NO127399B

NO127399B -

Info

Publication number: NO127399B
Application number: NO01138/70A
Authority: NO
Inventors: Vittorio Ambrogi; Willy Logemann
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1969-03-26
Filing date: 1970-03-25
Publication date: 1973-06-18
Also published as: BE747405A; CH547809A; FR2035890A1; US3669966A; GB1249443A; FI52720C; CA952112A; DE2012138B2; DE2012138A1; IL34153A; FR2035890B1; MY7300007A; FI52720B; DE2012138C3; NL138933B; DK128320B; NL6915776A; IL34153A0; CY645A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nye pyrazinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nye pyrazinderivater.

Sulfonylurea og biguanidderivater er blitt brukt tidligere ved behandlingen av diabetes. Disse forbindelser kan administreres oralt, enten separat eller kombinasjon. De daglige doser som er nodvendige for mennesker er ca. 200 mg til 203 g. Disse doser er ganske hoye, slik at forbindelsene ikke kan bli sagt å virke ved doser ved samme nivå som hormoner som fremstilles i det menneskelige legeme.

Det er funnet at hvis en pyrazinring innfores i benzens.ulfonyl-ureaer oppnås substanser som har hypoglykemiske egenskaper ved doseringer på bare noen få mg.

Nærværende oppfinnelse fremskaffer benzensulfonylureaer som inneholder en pyrazinring og som har den generelle formel (i):

hvor hver av gruppene R-p R~ og R^, som kan være samme eller' forskjellige, betegner et hydrogen-eller et halogenatom eller en usubstituert alkyl- eller alkoksy-, amino- eller fenylgruppe, R^ betegner en lavere alkylgruppe eller den tilsvarende alke-nylgruppe eller fortrinnsvis lavere alkyl-substituert eller usubstituert cykloalifatisk hydrokarbongruppe.

Spesielle eksempler på forbindelser som har foranstående generelle formel og som oppviser hypoglykemisk aktivitet er N-{4-/|3- ( py ra zin-2-karbok sy-amido )-etyl/-benzen-sulfonyl}-N'-cykloheksyl-urea, N-{4-/(3-( 6-me tok sy-pyr a zin-2-karbok sy-amido) -etyl/- benzen - sulfonyl}-N' - cyklo-hek syl- urea, N-{4-/j3-(6-kloro-pyrazin-2-kårboksy-amido)-etyl/-benzen~sulfonyl]-N'-cyk lo-hek syl-urea, N-{4-/f3-(5-me ty 1-pyr a z in- 2-ka r bok sy-amido )-etyl/-benzen-sulfonyl}-N'-cyklo-heksyl-urea, N-{4-/(3- (2,3-dimetyl-pyrazin-5-karboksy-amido)-etyl/-benzen-sulfonyl}-N'-cyklo-hek syl-urea, N-{4-/j3- ( 3-k loro-pyra z in - 2-karbok sy-amido )-etyl/-benzen-fulfonyl}-N'-cyklo-heksyl-urea, N-{4-/(3-(2-kloro-S,6-dimetyl-pyrazin-3-karboksy-amido)-etyl/-benzen-sulfonyl}-N'-cyklo-heksyl-urea, N-{4-/p-(3-metoksy-pyrazin-2-k arb ok sy-ami do)- e ty 1/-benzen -sul f onylj--.N'-cyklo-hek syl-urea, N-{4-/(3- ( 6-rnetyl-pyrazin.r2r-.kar.boksy-amido )i-etyr/-benzen-sulfonyl} -N ' - cyk lohek sy 1-urea , og N-{4-/(3-( 5-metpksy-pyrazin-2-karboksy-amido)-etyl/-benzen-sulfonyl}-N'-cykloheksyl-urea. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen for fremstilling av foranstående forbindelser karakteriseres ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel (il):

hvor R-p R2 og R^ er som definert foran og R^ er et isocyanat eller aminogruppe, eller en uretan- eller urearest, med et amin eller isocyanat som inneholder foran angitte.R^-gruppe. Innforselen av pyrazingruppen finner sted ved acylering.

Foranstående forbindelser kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (III):

hvor R^, R „ og R^ er som definert foran og X er en karboksygruppe eller et funksjonelt derivat av denne, f.eks. et syrehalogenid eller et blandet anhydrid, med en forbindelse med den generelle formel (IV): hvor R^ er som definert foran. Forbindelsene med den generelle formel (i) har hypoglykemisk aktivitet, slik som det vises i tabell I.

Provene ble utfort på hvite hankaniner fra New Zealand, som

var blitt sultet i 16'timer..• •• ■ ■

Eksempel 1.

U-,96 g pyrazin-2-karboksylsyre behandles under tilbakelopskjo-ling med 2,9 ml tionylklorid i 50 ml vannfritt benzen i ca. 12 timer. Overskudd av benzen og tionylklorid fjernes ved destillasjon. Deref ter tilsettes noe vannfritt dioksan, og denne syre-kloridopplosning får dryppe inn i 8 g p- (J3-aminoetyl) -benzen-sulfonamidsuspensjon i dioksan og 6,5 ml v<p>.nnfritt pyridin. Det hele tilbakelopsbehandles i 3 timer.

Dioksan fjernes ved destillasjon, derpå behandles resten med vann og eddiksyre, det rå acylerte sulfonamid filtreres fra og krystalliseres fra 95 $'s etanol, og det oppnåes på denne måte l+,2 g, s.p. 220-222°C. •+ g av forbindelsen oppnådd-på denne måte suspenderes i 6 , h ml' s blanding av NaOH 2N og 50 ml aceton. 1,5 g cyklo-heksyl-isocyanat tilsettes dråpevis til suspensjonen, mens temperaturen holdes ved 0 - 5°C. Blandingen rbres om i 3 timer ved romtemperatur, fortynnes med vann, skilles ved filtrering fra de uopp-loste produkter, og filtratet surgjores med fortynnet saltsyre.

N-0f-/j3- (pyrazin-2-karboksy-amido) -etyl7-benzen-sulf onyl-) N' - cyklo-heksyl-urea skiller seg. ut og oppnåes ved omkrystallisasjon fra etanol, hvilket resulterer i 2,9 g droge, s.p. 17k-176°C.

Folgende produkter er blitt oppnådd ved en liknende fremgangsmåte : N--0+-/j3-( 6-metoksy-pyrazin-2-karboksy-amido) -ety 17-benzen-sul-fonylj-N'-cyklo-heksyl-urea,- s.p. 167-16"8°0 (krystallisasj-ons-opplosningsmiddel: etanol), med utgang fra 6-metoksy- pyrazin--2-karboksylsyre$ N-{^-/j3-(6-kloro-pyrazin-2-karboksy-amido)-etyl7-benzen-sulfonyl}-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 170°C (krystallisasjonsopplos-ningsmiddel: etanol), med utgang fra 6-kloro-pyrazin-2-karbok-sylsyre; N-{^-/p-(5-metyl-pyrazln-2-karboksy-amido)-etyl7-benzen-sulfonyl}-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 200-203°C (krystallisasjonsopp-losningsmiddel: etanol), med utgang fra 5-metyl-pyrazin-2-karb-oksylsyre; N- (2,3-dlmetyl-pyrazin-5-karboksy-amido) -etyl7-benzen-sulfonyl}-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 165-167°C (krystallisa-■ sjonsopplbsningsmiddel: etanol), med utgang fra 2,3-dimetyl-pyrazin-5-karboksylsyre; N-{^-/p-(2-kloro-5,6-dimetyl-pyrazin-3-karboksy-amido)-etyl7-benzen-sulfonylj-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 192-193°C (krystal-lisas jonsopplosningsmiddel : etanol), med utgang fra 2-kloro-5,6-dimetyl-pyrazin-3-karboksylsyre ;

!$-{}+-/$- (5-metoksy-pyrazin-2-karboksy-amido) -etyl7-benzen- sulfonyl}-N'-cyklo-heksyl-urea, (krystalli sasjonsopplosningsmiddel: etanol), med utgang fra 5-metoksy-pyrazin-2-karboksylsyre;

N-^-^p- (3-metoksy-pyrazin-2-karboksy-amido) -etyl7-benzen- sulfonyl)-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 20lf-206oC (krystallisasjons-opplosningsmiddel: etanol), med utgang fra 3~metoksy-pyrazin-2-karboksylsyre $

(6-metyl-pyrazin-2-karboksy-amido)-etyl7-benzen-sulfo-nylJ-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 185-187°C (krystallisasjonsopp-losningsmiddel : etanol), med utgang fra 6-metyl-pyrazin-2-kar- - boksylsyre;

N-{^-/p-(3-kloro-pyrazin-2-karboksy-amido)-etyl/-benzen-sulfonyl}-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 192°C (krystallisasjonsopplos-ningsmidde1: etanol), med utgang fra 3-kloro-pyrazin-2-karbok-sylsyre.

Eksempel 2.

6,9 g 5-metyl-pyrazin-2-karboksylsyre opploses i 50 ml vannfri aceton og 7,02 ml trietyl-amin, rbres om i 15 minutter ved 0°C, tilsettes derefter dråpe efter dråpe med <*>+,78 ml etyl-klorofor-miat^ rores ytterligere om i 30 minutter og kjoles ved -5°C. 10 g p-((3-amino-etyl) -benzen-sulf onamidopplosning i 50 ml vann og 7502 ml trietyl-amin tilsettes brått.

Blandingen rbres om i 3 timer ved romtemperatur. Aceton fjernes derefter ved destillasjon, og blandingen surgjbres med fortynnet saltsyre. Et produkt skiller seg ut og filtreres. Krystallisasjon av filtratet fra alkohol/vann resulterer i h, h g, s.p. 198-200°C.

h , h g av dette produkt, behandlet som i eksempel 1 med 50 ml aceton, 10,65 ml 2n NaOH og 2,52 g cyklo-heksyl-isocyanat, efter isolering og krystallisasjon fra etanol, resulterer i 2,7 g M-{^-/p-(5-metyl-pyrazin-2-karboksy-amido)-etyl7-benzen-sulfonyl-}

-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 200-203°C.

De folgende produkter er blitt oppnådd ved en liknende fremgangsmåte : N- ^-/p-(6-kloro-pyrazin-2-karboksy-amido)-ety1=7-benzen-sulfonyl- -N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 170°C, (krystallisasjonsopp-losningsmiddel: etanol), med utgangs fra 6-kloro-pyrazin-2-karboksylsyre;

N- <*>+-/p-(6-metoksy-pyrazin-2-karboksy-amido)-etyl7-benzen-sulfonyl- -N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 167-168°C (krystallisasjons-opplbsningsmiddel: etanol), med utgang fra 6-metoksy-pyrazin-2-karboksylsyre;

W- <>>+-/p-(pyrazin-2-karboksy-amido)-etyl=7-benzen-sulfonyl - N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 17<*>t—176°C (krystallisasjonsopplosnings-middel: etanol), med utgang fra pyrazin-2-karboksylsyre;

N-{<1>+-/p-C2,3-dimetyl-pyrazin-5-karboksy-amido)-etyl7-benzen-sul-. fonyl-}-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 165-167°C (krystallisasjons-opplosningsmiddel: etanol), med utgang fra 2,3-dimetyl-pyrazin-5-karboksylsyre;

N-{>+-,/(3- (2-klor o-5 ? 6-d.ime ty l-pyrazin-3-kar bok sy-amido) -etyl7-benzen-sulfonyl}-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 192-193°C (krystal-lisas jonsopplosningsmiddel: etanol), med utgang fra 2-kloro-5,6-dimetyl-pyrazin-3-karboksylsyre;

N-{ h-/ fi-(5-metoksy-pyrazin-2-karboksy-amido)-etyl-7-benzen-sulfonyl}-N'-cyklo-heksyl-urea, (krystalli sasjonsopplosningsmiddel: etanol), med utgang fra 5-metoksy-pyrazin-2-karboksylsyre; N-{)+-/$- (3-metoksy-pyrazin-2-karboksy-amido) -etyl7-benzen-sul-fonylj-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 20<>>+-206oC (krystallisasjons-opplosningsmiddel: etanol), med utgang fra 3-metoksy-pyrazin-2-karboksylsyre; N-{^-/p-(6-metyl-pyrazin-2-karboksy-amido)-etyl7-benzen-sulfo-nylj - N'-cyklo-heksyl)urea, s.p. 185-187°C (krystallisasjonsopp-losningsmiddel : etanol), med utgang fra 6-metyl-pyrazin-2-kar-boksylsyre; .. ~ N-{ h-/ fi-(3-kloro-pyrazin-2-karboksy-amido) -etyl7-benzen-sulfonyl}-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 192°C (krystallisasjonsopplos-ningsmiddel: etanol), med utgang fra 3~kloro-pyrazin-2-karbok-sylsyre.

Eksempel 3.

9 g N-{<1>+-/p-(3-kloro-pyrazin-2-karboksy-amido)-etyl7-benzen-sulfonyl-}-metyl-uretan suspenderes i 150 ml xylol og tilsettes 2 g cyklo-heksyl-amin. Blandingen oppvarmes derpå ved l^O^ under kraftig omroring. Xylol skilles fra ved dekantering, mens omkrystallisasjon fra etanol resulterer i- N-{}+-/$-(3-kloro-py-razin-2-karboksy-amido)-etyl =7-benzen-sulfonyl-} -N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 192°C.

Ved samme fremgangsmåte fremstilles også de andre forbindelser som er angitt i eksempel 1.

Eksempel i+.

3,0^ g 2,3-dimetyl-pyrazin-5-karboksylsyre omsettes med 2,5 ml tionyl-klorid i 25 ml vannfritt benzen i ca. 12 timer. Benzen-

og tionyl-kloridoverskuddet fjernes ved destillasjon.

Blandingen behandles med litt vannfritt kloroform, og denne sure kloridopplosning dryppes inn i 6,5 g N-{\-/j3-amino-etyl=7-benzen-sulfonyl-} -N'-cyklo-heksyl-urea-suspensjon i kloroform og 3,65 ml vannfritt pyridin. Blandingen tilbakelopsbehandles i 6 timer og kloroform fjernes ved destillasjon.

Resten behandles gjentatte ganger med 1% NH^OH, filtreres og surgjores med 5 %' s saltsyre. Et rått stoff skiller seg ut og filtreres. Krystallisasjon fra etanol resulterer i 3,2 g N-{ /(3- (2,3-dime tyl-pyrazin-5-karboksy-amido) -etyl-7-benzen-sulf o-nyl-}-N'-cyklo-heksyl-urea, s.p. 165-167°C.

Eksempel 5

2 g N- {4-/"(3 - ( 5-mety i-pyr azin-2-karbok sy-amido ) - ety l/-benzen-sul f onyl} metyluretan (srnp. 192°0) suspenderes i 30 ml xylen og tilsettes med 0,57 ml n-butylamin. Under omroring oppvarmes blandingen ved 120°C i 3 timer og blir så avkjd.lt. Den rå substansen filtreres og rekrystailiseres fra ca. 20 ml dioksan.

1,7 g N-{4-/j3-(3-metyl-pyrazin-2-karboksy-amido)-etyl/-benzen-sulfonyl}-N'-(n-butyl)-urea erholdes, srnp. 188-190°C.

Eksempel 6

2 g N-{ 4-/B- ('3-me ty l-pyrazin-2-karbbksy-am:i"do')"- ety 1/-ben zen-sul fony1}metyl-uretan (srnp. 192°C) suspenderes, i bO ml xylen og tilsettes med 0,44 ml. a 1lylamin. Under omroring holdes blandingen 1 time ved romtemperatur og deretter 1 time ved 100°C, og til slutt 1 time ved 120°C. Deretter får den avkjble, den rå substansen filtreres' og rekrystalliseres fra ca. 15 ml metanol.

1,3 g N-{4-/j3- ( b-metyl-pyrazin-2-karbok sy-amido ) -etyl/- benzen - sulfonyl}-N<1->allyl-urea, srnp. 185-186°C erholdes.

Eksempel 7

7,5 g 2-amino-pyrazin-3-karboksylsyre-hydrazid (srnp. 202-204°C) tilsettes 343 ml HC1 2-n, og omrdres ved 50-55°C. 3,38 g NaN02 i 20 ml F^O-opplbsning tilsettes til blandingen dråpevis

i 45 minutter. Det omrdres ytterligere 1 time og får avkjole deretter, hvoretter azidet separeres og filtreres. Produktet vaskes i kaldt vann og tdrkes og 3,7 g erholdes, smp. 220°C (spaltning).

2,46 g av nevnte azid fortynnes med ca. 30 ml aceton og den acetoniske opplosningen helles inn i 3 g p(8-amino-etyl)-benzen-sulfonamid-losning i 25 rnl H^O og 2,11 ml trietyl-amin. Det omrdres ved romtemperatur i 2 timer, avkjdles og filtreres.

5.3 g rått acylert sulfonamid erholdes med smp. 193-200°C.

3 g sulfonamid suspenderes i 4,66 ml av en blanding av NaOH 2-n og 120 ml aceton. 1,18 g cykloheksylisocyanat tilsettes dråpevis til denne suspensjonen mens temperaturen holdes ved 0-5°C

Blandingen omrdres natten over ved romtemperatur, fortynnes med vann, separeres ved filtrering fra uoppldste produkter og filtratet surgjdres med iseddiksyre. Urea separeres og rekrystalliseres fra ca. 30 ml dioksan.

2.4 g N-{4-/p-(2-amino-pyrazin-3-karboksy-amido)-etyl/-benzen-sulfonyl}-N<1->cyklo-heksyl-urea erholdes med smp. 172-174°C.

Eksempel 8

1,46 g 2-amino-5,6-difenyl-pyrazin-3-karboksylsyre opplbses i 10 ml dimety 1formamld og 0,7 ml trietylamin, omrdres i

15 minutter ved -5°C, tilsettes så dråpevis med 0,48 ml etyl-klorformiat, omrdres ytterligere i 10 minutter og får avkjdle ved -20°C. 1 g p-(8-amino-etyl)-benzen-sulfonamid-oppldsning i 5 ml H^ O og 0,7 ml trietyl-amin tilsettes straks. Blandingen omrores natten over ved romtemperatur. Dimetylformamidet fjernes så ved destillering ved 20 mm Hg, mens temperaturen holdes fra 40 - 50°C, og blandingen surgjores med eddiksyre. Rått sulfonamid separeres og filtreres.og 2 g erholdes, smp. 230-233°C.

1,5 g av nevnte sulfonamid, behandlet ifdlge eksempel 7 med 40 ml aceton, 1,58 ml NaOH 2-n og 0,402 g cyklo-heksyl-isocyanat, etter isolering og krystallisering fra dioksan, ' resulterer i 1,2 g N-{4-/|3-( 2-amino-5 , 6-dif enyl-pyrazin-3-karbok sy-amido)-ety1/-benzen-sulfonyl}-N'-cyklo-hek syl-urea,

smp. 140-14 3°C.

Eksempel 9

N-{4-/*B-(5-metyl -pyrazin-2-karboksamido)-etyl/benzensulf ony1}urea (4,54 g), toluen (150 ml), etylenglykol-monometyleter (15 ml), iseddik (0,78 ml) og cykloheksylamin (1,57 ml) ble tilbakelbps-behandlet under omroring i 14 timer. Etter avkjdling ble den rå cykloheksylurea filtrert for å gi, etter rekrystallisa-sjon fra dioksan, N-{4-/~B-( 5-me ty 1-pyrazin-2-k arboksamido ) - etyl/benzensulfonyl}-N'-cykloheksylurea (4,93 g; smp. 202-204°C).

Ved å anvende den samme metoden og utgående fra N-{ 4-/J3 - ( 2,3-dimety1-5-karboksamido)ety1/benzensulfony1 urea (4.18 g) og cyklo-heksylamin (1.57 ml), erholdes N-{ 4-/(3-( 2,3-dimetyl-pyra zin- 2-karbok samido ) etyl/benzensulf onyl}-N1-cykloheksylurea (3.9 g; smp. 165-167°C), etter krystallisering fra etanol.

Eksempel 10

N-{4-/<*>8-( 5-met<y>1-p<y>razin-2-karbok samido)etyl/benzen-sulfony1} metyl-uretan (3,8 g; s.p. 192°C) suspenderes i xylen (50 ml),

og derpå tilsettes cykloheptylamin (1,13 g). Etter omroring;

og oppvarmning ved 120°C i 3 timer avkjdles reaksjonsblandingen og det rå produkt filtreres og krystalliseres fra dioksan

(ca. 20 ml) for å gi N-{4-/6-(5-metyl-pyrazin-2-karboksamido) etyl/-benzen-sulfonyl}-N'-cykloheptylurea (3,0 gj s.p.

172-174°C).

Eksempel 11

N-{4-/"B- ( 5-me ty 1-pyra zi n- 2-karbok samido ) ety l/benzen - sulf ony l}

metyl-uretan (3,8 g; s.p. 192°C) suspenderes i xylen (50 ml)

og deretter tilsettes 4-me ty1-cykloheksylamin (1,13 g). Etter omroring og oppvarmning ved 120°C i 3 timer avkjdles reaksjons-

blandingen og det rå produkt filtreres og krystalliseres fra etanol for å gi N-{4-/*6-( o-metyl-pyrazin-2-karboksamido ) etyl/ benzen-sulfonyl}-N'-(4-metyl-cykloheksyl)urea (3,2 g$ s.p.

202-204°C).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazinforbindelser med den generelle formel I

hvor hver av gruppene R^, R2 og R^, som kan være samme eller forskjellige, betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en usubstituert alkyl- eller alkoksy-, amino- eller fenylgruppe, R^l betegner en lavere alkylgruppe eller den tilsvarende alke-nylgruppe eller fortrinnsvis lavere alkyl-substituert eller usubstituert cykloalifatisk hydrokarbongruppe,karakterisert ved at a) en forbindelse med den fdlgende generelle formel II hvor R-p R2 og R2 er som foran definert, og R^ er et isocyanat eller aminogruppe, eller en uretan- eller urearest, omsettes med et amin eller isocyanat som inneholder foran angitte R^ - gruppe, eller b) en forbindelse med den generelle formel III hvor R^, R2 og R^ er som definert foran, og X betegner en karboksygruppe eller et funksjonelt derivat av denne, f.eks. et syrehalogenid eller et blandet anhydrid, omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV hvor R^ er som foran angitt.