NO123280B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO123280B
NO123280B NO163504A NO16350466A NO123280B NO 123280 B NO123280 B NO 123280B NO 163504 A NO163504 A NO 163504A NO 16350466 A NO16350466 A NO 16350466A NO 123280 B NO123280 B NO 123280B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
dibenzo
denotes
general formula
solution
Prior art date
Application number
NO163504A
Other languages
English (en)
Inventor
J Fouche
Original Assignee
Rhone Poulenc Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sa filed Critical Rhone Poulenc Sa
Publication of NO123280B publication Critical patent/NO123280B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme deri-
vater av dibenzocykloheptatrien.
Fra US-patent nr. 3.100.207 er det kjent 10-aminodibenzo-/~b,f7tiepiner og dibenzo/~~b,f7oksepiner. Disse forbindelser virker stimulerende på det sentrale nervesystem, de har antihistamin-
virkning og antispasmodisk virkning. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen adskiller seg fra disse kjente forbindelser både gjennom sin kjemiske struktur og ved at de også har antiemetisk, analgetisk og beroligende virkning.
Oppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte til frem-
stilling av nye, terapeutisk virksomme derivater av dibenzo/^ajd/<7>"-cykloheptatrien med den eenerelle formel
samt syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter herav, hvor X betegner et halogenatom, en alkoksygruppe, en alkyltiogruppe, en alkansulfinylgruppe eller en alkansulfonylgruppe, A betegner en rett eller forgrenet, divalent, mettet alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, idet minst 2 karbonatomer skiller gruppen Z og dibenzocykloheptatrienkjernen, og Z betegner en monoalkylamino- eller dialkylaminogruppe eller en heterocyklisk gruppe med den generelle formel
der R betegner et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, og R' betegner en alkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe, en hydroksyalkyl-oksyalkylgruppe, en fenylalkylgruppe eller en fenylalkenylgruppe, idet alkylgruppe.ne og alkyIdelene av forskjellige grupper X og R' inneholder 1-5 karbonatomer, og alkenyIdelene av fenylalkenylgruppene inneholder 2-5 karbonatomer, idet fremgangsmåten erkarakterisertved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
H - Z
hvor Z har den ovenfor angitte betydning, med et derivat av dibenzo/~a,d7cykloheptatrien med den generelle formel
hvor A og X har den ovenfor angitte betydning, og Y betegner en saaktiv esterrest, som et halogenatom eller en rest av en svovelsyre-eller sulfonsyreester, f.eks. en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe, hvoretter man hvis ønsket oksyderer svovelatomet i fremstilte forbindelser med formel I, hvor X betegner en alkyltiogruppe, hvoretter man eventuelt omdanner produktene med formel I til
tilsvarende syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon (benzen eller xylen) eller en alkohol (etanol). Det er spesielt fordelaktig å arbeide ved oppløsningsmidlets koketemperatur og i nærvær av overskudd av aminet med den generelle formel II, som virker som kondensasjons-middel.
Derivater av dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien med den generelle formel III kan fåes av tilsvarende alkoholer med den generelle formel
hvor A og X har samme betydning som ovenfor, overensstemmende med kjente fremgangsmåter for fremstilling av reaktive estere, idet man går ut fra tilsvarende alkoholer.
Derivatene av dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien med den generelle formel IV kan fremstilles på forskjellige måter, avhengig av strukturen ved kjeden A: a) Produktene IV, i hvilke kjeden A inneholder 3 karbonatomer mellom dibenzocykloheptatrien-kjernen og gruppen -0H, kan eksempelvis fremstilles ved å omsette et derivat av dibenzo/<->a,d_7-cykloheptadien med den generelle formel
hvor X har samme betydning som ovenfor, og en organomagnesium-forbindelse med den generelle formel:
hvor Hal betegner et halogenatom, A' betegner et rettlinjet toverdig hydrokarbonradikal med 3 karbonatomer, og B betegner en beskyttende gruppe som lett kan elimineres senere, idet resultatet blir et produkt med den generelle formel:
hvori man samtidig kan hydrolysere gruppen -OB og deshydrere eller hvilken man intermediært kan omdanne til et produkt med den generelle formel:
hvori man deretter omdanner gruppen -OB til gruppen -0H på kjent måte.
Reaksjonen mellom forbindelsen V og organomagnesiumfor-bindelsen VI tilveiebringes fortrinnsvis i et inert organisk oppløs-ningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon (benzen) eller en eter (dietyleter eller tetrahydrofuran) ved værelsetemperatur eller under svak oppvarmning. Deshydreringen tilveiebringes med kjente midler for deshydrering (f.eks. med alkoholisk hydrogenklorid-oppløsning eller svovelsyre). B betegner fortrinnsvis et benzylradikal.
Ketonderivatet av dibenzo/<->a,d7cykloheptadien med den generelle formel V, der X betegner et halogenatom eller et alkyl-, alkyloksy- eller alkyltioradikal, kan fremstilles ved cyklisering av substituerte fenyleddiksyrer med den generelle formel:
hvor X' betegner et halogenatom eller en alkyl-, alkyloksy- eller alkyltioradikal.
Denne cyklisering tilveiebringes fortrinnsvis ved å oppvarme produktene med den generelle formel IX i nærvær av poly-fosforsyre eller dens estere, fortrinnsvis ved en temperatur på 60-l80°C.
Man kan også på kjent måte omdanne produktene med den generelle formel IX til tilsvarende syreklorider, deretter tilveie- bringe cykliseringen av sistnevnte, ved hjelp av en reaksjon ifølge Friedel og Crafts, f.eks. ved hjelp av aluminiumklorid i et oppløs-ningsmiddel som karbondisulfid.
De substituerte fenyleddiksyrer med den generelle formel IX kan fremstilles av ortobenzylbenzosyrer med den generelle formel:
på kjent måte for omdanning av en syre til høyere homologer.
Syrene med den generelle formel X forestres først ved å bringes til å omsettes med metylalkohol og de dannede estere redu-seres, således at man får alkoholer med den generelle formel:
Disse alkoholer som behandles med et egnet halogenerings-middel, spesielt med et kloreringsmiddel, f.eks. tionylklorid, gir halogenerte derivater med den generelle formel: hvor Hal betegner et halogenatom, spesielt et kloratom. Under innvirkning av alkalimetallcyanid gir de halogenerte derivater med den generelle formel XII nitrilene med den generelle formel:
og hydrolyse av disse forbindelser gir syrer med den generelle formel IX.
Syrene med den generelle formel X kan fremstilles på i
og for seg kjent måte. En foretrukket fremgangsmåte består i under de av Friedel og Crafts foreslåtte reaksjonsbetingelser å bringe ftalsyreanhydrid til omsetning med en forbindelse med den generelle formel:
hvor X' har samme betydning som ovenfor, for å fremstille en orto-arylbenzosyre med den generelle formel:
og deretter redusere sistnevnte for å få en orto-benzylbenzosyre med den generelle formel X.
Sistnevnte trinn kan tilveiebringes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av hydrogengass i nærvær av en hydrerings-katalysator, som palladiunij eller heller ved hjelp av et reduksjons-middel som sink i ammoniakkalsk miljø.
Ketonene med den generelle formel V, der X betegner et alkansulfinyl- eller alkansulfonylradikal, kan fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende forbindelser med formelen V, hvor X betegner et alkyltioradikal, idet oksydasjonen kan tilveiebringes ved hjelp av oksygengass og eddiksyre i vannfase.
For å fremstille produkter med formelen IV, i hvilke kjeden A inneholder 3 karbonatomer mellom dibenzocykloheptatrien-kjernen og gruppen -0H, og X betegner et alkansulfinyl- eller alkan-sulf onylradikal, kan man også først fremstille produktene med den generelle formel VIII, hvor X betegner et alkyltioradikal, oksydere alkyltiogruppen i denne forbindelse for å omdanne samme til en alkan-sulf inyl- eller alkansulfonylgruppe, og deretter omdanne gruppen -OB til gruppen -0H på kjent måte. b) Med hensyn til produktene IV, hvor kjeden A er av typen: 1 2 hvor R betegner et hydrogenatom, og R betegner et metylradikal, kan man gå frem på følgende måte: Man bringer først overensstemmende med Reformatskys reaksjon derivatene av dibenzo/-<a,>d<_>7cykloheptadien med den generelle
formel V til å reagere med de halogenerte derivater med den generelle formel:
hvor Hal betegner et halogenatom,R<1>har samme betydning som ovenfor, og R betegner et alkylradikal med 1- H karbonatomer, for dannelse av esterderivatene av dibenzo/<->a,d7-cykloheptatrien med den generelle formel: hvor X, R"<*>"og R^ har samme betydning som ovenfor, hvoretter man omdanner disse forbindelser til de tilsvarende syreklorider med den generelle formel: hvor X og R<1>har samme betydning som ovenfor, på kjent måte (hydrolyse av estrene til syrer og deretter behandling med tionylklorid). Man bringer deretter syrekloridene med den generelle formel XVIII til å reagere med et organo-kadmiumderivat med den generelle formel hvor R 2 har samme betydning som ovenfor, som fortrinnsvis fremstilles "in situ" ved innvirkning av kadmiumklorid på organo-magnesium-forbindelsene med den generelle formel R 2 - Mg Hal, for å danne ketoner med den generelle formel
hvor X, R 1 og R 2 har samme betydning som ovenfor, som til slutt om-
dannes til alkoholer med den generelle formel IV på kjent måte ved reduksjon av ketoner til alkoholer, hvilken fremgangsmåte ikke fører til reduksjon av etenbindinger, spesielt ved innvirkning av et metallhydrid som kaliumborhydrid.
Reaksjonen med organo-kadmiumforbindelsen tilveiebringes fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon (benzen) eller en eter (dietyleter eller tetrahydrofuran), idet reaksjonsblandingen oppvarmes således at oppløsningsmidlet tilbakeløpskoker.
De forbindelser med formel I hvor X betegner et alkan-sulf inyl- eller alkansulfonylradikal, kan som nevnt fremstilles ved oksydasjon av fremstilte forbindelser med formel I, der X betegner j et alkyltioradikal. Denne oksydasjon kan eksempelvis gjennomføres ved hjelp av oksygengass og eddiksyre i vannfase.
De nye produkter med den generelle formel I kan eventuelt renses på fysikalsk måte (destillasjon, krystallisasjon, kromato-
grafi) eller på kjemisk måte (saltdannelse, krystallisasjon av saltene og nedbrytning av disse i alkalisk miljø). Ved disse fremgangsmåter har saltanionets natur ingen betydning og det eneste vilkår er at saltet skal være veldefinert og kunne krystallisere lett.
De nye forbindelser kan i henhold til oppfinnelsen omdannes til addisjonssalter med syrer og til kvaternære ammoniumsalter.
Syreaddisjonssaltene kan fremstilles ved å behandle de
nye forbindelser med sy-rer i egnede oppløsningsmidler: som organisk oppløsningsmiddel kan man anvende eksempelvis alkoholer, etere,
ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt utfelles etter eventuell konsentrasjon av oppløsningen og kan separeres ved filtrering eller dekantering.
De kvaternære ammoniumsaltene kan fremstilles ved å behandle de nye forbindelser med estere, eventuelt i et organisk oppløsningsmiddel, ved værelsetemperatur eller hurtigere ved en lett oppvarmning.
De nye produkter samt deres syreaddisjonssalter og deres kvaternære ammoniumsalter har interessante farmakodynamiske egen-skaper. De er meget aktive på spesielt sentral-nervesystemet, såflom nevroleptika, sedativa og beroligende midler. De har også en verdifull
antihistaminvirkning, antiemetisk og analgetisk virkning.
De nye forbindelser kan anvendes for medisinske formål, enten i baseform eller i form av addisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter, som er farmasøytisk tålbare, dvs. ikke toksiske,
når de anvendes i rimelige doser.
Som eksempel på farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter kan man nevne saltene av mineralsyrer (f.eks. klorhydrater, sulfater, nitrater, fosfater} eller organiske salter (f.eks. acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, teofyllin-acetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-8-oksynaftoater) eller substitusjonsderivater av disse syrer.
Farmasøytisk tålbare kvaternære ammoniumsalter er f.eks. esterderivat av mineralsyrer eller organiske syrer som klor-, brom-eller jodmetylater, -etylater, -allylater eller -benzylater, metyl-eller etylsulfater, benzensulfonater eller substitusjonsderivater av disse forbindelser.
Spesielt egnede forbindelser med formelen I er forbindelser med den generelle formel:
hvor Q betegner et hydrogenatom og n er lik 1,eller Q betegner et metylradikal og n er lik 0, Z' betegner en dimetylamino-, 4-metyl-piperazino-, 4-hydroksyetylpiperazino-, 4-hydroksyetoksyetylpiperazino- eller 4-hydroksypiperidinogruppe og X har samme betydning som ovenfor.
Spesielt verdifulle produkter er: 2-metoksy-ll-(3-dimetylaminopropyl)-dibenzo/^,d7cykloheptatrien, smp. 132°C,
2-metoksy-ll-(2-dimetylaminopropyl)-dibenzo/~a,d_7cykloheptatrien, smp. 96°C,
2-klor-ll-/~~3- (4-hydroksyetoksyetylpiperazino) -propyl7-dibenzo/~a ,d_7-cykloheptatrien, smp. for dihydrokloridet 230-232°C, 2-brom-ll-(3-dimetylaminopropyl)-dibenzo/~a,d7cykloheptatrien,
smp. 74-76°C.
I det følgende skal oppfinnelsen belyses nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1.
Til 100 cm^ av en benzenoppløsning av 2-metoksy-ll-(3_ metansulfonyloksypropyl)-dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien som fremstilles på nedenfor angitt måte, settes 430 cm^ av en benzenoppløs-ning av dimetylamin (5 mol dimetylamin pr. liter oppløsning). Blandingen oppvarmes til 100°C i 17 timer. Etter avkjøling behandles reaksjonsblandingen med 500 cm^ destillert vann og 50 cm^ 10-n alkalihydroksyd. Den vannholdige oppløsning dekanteres og vaskes med 300 cm^ eter. De organiske oppløsninger forenes og vaskes til nøytralitet seks ganger med totalt 3000 cnr - i destillert vann, hvoretter de ekstraheres to ganger med tilsammen 600 cm^ 2-n metansulfonsyre. De forenede sure oppløsninger gjøres basiske med 150 cm^ 10-n alkalihydroksyd. Oljen ekstraheres to ganger med totalt 600 cm^ eter. Eteroppløsningen forenes og vaskes to ganger med totalt 600 cm^ destillert vann, tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og inndampes.
Den oljeaktige rest (11,5 g) destilleres under redusert trykk (0,03 mm Hg). Man får 8,9 g av en middelfraksjon med et kokepunkt på 170-190°C under 0,03 mm Hg. Denne oljefraksjon oppløses i 35 cm^ etylacetat. Den dannede oppløsning helles i en kokende oppløsning av 3,35 g maleinsyre i 270 cm^ etylacetat. Etter 4 timers avkjøling ved 3°C lufttørkes de dannede krystaller, vaskes to ganger med tilsammen 36 cm^ kald etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg). Man får 10 g maleat av 2-metoksy-ll-(3-dimetylamino-propyl)-dibenzo/</>~a,d7cykloheptatrien som smelter ved 132°C.
2-metoksy-ll-(3-metansulfonyloksypropyl)-dibenzo/<->a,d7-cykloheptatrien i ganske uren tilstand fremstilles på følgende måte:
a) Fremstilling av 2-(4-metoksybenzyl)-benzosyre.
Man hydrerer under 40 kg hydrogengass og ved en temperatur
på 70°C 350 g 2-(4-metoksybenzyl)-benzosyre i 2300 cm^ metanol i nærvær av 66 g av en katalysator bestående av palladium på kull (til 2,855 palladium).
Etter avkjøling adskilles katalysatoren ved filtrering
og man vasker med 800 cm^ metanol. Etter inndampning av metanol-oppløsningen under redusert trykk får man 324 g 2-(4-metoksybenzyl)-benzosyre som smelter ved 111-112°C.
2-(4-metoksybenzyl)-benzosyre med et smp. på l44-l45°C som anvendes som utgangsmateriale, fremstilles ifølge Lin-Che-King,
Ann. Ch. 13_, 317 (1940), ved kondensasjon av ftalsyreanhydrid og anisol i nitrobenzen i nærvær av aluminiumklorid. b) Fremstilling av metyl-2-(4-metoksybenzyl)-benzoat.
Man setter i løpet av 45 minutter 135 cm3 svovelsyre
(d = 1,83) til en blanding som omrøres og avkjøles til 8°C og som består av 324 g 2-(4-metoksybenzyl)-benzosyre og 2900 cm' metanol.
Man oppvarmer deretter til tilbakeløp i 4 timer. Man avdestillerer under vanlig trykk 1700 cm' metanol og avkjøler, hvoretter resten helles i en blanding som opprøres og som består av 900 cm3 vann og 1800 cm' metylenklorid. Man dekanterer den organiske oppløsning og vasker den vannholdige rest to ganger med 500 cm' metylenklorid. Klorometylenekstraktene forenes og vaskes suksessivt med 1000 cm' vann, 300 cm' av en vannoppløsning av natriumbikarbonat (550 og 500 cm' vann. Etter tørking med natriumsulfat inndampes oppløsningsmidlet og resten destilleres under redusert trykk. Man får 324 g metyl-2-(4-metoksybenzyl)-benzoat (kokepunkt 0,3 mm Hg = 150-160°C).
c) Fremstilling av 2-(4-metoksybenzyl)-benzylalkohol.
Til en oppløsning av 48,1 g litium- og aluminiumhydrid
i 750 cm' vannfritt tetrahydrofuran settes under omrøring i løpet av 1 time 324 g av ovennevnte-ester. Man oppvarmer deretter i 1 time i oljebad til 80°C. Reaksjonsblandingen avkjøles ved hjelp av et isbad, behandles suksessivt med 58 cm^ vann, 48 cm' av en vann-oppløsning av 20^-ig alkalihydroksyd og 20 cm' vann. Man omrører i en time, filtrerer og vasker den oljeaktige masse med 150 cm<3>tetrahydrofuran og deretter med tre ganger 200 cm' eter. Man konsentrerer filtratet under 20 mm Hg og destillerer oljeresten under 0,2 mm Hg. Man får 278,7 g 2-(4-metoksybenzyl)-benzylalkohol (med et kokepunkt på 0,2 mm Hg = 170-l80°C, smp. = 30°C9.
d) Fremstilling av 2-(4-metoksybenzyl)-benzylklorid.
Man setter i løpet av 90 min. 165,5 g tionylklorid til
en oppløsning som omrøres og avkjøles til 20°C og består av 278,7 g 2-(4-metoksybenzyl)-benzylalkohol og 700 cm' kloroform. Man oppvarmer deretter til tilbakeløp til gassutviklingen opphører (ca.
4 timer). Reaksjonsblandingen avkjøles, 600 cm' vann tilsettes,
man dekanterer og den organiske rest vaskes med 200 cm3 av en vann-oppløsning som er 5#-ig med hensyn til natriumbikarbonat, og deretter med 200 om' vann. Etter tørkning med natriumsulfat og konsentrering under redusert trykk får man 298 g 2-(4-metoksybenzyl)-benzylklorid
(kokepunkt 0,7 mm Hg = 150-158°C, smp. = 36°C).
e) Fremstilling av 2-(4-metoksybenzyl)-fenylacetonitril. Man oppvarmer til tilbakeløp i 7 timer en blanding som består av 94 g kaliumcyanid, 400 cm' vann, 1500 cm' etanol og 298 g 2-(4-metoksybenzyl)-2-benzylklorid. Man destillerer under 30 mm Hg 1300 cm' vannholdig etanol og etter avkjøling settes til resten 1850 cm' destillert vann og 85O cm' metylenklorid. Den organiske rest dekanteres og man ekstraherer den vannholdige rest med 500 cm' metylenklorid. Klorometylenekstraktene forenes og vaskes med 1000 cm ■5 vann. Etter tørknmg med natriumsulf at inndampes den organiske oppløsning under nedsatt trykk. Man får 266,7 g 2-(4-metoksybenzyl)-fenylacetonitril som smelter ved 65°C. f) Fremstilling av 2-(4-metoksybenzyl)-fenyleddiksyre.
Man oppvarmer til tilbakeløp i 24 timer en oppløsning
av 266,7 g av ovennevnte nitril i 76O cm' etanol med 190 g kalium-hydroksyd i pastillform i 190 cm' vann. Etter etanolens inndampning ved atmosfæretrykk blandes resten med 38O cm' vann og 500 cm' metylenklorid. Man avkjøler i isbad og tilsetter under omrøring i løpet av 1 time 310 cm' saltsyre (d = 1,19). Man tilsetter 150 cm' vann for å oppløse mineralsaltene og 300 cm? metylenklorid. Man dekanterer den organiske rest og vasker den vannholdige rest med 400 cm' metylenklorid. Den totale metylenkloridoppløsning vaskes med 400 cm' vann, tørkes med natriumsulfat og konsentreres deretter under nedsatt trykk. Etter omkrystallisering av den oljeaktige rest i cykloheksan får man 196 g 2-(4-metoksybenzyl)-fenyleddiksyre, som
smelter ved 70°C.
g) Fremstilling av 2-metoksy-ll-okso-dibenzo/<->a,d7-cykloheptadien.
Til en blanding som omrøres og har en temperatur på 80°C og består av 900 cm' ortofosforayre (d =' 1,41) og 1500 g fosforsyreanhydrid, settes i løpet av 30 min. 154 g 2-(4-metoksybenzyl)-fenyleddiksyre (kokepunkt = 70°C). Reaksjonsblandingen holdes deretter i 90 min. ved 80°C, kjøles deretter og helles på en blanding av 3 kg is og 3 liter eter under omrøring. Man dekanterer og vasker den vannholdige rest med 2 liter eter. Eteroppløsningene forenes og vaskes med 1 liter destillert vann, deretter med 600 cm' 0,5-n alkalihydroksyd og endelig med 1 liter destillert vann. Den dannede oppløsning tørkes med vannfritt natriumsulfat i nærvær av aktivt kull, filtreres og konsentreres. Man får 119,3 g rød olje, som man destillerer. Man får således 87 g av et produkt som koker ved 20°C under 0,7 mm Hg og etter, omkrystallisering i 170 cm' etanol gir 80 g 2-metoksy-ll-okso-dibenzo/~a,d7cykloheptadien, som smelter ved 82-84°C. h) Fremstilling av 2-metoksy-ll-hydroksy-ll-(3-benzyloksy-propyl)-dibenzo/—a,dTcykloheptadien.
Til en suspensjon av 6,75 g magnesiumspon i 150 cm' vannfri eter i nærvær av spor av jod settes i løpet av 45 minutter en oppløsning av 63,5 g l-brom-3-benzyloksypropan i 150 cm' vannfri eter. Oppløsningen avfarges. Reaksjonen skjer ved tilbakeløp med eter. Når tilsetningen er avsluttet oppvarmes reaksjonsblandingen i 1 time under tilbakeløp. Etter avkjøling tilsettes i løpet av 5 min. til den således fremstilte magnesiumoppløsning en oppløsning av 22 g 2-metoksy-ll-okso-dibenzo/—a,d7cykloheptadien i 350 cm' eter. Den dannede oppløsning oppvarmes endelig til tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling til 25°C tilsettes forsiktig 100 cm' destillert vann, deretter en oppløsning av 230 g ammoniumklorid i 800 cm' destillert vann og endelxg 500 citk ■7 eter. Vannoppløsningen dekanteres og vaskes med 500 cnr 3 eter. De forenede eteroppløsninger vaskes til nøytralitet tre ganger med tilsammen 1500 cm' destillert vann og tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og inndampes. De lett flyktige produkter elimineres ved oppvarmning til 150°C under nedsatt trykk (0,1 mm Hg) i løpet av 1 time. Den dannede oljelignende rest (46,4 g) oppløses i 350 cm' kokende isopropyloksyd. Etter 4 timers avkjøling til 3°C lufttørkes de dannede krystaller, vaskes med 50 cm 3 kald isopropyloksyd og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg). Man får 26,9 g 2-metoksy-ll-hydroksy-ll-(3-benzyloksypropyl)-dibenzo/<->a,d7-cykloheptadien som smelter ved 100-101°C.
i) Fremstilling av 2-metoksy-ll-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/""a,d7cykloheptatrien.
27 g 2-metoksy-ll-hydroksy-ll-(3-benzyloksypropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptadien behandles i autoklav ved 100°C i 16 timer med 225 cm' av en hydrogenkloridoppløsning i vannfri etanol (6,2 mol hydrogenklorid pr. liter oppløsning). Etter avkjøling og inndampning av oppløsningsmidlet behandles resten med 350 cm' eter. Den dannede organiske oppløsning vaskes tre ganger med tilsammen
900 cm' destillert vann, tørked med vannfritt kaliumkarbonat og inndampes. De lett flyktige produkter elimineres ved oppvarmning til 150°C under nedsatt trykk (0,1 mm Hg) i 90 min. Man får 21 g
2-metoksy-ll-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien.
j) Benzenoppløsning av 2-metoksy-ll-(3-metansulfonyloksy-propyl)-dibenzo/-a, dTcykloheptatrien.
En oppløsning av 20,8 g 2-metoksy-ll-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/ a,d7cykloheptatrien i rå tilstand i 300 cm' vannfri pyridin behandles ved -10°C med 17 g metansulfonylklorid. Temperaturen opprettholdes deretter i 2 timer ved -10°C, deretter i 1 time og 30 min.
o .3
ved 0 C. Reaksjonsproduktene helles i 1000 cm-^ isvann og ekstraheres tre ganger med tilsammen 1050 cm' benzen. Benzenoppløsningene forenes og vaskes med totalt 1000 cm' 2-n klorhydrogensyre, deretter tre ganger med totalt 1500 cm' isvann. Den organiske restoppløsning •tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk (20 mm Hg) til et volum på 100 cm'.
Eksempel 2.
Til 100 cm' benzenoppløsning av 2-metoksy-ll-(2-metan-sulfonyloksypropyl)-dib'enzo/—a,d7cykloheptatrien, som er dannet på nedenfor angitt måte, settes 150 cm' av en benzenoppløsning av dimetylamin (5,3 mol dimetylamin pr. liter oppløsning). Oppløsningen oppvarmes i autoklav til 100°C i 21 timer. Etter avkjøling behandles reaksjonsblandingen med 300 cm' destillert vann og 150 cm<3>benzen. Benzenoppløsningen dekanteres og ekstraheres to ganger med totalt 400 cm' 2-n metansulfonsyre. De sure oppløsninger forenes og vaskes med 200 cm' eter, gjøres basiske med 100 cm' 10-n alkalihydroksyd. Den dannede olje ekstraheres to ganger med tilsammen 400 cm' eter. Eteroppløsningene forenes og vaskes fire ganger med totalt 1000 cm' destillert vann, tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og inndampes. Den oljeaktige rest (3,4 g) oppløses i 9,0 cm' kokende isopropyleter. Etter 15 timers avkjøling ved 3°C lufttørkes de dannede krystaller, vaskes to ganger med totalt 4 cm' kald isopropyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg). Man får 2,6 g 2-metoksy-ll-(2-dimetyl-aminopropyl)-dibenzo/-a,d7cykloheptatrien, som smelter ved 96°C.
2-metoksy-ll-(2-metansulfonyloksypropyl)-dibenzo/ a ,d7-cykloheptatrien fremstilles på følgende måte: a) Fremstilling av (2-metoksy-ll-dibenzo/<->a,dTcyklo-heptatr ienyl)-eddiksyre .
En blanding av 20 g sinkpulver, 220 cm' vannfri benzen, 220 cm' vannfri toluen, 33,5 g etylbromacetat og 23,8 g 2-metoksy-ll-okso-dibenzo/—a,dTcykloheptadien oppvarmes til tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling behandles reaksjonsblandingen med 250 cm' eter
9
og 250 cm 3 2-n eddiksyre. Smkresten separeres ved filtrering, vaskes suksessivt med 50 cm' 2-n eddiksyre og 50 cm' eter. Filtratet dekanteres. Den organiske oppløsning vaskes med 300 cm' av en mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat, deretter med tre ganger 600 cm' destillert vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og inndampes.
Den oljeaktige rest (32,3 g) behandles med 350 cnr 3 dioksan og 250 cnr3 2-n saltsyre. Den dannede blanding oppvarmes i 7 timer under tilbake-løp'. Etter avkjøling inndampes dioksanoppløsningen under redusert trykk (20 mm Hg). Resten ekstraheres med 800 cm' eter. Den dannede eteroppløsning vaskes tre ganger med totalt 900 cm' destillert vann og ekstraheres to ganger med totalt 500 cm' 2-n alkalihydroksyd.
De forenede alkaliske oppløsninger vaskes med 200 cm' eter, surgjøres med 120 cm' konsentrert saltsyre (d = 1,19). Den dannede olje ekstraheres to ganger med totalt 800 cm' eter. De forenede eteroppløs-ninger tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Resten (22 g) oppløses i 110 cm3 kokende etylacetat. Etter 3 timers av-kjøling ved 3°C lufttørkes de dannede krystaller, vaskes to ganger med totalt 25 cm' kald etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg). Man får 12 g (2-metoksy-ll-dibenzo/"~a,d7cyklohepta-trienyl)-eddiksyre, som smelter ved 174-175°C. b) Fremstilling av 2-metoksy-ll-klorkarbonylmetyldibenzo- £ a,d7cykloheptatrien.
Man får 12,0 g 2-metoksy-ll-klorkarbonylmetyldibenzo-/—a,d7cykloheptatrien (smp. = 88°C) ved å bringe 10,2 g tionylklorid til å reagere med 12,0 g (2-metoksy-ll-dibenzo/—a,d_7-cyklohepta-trienyl)-eddiksyre i 110 cm' benzen med tilbakeløp i løpet av 2 timer. c) Fremstilling av 2-metoksy-ll-(2-oksopropyl)-dibenzo/ a,d_7cykloheptatrien.
En oppløsning av metylmagnesiumbromid i eter (fremstilt av 2,3 g magnesiumspon, 120 cm' vannfri eter og 18 g metylbromid) behandles med 18,9 g vannfri kadmiumklorid. Etter 15 minutters oppvarmning med tilbakeløp destilleres eteren og erstattes samtidig med vannfri benzen. Reaksjonsblandingen som avkjøles til 25°C, behandles med 14 g 2-metoksy-ll-klorkarbonylmetyl-dibenzo/<->a,d_7-cykloheptatrien, som er oppløst i 140 cm' vannfri benzen. Man oppvarmer til tilbakeløp i løpet av 90 min. Etter avkjøling behandles reaksjonsproduktene med M50 cm' saltsyre. Vannfasen dekanteres og vaskes med 150 cnr 3 benzen. Benzenoppløsningene forenes og vaskes to ganger med totalt 600 cnr 3 destillert vann, deretter med 100 cm<3>
N alkalihydroksyd og endélig to ganger med totalt 500 cm' destillert vann. Etter tørkning med vannfritt magnesiumsulfat inndampes benzenen. Resten destilleres under redusert trykk. Man får 8,4 g 2-metoksy-ll-(2-oksopropyl)-dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien, som koker ved 185-190°C under et trykk på 0,05 mm Hg. d) Fremstilling av 2-metoksy-ll-(2-metansulfonyloksypropyl)-dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien.
8,4 g 2-metoksy-ll-(2-oksopropyl)-dibenzo/<->a,d7cyklo-heptatrien oppløses i 140 cm' metanol og behandles med 3,3 g kaliumborhydrid i en oppløsning av 35 cm.' destillert vann. Etter 17 timer ved 25°C fortynnes reaksjonsblandingen med 100 cm' destillert vann. Metanolen inndampes under redusert trykk (20 mm Hg). Resten gjen-oppløses i 150 cm destillert vann, 60 omJ 5-n alkalihydroksyd og 150 cm' eter. Vannoppløsningen dekanteres og vaskes med 150 cm' eter. Eteroppløsningene forenes og vaskes to ganger med totalt 400 cm' destillert vann, tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og inndampes. Man får 7, k g 2-metoksy-ll-(2-hydroksypropyl)-dibenzo/<->a,d7cyklo-heptatrien i rå tilstand og i form av en olje, som oppløses med 100 cm' vannfri pyridin og behandles ved -10°C med 6,1 g metansulf onylklorid. Temperaturen opprettholdes i 1 time ved -10°C og deretter i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsproduktene helles i 500 cm' isvann og ekstraheres tre ganger totalt med 600 cm' benzen. De forenede benzenoppløsninger vaskes med totalt 800 cm' N saltsyre, hvoretter det vaskes to ganger med totalt 600 cm' kaldt destillert vann. De organiske restoppløsninger tørkes med vannfritt magnesium-sulf at og inndampes under redusert trykk (20 mm Hg) til et volum på 100 cm'.
Eksempel 3-
Til 150 cnr av en benzenoppløsning av 2-klor-ll-(3~nietan-sulfonyloksypropyl)-dibenzo/-a,d7<c>yklohe<p>fcatrien, som er dannet på nedenfor angitte måte, settes 150 cm' av en benzenoppløsning av dimetylamin (6 mol dimetylamin pr. liter oppløsning). Blandingen oppvarmes i autoklav ved 100°C i 15 timer. Etter avkjøling behandles reaksjonsblandingen med 300 cm'.destillert vann, 30 cm' 10-n alkalihydroksyd og 500 cm' eter. Den organiske oppløsning vaskes tre ganger med totalt 1500 cm' destillert vann, ekstraheres deretter med tre ganger totalt 550 cm' av en vannoppløsning av 2-n metansulf onsyre. De sure oppløsninger forenes og vaskes med 200 cm' eter og gjøres basiske med 150 cm' 10-n alkalihydroksyd. Den dannede olje ekstraheres tre ganger med totalt 900 cm' eter. De forenede eter-oppløsninger vaskes fire ganger med 200 cm' destillert vann, tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og inndampes. Den krystalliserte rest (7,8 g) oppløses i 25 cm' aceton og behandles med 7,1 cm' vannfri hydrogenkloridoppløsning i vannfri eter (4,25 mol syre pr. liter oppløsning). Etter 17 timers avkjøling ved 30°C lufttørkes de dannede krystaller, vaskes to ganger med totalt 45 cm' vannfri eter og tørkes til konstant vekt under redusert trykk (0,1 mm Hg) ved 60°C. Man får 7,&5 g hydroklorid av 2-klor-ll-(3-dimetylaminopropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, som smelter først ved 190°C og deretter ved 210°C.
2-klor-ll- (3-metansulf onyloksypropyl) -dibenzo/-a,dT-cykloheptatrien fremstilles på følgende måte: '-fremstilling av 19^ g 2-klor-ll-(3-benzyloksypropyl)-dibenzo/ a,d_7cykloheptatrien i rå tilstand og i form av en olje ved behandling med en eteroppløsning av 3-benzyloksypropylmagnesiumbromid (fremstilt av 21,6 g magnesium, 206 g l-brom-3-benzyloksypropan og 1000 cm' vannfri eter) og 145 g 2-klor-ll-okso-dibenzo/—a,dTcyklo-heptadien.
Fremstilling av 145 g 2-klor-ll-(3-acetoksypropyl)-dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien i rå tilstand og i form av en olje ved å oppvarme til tilbakeløp i 3 timer en blanding som består av 194 g 2-klor-ll-(3-benzyloksypropyl)-dibenzo/ a,dTcykloheptatrien, 2,3 liter eddiksyre og 420 cm' 5_n vannoppløsning av hydrogenklorid.
Fremstilling av 72,5 g 2-klor-ll-(3_hydroksypropyl)-dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien (smp. = 92-94°C) ved å behandle 144 g 2-klor-ll-(3-acetoksypropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien med alkalihydroksyd i en vann-etanoppløsning under tilbakeløp.
Fremstilling av 2-klor-ll-(metansulfonyloksypropyl)-dibenzo/-a,dTcykloheptatrien ved innvirkning av 6,9 g metansulfonylklorid på 8,5 g 2-klor-ll-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/-a,dTcyklohepta-trien i pyridin ved -10°C. Det dannede rå produkt oppløses i benzen (oppløsningens sluttvolum: 150 cm').
2-klor-ll-okso-dibenzo/—a,dTcykloheptadien (smp. = 104°C), som anvendes ved denne fremstilling, kan fremstilles på samme måte som ved fremstilling av 2-metoksy-ll-okso-dibenzo/ a,dTcykloheptadien (se eksempel 1) men under anvendelse av 2-(4-klorbenzyl)-benzosyre (smp. = 130°C) og med suksessiv behandling med følgende produkter: 2-(4-klorbenzyl)-metylbenzoat, som destillerer ved
170-175°C under redusert trykk ved 0,3 mm Hg,
2-(4-klorbenzyl)-benzylalkohol, som destillerer ved l80-l84°C under redusert trykk ved 0,35 mm Hg,
2-(4-klorbenzyl)-benzylbromid, som smelter ved 58°C,
2-(4-klorbenzyl)-fenylacetonitril, som destillerer vedl68-170°C under redusert trykk ved 0,3 mm Hg,
2-(4-klorbenzyl)-fenyleddiksyre, som smelter ved
l40°C og som cykliseres i 2-klor-ll-okso-dibenzo/<->a,dTcykloheptadien under oppvarmning i nærvær av en blanding av ortofosforsyre og fosforsyreanhydrid.
Eksempel 4.
Til 100 cm' av en benzenoppløsning av 2-klor-ll-(3-metansulfonyloksypropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, fremstilt overensstemmende med eksempel 3, idet man imidlertid går ut fra 5,7 g 2-klor-ll-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, tilsetter 240 cm' av en benzenoppløsning av monometylamin (2,5 mol metylamin pr. liter oppløsning). Man' arbeider overensstemmende med eksempel 3- Man får 5,25 g hydrokloridet av 2-klor-ll-(3~metyl-aminopropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, som smelter ved l86-l88°C.
Eksempel 5-
Til 100 cm' av en benzenoppløsning av 2-klor-ll-(3-metansulfonyloksypropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, som fremstilles overensstemmende med eksempel 3, idet man imidlertid går ut fra 7,1 g 2-klor-ll-(3-hydroksypropyl)dibenzo/~a,dTcyklohepta-trien, tilsetter 9,2 g dietylamin. Man arbeider overensstemmende med eksempel 3- Man får 5,1 g hydroklorid av 2-klor-ll-(3-dimetyl-aminopropyl)-dibenzo/—a,dTcykloheptatrien, som smelter ved 175°C. Eksempel 6.
Til 75 cm' av en benzenoppløsning av 2-klor-ll-(3-nietan-sulfonyloksypropylJ-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, som er dannet i henhold til eksempel 3, idet man imidlertid går ut fra 5,1 g 2-klor-ll-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien og tilsetter 6,4 g pyrrolidin. Man går frem overensstemmende med eksempel 3 og får 4,5 g hydroklorid av 2-klor-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, som smelter ved 210-2l4°C.
Eksempel 7-
Man får frem overensstemmende med eksempel 6, men erstatter pyrrolidin med 7,65 g piperidin og får 5,8 g av en rå base. , Ved innvirkning av vannfri metansulfonsyre på det rå produkt, som er oppløselig i vannfri etanol, får man 5S25 g metansulfonat av 2-klor-ll-(3-piperidinopropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, som smelter ved 170-172°C.
Eksempel 8.
Man oppvarmer i 5 timer til tilbakeløp en blanding som består av 7,55 g 2-klor-ll-(3-klorpropyl)-dibenzo/-a,dTcyklohepta-trien, 2,52 g 4-hydroksypiperidin, 100 cm' dimetylformamid og 4,2 g natriumbikarbonat. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen behandles den med 1000 cn<r>destillert vann og ekstraheres tre ganger med totalt 900 cm' eter. De forenede eteroppløsninger vaskes med 200 cm' destillert vann og ekstraheres to ganger med totalt 500 cm' vannholdig 2-n metansulfonsyre. De sure oppløsninger forenes og vaskes med 150 cm' eter, gjøres alkaliske med 150 cm' 10-n alkalihydroksyd. Den dannede olje ekstraheres tre ganger med totalt 750 cm' eter. Eteroppløsningene forenes og vaskes to ganger med totalt 1000 cm' destillert vann, tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og inndampes. Resten (7,4 g) omdannes til hydroklorid i etanol. Etter tørkning til konstant vekt under nedsatt trykk (0,1 mm Hg) ved 80°C og deretter hydrering under atmosfæretrykk får man 5,2 g klorhydrat av 2-klor-ll-/<_>3-(4-hydroksypiperidino)-propylTdibenzo/—a,dTcykloheptatrien, som opptar 7% vann og smelter ved l45°C.
Man får 49,5 g 2-klor-ll-(3_klorpropyl)-dibenzo/<->a,dT-cykloheptatrien (smp. = 76-78°C) ved innvirkning av 42 g tionylklorid på 50 g 2-klor-ll-(3-hydroksypropyl)dibenzo/ a,dTcyklohepta-trien i kloroform i nærvær av 3 g dimetylformamid.
Eksempel 9»
Man går frem i overensstemmelse med eksempel 8, men erstatter 4-hydroksypiperidin med 2,5 g 1-metylpiperazin og får 9,8 g bis-metansulfonat av 2-klor-ll-/<->3-(4-metylpiperazino)-propylT-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, som opptar k% vann og smelter ved 198°C og deretter ved 215-220°C.
Eksempel 10.
Man går frem overensstemmende med eksempel 8, men erstatter 4-hydroksypiperidin med 3>25 g 1-hydroksyetyl-piperazin og får 9)1 g hydroklorid av 2-klor-ll-/<->3-(4-hydroksyetylpiperazino)-propylT-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, som smelter ved 240-242°C. Eksempel 11.
Man går frem overensstemmende med eksempel 8, men erstatter 4-hydroksypiperidin med 4,35 g 1-hydroksyetoksy-etyl- piperaziri og får 8,3 g hydroklorid av 2-klor-ll-/ 3-(4-hydroksyetoksyetylpiperazino)-propyl7dibenzo/~a,dTcykloheptatrien som smelter ved 230-232°C.
Eksempel 12.
Man går frem overensstemmende med eksempel 8, men erstatter 4-hydroksypiperidin med 4,4 g 1-benzylpiperazin og får 10,4 g bis-metansulfonat av 2-klor-ll-/—3-(4-benzylpiperazino)-propyl7-dibenzo//~a,dTcykloheptatrien som smelter ved 230-231°C.
Eksempel 13.
Man går frem overensstemmende med eksempel 8, men erstatter 4-hydroksypiperidin med 5505 g 1-cinnamylpiperazin og får etter krystallisering i acetonitril 7,6 g 2-klor-ll-/~3-(4-cinnamyl-piperazino)-propylT-dibenzo/~a,d7cykloheptatrien, som smelter ved 106-107°C.
Eksempel 14.
Til 150 cm' av en benzenoppløsning av 2-brom-ll-(3-metan-sulfonyloksypropyl)-dibenzo/~a,dTcykloheptatrien, som fåes ved å gå ut fra 18 g 2-brom-ll-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/~a,dTcykloheptatrien på den i eksempel 3 beskrevne måte for fremstilling av tilsvarende 2-klor-derivat, settes 75 g dimetylamin, som er oppløst i 100 cm' benzen. Man går frem overensstemmende med eksempel 3 og får 21,1 g maleat av 2-brom-ll-(3-dimetylaminopropyl)-dibenzo/<->a,dTcyklohepta-trien, som smelter ved 155-157°C Basen smelter ved 74-76°C.
2-brom-ll-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/~a,dTcykloheptatrien kan fremstilles på følgende måte: Fremstilling av 6l g 2-brom-ll-(3_benzyloksypropyl)-dibenzo/-a,d7cykloheptatrien i uren tilstand og i form av en olje ved innvirkning av en eteroppløsning av 3-benzyloksypropylmagnesiumbromid (fremstilt av 6,5 g magnesium, 62,1 g l-brom-3-benzyloksypropan og 450 cm' vannfri eter) og 51,7 g 2-brom-ll-okso-dibenzo/~a, dTcykloheptadien.
Fremstilling av 50 g 2-brom-ll-(3-acetoksypropyl)-dibenzo/-a,dTcykloheptatrien i uren tilstand og i form av en olje ved oppvarmning til tilbakeløp i 6 timer av en blanding som består av 6l g 2-brom-ll-(3-benzyloksypropyl)-dibenzo/—a,dTcykloheptatrien, 770 g eddiksyre og 170 cm' vandig 5_n saltsyre.
Fremstilling av 42,4 g 2-brom-ll-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/-a,d7cykloheptatrien, smp. = 96-°8°C, ved innvirkning av alkalihydroksyd, som er oppløst i vann-etanol, på 50 g 2-brom-ll-
(3-acetoksypropyl)-dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien under tilbakeløp.
2-brom-ll-okso-dibenzo/—a,dTcykloheptadien, som smelter ved 106°C og anvendes ved fremstillingen, kan selv fremstilles som 2-klor-ll-okso-dibenzo/—a,dTcykloheptadien, idet man går ut fra 2-(4-brombenzyl)-benzosyre og deretter anvender følgende produkter: 2-(4-brombenzyl)-metylbenzoat, som smelter ved 56°C, 2-(4-brombenzyl)-benzylalkohol (kokepunkt 0,2 mm Hg = l65-l67°C), 2-(4-brombenzyl)-benzylbromid, som smelter ved 72°C, 2-(4-brombenzyl)-fenylacetonitril (kokepunkt 0,5 mm Hg = 175-178°C9, 2-(4-brombenzyl)-fenyleddiksyre som smelter ved l66°C og cykliseres ved oppvarming i nærvær av ortofosforsyre og fosforsyreanhydrid. Eksempel 15.
Til 100 cm' av en benzenoppløsning av 2-metyltio-(3-metansulfonyloksypropyl)-dibenzo/""a,dTcykloheptatrien, som fåes av 8,4 g 2-metyltio-ll-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien på den i eksempel 3 beskrevne måte for tilsvarende 2-klor-derivat, settes 130 cm' av en benzenoppløsning av dimetylamin, 6,5 mol dimetylamin pr. liter oppløsning. Man går frem overensstemmende med eksempel 3. Man får 9S0 g maleat av 2-metyltio-(3_dimetylamino-propyl)-dibenzo/~~a,dTcykloheptatrien, som smelter ved ll6°C.
2-metylt io-11- (3-hydroksypropyl) -dibenzo/"~a, dTcyklo-heptatrien kan fremstilles på følgende måte: Fremstilling av 40,7 g 2-metyltio-ll-(3-benzyloksy-propyl)-dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien i uren tilstand og i form av en olje ved innvirkning av en eteroppløsning av 3-benzyloksypropylmagnesiumbromid (fremstilt.av 4,3 g magnesium, 41 g l-brom-3-benzyloksypropan og 270 cm' vannfri eter) på 30,4 g 2-metyltio-ll-okso-dibenzo/-a,d7cykloheptadien.
Fremstilling av 38 g 2-metyltio-ll-(3-acetoksypropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien i uren tilstand og i form av en olje ved oppvarmning til tilbakeløp i 3 timer av en blanding som består av 46 g 2-metyltio-ll-(3-benzyloksypropyl)-dibenzo/<->a,d7cyklo^-heptatrien, 525 g eddiksyre og 130 cm' vandig 5-n saltsyre.
Fremstilling av 21,3 g 2-metyltio-ll-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/-a,dTcykloheptatrien (smp. = 85-86°C) ved innvirkning av alkalihydroksyd i vann-etanol på 24,5 g 2-metyltio-ll-(3-acetoksy-propyl)-dibenzo/<->a,d/cykloheptatrien under tilbakeløp.
2-métyltio-ll-okso-dibenzo/<->a,dTcykloheptadien, som smelter ved 104°C og anvendes ved fremstillingen, kan selv fremstilles
ved å arbeide som ved fremstillingen av 2-klor-ll-okso-dibenzo-/—a,dTcykloheptadien, dog med anvendelse av 2-(4-metyltiobenzyl)-benzosyre og følgende produkter: 2-(4-metyltiobenzyl)-benzosyre, som smelter ved 129°C, 2-(4-metyltiobenzyl)-metylbenzoat,
2-(4-metyltiobenzyl)-benzylalkohol, som smelter ved 70°C, 2-(4-metyltiobenzyl)-benzylklorid,
2-(4-metyltiobenzyl)-fenylacetonitril, som smelter ved 75-76°C, 2-(4-metyltiobenzyl)-fenyleddiksyre, som smelter ved 138°C, som cykliseres til 2-metyltio-ll-okso-dibenzo/~a,dTcykloheptadien ved oppvarmning i nærvær av en blanding av ortofosforsyre og fosforsyreanhydrid.
Eksempel 16.
Til 80 cm' av en benzenoppløsning av 2-metansulfonyl-ll-(3-metansulfonyloksypropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, som er dannet ved å gå ut fra 12,2 g 2-metansulfonyl-11-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien på den i eksempel 3 beskrevne måte for fremstilling av tilsvarende 2-klor-derivat settes 250 crrr 3 av en benzenoppløsning av dimetylamin (4,3 mol dimetylamin pr. liter oppløsning). Man går frem som i eksempel 3 og får 6 g oksalat av 2-metansulfonyl-11-(3-dimetylaminopropyl)-dibenzo/ a,dTcykloheptatrien, som smelter ved 130°C.
2-metansulfonyl-11-(3-hydroksypropyl)-dibenzo/<->a,dT-cykloheptatrien kan fremstilles på følgende måte: Fremstilling av 33,1 g 2-metansulfonyl-ll-(3-benzyloksy-propyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien i uren tilstand og i form av en olje ved innvirkning av 32,5 g paranitroperbenzosyre på 30,5 g 2-metyltio-ll-(3-benzyloksypropyl)-dibenzo/—a,dTcykloheptatrien, fremstilt på samme måte som i eksempel 15, i 550 cm' kloroform.
Fremstilling av 16,3 g 2-metansulfonyl-ll-(3-acetoksy-propyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien i uren tilstand og i form av en olje ved oppvarming under tilbakeløp i 3 timer av en blanding som består av 33,1 g 2-metansulfonyl-ll-(3-benzyloksypropyl)-dibenzo£<->a,dTcykloheptatrien, 350 g eddiksyre og 88 cm' vandig 5-n saltsyre.
Fremstilling av 12,2 g 2-metansulfonyl-11-(3-hydroksypropyl )-dibenzo/—a,dTcykloheptatrien i uren tilstand og i form av en olje ved innvirkning av alkalihydroksyd i vannetanol på 16 g 2-metansulfonyl-11-(3-acetoksypropyl)-dibenzo/~a,dTcykloheptatrien
under tilbakeløp.
Eksempel 17.
4,8 g 2-metyltio-ll-(3-dimetylaminopropyl)-dibenzo-A~a,dTcykloheptatrien (fremstilt ifølge eksempel 15) i en oppløsning i 40 g eddiksyre og 0,82 cm' svovelsyre (d = 1,83) behandles med 3 cm' vann inneholdende 130 volumer oksygengass. Etter 24 timer ved værelsetemperatur utfelles reaksjonsblandingen med 300 cm' destillert vann. Den dannede oppløsning gjøres alkalisk med 100 cm' 10-n alkalihydroksyd. Den dannede olje ekstraheres to ganger med totalt 500 cm' eter.
De forenede eteroppløsninger vaskes tre ganger med totalt 900 cm 3 destillert vann, tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og inndampes. Resten omdannes til oksalat. Man får 5 g oksalat av 2-metansulfonyl-ll-(3-dimetylaminopropyl)-dibenzo/<->a,dTcyklo-heptatrien, som smelter ved 130°C og er identisk med det ifølge eksempel 16 fremstilte produkt.
Eksempel 18.
15 g 2-metyltio-ll-(3-dimetylaminopropyl)-dibenzo/—a,dT-cykloheptatrien (fremstilt ifølge eksempel 15), oppløst i 140 g eddiksyre og 2,56 cm' svovelsyre (d = 1,83), behandles med 4,63 cm' vann med 130 volum oksygengass. Man går frem ifølge eksempel 17. Man får 14,6 g oksalat av 2-metansulfinyl-ll-(3-dimetylaminopropyl)-dibenzo/<->a,dTcykloheptatrien, som smelter ved 160°C.
Den terapeutiske virkning av de nye forbindelser er vist ved følgende sammenlignende forsøk. Det er anvendt nedenfor omtalte forsøksmetoder.
1) Beroligende virkning.
Eksperimentet ble gjennomført med hanmus som veide
18-28 g. Musene ble plasert to og to på en metallplate, og de fåes til å begynne å slåss ved at de utsettes for elektriske støt. Den undersøkte forbindelse ble administrert oralt på musene før eksperimentet. Hver forbindelse administreres i tre eller fire doser, og 4 eller 5 par av mus anvendes for hver dose. Man bestemmer den dose (AD™bu)som når den når sin maksimale virkning, undertrykker den aggressive-oppførsel hos 5056 av museparene. Den aggressive oppførsel anses undertrykket når maksimalt tre slagsmål finner sted i løpet av en observasjonstid på 3 min.
2) Antihistaminvirkning.
Fire forskjellige doser av den undersøkte forbindelse administreres subkutant på marsvin, og man anvender 6 marsvin pr. dose. 30 min. senere injiserer man intravenøst 500 toksiske doser histamin. Man bestemmer den dose (AD™) som beskytter 50%
av dyrene og hindrer dem fra å dø som følge av histamininjiseringen.
3) Antiemetisk virkning.
Hunder administreres subkutant med 0,1 mg apomorfin pr. kg fire døgn før og fire døgn etter selve eksperimentdagen. Dette fremkaller brekninger og man regner antall ganger som hver hund brekkes. Middelverdien av antallet brekninger ved disse to tilfeller anvendes som kontrollverdi.
På eksperimentdagen administreres samme hunder oralt med den undersøkte forbindelse. En og en halv time senere administreres apomorfin subkutant i en dose på 0,1 mg/kg. Man regner antallet brekninger under den derpå følgende halvtime. Man bestemmer den dose (ED^0) som minsker det gjennomsnittlige antallet brekninger med 50$ sammenlignet med kontrollverdien. Man anvender en eller to doser pr. prøvet forbindelse og to hunder pr. dose.
4) Analgetisk virkning.
Mus (hanner) med en vekt på 17-21 g administreres intra-peritonealt med 0,25 ml av en 0,02#-ig vann-alkoholoppløsning av fenylbenzokinon. I løpet av 10 min. viser hoveddelen av dyrene symptomer på smerter, som karakteriseres ved intermittente sammen-trekninger av buken, vridninger av kroppen samt ofte utstrekning av baklabbene. Man fjerner de mus som ikke viser noen smertereaksjon i løpet av 10 min. De andre mus gis umiddelbart oralt den forbindelse som skal undersøkes. Dyrene isoleres deretter fra hverandre i bur utstyrt med mellomvegger og iakttas i 5 min. hvert 15- minutt. Dyrene anses beskyttet når de ikke viser: noen smertereaksjon i løpet av disse 5 minutter.
Man bestemmer for hver forbindelse den dose (AD™) som når den når sin maksimale virkning undertrykker smertereaksjonene på 50$ av musene. Man anvender 2 eller 3 doser pr. undersøkt forbindelse og 9 eller 10 mus pr. dose.
Forsøksresultatene er oppstilt i nedenstående tabeller. De i tabellen angitte forbindelser A-P er forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, mens forbindelsene Q-S er sammenlignings-forbindelser. Forbindelsene A-K er de forbindelser som er fremstilt ifølge eksempel 1-11 resp., forbindelsene L-M er forbindelsene fremstilt ifølge eksemplene 14 resp. 15, forbindelsen N er forbindelsen ifølge eksempel 16 og 17, og forbindelse P er forbindelsen ifølge eksempel 18.
Forbindelsen Q er den forbindelse som er omtalt i krav 2 og eksempel 1 i det amerikanske patent nr. 3-100.207, og har følgende formel:
Forbindelse R er forbindelsen ifølge eksempel 5 i nevnte amerikanske patent og har følgende formel:
Forbindelsen S er forbindelsen ifølge eksempel 7 i nevnte amerikanske patent og har følgende formel:
Beroligende virkning
Antihistaminvirkning.
Antiemetisk virkning.
Analgetisk virkning.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme derivater av dibenzo/ <-> a,dTcykloheptatrien med den gene relle formel
    samt syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter herav, hvor X betegner et halogenatom, en alkoksygruppe, en alkyltiogruppe, en alkansulfinylgruppe eller en alkansulfonylgruppe, A betegner en rettlinjet eller forgrenet, divalent, mettet alifatisk hydrokarbongruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, idet minst to karbonatomer skiller gruppen Z og dibenzocykloheptatrienkjernen, og Z betegner en monoalkylamino- eller dialkylaminogruppe eller en heterocyklisk gruppe, med den generelle formel
    hvor R betegner et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, og R' betegner en alkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe, en hydroksyalkyl-oksyalkylgruppe, en fenylalkylgruppe eller en fenylalkenylgruppe, idet alkylgruppene og alkyIdelene av forskjellige grupper X og R' inneholder 1-5 karbonatomer, og alkenyIdelene av fenylalkenylgruppene inneholder 2-5 karbonatomer, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel H - Z hvor Z har den ovenfor angitte betydning, med et derivat av dibenzo/_""a,dTcykloheptatrien med den generelle formel:
    hvor A og X har den ovenfor angitte betydning, og Y betegner en reaktiv esterrest, som et halogenatom eller en rest av en svovelsyre- eller sulfonsyreester, f.eks. en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe, hvoretter man, hvis ønsket, oksyderer svovelatomet i fremstilte forbindelser med formel I, der X betegner en alkyltiogruppe,.hvoretter man eventuelt omdanner produkter med formel I til tilsvarende syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalt er.
NO163504A 1965-06-18 1966-06-17 NO123280B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR21444A FR1469469A (fr) 1965-06-18 1965-06-18 Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptatriène et leur préparation
FR60266A FR90399E (fr) 1965-06-18 1966-05-04 Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptatriène et leur préparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO123280B true NO123280B (no) 1971-10-25

Family

ID=26164182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO163504A NO123280B (no) 1965-06-18 1966-06-17

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3567730A (no)
AT (1) AT268234B (no)
BE (1) BE682740A (no)
BR (1) BR6680379D0 (no)
CH (1) CH457416A (no)
DE (1) DE1593314A1 (no)
DK (1) DK129195B (no)
FR (3) FR1469469A (no)
GB (1) GB1115604A (no)
IL (1) IL25976A (no)
LU (1) LU51347A1 (no)
NL (1) NL6608103A (no)
NO (1) NO123280B (no)
SE (1) SE330690B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188485A (en) * 1978-06-16 1980-02-12 G. D. Searle & Co. 1-[(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yl)methyl]-4-substituted piperidines and related compounds
JPS5649337A (en) * 1979-09-29 1981-05-02 Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk Dibenzo a,d cycloheptene derivative and its preparation
AU5270896A (en) * 1995-04-07 1996-10-23 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LU51347A1 (no) 1966-08-17
BR6680379D0 (pt) 1973-12-26
FR1469469A (fr) 1967-02-17
US3567730A (en) 1971-03-02
IL25976A (en) 1970-04-20
DK129195B (da) 1974-09-09
DK129195C (no) 1975-01-27
DE1593314A1 (de) 1971-01-28
CH457416A (fr) 1968-06-15
GB1115604A (en) 1968-05-29
NL6608103A (no) 1966-12-19
SE330690B (no) 1970-11-30
BE682740A (no) 1966-12-19
AT268234B (de) 1969-02-10
FR90399E (fr) 1967-12-01
FR4787M (no) 1967-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164505B (no) Fremgangsmaate og apparat for undersoekelse av tilstanden for biologiske partikler.
NO163504B (no) Ekspansjonsbolt, samt denne kombinert med en gjenget trekkbolt.
US3070606A (en) Xchxn
US3480624A (en) Dibenzocycloheptatriene derivatives
NO169485B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive, substituerte benzamidderivater
NO129043B (no)
NO150837B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive xanten- og tioxantenderivater
US3337554A (en) Piperazino and homopiperazino-10-11-dihydrobenzo[b, f]-thiepin
NO802326L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen
DK157872B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade
GB2094790A (en) Tricycle compounds
Werner et al. Derivatives of Morphanthridine1
US3496182A (en) Substituted 10- or 11-piperazino dibenzo-cycloheptadiene derivatives
NO121042B (no)
US4061774A (en) Halogenated amino methyl adamantane derivatives
US3487085A (en) Dihydrothieno benzothiepene
US3476761A (en) 10- and 11-(4-piperidyl)dibenzo (a,d)cycloheptatrienes
US3567730A (en) Dibenzocycloheptatriene derivatives and their preparation
NO841661L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridin-derivater
NO124256B (no)
US3462436A (en) 11-piperazino-dibenzocycloheptadiene derivatives
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
NO142103B (no) Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter
US3479356A (en) 5h - dibenzo (a,d)-cycloheptatriene 10 or 11-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl) and derivatives thereof
US3594392A (en) Dibenzo(b,e)thiepine-1,1-dioxides