NO126625B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-4-ol-derivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel

hvor R, betyr halogen og

hydrogen eller metyl.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man behandler en forbindelse med den generelle formal

hvor og R^ har de under formel I angitte betydninger og

X betyr en lavere alkoksy eller en lavere acyloksygruppe,

med et komplekst metallhydrid, som litiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid og dehydratiserer, en erholdt forbindelse.

Forbindelser med formel II overfores til

de onskede forbindelser med formel I, idet

man behandler de forst nevnte forbindelser med et kjemisk reduksjonsmiddel, f.eks. et komplekst metallhydrid, som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid osv. Datte reak-sjonstrinn resulterer i en eliminering av gruppen X fra mole-kylet, metting av 4,5-dobbeltbindingen og omdanning av oksy-

genet i 4-stilling til en hydroksygruppe. Hensiktsmessige opplosningsmidler, i hvilke disse reaksjoner kan gjennomfores, er de vanligvis anvendte og kjente opplosningsmidler, f.eks. etere som tetrahydrofuran eller hydrokarboner, som toluen. Reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig i et temperaturområde mellom ca. -10° og 80°, spesielt foretrukket mellom ca. 30° og 50°C.

For gjennomføringen av dehydratiseringstrinnet egnede baser er uorganiske og organiske baser, som alkalihydroksyder (f. eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende), jord-alkalihydroksyder (som kalsiumhydroksyd og lignende), alkok-syder (som natriumetylat, natriumtertiærbutylat og lignende), alkalihydrider (som litiumhydrid, natriumhydrid og lignende), jordalkalihydrider, alkaliamider (som natriumamid), kvater-nære baser (som tetrametylammoniumhydroksyd og lignende) og sterkt basiske ioneutvekslere.

Egnede karbodiimider er f.eks. dicykloheksylkarbodiimid og lignende. Under de for dehydratiseringen egnede isocyanater er f.eks. fenylisocyanat og lignende å nevne.

Dehydratiseringen av en forbindelse med formel I, hvor R^ betyr hydroksyd og R^ hydrogen, gjennomfores hensiktsmessig i et organisk opplosningsmiddel, som alkoholer (f.eks.

lavere alkanoler, som metanol, etanol, tert.-butanol), hydrokarboner (som benzen, toluen), etere (som dioksan), lavere di-alkylsulfoksyder (som dimetylsulfoksyd) og lignende. Valget av et bestemt opplosningsmiddel avhenger selvfølge-lig vidtgående av naturen for det anvendte dehydratiserings-middel.

For denne reaksjonen egnede temperaturer er temperaturer mellom 0° og 150°C.

Utgangsmaterialet for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, d.v.s. forbindelser med formel II, lar seg fremstille ved ringåpning av en aziridinoforbindelse med den generelle formel

hvor har den i formel I angitte betydning,.

idet man anvender som middel til åpning av ringen en forbindelse med den generelle formel

BX

hvor B betyr hydrogen eller et alkalimetall-atom, f.eks. natrium, og

X har foran angitte betydning,

med det forbehold at når B er hydrogen, er X en lavere acyloksygruppe, og når B er alkalimetallatom,er X en

lavere alkoksygruppe.

Forbindelser, som omfattes av den generelle formel BX, er enten syrer, som eddiksyre, hvor B betyr hydrogen og X en acetoksygruppe, eller propionyloksy eller andre lavere alka-noyloksygrupper, hvor B betyr tilsvarende hydrogen og X en propionyloksy eller en tilsvarende lavere alkanoyloksygruppe, eller en base, hvor B betyr f.eks. natrium og X f.eks. etoksy.

Denne reaksjon gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av et opplosningsmiddel, som f.eks. en lavere alkanol, som etanol eller en eter, som etyleter eller andre inerte opplosningsmidler, som hydrokarboner eller halogenerte hydrokarboner, som benzen eller kloroform. Temperaturen er intet kritisk aspekt i gjennom-føringen av denne reaksjon, imidlertid er det generelt å fore-trekke og arbeide i et temperaturområde mellom ca. -70° og 80°C, spesielt foretrukket mellom 10 og 30°C.

Forbindelser med formel II, hvor X betyr en alkoksygruppe, lar seg fremstille etter en ytterligere fremgangsmåte. I denne fremgangsmåte omsettes en forbindelse med den generelle formel

hvor har den under formel I angitte betydning,

med en sterk base, f.eks. natriumalkoksyd, fortrinnsvis natriumetylat, i nærvær av en lavere alkanol, f.eks. etanol,

og man oppnår de foran beskrevne forbindelser med formel II. Denne reaksjon gjennomfores i et inert opplosningsmiddel, som en eter, f.eks. tetrahydrofuran, i et temperaturområde mellom ca. -70 til 80°, spesielt foretrukket ved værelsetemperatur.

Mellomproduktene med den generelle formel II er nye forbindelser og medtatt som slike i omfanget av foreliggende oppfinnelse.

For det tilfelle at et utgangsmateriale med den generelle formel II, hvor R., betyr en metylgruppe, behoves, kan en tilsvarende forbindelse med formel II, hvor R., betyr hydrogen, under-kastes en metylering, idet man overforer denne forbindelse med formel II enten i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel med et alkaliamid (f.eks. litiumamid), et alkalihydrid (f.eks. natriumhydrid) eller et alkalialkoholat (f.eks. natriummetylat) i 1-stilling til et alkalisalt, idet som inert opplosningsmiddel toluen, dimetylformamid osv. kan finne an-vendelse, og deretter behandler dette alkalimetallderivat med et metyleringsmiddel. Egnede metyleringsmidler er f.eks. dimetylsulfat eller metylhalogenider som metyljodid.

Uttrykket "lavere alkyl" som er benyttet foran, omfatter såvel rettkjedete som også forgrenete hydrokarboner med 1-7 C-ato-mer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl osv. Uttrykket "lavere alkoksy" omfatter rettkjedete og forgrenete hydrokarbongrupper med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, som inneholder en oksygenfunksjon som f.eks. metoksy, etoksy osv. Uttrykket "halogen" omfatter alle fire halogenatomene, dvs. klor, brom, fluor og jod, når intet annet uttrykkelig er angitt, idet klor er et foretrukket halogenatom. Uttrykket "lavere acyloksy" omfatter grupper som

En foretrukket lavere acyloksygruppe er

acetoksygruppen.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle tempera-turene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

En blanding av 3,3 g (10 mmol) 3-acetoksy-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-4-oksyd, 250 ml tort tetrahydrofuran og 0,6 g (15 mmol) litiumaluminiumhydrid rores i 2 timer ved værelsetemperatur. Det ikkeomsatte litiumaluminiumhydrid 6de-legges ved tilsetning av etylacetat. Etter tilsetning av en 10 %'ig natriumbikarbonatopplosning utfelles et uorganisk bunnfall, som filtreres fra og utvaskes med tetrahydrofuran. Filtratet inndampes i vakuum, og resten opptas med 250 ml eter og 200 ml vann. Den organiske fase skilles fra, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eter/ heksan, og man oppnår 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-4-ol, som smelter ved 162 - 168°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:

Under roring tilsettes til en suspensjon av 13,4 g (49,6 mmol) 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-azirino[l,2-a Jchinazolin-4-oksyd i 300 ml eter 3 ml (50 mmol) eddiksyre. Blandingen rores videre i 3 timer og deretter frafiltreres det gule bunnfall. Man oppnår 3-acetoksy-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzo-diazepin- 4-oksyd, som smelter ved 99 - 100° under spaltning. Omkrystallisasjon fra metylenklorid/heksan gir gule nåler med et smeltepunkt på 98 - 100° (spaltning).

EKSEMPEL 2

En blanding av 2,9 g (9,16 mmol) 7-klor-3-etoksy-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-4-oksyd, 125 ml tort tetrahydrofuran og 0,38 g (10 mmol) litiumaluminiumhydrid rores i 1 time ved værelsetemperatur. Det ikkeomsatte litiumaluminiumhydrid 6de-legges ved tilsetning av etylacetat. Etter tilsetning av en 10 %'ig natriumbikarbonatopplosning utfelles et uorganisk bunnfall, som filtreres fra og vaskes med tetrahydrofuran. Filtratet inndampes i vakuum, og resten opptas med metylenklorid og vann. Den organiske fase torkes over natriumsulfat, inndampes og omkrystalliseres fra eter/heksan. Man oppnår 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-4-ol, som smelter ved 165 - 168°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:o

A) En opplosning av 2,16 g (8 mmol) 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-azirino11,2-aJchinazolin-4-oksyd i 200 ml etanol og 8 ml l-n natriumhydroksydopplosning oppvarmes i 2 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen avkjoles, nøytraliseres med l-n saltsyre, helles i 800 ml vann og ekstraheres med metylenklorid tre ganger. Metylenkloridekstraktene vaskes tre ganger med vann og deretter med saltopplosning og torkes over natriumsulfat. Metylenkloridet trekkes ut i vakuum, og resten omkrystalliseres fra benzen/heksan. Man oppnår 7-klor-3-etoksy-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-4-oksyd, som etter omkrystallisasjon fra etanol utfelles i form av gule nåler, som smelter ved 196 - 199° under spaltning. B) Til en opplosning av 3,55 g (11,6 mmol) 6-klor-2-klor-metyl-1,2-dihydro-4-fenylchinazolin-3-oksyd i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes 0,55 g av en 50 %'ig dispersjon av natriumhydrid i mineralolje og 5 ml etanol, og blandingen står til hen-stand i 2 dager ved værelsetemperatur. Deretter noytraliseres med eddiksyre, fortynnes med vann og tetrahydrofuranet avdes-tilleres i vakuum. Den vandige fase dekanteres, og resten omkrystalliseres fra eter. Videre omkrystallisasjon fra etylacetat gir 7-klor-3-etoksy-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodia-zepin- 4-oksyd, som smelter ved 185 - 190° under spaltning. Videre omkrystallisasjon fra etylacetat gir et preparat som smelter ved 196 - 199°. Infrarodspektret av denne forbindelse er identisk med det av forbindelsen, som fremstilles ifolge den i foran nevnte avsnitt A) angitte forskrift.

EKSEMPEL 3

Til en opplosning av 3,16 g (10 mmol) 7-klor-3-etoksy-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-banzodiazepin-4-oksyd i 100 ml tort dimetylformamid tilsettes 0,58 g (12 mmol) av en 50 %'ig dispersjon av natriumhydrid i mineralolje, og blandingen rores deretter i 10 minutter ved værelsetemperatur. Deretter tilsettes 2 g (14 mmol) metyljodid og rores videre i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 500 ml vann og ekstraheres så med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det blir tilbake en gul olje.

Til en opplosning av 2,4 g av den ifolge forskriften i foran nevnte avsnitt erholdte gule olje i 12 5 ml tort tetrahydrofuran tilsettes 0,3 g litiumaluminiumhydrid, og blandingen rores i 1 time ved værelsetemperatur. Det overskytende litiumaluminiumhydrid odelegges ved tilsetning av etylacetat og met-tet bikarbonatopplosning. De utfelte uorganiske salter filtreres fra og utvaskes med tetrahydrofuran. Det organiske skikt av filtratet skilles fra, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres fra vandig metanol, og krystallisåtet omkrystalliseres fra cykloheksan. Man oppnår 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroksy-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin med et smeltepunkt på 137-140°. Identifi-seringen finner sted ved blandingssmeltepunkt og sammenligning av de infrarodspektrene med et autentisk preparat.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel

hvor betyr halogen og R^ hydrogen eller metyl, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel hvor R^ og R^ har de under formal I angitte betydninger, og X betyr en lavere alkoksy- eller en lavere acyloksy- gruppe, med et komplekst metallhydrid som litiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid og dehydratiserer en oppnådd forbindelse.

2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at man som kjemisk reduksjonsmiddel anvender litiumaluminiumhydrid. Anførte publikasjoner: Ålment tilgjengelig norsk søknad nr. 3074/69 J. Org. Chem. 28, 2150 (1963)