NO128154B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO128154B NO128154B NO02886/70A NO288670A NO128154B NO 128154 B NO128154 B NO 128154B NO 02886/70 A NO02886/70 A NO 02886/70A NO 288670 A NO288670 A NO 288670A NO 128154 B NO128154 B NO 128154B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mol
- solution
- general formula
- benzodiazepine
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 muscle relaxing Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JERGQZXGPHHMRW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(C=[N+](CC(N2)=O)[O-])C1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C=[N+](CC(N2)=O)[O-])C1 JERGQZXGPHHMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/26—Preparation from compounds already containing the benzodiazepine skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling av
terapeutisk virksomme 1,4-benzodiasepiner.
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente forbindelser tilhørende den velkjente gruppe av 1,4-benzodiazepiner med sedative, muskelavslappende, krampemotvirkende og beroligende virkninger.
De her omhandlede forbindelser har den generelle formel
hvor R betegner'.hydrogen,-halogen elder en nitrogruppe, og R betegner en alkylgruppe med inntil 6 karbonatomer.. : Forbindelsene med formel I skal finne anvendelse .som legemidler, idet de har lignende sedative og beroligende egenskaper som f.eks. det velkjente 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-on (diazepam),,- men-.adskiller seg fra dette ved ikke . å ha hypotensiv virkning eller ha synergisme med hypotensdrer. De her omhandlede forbindelser fremstillesi.ifølge oppfinnelsen ved fraspaltning av vann fra de tilsvarende forbindelser med den generelle formel II 12 hvori R og R har den ovenfor angitte betydning. Vannavspaltningen går særlig glatt og lett,når det. ifølge oppfinnelsen anvendes fenylisocyanat ,som avspaltningsmiddel.. Forbindelsene med den,/generelle formel II-' fremstilles.. •••
i henhold til følgende reaksjonsskjema
12
hvori R og R har de tidligere.anførte betydninger..-.
Forbindelsene med- formel III er kjente forbindelser, hvis fremstilling er omtalt i fransk patent nr. 1.482.641.
Følgende eksempler tjener til-belysning av fremstillingen av de nye 1,4-benzodiazepiner og mellompro.dukter. i
Eksempel.
7- klor- 2- metoksy- 5- fenyl- 5H- 1, 4- benzodiazepin.
7-klor-2-metoksy-4-hydroksy-5-fenyl-4, 5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin (6,2 g, 0,0205 mol) oppløses i en blanding av eddiksyrens isobutylester (60 ml) og 1,4-dimetylpiperazin (6 ml)
ved 20°C, og oppløsningen omrøres i 5 minutter ved 25°C. Fenylisocyanat (4,85 ml, 0,0456 mol) tilsettes og oppløsningen oppvarmes til tilbakeløp i en periode på 15 min. En utvikling av CC^ begynner ved omkring 40°C og stanser når tilbakekokingen begynner. Den resulterende gule suspensjon avkjøles til 25°C og metylenklorid (100 ml) tilsettes under omrøring. De utskilte, hvite krystaller frafiltreres, vaskes med metylenklorid (30 + 30 ml) og tørkes (60°C), hvorved det fåes 4,0 g karbanilid ( 92%) med smeltepunkt 243°C. Filtrat og vaskevæske forenes og inndampes under redusert trykk til tørrhet på et vannbad (70°C). Kokende cykloheksan (100 ml) settes til den gulbrune inndampningsrest og oppløser det meste av denne. Blandingen henstår ved 5°C til neste dag, hvoretter oppløsningen dekanteres fra det uoppløste, oljelignende materiale. Cykloheksan-oppløsningen inndampes til tørrhet under redusert trykk på vannbad (90°C). Den lysegule, sterkt viskose inndampningsrest (6,45 g) destilleres på oljebad (178-l82°C) og gir 5,29 g (91%) av det ønskede produkt med kp^ ^ l62-l65°C.
Beregnet for Cl6H13ClN26 (284,7): C 67,5 H 4,6 Cl 12,5 N 9,9
OCH^ 10,8%
Funnet: C 67,3 H 4,7 Cl 12,1 N 9,8
OCH^ 10,7%.
På tilsvarende måte fremstilles 7~nitro-2-metoksy-5-fenyl-5H-l,4-benzodiazepin med kpn , 165-175°C.
Utgangsforbindelsen fremstilles på følgende måte: 7- klor- 2- metoksy- 5H- l, 4- benzodiazepin- 4- oksyd ( IV).
7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd (14,7 g, 0,0700 mol) suspenderes i en blanding av metanol (150 ml)
og eter (150 ml). En 0,5 molar eterisk oppløsning av diazometan (225 ml, 0,113 mol) settes ved 10°C under omrøring til suspensjonen i porsjoner på 25 ml med 15 minutters mellomrom. Den gule suspensjon hensettes under omrøring til neste dag, og suspensjonen er da fargeløs. En ytterligere mengde diazometanoppløsning (150 ml,
0,075 mol) tilsettes ved 10°C i 25 ml porsjoner med 60 minutters mellomrom. Etter den siste tilsetning skjer det ikke avbleking av
den gule diazometanfarge, og metyleringen synes å være fullstendig.
Det uoppløste materiale frafiltreres og vaskes med to 10 ml porsjoner eter, og filtratet og vaskevæsker inndampes i vakuum (20 mm Hg) til tørrhet på vannbad (50°C). Den krystallinske inndampningsrest (12,5 g) oppløses i aceton (100 ml) ved 50°C. Den varme oppløsning filtreres, og filtratet avkjøles til 10°C og hensettes til neste dag. De derved utskilte krystaller frafiltreres, vaskes med kald aceton (10 + 10 ml) og tørkes i vakuum (0,1 mm Hg) ved 50°C. Utbyttet av voluminøse hvite krystallnåler av ovennevnte forbindelse er 3,14 g (20%) med smeltepunkt 205-207°C. Omkrystalli-sering fra aceton gir et analytisk rent produkt med smeltepunkt 209-210°C under spaltning.
Beregnet for C1()H9C1N202 (224,6): C 53,5 H 4,0 Cl 15,8 N 12,5% Funnet: C 53,4 H 4,1 Cl 15,7 N 12,4% 7-klor-2-metoksy-4-hydroksy-5-fenyl-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin ( II).
Den ifølge eksempel 1 fremstilte forbindelse (1,68 g, 0,00750 mol) suspenderes i en blanding av tørr eter (60 ml) og tørr tetrahydrofuran (25 ml), og suspensjonen oppvarmes til 35°C under omrøring. En oppløsning av fenylmagnesiumbromid, fremstilt av 0,300 g magnesium (0,0124 mol) og 1,88 g brombenzen (0,0120 mol)
i eter (30 ml), tilsettes dråpevis ved omkring 35°C i løpet av 50 minutter. Den resulterende, orangefargede oppløsning holdes ved 40°C i 35 minutter, avkjøles til 0°C og opparbeides på vanlig måte. Krystallisering av reaksjonsproduktet fra benzen og deretter fra cykloheksan gir 1,57 g (70%) av det ønskede produkt som hvite krystaller som smelter ved 146-147°C.
Beregnet for Cl6H15ClN202 (302,8): C 63,5 H 5,0 Cl 11,7 N 9,3
0CH3 10,2%
Funnet: C 63,2 H 5,1 Cl 12,1 N 9,3
OCHj 10,3%.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutiskvirksomme 1,4-benzodiazepiner med den generelle formelhvori R 1 betegner hydrogen, halogen eller en nitrogruppe, og R<2 >betegner en alkylgruppe med inntil 6 karbonatomer, karakterisert ved at det fraspaltes vann fra en tilsvarende forbindelse med den generelle formelhvor R 1 og R 2 har den angitte betydning, fortrinnsvis ved hjelp av fenylisocyanat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3833969 | 1969-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO128154B true NO128154B (no) | 1973-10-08 |
Family
ID=10402826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO02886/70A NO128154B (no) | 1969-07-30 | 1970-07-23 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU1806970A (no) |
| BE (1) | BE754049A (no) |
| DE (1) | DE2037668A1 (no) |
| FR (1) | FR2059579A1 (no) |
| IL (1) | IL35001A0 (no) |
| NL (1) | NL7011246A (no) |
| NO (1) | NO128154B (no) |
| ZA (1) | ZA705076B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU34997B (en) * | 1970-03-27 | 1980-06-30 | Hiroyuki Tawada | Process for preparing benzodiazepine derivatives |
-
1970
- 1970-07-23 NO NO02886/70A patent/NO128154B/no unknown
- 1970-07-23 ZA ZA705076A patent/ZA705076B/xx unknown
- 1970-07-27 AU AU18069/70A patent/AU1806970A/en not_active Expired
- 1970-07-27 IL IL35001A patent/IL35001A0/xx unknown
- 1970-07-28 BE BE754049D patent/BE754049A/xx unknown
- 1970-07-29 NL NL7011246A patent/NL7011246A/xx unknown
- 1970-07-29 FR FR7027939A patent/FR2059579A1/fr not_active Withdrawn
- 1970-07-29 DE DE19702037668 patent/DE2037668A1/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE754049A (fr) | 1970-12-31 |
| ZA705076B (en) | 1971-04-28 |
| DE2037668A1 (de) | 1971-02-11 |
| IL35001A0 (en) | 1970-09-17 |
| NL7011246A (no) | 1971-02-02 |
| FR2059579A1 (en) | 1971-06-04 |
| AU1806970A (en) | 1972-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3078214A (en) | Treatment of mental disturbances with esters of indoles | |
| Huntress et al. | Beckmann rearrangement of the oximes of phenyl 2-pyridyl ketone (2-benzoylpyridine) | |
| NO142865B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler | |
| NO128154B (no) | ||
| US3349128A (en) | Production of omicron-(monoalkyl aminoalkyl) oximes of dibenzo-[a, d] cyclohepten-5-ones | |
| US4713453A (en) | Oxabicycloheptane derivatives | |
| US3284503A (en) | 2-cycloalkylmethylamino-benzhydrols and benzophenones | |
| US3789056A (en) | A-phenylsuccinimido-halo-sulphonamido-benzenes | |
| US3028394A (en) | 9-phenyl octahydroindole compounds and process of making same | |
| US2940971A (en) | Tetrahydrooxazenones | |
| US4399145A (en) | Lactams Compositions and pharmaceutical methods of use | |
| US3442890A (en) | Substituted 3-benzazocin-16-ones | |
| GILMAN et al. | The synthesis of N-methyl-3-isopropyl-4-dimethylaminophenyl carbamate and some related derivatives | |
| MÜLLER et al. | DIMERIC PROPENYL PHENOL ETHERS. XII. 1 THE SYNTHETIC STEREOISOMER OF DIISOHOMOGENOL, DIISOEUGENOL DIETHYL ETHER, AND METANETHOLE | |
| US3396171A (en) | 2:3:4:5-tetrahydro-1:4-methano-1h-3-benzazepins | |
| US3221050A (en) | 2-cycloalkylcarbonylamido-5-halobenzophenones | |
| NO158505B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 7beta-substituert malonamido-1-oksadetia 7alfa-metoksy-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl cefalosporin. | |
| US3429884A (en) | Novel quinolizidine derivatives or salts thereof and process for preparing the same | |
| US3124591A (en) | X-substituted i | |
| Garlock Jr et al. | Studies in the Anthracene Series. I. Methyl Ketones and Carbinolamines Derived from 1, 2, 3, 4-Tetrahydroanthracene1 | |
| US2696488A (en) | 2, 4, 6-tris-(1-piperidyl)-5-benzylpyrimidine and process of preparing same | |
| US3439016A (en) | 2-amino-2' and 4'-cyanobenzophenones | |
| NO119840B (no) | ||
| US1906221A (en) | Hydroxy-diphenylindoles | |
| AT371447B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4aphenylisochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen |