NO124834B

NO124834B -

Info

Publication number: NO124834B
Application number: NO504169A
Authority: NO
Inventors: F Clarke
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1963-11-07
Filing date: 1969-12-19
Publication date: 1972-06-12

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme 5-fenyl-6.,7-benzomorfaner.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye substituerte 5-fenyl-6,7-benzomorfanderivater og deres salter, som er farmakologisk virksomme.

I 5-stilling fenylsubstituerte benzomorfaner er hittil ikke kjent. Det er nå blitt funnet at forbindelser med den generelle formel I, hvor R, betyr hydrogen, fluor, klor eller hydroksylgruppen,

R2 hydrogen, hydroksylgruppan eller en alkoksygruppe med hoyst 4 karbonatomer, og

X hydrogen eller en alkylrest med hoyst 3 karbonatomer, deres optisk aktive former, såvel som deres salter med uorganiske eller organiske syrer har farmakologiske egenskaper,, f.eks. analgetisk virkning.

Omdannelsen av tertiære aminer til sekundære aminer ved hjelp av bromcyanavbygningen er kjent. Likeledes er derivater av 6,7-benzmorfånet kjent,som er usubstituert i 2-stilling, sml. Gordon et al., J. Med. Pharm, Chem. 5, 633 (1962)-. Det er interessant å merke seg at 2'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benz-morfan er uten analgetisk virkning. For de strukturbeslektede morfinaner ble det fastslått at substitusjonen ved nitrogen-atomet, særlig med alkylgrupper, er en forutsetning for den analgetiske virkning, sml. oversiktsreferatet av Hellerbach et al., "Synthetic Analgesics, Part IIA" i International Monographs i Organic Chemistry, 8, 74 (1966), Pergamon Press. For fag-mannen var det således på ingen måte noen oppfordring å frem-stille i 2-stilling usubstituerte 5-fenyl-6,7-banzmorfaner, og undersoke disse på analgetisk virkning, da også stoffklassen 5-fenyl-6,7-benzmorfaner var ukjent og som folge av dette fore-lå det ingen oppgaver vedrorende deres farmakologiske egenskaper .

Ifolge nærværende oppfinnelse er nå 5-fenyl-6,7-benzmorfaner blitt tilgjengelige, som oppviser analgetisk virkning. Det ifolge oppfinnelsen fremstillbare 5-fenyl-6,7-benzmorfan er f.eks. i forsoksanordningen etter d1 Arno ur-Smith, J. Pharmacol. 72, 74 (1940) analgetisk virksomt ved subcutan administrasjon av 80 mg/kg til mus, mens under disse betingelser f.eks. codein ved 60 mg/kg ikke har noen analgetisk virkning.

Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I skjer ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II,

hvor R<1>2 betyr hydrogen, hydroksylgruppen, en lavere alkoksyrest med hoyst 4-karbonatomer eller en lavere alkanoyloksyrest,

Y en lavere alkylrest, en lavere alkenylrest med hoyst 5 karbonatomer, en cykloalkylmetylrest med hoyst 7 karbonatomer eller en fenetylrest og

R, og X har foran angitte betydning,

med bromcyan, reduserer den oppståtte forbindelse med et kom-plekst metallhydrid eller hydrolyserer den og, hvis Snsket, overforer produktet til et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Ved gjennomfbringen av denne avbygningsreaksjon omsetter man forst en forbindelse med den generelle formel II med bromcyan, idet denne reaksjon gjennomfores ved værelsetemperatur i et inert opplosningsmiddel, som spesielt kloroform. Den således erholdte 2-cyanoforbindelse behandles deretter med litiumaluminiumhydrid, som fortrinnsvis anvendes som suspensjon i tetrahydrofuran, idet en forbindelse med formel I dannes. Også hydrolyse av 2-cyanforbindelsen med fortynnet mineralsyre, f.eks. med 2-n saltsyre, forer til avspaltning av cyangruppen under dannelse av en forbindelse med formel I. Substituenten R'2 i forbindelsene med formel II, som er en alkanoyloksygruppe, opptrer i produktene med formel I som hydroksygruppe.

Spesielt fordelaktig er omsetningen med bromcyan av forbindelser med formel II, hvor Y er en metyl- eller etylrest.

De for denne omsetning nodvendige forbindelser med formel II kan f.eks. fremstilles fra 1-substituerte 2-benzyl-4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridiner ved cyklisering ved hjelp av Lewis-syrer.

Som det kan sees av formel I, kan forbindelsene ifolge oppfinnelsen eksistere i optisk isomere former. Således forer nær-været av et asymmetrisk karbonatom i morfanringen til dannelse av d- og l-former. Er X i formel I en alkylrest, så er stereo-isomerer mulig, idet alkylgruppen kan være bundet cis eller trans til fenylgruppen i 5-stilling. Ytterligere isomere former dannes, når den ved Y fremstilte gruppe ikke har symme-tri-flate. I alle disse tilfeller kan imidlertid de geometriske eller stereoisomere former skilles, idet man utnytter deres forskjellige egenskaper, dvs. ved fraksjonert krystallisasjon eller ved destillasjon.

Vil man skille enantiomorfe former, så dannes på vanlig måte under anvendelse av en optisk aktiv syre diastereo-isomere salter. Alle disse isomere former er likeledes gjenstand for oppfinnelsen.

Med uorganiske og organiske syrer som saltsyre, bromhydrogen-syre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, (3-hydroksy-etansulf onsyre, eddiksyre, propionsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre danner forbindelsene med den genrelle formel I salter, som delvis er godt vanhopp-loselige.

De etterfolgende eksempler redegjor for gjennomforingen av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, men er imidlertid på ingen måte de eneste utforelsesformer av den samme. Temperaturene er angitb i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

5- fenyl- 6, 7- benzomorfanhydroklorid

a) 2- cyano- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan

En opplosning av 2,91 g bromcyan i 50 ml kloroform tilsettes

dråpevis i lopet av 30 minutter under roring ved værelsetemperatur 5,27 g 2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid i 50 ml kloroform. Reaksjonsblandingen holdes i 2 timer under roring ved tilbakelop. Deretter fjernes opplosningsmidlet under for-minsket trykk, og man oppnår en hvit rest, som ved behandling med absolutt etanol gir fargelose nåler, smeltepunkt 153 - 155°.

b) 5-fenyl-6,7-benzomorfanhydroklorid

En suspensjon av 1,4 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes en opplosning av 2-cyano-5-fenyl-6,7-benzomorfan (2,74 g) i 50 ml tetrahydrofuran dråpevis under roring. Reaksjonsblandingen holdes i 16 timer under roring ved tilbakelop. Det overskytende litiumaluminiumhydrid spaltes ved til-setning av forst 10 ml eddikester og deretter 10 ml vann til reaksjonsblandingen. For å fremskynde dannelsen av et granu-lost bunnfall bringes 20 g vannfritt natriumsulfat til reak-sjonskaret.

Reaksjonsblandingen filtreres, og bunnfallet vaskes med varm tetrahydrofuran. Vaskevæsken kombineres med filtratet og inn-dampes i vakuum til torrhet. Resten behandles med 10 ml eta-nolisk hydrogenklorid (lO-n), og det dannede krystalline faste stoff isoleres, smeltepunkt 277 - 278°.

EKSEMPEL 2

2'- hydroksy- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan

a) 2' - acetoksy- 2- cyano^- 5- f enyl- 6 , 7- benzomorf an En opplosning av 2,59 g (24,4 mmol) bromcyan i 30 ml kloroform

tilsettes 6,53 g (20,3 mmol) 2-acetoksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smp. 120 - 122° som fri base. Tilsetningen strei-ker seg over 45 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsopp-losningen oppvarmes i 3 timer under tilbakelop og konsentreres så i vakuum. Den dannede rest omkrystalliseres så lenge fra aceton inntil dens smeltepunkt er konstant (smeltepunkt 207 - 20 9°)

b) 2'- hydroksy- 5- fenyl- 6, 7- benzomorfan En suspensjon av 5,60 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml torr

tetrahydrofuran tilsettes under vannfrie betingelser 5,00 g 2'-acetoksy-2-cyano-5-fenyl-6,7-benzomorfan, som var opplost under oppvarmning i lOO ral torr tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes i 17 timer under tilbakelop og spaltes så ved.til-setning av 29 ml mettet koksaltopplosning. Den resulterende blanding oppvarmes deretter i 1 time under tilbakelop og filtreres så. Filtratet konsentreres i vakuum, og resten omkrystalliseres fra isopropanol. Man oppnår 2'-hydroksy-5-fenyl-6,7-benzomorfan, smeltepunkt 239 - 241°.

EKSEMPEL 3

2'-hydroksy-5-(p-klorfenyl)-6,7-benzomorfan

0,453 g bromcyan i 15 ml kloroform tilsettes i lopet av 1 time langsomt til 1,27 g 2'-acetoksy-5-(p-klorfenyl)-2-metyl-6,7-benzomorfan i 30 ml kloroform. Oppløsningen oppvarmes J. 3 timer under tilbakelop og konsentreres så i vakuum. Resten behandles med 50 ml 2-n saltsyre og oppvarmes i 20 timer under tilbakelop. Deretter innstilles blandingen alkalisk ved til-setning av konsentrert vandig ammoniak, og den dannede rest isoleres. Man oppnår 2<1->hydroksy-5-(p-klorfenyl)-6,7-benzb-morfan, som etter flere omkrystallisasjoner fra isopropanol (med klaring) oppviser et smeltepunkt på 267 - 27 2°.

EKSEMPEL 4

Under anvendelse av den i eksemplene 1-3 beskrevne fremgangsmåte oppnår man på analog måte: fra 2'-acetoksy-2,9-dimetyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan 2'-hydroksy-9-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfanet, smp. 291 - 292° (fra isopropanol) ,

fra 2-metyl-5-(p-klorfenyl)-6,7-benzomorfan, smp. 272-274° 5-(p-klorfenyl)-6,7-benzomorfanet, hydroklorid, smp. 323 - 324°,

fra 2'-metoksy-2-metyl-5-fenyl-6,7-benzomorfan, hydroklorid-hydrat, smp. 204 - 207° 2<1->metoksy-5-fenyl-6,7-benzomorfanet, smp. 191 - 201°.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, substituerte 5-fenyl-6,7-benzomorfaner med den generelle formel I,

hvor betyr hydrogen, fluor, klor eller hydroksylgruppen, R2 hydrogen, hydroksylgruppen eller en alkoksygruppe med hoyst 4 karbonatomer og X hydrogen eller en alkylrest med hoyst 3 karbonatomer, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II, hvor R'2 betyr hydrogen, hydroksylgruppen, en lavere alkoksyrest med hoyst 4 karbonatomer eller en lavere alkanoyloksyrest, Y en lavere alkylrest, en lavere alkenylrest med hoyst 5 karbonatomer, en cykloalkylmetylrest med hoyst 7 karbonatomer eller en fenetylrest og R^ og X har foran angitte betydning, med bromcyan, reduserer den oppståtte forbindelse med et kom-plekst metallhydrid eller hydrolyserer den og overforer, hvis onsket, produktet til et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.