NO128111B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av sul-

fonylurinstoffer som inneholder heterocykliske

acylaminogrupper og som har blodsukkersenkende

virkning.

Det er kjent at arylsulfonyl-urinstoffderivater har blodsukkersenkende virkning. Spesielt har forbindelsen N-(4-metyl-benzensulfonyl)-N'-butylurinstoff (tolbutamid) blodsukkersenkende effekt, samtidig som forbindelsen tåles godt av mennesker og har således oppnådd stor betydning som legemiddel.

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåter til fremstilling av sulfonylurinstoffer som inneholder heterocykliske acylaminogrupper av blodsukkersenkende virkning samt den generelle formel

hvori

R' og R" er like eller forskjellige og betyr hydrogen, lavere alkyl med 1 til 2 C-atomer eller sammen betyr tetrametylen og

R"' betyr cykloalkyl med 5 til 8 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl med 1 til 2 C-atomer eller betyr bicykloalkylmetyl med 5 til 12 karbonatomer,

X betyr oksygen, svovel eller nitrogen, som er substituert med lavere alkyl med 1 til 2 karbonatomer, og

Y betyr en direkte binding eller en rettlinjet'eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer,

idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man enten

a) omsetter aminer med den generelle formel

hvori

R''' har den ovenfor angitte betydning, eventuelt også i form av deres salter, med heterocykliske acylaminogruppeholdige arylsulfonamidderivater med den generelle formel

hvori

R', R", X og Y har ovennevnte betydning og

A betyr lavere alkoksy, eller

b) omsetter arylsulfonamidet med den generelle formel

hvori

R', R", X og Y har ovennevnte betydning

som sådanne eller i form av deres alkalisalter med.et isocyanat

De ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser har som sådanne.eller i form av deres alkalisalter eller jordalkali-salter sterk blodsukkersenkende virkning som overgår virkningen av tolbutamid.

Som det fremgår av sammenligningsforsøk anført nedenfor har det vist seg at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en sterkere blodsukkersenkende virkning enn forbindelser som hører til teknikkens stand, som tolbutamid og N-/~4-'£p-(furfuryl- . amino)-etyl^-benzen-sulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff (kjent fra norsk patent nr. 118.559)*

Forbindelsene kan derfor anvendes som perorale lege-midler for behandling av diabetes.

Som eksempler på karbonsyrer som ligger til grunn for den heterocykliske acylrest i sluttproduktene i henhold til foreliggende fremgangsmåter, nevnes følgende: Isoksazol-(5 )-karbonsyre , 3-metyl:i-sooksazol~(5 ^karbonsyre , 3».4~tetrametylenisoksazol-(5 )-karbonsyre, isotiazol-(5 )-karbonsyre , 3~me'tyl-isotiazol- (5 )-karbonsyre, 4~me"tylisotiazol-(5 )-karbonsyre: 1-metyl-pyrazol-(5)-karbonsyre, 4~metylpyrazol-(5)-karbonsyre, 3~metylpyrazol~(5)-karbonsyre, l,4-dimetylpyrazol-(5)-karbonsyre, 1,3-dimetylpyrazol-(5)-karbonsyre, 1,4-dimetylpyrazol-(5 )-karbonsyre.

For innføring av sulfonamidgruppen i sluttproduktene

i henhold til foreliggende fremgangsmåter egner seg f.eks. 3"3mino" benzensulfonamid, 4-aminobenzensulfonamid, 4-amin0.me'cfylbenzen-sulfonamid, 4-(a-aminoetyl)-benzensulfonamid, 4_(p-aminoetyl)-benzensulf onamid, 4~( oc-aminopropyl)-benzensulf onamid, 4-(P_ aminopropyl )-benzensulfonamid, 4_("Y^snninopropylsulf onamid ), 4-(a-amino-a,a-dimetylmetyl}-benzensulfonamid, 4-metylaminobenzen-sulfonamid og lignende forbindelser i form av deres baser eller syresalter.

Som eksempel på aminer som ligger til grunn for gruppen -NHR''.' i fremgangsmåteproduktene ifølge oppfinnelsen, nevnes: cykloheksylmetylamin, bicyklo-/~2,2,l7-heptyl-(2)-metylamin, cyklopentylamin, cykloheksylamin, cykloheptylamin, bicyklo/~2,2,17-heptyl-(2)-amin, samt deres alkylsubstitusjonsprodukter som f.eks. 4-roetyl-cykloheksylamin, 2,6-dimetylcykloheksylamin, 2-metyl-bicyklo-/~2,2,l7-heptyl-(2)-metylamin, a-/~bicyklo/~2,2,\ J heptyl-(2j.7-etylamin, eller bornylamin, videre piperidin, heksa-metylenimin, 4-metyl-piperidin-(4), 3~azabicykl°Z~3>2 ,0_7-heptån, 3- azabic<y>klo</>~3,2,l7-oktan-6-azabicyklo/~3,2,l/oktan, 3-azaDicykl°/ Z~3>2,2_7-nonan, 3-azabicyklo/_3>3>i7~nonan» nortropan, granatanin og deres alkyl-substitusjonsprodukter, camphidin.

Alt etter fremgangsmåtetype benyttes aminene som sådanne eller i form av deres derivater som karbamidsyreklorider, karbamidsyreestere eller karbamidsyreazider.

Reaksjonen i henhold til oppfinnelsen utføres uten eller i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, hvorved reaksjonen alt etter reaktivitet forløper eksotermt eller må på-skyndes ved hjelp av høyere temperaturer. Sluttproduktene kan videre overføres til terapeutisk anvendbare salter.

Fremgangsmåteprodukter som inneholder et eller flere optisk aktive karbonatomer kan i tillegg til deres racemater også utvinnes i form av de optisk aktive derivater, idet man enten for deres fremstilling som utgangsforbindelse anvender en tilsvarende optisk aktiv bicyklisk aminoforbindelse eller sluttpro-dukter eller mellomprodukter som foreligger som racemater ved en racematspaltning.

Eksempel 1.

a) Til 118 g (0,52 mol) 4-p-amin°etylbenzensulfonalmid-hydroklorid i 500 ml pyridin satte man ved en temperatur på mellom

0 og 20°C 80 g (0,55 mol) 3-metylisoksazol-(5)-karbonsyreklorid i porsjoner. Blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur og deretter fortsatt en time ved 60°C," helt ut i isvann, bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol under tilsetning av aktiv kull. Man fikk 113 g (71% av det teoretiske) 4- ,£p-/_3~metylisoksazolyl~(5)-karbonamido7-ety]J-benzensulfonamid som fargeløse krystaller med smeltepunkt 219-220°C (Kofler-varmebenk)-.

b) 7,3 g (0,024 mol) 4-{p-/~3-metylisoksazolyl-(5)-karbonamido7~éty]J~benzensulfonamid ble utrørt i 125 ml metyletylketon med 4>1 g (0«05 mol) pulverisert kaliumkarbonat i 30

min. under tilbåkeløp, derpå tildryppet man ved 20°C og under omrøring 4>4 g (0,035 mol) cykloheksylisocyanat, blandingen ble

omrørt videre.i JO min. ved romtemperatur og 2 timer under til-bakeløpj bunnfallet ble frafiltrért. etter avkjøling, oppløst i vann, oppløsningen filtrert på nytt og surgjort medsaltsyrei Det utfelte produkt ble frafiltrért, vasket med vann og tørket. Man fikk på denne måte 8,5 g (82$ av det teoretiske) N/4-£p-/~3-metylisoksazolyl-(5 )-karbonamido7-ety]J-benzensulfonyl-N' - cykloheksyl-urinstoff som fargeløst, krystallinsk pulver med smeltepunkt 206°C (Kofler-varmebenk).

Eksempel 2.

Analogt eksempel 1 b) får man fra ■ 4_,{p-Z-3"metyl~ isoksazolyl-(5)-karbonamido7-ety]3-berizénsulfonamid og propyliso-cyanat produktet N-4-£p-/^3~metylisoksazoiyl-(5)-karbonamido7-ety]J-benzensulfonyl7-N'-propylurinstoff, smeltepunkt 214°C, med butylisocyanat får mån ~N-/-4-£P-Z_3~metylisoksaz°lyl~ (5 )-karbon-amido7_etylJ-benzensulfonyl7-N'-butylurinstoff, smeltepunkt 195-197°C, med 2,5-endometylencykloheksyl-metylisocyanat,. produktet N-/_4-'Cp-Z-3-me'tylisoksazolyl-(5 )-karbonamido7_etyl^-benzensulf onyl7-N'-(2,5-endometylencykloheksyl-metyl)-urinstoff, smeltepunkt 203°C, med l-métyl-2,5-endometylen-cykloheksylmetylisocyanat produktet N-/-4~,£p-Z-3-me'tyl:i-soksa20lyl-(5 )-karbonamido7-etyl}-benzensulfonyl7-N'-(l-metyl-2,5-endometylen-cykloheksylmetyl)-urinstoff, smeltepunkt 199°C,

med nortricykloisocyanat produktet N-/_4-£p-^-3-metylisoksazolyl-(5)-karbonamido7-etyl3-benzensulfonyl7~N'-nortricyklyl-urinstoff,

smeltepunkt l8l°C,

med 4-metylcykloheksylicoanat produktet N-/<->4-{p-/<_>3-metylis°ksa-zolyl-(5 )-karbonamido7-etyl},-benzensulf ony!7-N' - (4-metylcykloheksyl )-urinstoff, smeltepunkt 220°C,

med fenylisocyanat produktet N-/~4—fø-/~3~mety^isoksaz°lyl~(5)-karbonamido )-ety\}-benzensulf onyl7'-N'-f enyl-urinstof f, smeltepunkt 200°C, med allylisocyanat produktet N-/<_>4-^p-/<_>3-metylisoksazolyl-. (5)-karbpnamido7-etyl^-benzensulfonyl7-N'-allylurinstoff, smeltepunkt 214°C , med 2 ,6-^dimetylcykloheksylisocyanat produktet

N-2T"4-£p-Z_3~me'tylisoksazolyl~(5 )-karbonamido7~ety]J—benzen-sulf ohyl/-N'-( 2,6-dime ty lcykloheksyl)-ur inst of f, smeltepunkt 225-232°C,

med cyklododecylisocyanat produktet N-/<->4-£p-/~3-metylis°ksazolyl-(5 )-karbonamido7-etyl^-benzensulf onyl7-N'-cyklododecyl-uriristoff,

smeltepunkt 224°C,

og med l,6,6,-trimetyl-2,5-endometylen-cykloheksylisocyanat produktet N-/~4~{p-/~3-metylisoksazolyl-(5)-karbonamido7-etyl}-benzensulfonyl7~N'-(1,6,6-trimetyl-2,5-endometylencykloheksyl)-urinstoff, smeltepunkt 110°C.

Eksempel 3.

Analogt eksempel 1 får man av 3-fenyl-5-metylisoksazol-(5)-karbonsyreklorid og 4-(p-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid produktet 4-£p-Z_3-feny1-5-metyl-isoksazolyl-(4)-karbonamido7-etyl^-benzensulfonamid som fargeløse krystaller med smeltepunkt 2l6°C fra dimetylformamid/vann, og med ovennevnte forbindelse og cykloheksylisocyanat produktet N-/~4—£p-/~3-fenyl-5-metyl-isoksazolyl-(4 )-karbonamido7-etylJ-benzensulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff, smeltepunkt 205°C (fra metanol).

Tilsvarende får man fra 3-(2',6'-diklorfenyl)-5-metyl-isoksazolyl-(4)-karbonsyreklorid og 4~(p-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid produktet 4_{p-Z~3>2',6'-diklorfenyl-5-metyl-isoksazolyl-(4)-karbonamido7-etyl^-benzensulfonamid, smeltepunkt 194°C (fra dimetylformamid/vann) og av ovenstående forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/~4—£p-/~3-(2',6'-diklorfenyl)-5-metyl-isoksazolyl-(4)-karbonamido3-etyl7-benzensulfonyl-N'-cykloheksylurinstoff, smeltepunkt 2l8°C.

Eksempel 4»

Analogt eksempel 1 fårman fra 5-metyl-isoksaz°lyl-(4)-karbonsyreklorid og 4_(p-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid produktet 4-£p-Z<->5"metyl"'isoksazol<y>l-(3 )_karbonamido7-etyl}-benzensulfonamid som fargeløse krystaller, smeltepunkt2l3- 214°C (fra dimetylformamid/vann), og av ovenstående forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/~~4-£p-/~5-metylisoksazolyl-(3)-karbonamido7-etyl^-benzensulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff som fargeløst, finkrystallinsk pulver med smeltepunkt 198°C.

Eksempel 5.

På samme måte som i eksempel 1 får man fra 3_raetyl-isoksazol-(5)-karbonsyreklorid og 4_aminobenzensulfonamid produktet 4-/<->3"metylisoksaz°lyl-(5)-karbonamido7-benzensulfonamid som fargeløse krystaller med smeltepunkt 249°C1 og av ovenstående forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-£4-Z~3~metylisoksa-zolyl-(5)-karbonamido7-benzensulfonyl7-N»<->cykloheksyl-urinstoff som fargeløst pulver, smeltepunkt 207°C.

Eksempel 6»

Analogt eksempel 1 får man fra 3-metylisoksazol-(5)-karbdnsyreklorid og 4_aminometylbenzensulfonamid produktet 4_Z<_>3-metylisoksazolyl-(5)-karbonamidometyl7-benzensulfonamid som farge-løse krystaller med smeltepunkt 210 - 211°C, og av ovenstående forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-£4-Z<_>3~me"tyl~ isoksazolyl-(5)-karbonamidometyl7-benzensulfonylj-N'-cykloheksyl-urinstoff som fargeløst pulver, smeltepunkt 195°C.

Eksepel - 7.

Analogt eksempel 1 b) får man fra 4£p-Z<_>5-me'tylisoksa" zolyl-(3)-karbonamidp7-etyl^ -benzensulfonamid og butylisocyanat produktet N<->/<->4£p-^5~metylisoksaz°lyl~(3)karbonamido7-etyl^-benzensulfonylZ-N'-butyl-urinstoff, smeltepunkt l87°C, med 4-metylcykloheksylisocyanat produktet N-Z^-^-Z^-metylisoksazolyl-(3)~ karbonamido7~ety]J -benzensulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff, smeltepunkt 20l°C, med 2,6-dimetylcykloheksylisocyanat produktet N-/<_>4-£p-/<_>5-metylisoksazolyl-(3)-karbonamido7-ety]j-benzensulfonyl7~N'-(2,6-dimetylcykloheksyl)-urinstoff, smeltepunkt 214 - 220°C, med nortricykllylisocyanat produktet N-/<->4-£p-Z<->5-metylisoksazoly1-(3)-karbonamido7-etyl^-benzensulfonyl7-N'-nortricyklyl-urinstoff, smeltepunkt 177-l82°C, med f enylisocyanat produktet N-/~'4-'{p-Z_5-metylisoksazolyl-( 3 )-karbonamido7-etyl^-benzensulfonyl7-N'-fenyl-urinstoff, smeltepunkt 189 - 192°C,

med 2,5-endometylencykloheksyl-metylisocyanat produktet N-/"~4_£p-/~5-metylisoksazolyl-(3)-karbonamido7-etyl3-benzensulfonyl7-N'-(2,5-endometylen'cykloheksylmetyl-urinstoff, smeltepunkt 182 C,

med cykloheptylisocyanat produktet:N-4-/~p-(5-metylioksazol-3-karboksamido )-etyl7-benzensulfonyl-N'-cykloheptylurinstoff, smeltepunkt 187°C.

Eksempel 8.

Analogt eksempel 1 får man fra 3-me'tylisoksazol-(5)-karbonsyreklorid og 4" ( oc-aminoetyl )-benzensulf onamid produktet 4-"Gx-Z_3~metylisoksazolyl- (5 )-karbonamid£7-etyl3 -benzensulf onamid som fargeløse krystaller, smeltepunkt 172°C, og av dette produkt med cykloheksylisocyanat produktet N-/<_>4-£a-/<_>3-metylisoksazolyl-(5)-karbonamido7-etyl}-benzensulfonyl7~N'-cykloheksyl-urinstoff som fargeløse krystaller, smeltepunkt 190°C.

Eksempel 9.

Analogt eksempel 1 får man fra 5-metylisoksazol-(3)-karbonsyreklorid og 4-(a-aminoetyl)-benzensulfonamid produktet 4-{a-Z<_>5-metylisoksazolyl-(3)-karbonamid£7-etyl3-benzensulfonamid som fargeløse krystaller, smeltepunkt 178°C, og fra ovenstående forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/~4-{a-/~5-metyl-isoksazolyl- (3 )-karbonamido7-etyl}--benzensulfonyl7~N' -cykloheksyl-urinstoff som fargeløst krystallpulver, smeltepunkt 173-174°G.

Tilsvarende får man med 4-metylcykloheksylisocyanat produktet N-/_4-{a-/_5-metylisoksazolyl-(3)-karbonamido7-ety]3 - benzensulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff, som fargeløst, finkrystallinsk pulver, smeltepunkt 192°C.

Eksempel 10.

Analogt eksempel 1 får man fra 1-fenylpyrazol-4_karbonsyreklorid-hydroklorid (fremstilt fra den tilsvarende karbonsyre og tionylklorid) og 4-(p-aminoetyl)-benzensulfonalmid produktet 4-£p-Z~l-fenylpyrazolyl- (4 )-karbonamido_7-etyl3-benzensulf onamid som fargeløst, krystallinsk pulver, smeltepunkt 240°C, og av ovennevnte forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/~4-£p-/—1-fenylpyrazolyl-(4)-karbonamido7-etyl}-benzensulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff , som fargeløst krystallpylver, smeltepunkt 210-214°C.

Eksempel 11.

a) 92,8 g (0,3 mol) 4-{p-/~3-metylisoksazolyl-(5)-karbon-amido7_etyl^-benzensulfonamid oppvarmes sammen med 1,5 liter

metyletylketon og 83,8 g (0,6 mol) pulverisert pottaske i 40 min. under røring og tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur tildryppes 47»3 S (0,5 mol) klormaursyre-metylester, man rører blandingen i 15 min. ved romtemperatur, videre i 4 timer under tilbakeløp, filtrerer varmt og vasker etter med metyletylketon.. Residuet oppløses i vann, oppløsningen klares med aktivkull og filtratet surgjøres med saltsyre. Det utfelte bunnfall frafil-treres, vaskes med vann og tørkes. Man får 85,6 g (77$ av det teoretiske), av produktet N-/~4- {p-/~3-metylisoksazolyl- (5 )-karbonamido7-ety]3 -benzensulfonyl7-metyluretan som fargeløst, finkrystallinsk pulver med smeltepunkt 194°C.

b) 7)3 S (0,02 mol) av denne forbindelse oppløses i I50 ml metanol, man tilsetter 2,5 g (0,022 mol) cyklppentylamin og

metanolen avdestilleres, tilslutt ved nedsatt trykk. Derpå opp-

varmes -residuet i 30 min. ved 110 - 120°Ct hvorved blandingen stivner, til en fast masse som .omkrysta.iriseres: fra metanol. Man får 5,4 g (70$ av det teoretiske) N-/~4-£p-2~metylisoksazolyl-(5)-karbonamido7-etyl3-benzensulfonyl7-N,.-cyklopentyl-u.rinstoff som fargeløse krystaller, smeltepunkt 227°C. Eksempel 12.

a ) Analogt eksempel Ila får man fra 4-{p-Z~5~metylisoksa-zolyl-(3)-karbonamido/-etylj-benzensulfonamid og klormaursyre-metylester med S^ fo- xg utbytte produktet N-</>_4-£p-/~5-metylisoksa-zolyl-(3)-karbonamidp_7-ety^-benzensulfonyl7-metyl-uretan som fargeløse krystaller, smeltepunkt 173°C•

b ) Av ovenstående sulfonyluretan og cyklopentylamin får man analogt med fremgangsmåten fra eksempel 11b i 52$-ig utbytte produktet N-/<_>4-£p-/<_>5-metylisoksazolyl-(3)-karbonamido7-etyl}-benzensulfonyl7-N'-cyklopentyl-urinstoff som fargeløse krystaller med smeltepunkt 210°C.

Eksempel 13,^na^0gt eksempel 11b får man med cyklooktylamin produktet N-/<_>4-£p-/_<3>-met<y>lisoksazol<y>l-(5)-karbonamido7-et<y>lj[-benzensulfonylZ-N'-cyklooktyl-urinstoff, smp. 174°C,

med heksahydrobenzylamin produktet N-/~"4-£p-/~*3~metylisoksazolyl-(5 )-karbonamidp_7-etyl^ -benzensulfonyl7-N' -heksahydrobenzyl-urinstof f, smeltepukt 190-192°C,

med 4>7-endocykl0butylen-(l',2'J-oktahydroisoindol produktet N-/~4_£p-Z<->3-met<y>lisoksazol<y>l-(5)-karbonamido7~et<y>l3 -benzensulfon-amidokarbonyl7-4,7-endocyklobutylen-(1',2')-oktahydroisoindol,

smp. 145°C >

med cykloheptylamin produktet N-/~4-£p-/~3-metylisoksazolyl-(5 )-karbonamidp_7-ety!j3 -benzensulf onyl7-N' -cykloheptyl-urinstoff,

smp. 199°C.

Eksempel 14.

Analogt med eksempel 11b får man fra N-/~4-£p-/~5-metylisoksazolyl-(3)-karbonamido7-etyl3-benzensulfonyl7-metyluretan og heksahydrobenzylamin produktet N-/~4- £p-/~5-metylisoksazolyl-(4)-karbonamido7-ety^--benzensulfonylZ-N<»->heksahydrobenzyl-urinstoff, smeltepunkt 140°C,

med p-(cykloheksen-l-yl)-etylamin produktet N-/~4~ (p-/~5-metyl-isoksazolyl-(3)-karbonamido7-ety]^ -benzensulfonylZ-N' -/~p-(cyklo-heksen-l-yl)-etyl-urinstoff, smp. 196-198°C,

med cyklooktylamin.produktet karbonamido7-etyl|—benzensulfonyl7-N'-cykl&oktyl-urinstoff, smpi

med cykloheptylamin produktet■ N-/^4-{p-/-5-:iTietylisoksazolyl-(3 )-karbonamido7-etyl}-benzensulfonyl/-N'-cykloheptylurinstoff, smp. 187°C, med heksahydro-p-fenetylamin produktet N-2f~4-£p-Z~5-metylisoksazolyl--(3 )-karbonamido7-etyl} -benzensulfonyl7-N' - (hekahydro-^p-f enetyl )-urinstoff, smp. 190°C, ,

med heksylamin produktet N-/~4- £p-/~5-metylisoksazol-3-karbonoks-amido)-etyl}-benzensulfonyl7~N'-heksylurinstoff, smeltepunkt 195°C, med heptyl-4-amin produktet N-/~4-{p-/~5-metylisoksazol-3-karboks-amido )-etyl}-benzensulfonyl7-N'-heptyl-(4)-urinstoff, smpj. 217°C, med 4-tert-butyl-cykloheksylamin produktet N-/~4-£p-/~5-metylisoksazol-3-karboksamido)-etyl}-benzensulfonyl7-N'-(4-tert.-butyl-cykloheksylurinstoff, smp. 204°C.

Eksempel 1* 5.

Analogt med eksempel 1 får man fra 5"metyl-isoksaz°i~ 3-karbonsyreklorid og 4-aminometylbenzensulfonamid-hydroklorid produktet 4"/"5-metylisoksazolyl-(3)-karbonamido-metyl7-benzensulfonamid med smeltepunkt 220°C, og av.nevnte forbindelse med cykloheksylisocyanat, produktet N-'£4-/~~5~metylisoksazolyl-(3)~ karbonamidometyl7-benzensulfonyl^ -N'-cykloheksyl-urinstoff, smeltepunkt 209°C,

med cykloheptylisocyanat produktet N-^-Z^-metylisoksazolyl-^ )-karbonamidometyl7_benzensulfony^-N'-cykloheptyl-urinstoff, smeltepunkt 209°C,

med cyklooktylisocyanat produktet N-£4-/~5-metylisoksazolyl-(3)-karbonamidometylZ-benzensulfony^-N' pcykloktyl-urinstoff, smeltepunkt 195°C.

Eksempel 16.

Analogt med eksempel 1 får man fra 5_me'tylisoksazol-( 3 )~ karbonsyreklorid og 4-("f-aminopropyl )-benzensulfonamid-hydroklorid produktet 4—£y-/~5~metylisoksa zolyl-( 3 )-karbonamido7-propylJ-benzensulfonamid, smeltepunkt 171°C, og fra ovenstående forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/<_>4-^r-/<->5-metylisoksazolyi-(3)-karbonam ido7-propyl^-benzensulfonyl^-N'-cykloheksyl-urinstoff som fargeløst, finkrystallinsk pulver, smeltepunkt l80 - l82°C.

Eksempel 17. -

Analogt med eksempel 1 får man fra 3>5~dimetylisoksazol~ (4)-karbonsyreklorid^ og 4-(p-amirioetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid; produktet- 4-£p_Z"~3»5_dimety^isoksazol-(4)-karbonamido7- etyl}-benzensulf onamid, -smp. 173°C, og ..f ra ovenstående forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/~4~\ §-/ T3>5-dimetyl0isoksaz°l~

(4)-karbonamidp_7-etyl} -benzensulf onyl7-N' -cykloheksyl-urinstoff,

smp. l67°C, som fargeløst, finkrystallinsk pulver..

Eksempel 18.

Analogt med eksempel 1 får man fra 3»4-tetrametylenisoksazol-(5 )-karbonsyreklorid og 4~(p-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid produktet 4-£p-Z_3>4-te'trametylenisoksazol-(5 )-karbon-amido7~etyl}-benzensulfonamid, smp. 162 - l65°C, og fra ovenstående forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/~4-{j3-/ 3>4" tetrametylenisoksa zol-(5)-karbonamidpT-etyl}-benzensulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 143°C som fargeløst, finkrystallinsk pulver.

Eksempel 19.

. Analogt med eksempel 1 får man fra 4i5~tetrametylenisoksa zol-(3)-karbonsyreklorid og 4"(p-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid produktet 4—(p-/-4>5-'te'tranletylenisoksazol-(3 )-karbon-amido7-etyl}-benzensulfonamid, smp. 175°C, og av ovenstående forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N- £~\-{$- £~ l[, 5-tetrametylenisoksa zol-(3 )-karbonamidp_7-etyl} -benzensulf onyl7-N' -cykloheksyl-urinstoff, smp. 153°C, som fargeløst, finkrystallinsk pulver.

Eksempel 20.

Analogt med eksempel 1 får man fra 3»5_dimetylisoksazolyl-(4 ^-eddiksyreklorid og 4~(P-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid produktet 4~£P-Z~3»5-<d>imetylisoksazolyl-(4)-acetamido7~etyl}-benzensulfonamid, smp. l68°C, og fra denne forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/<->4-{p-/<_>3»5-dimetylisoksazolyl-(4)-acetamido7~ety]3 -benzensulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff, som fargeløst, finkrystallinsk pulver med smp. l60 - l63°C.

Eksempel 21.

Analogt med eksempel 1 får man fra 5-metylisoksazol-3-karbonsyreklorid og 4-(P-aminopropyl)-benzensulfonamid-hydroklorid produktet 4~{p-/~5-nietylisoksazolyl-(3)-karbonamido7-propyl^-benzensulf onamid, smp. 174°C, og av denne forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/-4--^p-/~5-metylisoksazolyl-(3 )-karbonamidp_7-propy^-benzensulfonylZ-N'-cykloheksyl-urinstoff, smp. 158°C.

Eksempel 22.

Analogt med eksempel 1. f år man-fra 5-metylisoksazorl-3-karbonsyreklorid og 4-(a-aminopropyl)-benzensulfonamid-hydroklorid produktet 4~£a-Z-5~metylisoksaz°lyl-(3)-karbonamido7-propy^ - benzensulfonamid, smp. l65°C, og av denne forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/~4- £<*-/~5-metylisoksazolyl-(3)-karbonamido7-propyl} - benzensulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff,

smp. I85°C. Eksempel 23.

Analogt med eksempel 1 får man fra 1, 5-dimetylpyrazolyl-(3)-karbonsyreklorid (fremstilt fra den tilsvarende karbonsyre og tionylklorid ) og 4-( p-aminoetyl)-benzensulf onamid-hydroklorid produktet 4_ {P-Z~l, 5-dimetylpyra zolyl- (3 )-karbonoksamido_7-etyl} - benzensulfonamid, smp. 225°C, og av denne forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/<->4-£p-/~"l,5-dimetylpyrazolyl-(3)-karboksamido7-etyl}-benzensulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff,

smp. 205 - 207°C.

Eksempel 24.

Analogt med eksempel 1 får man f ra 3-metylis°tiazolyl-(5)-karbonsyreklorid og 4-(p-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid produktet 4—{p-/_3-metylisotiazolyl-(5 )-karboksamido_7-etylJ-benzensulf onamd , smp. 190°C, og av nevnte forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/-4-{P-Z~3"me'tyiiso'tiazoiyl~(5 )-karboksamido7-etyl}-benzensulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff, smp. 176°C. Eksempel 25.

Analogt med eksempel 1 får man fra 5-metylis°ksazol-3-karbonsyreklorid og 3~(p-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid produktet 3-£p-/~5-metylisoksazolyl-(3 )-karboksamido7-etyl};-benzensulfonamid, smp. 155°C, og av denne forbindelse med cykloheksylisocyanat produktet N-/~3-{>p-/-5-metylisoksazolyl-( 3 )-karboksamido7-etyl} -benzensulf ony^-N'-cykloheksyl-urinstoff, smp. 176°C. Eksempel 26.

Analogt eksempel 1 vil man fra 1-fenyl-5-metylpyrazol-3- karbonsyreklorid (fremstilt av den tilsvarende karbonsyre og tionylklorid) og 4_(p-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid få 4- £p-/~l-fenyl-5-metylpyrazol-3-karboksamido7-etyl}-benzensulfonamid, smp. 174°C, og herav med cykloheksylisocyanat N-/~4-£p-Z~1-f enyl-5-metylpyrazol-4-karboksamido )-etyl} -benzensulfonyl7-N' t cykloheksylurinstoff, smp. 94°C.

Eksempel 27.

Analogt eksempel 1 vil man fra 3>4-(iiklorisotiazol-5-karbonsyreklorid og 4~(p-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid få 4~{j3-/~3>4-diklorisotiazol-5-karboksamido7-etyl3-benzensulf onamid , smp. 168 til 170°C, og herav med cykloheksylisocyanat N-/~~4-£p-(3,4-diklorisotiazol-5-karboksamido)-etyl^-benzensulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff, smp. 196°C.

Eksempel 28.

Analogt eksempel 1 vil man fra 4"klor-5-metylisoksazol-3-karbonsyreklorid og 4~(p-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid få 4-tø-r4-klor-5-metylisoksazol-3-karboksamido7-etyl}-benzensulfonamid, smp. 193°C> og herav med cykloheksylisocyanat N-/~4-{p-(4-klor-5-metylisoksazol-3-karboksamido)-etylj-benzensulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff, smp. 191°C.

Eksempel 29.

Analogt eksempel 1 vil man fra 5_me'tylisoksazol-3-karbonsyreklorid og 4-(p-metylaminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid få 4-£p-Z<->5-(metyiisoksazol-3-karboksy)-metyl-amino7-etyl}-benzensulfonamid, smp. 148°C, og herav med cykloheksylisocyanat N-/~4~{p-(5-metylisoksazol-3-karboksy-metylamino)-etyl}-benzensul-fonylZ-N'-cykloheksylurinstoff, smp. 145-147°C.

4-(p-metylaminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid,

smp. 230°C, får man analogt av 4"(p-aminoetyl)-benzensulfonamid-hydroklorid (E. Miller et al., Am.Soc. 62, side 2099 til 2102

(1940)) ved sulfoklorering av N-metyl-N-p-fenetylacetamid, omsetning av sulfoklorid med ammoniakk til sulfonamid, smp. 150°C, og dets forsåpning med saltsyre. Eksempel 30• a) 30,9 g (0,1 mol) 4-/~p-(5-metylisoksazol-3-karboks-amido)-etyl7-benzensulfonamid oppløses i I5O ml dimetylformamid,

tilsettes 11,2 g (0,2 mol) kaliumhydroksyd oppløst i 40 ml vann,,

og ved værelsestemperatur tildryppes 7>6 g (0,1 mol) svovelkarbon. Det etteromrøres ennå i 2 timer og deretter tildryppes 25,2 g (0,2 mol) dimetylsulfat. Etter omrøring natten over blir blandingen blandet med noe vann, det utfelte bunnfall frasuges, vasket med vann og tørket. Etter omkrystallisering fra toluen får man 22,7 g

(55$ av det teoretiske) N- £4-Z~~P-( 5-metylisoksazol-3-karboksamido )-etyl7-behzensulf onyl^-imino-ditiokullsyredimetylester som f argeløst, finkrystallinsk pulver, smp. 148°C. b) 1,7 g (0,004 mol) av denne forbindelse oppvarmes i 40 ml toluen med 0,5 g (0,005 mol) cykloheksylamin 2 timer under tilbake-løp, idet metylmerkaptan unnviker. Etter inndamping av oppløsnings^ midlet frasuges utfellingen og omkrystalliseres fra etanol. Man får 1,2 g (64% av det teoretiske) N-£4-/~p-(5-metylisoksazol-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonylj -N'-cykloheksyl-S-metylistio-urinstoff i fargeløse krystaller, smp. 136°C. c) 0,93 g (0,002 mol) av denne forbindelse oppløses i 10 ml dioksan og tilsettes 1 ml (0,002 mol) 2N natronlut. Det oppvarmes 1 time til koking-, dioksanet fjernes best mulig, residuet opptas i noe vann og surgjøres med saltsyre. Utfellingen frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. Man får 0,5 g (57$ av det teoretiske ) N- ^4_Z~P-(5-mety1isoksazol-3-karboksamido)-etyl7~benzen-sulfonyl^-N'-cykloheksyl-urinstoff, smp. 198°C.

Analogt får man ved omsetning av fremgangsmåteproduktet ifølge eksempel 30a med tilsvarende aminer analogt eksempel 30b og forsåpning av reaksjpnsproduktet anlogt eksempel 30c følgende forbindelser: N- (5-metylisoksazol-3.-karboksamido )-etyl7-benz'ensulf onylj-N' -

(4-metylcykloheksyl)-urinstoff, smp. 201°C, N- £4_Z~P-(5-metyøisoksazol-3-karboksamido)-etyl7-benzensulfony]^ -N'-nortricyklylurinstoff, smp. 177°C,

N-^-/~p-(5-metylisoksazol-3-karboksamido)-etyl7-benzensulf ony]J-N' -

(2,5-endometylencykloheksylmetyl)-urinstoff, smp. l82°C, N- {4-Z_p-(5-me'tyiisoksazol-3-karboksamido )-etyl7-benzensulf onyl^-N' - cyklopentylurinstoff, smp. 210°C, N- £4~<Z>~P-(5-met<y>lisoksazol-3-karboksamido)-et<y>l7-benzensulfon<y>l} -N'-cykloheptylurinstoff, smp. l87°C,

N-^4-/~p-(5-metylisbksazol-3-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl} -N'-cyklooktylurinstoff, smp. 173°C'

Eksempel 31.

Analogt eksempel 1 vil man fra 5_e'tylisoksazol-3-karbonsyreklorid og 4-(p-aminoetyl)-benzensulfonamidhydroklorid få 4-/~P-(5-etylis°ksazol-3-karboksamido)-etyl7-benzensulfonamid i fargeløse krystaller, smp. 197°C (fra etanol), og herav med cykloheksylisocyanat N-£4-/~p-(5-etylisoksazol-3-karboksamido)-etyl/- benzensulfonyl}-N-cykloheksylurinstoff med smp. 192°C.

Blodsukkersenkende virkning av N-/_4-{_8-/~5~me'fcyl-isoksazolyl-(3 )-karboksamido7-etyl} -benzensulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff, sammenlignet med N-(4-tolyl-sulfonyl)-N'-butyl-urinstoff (tolbutamid), på intakte rotter matet ved forsøkets begynnelse.

Blodsukker i prosent av urgangsverdien.

Giftigheten av N-/~4-(B-/<_>5-metylisoksazolyl-(3)-karboksamido/-etyl}-benzensulfonyl/-N'-cykloheksylurinstoff er lav, således ble 2,8 g pr. kilo kroppsvekt tålt av mus ved oral administrasjon. For terapeutiske formål gis f.eks. N-/~4-£|3-</>~5~ metylisoksazolyl-(3)-karboksamido7-etyl}-benzensulfonyl/-N'-cykloheksylurinstoff i tabletter eller kapsler oralt, f.eks. i doseringer på 1-10 mg pr. person.

Den blbdsukkersenkdende virkning av de nye forbindelser ble fastslått ved oral administrering på intakte, forede rotter som suspensjon i tragantslim ved hjelp av sluksonde og måling av blodsukkerspeilet med autoanalysør+"Technicon" ifølge Hoffmann, J.Biol.Chem. 120, 51 (1937).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av sulfonylurinstoffer som inneholder heterocykliske acylaminogrupper og som har blodsukkersenkende virkning og den generelle formel

   hvori R' og R" er like eller forskjellige og betyr hydrogen,

   lavere alkyl med 1 til 2 C-atomer eller sammen betyr tetrametylen og R''' betyr cykloalkyl med 5 til 8 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med lavere alkyl med 1 til 2 C-atomer eller betyr bicykloalkylmetyl med 5 til 12 karbonatomer, X betyr oksygen, svovel eller nitrogen, som er substituert med lavere alkyl med 1 til 2 karbonatomer, og Y betyr en direkte binding eller en rettlinjet eller forgrenet alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer,

   karakterisert ved at man enten a) omsetter aminer med den generelle formel H2NR'"

   hvori R<1>har den ovenfor angitte betydning, eventuelt også i form av deres salter, med heterocykliske acylaminogruppeholdige arylsulfonamidderivater med den generelle formel

   hvori R', R", X og Y har ovennevnte betydning, og A betyr en lavere alkoksygruppe, eller b) omsetter arylsulfonamider med den generelle formel' hvori

   R', R", X og Y har ovennevnte betydning som sådanne eller i form av deres alkalisalter med et isocyanat med den generelle formel

   hvori R'V er som ovenfor angitt.