NO128227B

NO128227B -

Info

Publication number: NO128227B
Application number: NO04184/68A
Authority: NO
Inventors: L Murray
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1967-10-24
Filing date: 1968-10-23
Publication date: 1973-10-15
Also published as: DK128287B; BE722741A; ES359135A1; SE334859B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hydrazonderivater.

Det har vist seg at det er mulig å komme frem til nye hydrazonderivater med den alminnelige formel I

hvor R er resten C22H2308 av stereoisomer podofyll- og pikropodofyllsyre, Rt står for vannstoff eller et lavere alkyl og R2 for en heterocyklisk rest eller for en alkyl-, aralkyl- eller en arylgruppe som kan være substituert med halogen, hydroksyl, alkok-syl eller en sulfo- eller en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, eller Rt og R2 tilsammen med det C-atom som forbinder dem betyr en toverdig alicyklisk eller heterocyklisk rest, ved at de stereoisomere hydraziner med den alminnelige formel II hvor R har samme betydning som ovenfor omsettes med karbonylforbindelser med den alminnelige formel III hvor R, og R2 har samme betydning som ovenfor. Det er tidligere kjent (M. G. Kelly og J. L. Hartwell, J. Nat. Cancer Inst. 14.967 (1954) at podofyllotoksin (IVa) oppviser en antimitotisk virkning. Likeledes har det hittil vært fastslått at pikropodofyllin (IVb) som dannes ved behandling av podofyllotoksin med svake alkalier i denne henseende var fullstendig virkningsløs.

Derfor har det bare vakt interesse i kjemisk henseende, men podofyllotoksin og pikropodofyllin står allikevel til hverandre som en diastereoisomeri henholdsvis en C3-epimeri. I virkeligheten er laktongrup-pen ved podofyllotoksin anordnet trans, ved pikropolofyllin cis. Tilsvarende sin virkningsløshet har pikropolofyllin hittil ikke funnet noen terapeutisk interesse og er heller ikke forøvrig kommet til noen an-vendelse.

Ved den terapeutiske utnyttelse av stoffer av podofyllotoksingruppen spiller deres giftighet en utslagsgivende rolle. For podofyllotoksin selv ligger forholdet mel-lom virkning og giftighet så ugunstig at stoffet praktisk talt ikke kan anvendes. Derfor har man tidligere søkt etter bedre, terapeutisk verdifulle derivater, hvorunder det spesielt ble funnet podofyllotoksin-glukosid (A. Stoll, J. Renz og A. von Wart-burg, J. Amer. Chem. Soc. 76,3103 (1954). Ved liknende virksomhet utmerker dette seg overfor podofyllotoksin ved bedre opp-løselighet i vann og mindre giftighet. Glu-kosidet utgjør imidlertid høyst 10 pst. av de antimitotiske virkende drogeekstrakter, slik at herunder hovedmengden av den samlete podofyllotoksinfraksjon bortfaller som ubrukelig stoff.

Det har nå vist seg at det er mulig å komme frem til nye antimitotisk virksomme derivater av de stereoisomere podofyll-henholdsvis pikropodofyll-syre-hydraziner med formel Ia henholdsvis Ib.

hvis hydrazidene med formel II omsettes med karbonylforbindelser med formel III på i og for seg kjente måter De hydrazonderivater med formel Ia og Ib som oppnås i henhold til oppfinnelsen, har en omtrent like sterk mitose-hemmende virkning som podofyllotoksin. Det ble derfor antatt at den antimitotiske virkning åv forbindelser av podofyllotoksin-rekken er avhengig av tilstedeværelsen av den intakte laktonring. I motsetning til denne antagelse har det nå vist seg at også derivater av podofyllotoksin med åpen laktonring kan virke mi-tosehemmende.

Videre har det overraskende vist seg at også derivatene av pikropodofyllsyre oppviser en antimitotisk virkning. Dette resultat var ikke å forutsette, da pikropodofyllin og alle dens hittil kjente derivater hittil er blitt betraktet som fysiologisk uvirksomme. Denne farmakologiske virkning er ikke kun av terapeutisk interesse, men utgjør den første hittil kjente anvendelsesmulighet av pikropodofyllin.

De nye derivater av podofyll- henholdsvis pikropodofyllsyre utmerker seg overfor utgangslaktonene ved sin særlig la-ve giftighet. Den er nemlig så svak at det nettopp betyr en vesentlig fordel overfor podofyllotoksin og pikropodofyllin.

Utgangsmaterialene for reaksjonene i henhold til oppfinnelsen, de to stereoisomere hydrazider Ila og Hb, kan oppnås fra de to tilsvarende laktoner, det naturlig fo-rekommende podofyllotoksin IVa og dets Cg-epimerer som dannes ved alkalibehand-ling, pikropodofylling IVb, ved oppspalting av laktonringen ved hjelp av hydrazin. Denne reaksjon ble allerede gjennomført av W. Borsche og J. Niemann (Ann. Chem. 499,59 (1932), hvorunder det fra de to laktoner som eneste reaksjonsprodukt ble oppnådd det såkalte «podofyllsyrehydrazid». Ved inngående studium av denne reaksjon er det nå funnet at det ved hydrazinspaltingen av pikropodofyllin, med nesten kvantitativt utbytte, ble dannet en forbindelse med tilnærmet de egenskaper som ble angitt av Borsche og Niemann. Denne forbindelse er heretter av hensyn til den stereokjemiske sammenheng betegnet, pikropodofyllsyre-hydrazid Hb. Dette dannes også ved hydrazinbehandling av podofyllotoksin, da en del av laktonet blir isomeri-sert til pikropodofyllin under de alkaliske reaksjonsbetingelser og dette blir så spal-tet opp til det tilsvarende hydrazid.

OH OH

O CH2OH O ! CH2OH

</><\/\/>'<\/></>

<CH>9 I j| I <CH>2 I || I

O CO-NH-NH2 O CO-NH-NH2

Ila J\ Hb y\

CH30 AI Å OCH3 CH3O /\I /\OCH,,

OCHg OCH3

Dessuten kan det imidlertid også fastslås et annet, stereoisomert hydrazid som dannes direkte fra podofyllotoksin uten epi-merisering, og som tilsvarende skal beteg-nes podofyllsyre-hydrazid Ila. Det har vist seg at dette produkt dannes nesten alene når hydrazinspaltingen av podofyllotoksi-net gjennomføres i nærvær av en viss mengde av et surt middel, hvorved alkali-teten for reaksjonsmiljøet nedsettes og dermed omlagringen av podofyllotoksin-eller pikropodofyllin — konfigurasjonen trenges tilbake. En fortrukket utførelses-form for denne slags spalting under an-vendelse av eddiksyre som puffer et gitt i eksempel 2. Riktigheten av anskuelsene angående stereokjemien for de to hydrazider kunne bevises ved deres overføring til de tilsvarende utgangslaktoner.

Fremgangsmåten blir gjennomført slik at hydrazidet, fortrinnsvis oppløst i et inert oppløsningsmiddel, f. eks. alifatiske alko-holer, blir brakt sammen med minst den molare mengde av karbonylforbindelsen ved vanlig eller forhøyet temperatur, hvor-på kondenseringen pleier å være avsluttet i løpet av kort tid. I visse tilfeller kan hen-siktsmessig karbonylforbindelsen selv anvendes som oppløsningsmiddel for reak-sjonen. Reaksjonsproduktene blir på vanlig måte, f. eks. ved inndampning av opp-løsningen og krystallisering eller felling fra passende oppløsningsmidler isolert i ren form.

De nye derivater av de stereoisomere podofyll- henholdsvis pikropodofyllsyre-derivater er ved romtemperatur faste, amorfe eller krystalliserte forbindelser. De kan dessuten også anvendes som mellom-produkter for fremstilling av hydrazidde-rivater, som i likhet med hydrazonderiva-tene er terapeutisk virksomme.

I de følgende eksempler som er gitt for å forklare oppfinnelsen nærmere er alle

temperaturangivelser i °C. Smeltepunktene er korrigert.

Eksempel 1:

50 g pikropodofyllin ble kokt i 100 ems metanol med 10 ems vannfritt hydrazin i en time på vannbad. Oppløsningen ble inndampet til tørr tilstand og resten krystallisert fra den 20 dobbelte mengde kokende vann. Pikropodofyllsyre-hydrazidet ble oppnådd i enhetlig tilstand. Det danner rombiske små plater med smp 152—154°.

[a]D = H- 106° (c = 0,4 i alkohol). Ved kort

oppvarming med litt aceton dannes pikropodofyllsyre-isopropyliden-hydrazid. Etter omkrystallisering fra acetonvann smeltet det ved 128—130°. [a],, -4- 98° (c = 0,4 i kloroform).

Eksempel 2:

50 g podofyllotoksin ble oppvarmet i 50 cm3 metanol med 10 cm» iseddik og 10 cm« vannfritt hydrazin i en time på vannbad. Oppløsningen ble inndampet i vakuum til tørr tilstand og resten krystallisert fra den 20-dobbelte mengde metanol. Den oppnådde forbindelse er det sterisk enhetlige podofyllsyre-hydrazid. Prismer med smp 198— 199°. [a],, =-H 202° (c = 0,4 i alkohol). Fortsettelsen var som i eksempel 1 og fra det hydrazid som er angitt ovenfor og aceton ble det oppnådd podofyllsyre-isopropy-liden-hydrazid med smp 128—130°. [a]n =

-r- 246° (c = 0,4 i kloroform).

Eksempel 3:

2,23 g pikropodofyllsyre-hydrazid ble oppvarmet i 5 cm3 metanol med 700 mg benzaldehyd i en time på vannbad. Etter inndamping i vakuum ble det oppnådd ved krystallisering fra metanol pikropodofyll-syrebenzyliden-hydrazid med smp 218— 220°.

Eksempel 4:

Fra podofyllsyrehydrazid og benzaldehyd ble det som angitt i eksempel 3 oppnådd podofyllsyre-benzyliden-hydrazid, som ble oppnådd ved felling med eter fra en benzoloppløsning som hvitt pulver med smp 142—144°.

Eksempel 5:

Fra 2,23 g pikropodofyllsyre-hydrazid og 700 mg anisaldehyd ble det på den måten som er angitt i eksempel 3 oppnådd pikropodofyllsyre-anisyliden-hydrazid. For-bindelsen ble felt ut fra en benzoloppløs-ning med eter og hadde da smp 130—132°.

Eksempel 6:

2,23 g pikropodofyllsyre-hydrazid ble kokt med 800 mg fenylacetaldehyd i 5 ems metanol i en time på vannbad. Etter inndamping ble resten omkrystallisert fra benzol. Pikropodofyllsyre-fenyletyliden-hydrazid ble smeltet ved 205—206°.

Eksempel 7:

Fra podofyllsyre-hydrazid og fenylacetaldehyd ble det på den måten som er angitt i eksempel 6 dannet podofyllsyre-fe-nyletyliden-hydrazid som ble utfeldt med eter fra benzolisk oppløsning og oppnådd som amorft pulver.

Eksempel 8:

2,23 g podofyllsyre-hydrazid og 720 mg 4-tolualdehyd ble oppvarmet i 5 cm3 metanol i to timer ved tilbakeløp. Det ble foretatt inndamping i vakuum, oppløsning i benzol, utrysting med 2-n. saltsyre og natrium-hydrogenkarbonat-oppløsning, ben-zoloppløsningen ble fortettet til et lite volum og podofyllsyre-4-metyl-benzyliden-hydrazid felt ut ved tilsetting av eter som hvitt, amorft pulver. [aD] = - i- 319° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 9:

Fra 2,23 g pikropodofyllsyre-hydrazid og 4-tolualdehyd ble det, som beskrevet i eksempel 8 oppnådd pikropodofyllsyre-4-metyl-benzyliden-hydrazid. Hvitt, amorft pulver [a]D = -r- 80,4° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 10:

Fra 2,23 g podofyllsyre-hydrazid og 1,18 g veratrum-aldehyd ble det, som beskrevet i eksempel 8, oppnådd podofyllsyre-3,4-di-metoksy-benzyliden-hydrazid. Hvitt,amorft produkt med [a]n = -h 255° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 11:

Fra 2,23 g pikropodofyllsyre-hydrazid og 1,18 g vetratum-aldehyd ble det, som beskrevet i eksempel 8, oppnådd pikropodofyllsyre-3,4-dimetoksy-benzyliden-hydrazid. [ct]D = 105° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 12:

Fra 2,23 g podofyllsyre-hydrazid og 940 mg 2-naftaldehyd ble det, som beskrevet i eksempel 8, oppnådd podofyllsyre-2-naf-tylmetylen-hydrazid. Hvitt, amorft produkt med [cc]D = 329° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 13: Pikropodofyllsyre-2-naftylmetylen-hydrazid fremstillet fra pikropodofyllsyre-hydrazid analogt med foregående eksempel ble krystallisert fra eddikester og hadde smp 223—225°. [a]D = -f- 58,1° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 14:

Fra 2,23 g podofyllsyre-hydrazid og 840 mg 2-klor-benzaldehyd ble det som beskrevet i eksempel 8 oppnådd podofyllsyre-2-klor-benzyliden-hydrazid. Hvitt, amorft produkt med [a]D = -h 310° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 15: Pikropodofyllsyre-2-klor-benzyliden-hydrazid som var oppnådd analogt med eksempel 14 fra pikropodofyllsyre-hydrazid og 2-klorbenzaldehyd ble krystallisert fra eddikester. Smp 202—203°. [a]D = --70,2°

(c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 16: Podofyllsyre-3-klor-benzyliden-hydrazid ble oppnådd analogt med eksempel 14 fra podofyllsyre-hydrazid og 3-klor-benzaldehyd. [a]D = -r- 259° (c = 0,4—0,5 i etanol). Amorft stoff.

Eksempel 17: Pikropodofyllsyre-3-klor-benzyliden-lydrazid som var oppnådd analogt med eksempel 14 fra pikropodofyllsyre-hydrazid )g 3-klor-benzaldehyd ble krystallisert fra ;ddikester. Smp 205—206°. [a]D = -h 81,6° ;c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 18: Podofyllsyre-4-klor-benzyliden-hy-Irazid som var oppnådd analogt med eksempel 14 fra podofyllsyre-hydrazid og 4-tlor-benzaldehyd var amorft. [a]D = $02,8° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 19: Pikropodofyllsyre-4-klor-benzyliden-lydrazid som var fremstillet analogt med ;ksempel 14 fra pikropodofyllsyre-hydrazid ag 4-klorbenzaldehyd var amorft. [a]D =

-f- 68,7° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 20: Podofyllsyre-furfuryliden-hydrazid som / ar oppnådd analogt med eksempel 8 fra podofyllsyre-hydrazid og 580 g furfurol var amorft. [a]D = -=- 347° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 21: Pikropodofyllsyre-furfuryliden-hy-irazid som var fremstillet analogt med eksempel 20 fra pikropodofyllsyre-hydrazid 3g furfurol krystalliserte fra eddikester. 3mp 211—213°. [a]D = -r 92,4° (c = 0,4— ),5 i etanol).

Eksempel 22: Podofyllsyre-tenyliden-hydrazid som / ar fremstillet analogt med eksempel 8 fra DOdofyllsyre-hydrazid og 680 mg tiofen-2-ildehyd var amorft. [a]n = 340° (c = ),4—0,5 i etanol).

Eksempel 23: Pikropodofyllsyre-tenyliden-hydrazid

Eremstillet analogt med eksempel 22 fra pikropodofyllsyre-hydrazid og tiofen-2-al-iehyd var amorft. [a]D = 91,9° (c = 0,4— ),5 i etanol).

Eksempel 24:

2,23 g podofyllsyre-hydrazid og 650 mg

pyrilidin-2-aldehyd ble oppvarmet i 5 cm^ metanol i to timer ved tilbakeløp. Det ble foretatt inndampning i vakuum, resten ble oppløst i benzol og podofyllsyre-2-pyridyl-metylen-hydrazidet utfeldt ved tilsetting av eter som amorft, hvitt pulver [a]D = -r-316° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 25:

I likhet med i eksempel 24 ble det fra pikropodofyllsyre-hydrazid og pyridin-2-aldehyd oppnådd pikropodofyllsyre-2-pyri-dylmetylen-hydrazid som krystalliserte fra benzol. Smp 200—201°. [a]D = -r- 59,4° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 26:

Det podofyllsyre-3-pyridyl-metylen-hydrazid som var oppnådd analogt med eksempel 24 fra podofyllsyre-hydrazid og py-ridin-3-aldehyd var amorft. [a]D = -f- 305°

(c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 27:

I likhet med i eksempel 24 ble det fra pikropodofyllsyre-hydrazid og pyridin-3-aldehyd oppnådd pikropodofyllsyre-3-pyri-dylmetylen-hydrazid som krystalliserte fra benzol. Smp 209—210°. [a]D = ~ 69,5°

(c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 28:

I likhet med i eksempel 24 ble det fra podofyllsyre-hydrazid og pyridin-4-aldehyd oppnådd podofyllsyre-4-pyridyl-metylen-hydrazid som krystalliserte fra metanol. Smp 142—144°. [a]D = -v- 322°. c = 0,4— 0,5 i etanol).

Eksempel 29:

Det pikropodofyllsyre-4-pyridylmetyl-en-hydrazid som var oppnådd i likhet med i eksempel 24 fra pikropodofyllsyre-hydrazid og pyridin-4-aldehyd var amorft og kunne felles ut fra en blanding av benzol og metanol ved tilsetting av eter [a]D = -r-65,9° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 30:

I likhet med i eksempel 24 ble det fra podofyllsyre-hydrazid og 900 mg 4-dimetyl-amino-benzaldehyd oppnådd podofyllsyre-4-dimetylamino-benzyliden-hydrazid som amorft stoff som ble utfeldt fra en blanding av kloroform og metanol ved tilsetting av eter. [a]D = -h 316° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 31:

I likhet med i eksempel 24 ble der fra pikropodofyllsyre-hydrazid og 4-dimetyl-amino-benzaldehyd oppnådd pikropodofyllsyre-4-dimetylamino-benzyliden-hydrazid, som krystalliserte fra en blanding av kloroform og metanol ved tilsetting av eddikester og etterfølgende fortetting av oppløsningen. Smp 200—203°. [a]D = h-101° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 32:

Som i eksempel 8 ble det fra 2,23 g podofyllsyre-hydrazid og 740 mg salicylalde-hyd oppnådd podofyllsyre-salicyliden-hydrazid som amorft stoff. [ct]D = -f- 216°

(c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 33:

I likhet med i eksempel 32 ble det fra pikropodofyllsyre-hydrazid og salicylalde-hyd oppnådd pikropodofyllsyre-salicyliden-hydrazid som amorft stoff. [a]D = -r- 151°

(c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 34:

2,23 g podofyllsyre-hydrazid og 1,0 g natrium-benzaldehyd-3-sulfonat ble oppvarmet i 5 cm.3 metanol i tre timer ved tilba-keløp. Podofyllsyre-3-sulfonyl-benzyliden-hydrazid-natrium ble utfeldt i amorf form ved tilsetting av isopropanol til reaksjons-oppløsningen. Etter omfelling fra metanol-isopropanol hvitt pulver, [a]D = 259° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 35:

I likhet med i eksempel 34 ble det fra pikropodofyllsyre-hydrazid og natrium-benzaldehyd-3-sulfonat oppnådd pikropodofyllsyre-3-sulfonyl-benzyliden-hydrazid-natrium som hvitt, amorft stoff. [ct]D = -r-43,7° (c = 0,4—0,5 i etanol).

Eksempel 36:

I likhet med i eksempel 8 ble det fra 2,23 g podofyllsyre-hydrazid og 820 mg anisaldehyd oppnådd podofyllsyre-anisyliden-hydrazid som amorft stoff. [a]D = -r- 311°

(c = 0,4—0,5 i etanol). Det epimere pikropodofyllsyre-anisyliden-hydrazid hadde en specifikk dreining [a]D = -h 82,1° (c = 0,4

—0,5 i etanol).

Eksempel 37:

2,23 g podofyllsyre-hydrazid og 1 ems n-kapronaldehyd ble oppvarmet i 5 cm3 metanol i to timer ved tilbakeløp. Det ble foretatt inndamping til tørr tilstand, opp-løsning i benzol, oppløsningen ble rystet ut med 2-n. saltsyre og med natrium-hydro-gen-karbonat-oppløsning, oppløsningen ble fortettet til et lite volum og podofyllsyre-heksyliden-hydrazidet utfeldt ved tilsetting av eter. Amorft, hvitt pulver. [a]D =

-f-259° (c = 0,5 i etanol).

Eksempel 38:

I likhet med i eksempel 37 ble det fra pikropodofyllsyre-hydrazid og n-kapronaldehyd oppnådd pikropodofyllsyre-heksyli-den-hydrazid, som krystalliserte fra eddikester. Smp 187—188°. [a]D = -r- 72,1° (c = 0,5 i etanol).

Eksempel 39:

I likhet med i eksempel 37 ble det fra podofyllsyre-hydrazid og sykloheksan oppnådd podofyllsyre-sykloheksyliden-hydrazid. Det ble feldt fra benzol med eter som amorft, hvitt pulver. [a]n = -f- 250° (c = 0,5 i etanol).

Eksempel 40:

I likhet med i eksempel 37 ble det fra pikropodofyllsyre-hydrazid og sykloheksan oppnådd pikropodofyllsyre-sykloheksyliden -hydrazid som krystalliserte fra kloroform-metanol. Smp 226—227° [a]D = -h 29,9 (c = 0,6 i kloroform-metanol 1:1).

Eksempel 41:

2,23 g podofyllsyre-hydrazid og 650 mg l-metyl-4-piperidon ble oppvarmet med 5 ems metanol i to timer ved tilbakeløp. Det ble foretatt inndamping i vakuum til tørr tilstand og podofyllsyre-(l-metyl-4-piperi-dyliden)-hydrazidet ble felt ut fra benzol ved tilsetting av eter. [a]n = -r- 240° (c = 0,5 i kloroform).

Eksempel 42:

I likhet med i eksempel 41 ble det fra pikropodofyllsyre-hydrazid og l-metyl-4-piperidon oppnådd pikropodofyllsyre-(1-metyl-4-piperidyliden)-hydrazid som krystalliserte fra kloroform-metanol. Smp 223 —234°. [a]D = -r- 34,4° (c = 0,6 i kloroform

-metanol 1:1).

Eksempel 43:

2,23 g pikropodofyllsyre-hydrazid og 700 mg acetofenon ble kokt i 5 ems metanol i to timer ved tilbakeløp. Det ble foretatt inndamping i vakuum til tørr tilstand og pikropodofyllsyre- (1 -f enyl-etyliden) - hydrazid ble krystallisert ut fra metanol-eddikester. Smp 212—213°. [a]D = h- 59,8°

(c = 0,5 i etanol).

Eksempel 44:

9,0 podofyllsyre-hydrazid ble varmet opp sammen med 3,0 g kaprylaldehyd (ok-tanal) i 10 cm3 benzol inntil oppløsning (ca. 2—3 min) og så i ytterligere 10 min på kokende vannbad. Det ble tilsatt ytterligere 10 cm3 benzol, avkjølet til romtemperatur og kondenseringsproduktet felt ut som har-piks ved tilsetting av 50 cm3 eter og 50 cm3 petroleter. Kondenseringsproduktet gikk raskt over til et amorft, hvitt pulver. Det podofyllsyre-n-oktyliden-hydrazid som ble oppnådd på denne måten viste etter tør-king ved 100° i høy vakuum en spesifikk dreining [a]D = -r- 234° (c = 0,5 i etanol).

Eksempel 45: Ved kondensering av 9,0 g podofyllsyre-hydrazid med 3,5 g kaprinaldehyd (deka-nal), i likhet med i eksempel 44, ble det oppnådd podofyllsyre-n-dekyliden-hydrazid [a]D = -r- 215° (c = 0,5 i etanol).

Eksempel 46:

I likhet med i eksempel 44 ble det fra 9,0 g podofyllsyrehydrazid og 4,0 g unde-kanal oppnådd podofyllsyre-n-undekyliden hydrazid, [a]D = -r- 216° (c = 0,5 i etanol).

Eksempel 47: Som i eksempel 44 ble det fra 9,0 g podofyllsyre-hydrazid og 4,5 g laurinaldehyd (dodekanal) oppnådd podofyllsyre-n-dode-kyliden-hydrazid, [a]D = -f- 208° (c = 0,5 i etanol).

Eksempel 48:

I likhet med i eksempel 44 ble det fra 9,0 g podofyllsyrehydrazid og 5,0 g trideka-nal oppnådd podofyllsyre-n-tridekyliden, [a]D = ~ 188° (c = 0,5 i etanol).

Eksempel 49: Fra 9,0 g podofyllsyre-hydrazid og 5,5

g myristinaldehyd (tetradekanal) ble det, i likhet med i eksempel 44 oppnådd podofyllsyre-n-tetradekylilen-hydrazid, [a]D = -=-198° (c = 0,5 i etanol).

Eksempel 50:

9,0 g podofyllsyre-hydrazid ble oppvarmet i 15 cm3 benzol sammen med 6,2 g ny-destillert palmitinaldehyd (heksadeka-nal) i 12 min. på vannbad. Podofyllsyre-n-heksadekyliden-hydrazid ble oppnådd ved felling av den benzoliske oppløsning med petroleter som amorft pulver. [a]D 202° (c = 0,5 i etanol).

Eksempel 51:

I likhet med i eksempel 50 ble det fremstillet podofyllsyre-n-aktadekyliden-hydrazid fra 15,0 g podofyllsyre-hydrazid og 11,4 g stearinaldehyd (oktadekanal) i 25 cm3 benzol og felling med petroleter. [a]D = -f- 195° (c = 0,5 i etanol).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av hydrazonderivater med den alminnelige formel I

hvor R er resten C22H23<0>8 av stereoisomer podofyll- og pikropodofyllsyre, RT står for vannstoff eller et lavere alkyl og R2 for en heterocyklisk rest eller for en alkyl-, aralkyl- eller en aryl-gruppe som kan være substituert med halogen, en hydroksyl-, en alkoksy- eller en sulfo- eller en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, eller R3 og R2 tilsammen med det C-atom som forbinder dem betyr en toverdig alicyklisk eller heterocyklisk rest, karakterisert ved at de stereoisomere hydraziner med den alminnelige formel II hvor R har samme betydning som ovenfor omsettes med karbonylforbindelser med den alminnelige formel III hvor R, og R2 har samme betydning som ovenfor.

2. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, karakterisert ved at R1 = H, R2 = klor-fenyl, tolyl, oksyfenyl, metoksyfenyl, dime-toksyfenyl, sulfonylfenyl, naftyl, dimetyl-aminofenyl, furyl, tienyl, pyridyl.

3. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, karakterisert ved at R1 = vannstoff, me-tyl, R2 — n-pentyl, fenyl eller R, og R2 tilsammen lik

4. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, karakterisert ved at R, = vannstoff, R2 = en uf or grenet, umettet alkylenkjede med 7—17 kullstoffatomer.