiddel, og vil da lett gi indol-2-karboksylsyrederivatet med formelen (XI).

Som hydrolyseringsmidler kan man anvende folgende forbindelser: f.eks. mineralsyrer som saltsyre og svovelsyre, alkalimetaller som natrium, kalium, og litium, alkalimetallhydroksyder som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater som natriumkarbo-nat og kaliumkarbonat, alkalijordmetallhydroksyder som bariumhydroksyd og kalsiumhydroksyd, ammoniumforbindelser som ammoniumhydroksyd eller lignende. Det er foretrukket å anvende alkalimetallhydroksyder eller alkalijordmetallhydroksyder. Reaksjonen kan utfores ved romtemperatur, men mer foretrukket ved en forhoyet temperatur.

Indol-2-karboksylsyreesterderivatet med formelen (X) kan også hydrolyseres ved at den behandles med en organisk syre som eddiksyre eller propionsyre i nærvær av en mineralsyre.

Hvis R^ er en tertiær butylgruppe, så kan indol-2-karboksyl-syreesterderivåtetmed formelen (X) alternativt også omdannes til den tilsvarende karboksylsyre med formelen (XI) ved at det oppvarmes sammen med en mineralsyre eller toluensulfonsyre. Hvis R^ er en benzylgruppe, så kan denne fjernes ved hydrogenolyse. Den onskede syre kan også fremstilles som et metallsalt eller et ammoniumsalt.

I et tredje trinn får man fremstilt et nytt indol-2-karbok-sylsyrederivat med formelen (XII):

hvor R-j^ og R2 har samme betydning som angitt ovenfor, mens Y representerer et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, ved å reagere indol-2-karboksylsyrederivåtet (XI) eller dets reaktive derivat, f.eks. syrehalidet, esteren eller lignende, med ammoniakk eller hydroksylamin. Som reaktive derivater er syrehalidet, esteren og syreanhydridet brukbare.

I denne reaksjon kan man f.eks. anvende syrehalider som syrekloridet og syrebromidet. Man Jean anvende estere som f.eks. metylesteren, etylesteren, den tertiære butylester, benzylesteren eller paranitrofenylesteren. Av syreanhydrider kan man anvende et blandet anhydrid av en type som er beskrevet i "Organic Reactions", vol. 12, s. 157 (1962), f.eks. lavere alifatiske anhydrider, spesielt eddiksyreanhydrid, eller et anhydrid av karboksylsyrehalvestere fremstilt ved å omsette en syre representert ved formelen (XI).med metyl-klorformiat, etylklorformiat, isobutylklorformiat, alkylklorformiat, benzylklorformiat eller klormaursyre-paranitrofenylester.

I denne fremgangsmåte lar man i.ndol-2-karboksylsyrederivåtet med forannevnte formel (XI) eller dets reaktive derivat som syre-halogenidet, esteren eller syreanhydridet, reagere med ammoniakk.

Det er foretrukket å la reaksjonen skje i nærvær av et løs-ningsmiddel, og man kan f.eks. anvende alkoholer som metanol, etanol eller organiske løsningsmidler som aceton, benzen, -toluen, xylen, klorbenzen eller kloroform.

Ammoniakken kan tilfores som gassformet ammoniakk eller man kan tilsette alkoholisk ammoniakk (som f.eks. metanolisk eller etanolisk ammoniakk) eller en vandig losning av ammoniakk.

Kttersom reaksjonen vanligvis skjer glatt ved romtemperatur, så er det ikke nodvendig med oppvarming eller avkjoling. Man kan imidlertid hvis det er onskelig, regulere reaksjonen ved oppvarming eller avkjoling.

Hvis indol-2-karboksylsyrederivåtet med formelen fXI) eller dets reaktive derivat oppvarmes med hydroksylamin eller et salt av denne forbindelse i et egnet løsningsmiddel som f.eks. en alkohol,

så får man fremstilt det tilsvarende hydroksaminsyrederivat.

Et indol-2-karboksylsyrehalid med formelen (XIII)

hvor R-^ og Rp har samme betydning som angitt ovenfor og hvor X representerer et halogenatom, kan fremstilles ved å reagere indol-2-karbok-sylsyrederivåtet med formelen (XI) med et halogeneringsmiddel.

I den sistnevnte fremgangsmåte blir indol-2-karboksylsyre-derivatet med formelen (XI) behandlet med et halogeneringsmiddel i fravær av et løsningsmiddel eller i et inert løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, eter, kloroform, metylenklorid eller karbontetraklorid. Som halogeneringsmiddel kan man anvende f.eks. tionylklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid eller fosgen. Også i dette tilfelle blir reaksjonshastigheten aksellerert ved å tilsette basiske stoffer som f.eks. pyridin eller dimetylform-amid. I denne fremgangsmåte kan man videre anvende den frie karboksylsyre som utgangsmateriale, men man kan også anvende metallsaltet som f.eks. natriumsaltet.

Etter å ha fjernet losningsmidlet og overskudd av reagenser, kan reaksjonsproduktet hvis det er nodvendig, oppnås ved en ekstrak-sjon med et inert løsningsmiddel. I dette tilfelle er isolasjon eller en ytterligere rensing av produktet ikke alltid like lett. Hvis imidlertid indol-2-karboksylsyrehalidet skal omdannes til indol-2-karbo'k-sylsyreamid, så er en isolasjon eller rensing ikke alltid nodvendig, og råproduktene eller reaksjonsblandingen kan brukes direkte for å få utfort denne omdanning.

Et indol-derivat med formelen (XV)

hvor Rg og Rg har samme betydning som angitt ovenfor, kan fremstilles ved å alkylere et amidderivat med den generelle formel (XIV);

hvor Ro har samme betydning som angitt ovenfor.

Ovennevnte indol-derivat med formelen (XIV) kan omdannes

til alkaliske metallsalter ved at de behandles med alkaliske konden-sas jonsmidler, og det resulterende alkaliske metallsalt kan så omsettes med et alkyleringsjniddel eller cykloalkylmetyleringsmiddel. Som alkaliske kondensasjonsmidler kan man f.eks. anvende alkalimetaller, jordalkalimetaller, alkalimetallhydrider, jordalkalimetallhydrider, alkalimetallhydroksyder, jordalkalimetallhydroksyder, alkalimetallamider eller jordalkalimetallamider.

I det siste trinn for å få fremstilt 2-aminometylindol-derivater med formelen (IT): hvor R-^ og R£ har samme betydning som angitt ovenfor, omdanner man så et indol-2-karboksylsyrederivat med formelen (XVI)

hvor og R2 har samme betydning som angitt ovenfor, mens ¥ representerer et oksygen eller svovelatom og Y er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe.

Hvis f.eks. W i formelen (XVI) er et svovelatom (f.eks. et indol-2-karboksylsyre-tioamidderivat), så kan denne forbindelse fremstilles ved å omdanne et indol-2-karboksylsyreamidderivat hvor ¥ er et oksygenatom med fosforpentasulfid.

Reduksjonen av indol-2-karboksylsyrederivåtet med formelen (XVI) utfores på vanlig måte, som f.eks. ved elektrolytisk reduksjon, reduksjon ved alkalimetaller i alkoholer, katalytisk reduksjon i nærvær av katalysatorer som platina, palladium, nikkelkatalysatorer og lignende, eller ved å bruke metallhydridkompleksforbindelser. Spesielt 'foretrukne reduksjonsmidler er metallhydridkomplekser f.eks. litiumaluminiumhydrid.

Aminometylforbindelsen (II) fremstilt ved ovennevnte fremgangsmåte, kan omdannes til det tilsvarende salt ved at dette behandles med en syre, f.eks. en mineralsyre som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre.

Alternativt kan 2-aminometylindoler med formelen (IT) fremstilles i godt utbytte ved å oppvarme de tilsvarende amidderivater (XVIII) til de tilsvarende karbonitrild.erivater (XIX) og deretter redusere disse..

hvor R-p og R^ har samme betydning som angitt ovenfor. Hvis man således dehydratiserer et indol-2-karboksylsyreamidderivat med formelen (XVIII) så får man fremstilt et indol-2-karbonitrilderivat (XIX).

Ved denne fremgangsmåte oppvarmes indol-2-karboksylsyreamid-derivatene med" formelen (XVIII) fortrinnsvis i nærvær av et dehydrati-seringsmiddel til indol-2-karbonitrilderivater med formelen (XIX).

Som dehydratiseringsmidler kan man f.eks. anvende fosforhalogenider

som fosforoksyklorid, fosfortriklorid og fosforpentaklorid eller syre-klorider som p-toluensulfonylklorid, metylsulfonylklorid, acetylklorid, tionylklorid, benzoylklorid og karbobenzoksyklorid i nærvær eller fravær av inerte losningsmidler.

Ved å redusere et indol-2-karbonitrilderivat med formelen (XIX) , kan man lett få fremstilt et 2-aminometylindolderivat med forannevnte formel (II). En reduksjon av indol-2-karbonitrilderivater med den forannevnte formel (XIX), kan utfores på vanlig måte f.eks. ved elektrolytisk reduksjon, reduksjon ved alkalimetaller i alkohol, katalytisk reduksjon ved palladium, nikkel eller platina, reduksjon ved kromosyreacetat-alkali, eller en reduksjon ved metallhydridkomplekser. Ut fra kommersielle hensyn som enkelhet og selektivitet er det foretrukket å utfore reduksjonen ved hjelp av metallhydridkomplekser, f.eks. aluminiuralitiumhydrid, borhydrid eller ved hjelp av et blandet hydrid.

2-aminometylindolderivater med formelen (IT) kan omdannes til de tilsvarende salter ved at de behandles med mineralsyrer som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, ,fosforsyre eller organiske syrer som eddiksyre.

Videre kan 2-aminometylindolderivater med formelen (XVII):

hvor Fv, og Rg har samme betydning som angitt ovenfor, fremstilles fra nye N-alkylindo-2-karbonitrilderivater med formelen (XXI): hvor R2 og Rg har samme betydning som angitt ovenfor, som igjen fremstilles ved å alkylere et indol-2-karbonitrilderivat med formelen (XX)

hvor Rg har samme betydning som angitt ovenfor.

I denne fremgangsmåte blir forannevnte indol-2-karbonitril-derivat med formelen (XX) behandlet med et alkyleringsmiddel, hvis nodvendig i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, eller ved at man forst danner alkalimetallsalter ved hjelp av alkaliske kondensasjonsmidler, og så behandler forbindelsen med et alkyleringsmiddel. Som alkyleringsmiddel kan man f.eks. anvende alkylhalogenider som metyljodidet, etylbromidet og butylbromidet, alkyl-svovelsyreestere som dimetylsulfatet, dietylsulfatet eller aromatiske sulfoniske alkyl-

estere som metyl-paratoluensulfonat. Som alkaliske kondensasjonsmidler kan man f.eks. anvende alkalimetaller, jordalkalimetaller, alkalimetallhydrider, jordalkalimetallhydrider, alkalimetallhydroksyder, jordalkalimetallhydroksyder, alkalimetallamider og jordalkalimetallamider.

Hvis man så reduserer ovennevnte .indol-2-karbonitril-derivater med formelen (XXI), så får man fremstilt 2-aminometyl-3-fenylindolderivater med formelen (XVET)

hvor R2 og Rg har samme betydning som angitt ovenfor.

Hvis 2-aminometyl-3-fenylindolderivater med formelen (XVII) behandles med et oksydasjonsmiddel av den type som er nevnt tidligere, så får man benzodiazepinderivater med formelen (I<»>)

hvor R2 og Rg har samme betydning som angitt ovenfor.

Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av folgende eksempler. Eksempel 1 Fremstilling av 5- fenyl- 7- klor- l, 3- dihydro- 2H- l, 4- benzo-diazepin- 2- on.

Fn losning av 1.0 g 2-aminometyl-3-fenyl-5-klorindolhydro-klorid, 40 ml eddiksyre og 25 ml 36 % vandig hydrogenperoksyd ble rort sammen ved romtemperatur. De dannede krystaller ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble gjort alkalisk med vandig ammoniakk og så ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble ekstrahert med 10 % vandig saltsyre. Saltsyrelaget ble igjen gjort alkalisk med vandig

ammoniakk, ekstrahert med metylenklorid, torket over natriumsulfat,

hvorpå losningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og ga et urent produkt av 5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-

benzodiazepin-2-on. Omkrystallisering fra metanol ga krystaller med et smeltepunkt på 212° - 213°C, som ikke ble senket ved en blanding med en autentisk prove. Tnfrarode adsorbsjonsspektra var identiske.

Utgangsmaterialet ble fremstilt som folger:

En blanding av 131 g p-kloranilin, 255 ml konsentrert saltsyre og 250 ml vann ble oppvarmet og deretter avkjolt til under 0°C. Blandingen ble så dråpevis tilsatt 222 g av en 32.3 % vandig losning av natriumnitrit ved en temperatur under 10°C med roring, og deretter 115 g natriumacetat. rien resulterende blanding ble porsjonsvis tilsatt en avkjolt blanding 220 g etyl a-benzylacetoacetat, 1000 ml mefanol og 200 g vannfri kaliumacetat ved en temperatur under 10°C med roring.

Etterat tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen rort i 2 timer ved en temperatur under 10°C. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter med metanol og så torket til 343 g etyl oc-benzyl-oc-fp-klorfenyl-azo) acetoacetat.

Omkrystallisering fra etanol ga et rent produkt med et smeltepunkt på 6l° - 62.5°C.

En suspensjon av l80 g etyl oc-benzyl-oc- (p-klorf enyl-azo) acetoacetat- i 500 ml isopropanol ble det dråpevis tilsatt 50 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 2 l/2 time og deretter avkjolt. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og deretter med vann og torket til 114 g etyl 5-klor-3-fenylindol-2-karboksylat. Omkrystallisering fra etanol ga et rent produkt med smeltepunkt I78<0> - l80°C.

En blanding av 82 g etyl 5~klor-3-fenylindol-2-karboksylat og 1.2 liter av en 2.7 % kaliumhydroksydlosning i etanol ble oppvarmet under tilbakelop i 2 timer. Etanolen ble fjernet ved destillasjon, og residuuet ble opplost i 300 ml vann. Losningen ble gjort sur ved konsentrert saltsyre under avkjoling. riet dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og torket til 72 g 5-klor-3-fenylindol-2-karboksylsyre med et smeltepunkt på 227° - 228°C.

Omkrystallisering fra benzen hevet smeltepunktet til 231°G.

En blanding av 13 g 5-klor-3-fenylindol-2-karboksylsyre, 250 ml torr eter og 15 g tionylklorid ble rort i 4 timer ved romtemperatur. Deretter ble en mindre mengde av et bunnfall oppsamlet ved filtrering, og ammoniakkgass tilfort filtratet under isavkjoling. Reaksjonsblandingen ble hensatt i et kjoleskap i 2 timer. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og torket til 5~klor-3-fenylindol-2-karboksamid. Omkrystallisering fra benzen ga krystaller med et smeltepunkt på 215° - 2l6.5°C.

En suspensjon av 20 g litiumaluminiumhydrid i 2 liter torr eter ble tilsatt 35 g 5-kl°r-3-fenylindol-2-karboksamid under roring, og blandingen ble så. kokt under tilbakelop i 4 timer.

Etterat reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen avkjolt, vann tilsatt dråpevis for å dekomponere overskuddet av litiumaluminiumhydrid. Eterlaget ble så tilsatt 10 % saltsyre og så rystet for å utfelle" hvite nåler. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og torket til 32 g (84 %) 2-aminometyl-3-fenyl-5-klorindol-hydroklorid.

Omkrystallisering fra etanol ga krystaller med et smeltepunkt på 23I<0> - 232°C (dekomponering).

Eksempel 2 Fremstilling av 5- fenvl- 7- klor- l. 3- dihydro- 2H- l, 4- benzo-diazepin- 2- on- hydroklorid.

En suspensjon av 1 g 2-aminometyl-3-fenyl-5-klorindol-hydroklorid, oppnådd som angitt ovenfor i 10 ml eddiksyre ble dråpevis tilsatt 2 ml av en vandig losning av 1 g kromsyreanhydrid under roring. Reaksjonen var eksotermisk og produktet ble farget. Etter roring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet. Etterat reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen avkjolt, og deretter tilsatt vann for å fjerne uloselige stoffer ved hjelp av filtrering. Filtratet ble gjort alkalisk med 28 % vandig ammoniakk og så ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble ekstrahert med 10 % saltsyre. Ekstraktet ble igjen gjort alkalisk med vandig ammoniakk og så igjen ekstrahert med metylenklorid, torket over natriumsulfat hvorpå losningsmidlet ble fjernet ved destillasjon. Etanol-saltsyre ble tilsatt residuuet, hvorpå man fikk 5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H_l,4-benzodiazepin-2-on hydroklorid, smeltepunkt 249°-250°C. Eksempel 3 Fremstilling av l- metyl- 5- fenyl- 7- klor- l, 3- dihydro-2H- 114- benzodiazepin- 2- on.

En blanding av 3 g l-metyl-2-aminometyl-3-fenyl-5-klorindol og 30 ml eddiksyre ble tilsatt en losning av 3 g kromsyreanhydrid i 3 ml vann under avkjoling. Roringen ble fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble heilt over i 150 ml vanh, gjort alkalisk med vandig ammoniakk og'ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble torket over natriumsulfat og så destillert under redusert trykk, hvorpå man fikk et residuum som ble tilsatt en mindre mengde etanol, og dette forte til en utfelling av 2.2 g krystaller av 1-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisering fra metanol ga krystaller med et smeltepunkt på I3O<0> - 132°C.

Utgangsmaterialet ble fremstilt som folger:

En blanding av 50.0 g (0.167 mol) 3-fenyl-5-klorindol-2-karboksylat, (oppnådd som angitt ovenfor), 334 ml aceton og 33-4 ml av en 66 % vandig kaliumhydroksydlosning ble oppvarmet under tilbakelop. Denne losning ble dråpevis tilsatt 44»6 g dimetylsulfat under roring og blandingen ble så oppvarmet under tilbakelop. etterat reaksjonen var fullstendig, ble losningsmidlet fjernet ved destillasjon ved redusert trykk, residuet ble vasket med. vann og så ekstrahert med benzen. Benzenlaget ble vasket med vann, torket over natriumsulfat hvorpå losningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og dette ga 52.3 g av et orange oljeaktig residuum.

Dette residuum ble opplost i 50 ml varm etanol og så avkjbTt.

Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og ga 46.2 g (88.3 %) nåler av etyl l-metyl-3-fenyl-5-klorindol-2-karboksylat, smeltepunkt 88°-89°C.

En suspensjon av 10 g etyl l-metyl-3-fenyl-5-klorindol-2-karboksylat i 200 cm<J> vannfri benzen ble tilsatt 12.5 g tionylklorid. Etter oppvarming i 3 timer var losningens farge skiftet til trans-parent gulbrun. Benzenen ble avdestillert under redusert trykk og tilbake ble et residuum. Dette ble opplost i 200 cm<J> eter, en mindre mengde uloselig stoff ble fjernet ved filtrering, hvorpå ammoniakkgass ble tilfort eterlaget i 15 minutter under avkjoling. Roringen ble fortsatt i ytterligere 15 minutter hvoretter 100 cm<J> vann ble tilsatt. Det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og ga et urent produkt av l-metyl-3-fenyl-5-kl'orindol-2-karboksamid. Filtratets eterlag ble torket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet og ga l-metyl-3-fenyl-5-klorindol-2-karboksamid som utbytte nr. 2. De samlede urene krystaller ble slått sammen og om-krystallisert fra 75 cm^ benzen og ga l-metyl-3-fenyl-5-klorindol-2-karboksamid med et smeltepunkt på 191° - 192°C.

En suspensjon av 1.6 g litiumaluminiumhydrid i 300 ml eter

- ble tilsatt 3-0 g l-metyl-3-fenyl-5-klorindol-2-karboksamid. Etter oppvarming i 4 timer under tilbakelop ble 16sningen avkjolt og 20 ml vann tilsatt dråpevis. Eterlaget ble dråpevis tilsatt 44 ml av en 12 % vandig saltsyrelosning under avkjoling. De utfelte krystaller

ble frafiltrert og torket til 2.9 g (90.0 %) l-metyl-2-aminometyl-3-fenyl-5-klorindol-hydroklorid. En omkrystallisering fra etanol ga krystaller med et smeltepunkt på 256.5°C (dekomponering). For fremstilling av hydrokloridet ble en suspensjon av 4*5 g l-metyl-2-amino-

metyl-3-fenyl-5-klorindol-hydroklorid i 100 ral vann tilsatt en 10 % vandig natriumhydroksydlosning inntil blandingen var alkalisk. Reaksjonsblandingen ble rort i 1 time ved romtemperatur, filtrert, vasket med vann og torket til 3-8 g l-metyl-2-aminometyl-3-fenyl-5-klorindol. Omkrystallisering fra vandig etanol ga krystaller med smeltepunkt på

63<0> - 67°C

Eksempel 4 Fremstilling av l- metyl- 5- fenyl- 7- klor- l, 3- dihydro-2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on.

En suspensjon av 10.0 g l-metyl-2-aminometyl-3-fenyl-5-klorindol-hydroklorid foppnådd som angitt ovenfor) i 100 ml eddiksyre ble dråpevis tilsatt en losning av 10 g kromsyreanhydrid i 10 ml vann under avkjoling, og blandingen ble så rort ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt en blanding av 200 ml 28 % vandig ammoniakk og 200 ml vann under roring og avkjoling.

Da losningens pH ble justert til ca. 9> ble det utfelt meget fine krystaller. Blandingen ble ekstrahert med karbontetraklorid, og ekstraktet ble vasket med mindre mengder vann og så torket over natriumsulfat og avfarget med 0.5 g aktivt karbon. Blandingen ble filtrert, og bunnfallet ble vasket med mindre mengder karbontetraklorid. Filtratet og vaskevæsken ble slått sammen og destillert under redusert trykk, hvorpå man fikk et oljeaktig residuum som stiv-net ved en behandling med 8 ml alkohol. Etter avkjoling ble de utfelte .'krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med en mindre mengde kald isopropylalkohol og torket til 7-05 g (74«5 %) l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smeltepunkt 131°-133°G.

Filtratet og vaskevæsken ble slått sammen og destillert under redusert trykk til et residuum som så ble opplost i 20 ml karbontetraklorid, ekstrahert med 20 ml 4-normal saltsyre, og ekstraktet ble igjen vasket med en mindre mengde karbontetraklorid. Ekstraktet ble noytralisert med en 10 N vandig natriumhydroksydlosning under avkjoling slik at pH ble justert til ca. 9- Losningén ble igjen ekstrahert med 20 ml karbontetraklorid. Ekstraktet ble vasket med vann og så torket over natriumsulfat. Blandingen ble så tilsatt 0.1 g aktivt karbon, filtrert og vasket med mindre mengder karbontetraklorid. Filtratet og vaskevæsken ble slått sammen, destillert under redusert trykk til et residuum som utkrystalliserte seg ved behandling med 2 ml isopropylalkohol til 0.7 g f 7 -4 % utbytte) av l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smeltepunkt 126° - 129°C.

V

Eksempel 5 Fremstilling av l- metyl- 5- fenyl- 7- klor- l, 3- dihydro-2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on.

En suspensjon av 11.67 g l-metyl-2-aminometyl-3-fenyl-5-klor-indolsulfat i 50 g eddiksyre ble tilsatt en losning av 11 g kromsyreanhydrid i 11 ml vann under avkjoling. Blandingen ble opparbeidet slik det er beskrevet i eksempel 3, og som utbytte fikk man 6.9 g (76.5 %) l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2-l,4-benzodiazepin-2-on, smeltepunkt 130° - 132°C.

På lignende måte ble de fSigende forbindelser fremstilt: 5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. l85°-l87°C, 5-fenyl-6-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 244°-245°C, 5-fenyl-8-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 214°-215°C, 5-fenyl-9-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 175°-176°C, 5-fenyl-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 220°-221°C, l-metyl-5-fenyl-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp.

132°-133°C, 1-etyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp.

127°-128°C, 1-cyklopropylmetyl-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hydroklorid, smp. 204°C (dekomp.)

Utgangsmaterialet ble fremstilt som folger:

En suspensjon av litiumaluminiumhydrid i eter fremstilt fra 6.7 g litiumhydrid, 1.6 g vannfri aluminiumbromid og vannfri aluminiumklorid i eter, ble porsjonsvis tilsatt 22.8 g l-metyl-3-fenyl-5-klor-indol-2-karboksamid. Blandingen ble rort i 20 minutter ved romtemperatur og så oppvarmet i 6 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen ble avkjolt hvoretter 55 ml vann ble tilsatt dråpevis. T)et organiske lag ble dråpevis tilsatt 26 g av en 30 % svovelsyre under avkjoling. Det utfelte bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og torket til l-metyl-2-aminometyl-3-fenyl-5-klor-indolsulfat, smeltepunkt 243<0> - 245°C (dekomp.).

Eksempel 6 Fremstilling av l- metyl- 5- fenyl- 7- klor- l, 3- dihydro-2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on.

En suspensjon av 10.0 g l-metyl-2-aminometyl-3-fenyl-5-klor-indolsulfat (oppnådd som angitt ovenfor) i 50 ml eddiksyre ble dråpevis tilsatt en losning av 5«4 g kromsyre i 5»5 ml vann med en temperatur under ca. 30°C. Blandingen ble rort ved romtemperatur over natten. 350 ml vann ble tilsatt og hele blandingen ble ekstrahert med karbontetraklorid. Den utskilte oljeaktige forbindelse ble fraskilt ved de-kantering og så opplost i aceton. Acetonlosningen ble konsentrert til torrhet, og residuuet ble krystallisert fra karbontetraklorid til l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-kromat. Forbindelsens infrarode spektre var identisk med det man fikk ved å behandle l-metyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-on med kromsyreanhydrid i eddiksyre.

Karbontetrakloridlaget ble torket over natriumsulfat og konsentrert til torrhet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra isopropanol til 4-02 g l-metyl-5-fenyl-2-klor-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med et smeltepunkt på 131° - 133°C. Eksempel 7 Fremstilling av l- cyklopropylmetyl- 5- fenyl- 7- klor- l, 3-dihydro- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on.

En losning av O.69 g l-cyklopropylmetyl-2-aminometyl-3-fenyl-5-klorindol i 10 ml eddiksyre ble tilsatt 1 ml av en vandig losning inneholdende 1.0 g kromsyreanhydrid under avkjoling. Reaksjonsblandingen var eksotermisk. Etter roring ved romtemperatur i 15 timer ble reaksjonsblandingen heilt over i 10 cnr 3 vann, avkjolt og deretter gjort alkalisk med 28 % vandig ammoniakk. Den resulterende losning ble ekstrahert med kloroform, hvorpå kloroformlaget ble torket over natriumsulfat. Losningsmidlet ble fjernet ved destillasjon, og residuuet ble opplost i 0.5 cnr etanol under oppvarming. Losningen ble så hensatt ved romtemperatur, bunnfallet filtrert og torket og ga l-cyklopropylmetyl-5-fenyl-7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Omkrystallisering fra etanol ga krystaller med smeltepunkt på 143° - 145°C.

Utgangsmaterialet ble fremstilt som folger:

<K>n blanding av 16.0 g etyl 3-fenyl-5-klorindol-2-karboksy-lat (oppnådd som angitt ovenfor), l60 cm^ toluen og l60 cm^ dimetyl-formamid ble tilsatt 3.0 g 50 % natriumhydrid. Etter roring ved romtemperatur i 2 timer ble 8.0 g cyklopropylmetylbromid tilsatt, og blandingen ble holdt på 110°C i 3 timer med roring. Reaksjonsbland ingen ble så heilt over i 400 crn^ isvann, det organiske lag ble ut-skilt mens vannlaget igjen ble ekstrahert med 150 cnr eter. Den samlede eterlosning ble vasket med saltvann, og så torket over natri-umsulf at, hvorpå losningsmidlet ble fjernet under destillasjon ved redusert trykk. Det oljeaktige residuum (19-4 g^ ble opplost i 20 cn<r >kloroform og ble tilsatt 5° cm^ petroleter for utkrystallisasjon. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med petroleter og torket til 15.2 g etyl l-cyklopropylmetyl-3-fenyl-5-klorindol-2-kar-

boksylat.

Utbytte: 8l %.

Omkrystallisering fra etanol ga et krystallinsk produkt

med smeltepunkt 113° - ll6°C.

En blanding av 2.0 g etyl l-cyklopropylmetyl-3-fenyl-5-klorindol-2-karboksylat, 0.62 g kaliumhydroksyd og 400 cm^ 95 f0

etanol ble oppvarmet under tilbakelop i 2 timer. Etterat losningsmidlet var fjernet ved destillasjon under redusert trykk, ble residuet opplost i vann, og losningen ble gjort sur med saltsyre for utfelling av et bunnfall. Dette bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og torket til 1.7 g l-cyklopropylmetyl^3-fenyl-5-klorindol-2-karboksylsyre. Smeltepunktet var 195° - 196°C. Omkrystallisering fra benzen hevet smeltepunktet til 197° - 198°C.

1.6 g tionylklorid ble tilsatt en suspensjon av 1.5 g 1-cyklopropylmetyl-3-fenyl-5-klorindol-2-karboksylsyre i 30 cnr<5> benzen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 8 timer, hvoretter benzenen og overskuddet av tionylklorid ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, noe som ga 1.6 g av et oljeaktig residuum. Dette ble opplost i 30 cnr vannfri eter, og gassformet ammoniakk ble tilfort losningen i 20 minutter under avkjoling og roring. Det dannede hvite bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann til 1-cyklopropylmetyl-3-fenyl-5-klorindol-2-karboksamid. Omkrystallisering fra benzen ga et rent produkt med smeltepunkt 187° - 188 G.

En suspensjon av 1.6 g litiumaluminiumhydrid i 300 crn^ torr eter ble tilsatt 3.0 g l-cyklopropylmetyl-3-fenyl-5-klorindol-2-kar-boksamid under roring. Blandingen ble tilbakelopskokt i 4 timer. Etterat reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen avkjolt, vann tilsatt dråpevis for å dekomponere overskuddet av litiumaluminiumhydrid. Eterlaget ble konsentrert til et residuum og dette var l-cyklopropylmetyl-2-aminometyl-3-fenyl-5-klorindol. For oppnåelse av hydrokloridet ble denne forbindelse opplost i en mindre mengde etanol, hvorpå 20 ml 38 % etanolisk saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert og hensatt i et kjoleskap for utfelling av et bunnfall. Dette ble oppsamlet ved filtrering og torket til 1-cyklopropyl-met'yl-2-aminometyl-3-f enyl-5-klorindolhydroklorid. .Omkrystallisering fra etanol ga krystaller med smeltepunkt 218° - 219.5°C.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av benzodiazepinderivater med formelen: .samt salter derav, hvor R-^ er hydrogen, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en cykloalkylmetylgruppe med 4-7 karbonatomer, og Rg er et hydrogen- eller halogenatom, karakterisert v e d - at 2-aminometylindolderivater med formelen:

hvor og Rg har samme betydning som angitt ovenfor, eller deres salter, omsettes med egnede oksydasjonsmidler, og, om onsket, fremstilles saltene av de erholdte forbindelser på i og for seg kjent måte.