NO128892B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av sulfonylurinstoffer med antidiabetisk virkning.

Det er kjent at p-aminobenzensulfonyl-urinstoffer har en virkning som senker sukkerinnholdet i blodet og at de er egnet for oral anvendelse av diabetes mellitus.

Det har nu vist seg at m-aminobenzen-sulfonyl-urinstoffer med den generelle formel:

i hvilken R betegner en alkyl- eller cycloalkylrest med fra 4 til 6 carbonatomer, uten å ha noen antibakteriell virkning har en utmerket blodsukkersenkende virkning og god tålbarhet, slik at de også kan brukes som orale antidiabetiske midler. Denne opp-dagelse er meget overraskende når man tar i betraktning at sulfonamidene mister sin bakteriostatiske virkning når aminogruppen forskyves fra p-stillingen til Bi-stillingen. De nye forbindelser utmerker seg først og fremst ved at de som følge av at aminogruppen befinner seg i m-stillingen, også kan gis diabetikere som reagerer allergisk mot aminogruppen i p-stillingen (sulfon-amid-allergi), jfr. Angewandte Chemie 71, 1959; Nachrichten aus Chemie und Tech-nik, side 391 (blå sider). Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av de nevnte forbindelser består i at benzensulfonylurinstoffer med den generelle formel:

i hvilken R har den ovenfor angitte betyd-ning og W betegner en acylamino- eller en nitrogruppe, på i og for seg kjent måte hydroliseres i alkalisk miljø eller hydreres.

De nedenfor oppførte resultater av sammenligningsforsøk mellom eksempler på forbindelser fremstilt ifølge nærværende fremgangsmåte og de lignende, kjente forbindelser «Nadisan» og «Artosin» viser de fordeler som oppnåes ved hjelp av oppfinnelsen. 1. Sammenligning av den blodsukkersenkende virkning.

Kaniner ble ved intravenøs injeksjon gitt de nedenfor oppførte forbindelser i forskjellige doser, og den mengde av hver forbindelse som førte til påvisning av den første tydelige senkning av blodsukker-innholdet (grensedosen) ble bestemt. N, -sulf anilyl-N2- (n-butyl) -urin-

stoff («Nadisan») 200 mg/kg

Nj-metanilyl-N.,- (n-butyl) -urin -

stoff 250 »

N, -metanilyl-Ng-cyclohexyl-

' urinstoff ................. 50 » N, -metanilyl-N2- (2-pentyl) -

urinstoff ................. 150 »

De nye forbindelser oppviser således en blodsukkersenkende virkning som er om-trent fra 1 til 4 ganger så stor som virk-ningen av handelspreparatet «Nadisan». 2. Sammenligning av giftigheten.

Dosis letalis LD 50 ble bestemt ved sub-cutan injeksjon på mus.

N, - (p-toluensulf onyl) -N2-(n-butyl) -urinstoff ........ 0,78 g/kg

[ = D 860 = «Artosin»]

N, -metanilyl-N,- (n-butyl) -urinstoff " 0,99 » N,-metanilyl-N3-cyclohexyl-urinstoff 1,02 » N,-metanilyl-N.,-(2-pentyl -urinstoff '. 0,95 »

De nye forbindelser er således mindre giftige enn handelspreparatet «Artosin». Deres giftighet relativt til «Artosin» («Artosin» — 1) er ca. %.

De som utgangsmaterialer anvendte N^m-acylamino-benzensulfonyl-urinstoffer og ^-(m-nitrobenzensulfony^-urinstoffer kan fremstilles på de vanlige måter til fremstilling av sulfonylurinstoffer. Således kan man omsette et isocyanat med formelen 0=N=C-R (eller en forbindelse som under reaksjonsbetingelsene kan om-dannes til et sådant isocyanat, f. eks. det tilsvarende carbaminsyreklorid) med et m-acylaminobenzensulfonamid eller et m-ni-trobenzensulfonamid, eller deres alkalisal-ter eller omsette et m-acylaminobenzen-sulfonyl-isocyanat eller et m-nitrobenzensulfonyl-isocyanat (eller en forbindelse som under reaksjonsbetingelsene kan om-dannes til et sådant isocyanat, f. eks. det tilsvarende sulfonylurethan) med et amin med formelen H,NR, eller omsette en iso-urinstoffalkylether med formelen H9N-C(0-Alk)=N-R med et m-acylaminoben-zensulfonylhalogenid eller et m-nitroben-zensulfonylhalogenid og omdanne det erholdte sulfonyl-isourinstoffderivat til sulfonyl-urinstoffet ved behandling med ha-logenhydrogensyre, eller ved alkalisk eller oxydativ hydrolyse omdanne m-acylamino-benzensulfonyl-guanidiner eller -thiourinstoffer eller m-nitrobenzensulfonyl-guani-diner eller -thiourinstoffer til de tilsvarende sulfonyl-urinstoffer.

De nedenstående eksempler illustrerer noen utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1. Nl-( m- amino- benzensulfonyl)-N.,-( n- butyl- urinstoff).

a) 160 g di-(acetylmetanilyl-urinstoff (fremstilt av acetylmetanilsyreamid og

fosgen, (smeltepunkt 202—205° C, spaltning) føres inn i 640 cm:! vann på 80° C og tilsettes under omrøring 37 cm'<!> n-butylamin. Ved omrøring utkrystalliserer n-bu-tylaminsaltet av di-(acetylmetanilyl)-urinstoffet. Utbytte 156 g. Smeltepunkt 166— 169° C (spaltning).

b) n-butylamin-saltet av di-(acetyl - metanilyl)-urin-stoffet opphetes i 3 timer

til 142° C. Det erholdte spaltningsprodukt omrøres med 500 cm3 0,5 n natronlut og det uoppløste acetyl-metanilamid suges av. Filtratet bringes derpå ved innføring av C02 på en pH-verdi av 8,8 og filtreres påny. Ved surgj øring av dette filtrat med 6n saltsyre utfelles N,-acetyl-metanilyl-N2-butyl-urinstoff med et utbytte på 61 g. Smeltepunkt 160—163° C (fra vandig methanol).

c) Acetylmetanilyl-butyl-urinstoffet opphetes i en time til 95° C med 123 cm<3>

5n kalilut. Derpå fortynnes reaksjonsblandingen med vann og pH-verdien innstilles med iseddik på 8,5. Ef ter klaring med aktivt kull og frafiltrering gjøres reaksjonspro-duktet svakt surt overfor congorødt med fortynnet saltsyre, hvorved metanilyl-butyl-urinstoffet utfelles i krystallinsk form. Utbytte 41 g. Smetlepunkt 115—117° C (spaltning).

Eksempel 2. Nr( m- amino- benzensulfonyl)-N9- cyclohexyl- urinstoff.

a) 77 g acetylmetanilyl-ethylurethan (fremstilt av acetylmetanil-syreamid og

klormaursyreester, smeltepunkt 116° C) omrøres med 100 cm<3> dimethylformamid og 33 cm<:1> cyclohexylamin i to timer i et olje-bad på 105° C. Derpå tilsettes 100 cm<8> vann til reaksjonsblandingen og surgj øres med fortynnet saltsyre. Det dannede bunnfall avsuges og omrøres med 500 cm<3> vann og 20 cm<3> konsentrert ammoniakk-oppløsning.

Efter at det uoppløste er suget bort, surgj øres filtratet. Derved fåes 53 g av acetyl - metanilyl-cyclohexyl-urinstoffet med et smeltepunkt på 158—162° C (spaltning).

b) 41 g av acetylforbindelsen oppvarmes med 92 cm<3> 10n kalilut i 70 minutter i

et vannbad på 95° C. Derpå oppløses den erholdte blanding i 150 cm:) vann på 60° C, avstumpes med HC1 til en pH-verdi 8,0 og gjøres klart med aktivt kull. Efter frafiltrering kan metanilyl-cyclohexyl-urinstoffet

utfelles med fortynnet saltsyre ved 50° C. Utbytte 30 g. Smeltepunkt 162—165° C (spaltning).

På analog måte fåes N1-(m-amino-benzensulfonyl) -N2- (pentyl) -urinstoff med et smeltepunkt på 128—130° C (spaltning). Den tilsvarende acetylforbindelse smelter ved 140—143° C.

Eksempel 3. N-( 3- amino- benzensulfonyl)-N'- 7i- butyl- urinstoff.

a) 151,5 g (7,5/10 mol) 3-nitro-benzen-sulfonamid suspenderes i 250 cm<3> aceton og

oppløses med 500 cm<3> vandig natronlut med et innhold av 30 g NaOH. Til denne opp-løsning dryppes der under omrøring inn 75 g n-butyl-isocyanat ved 10—15° C. Reaksjonsblandingen omrøres i ca. 30 minutter ved romtemperatur, hvorpå små meng-der bunnfall frafiltreres. Filtratet surgj ø-res med fortynnet eddiksyre, det utfelte N- (3-nitrobenzensulfonyl) -N'-n-butyl-urinstoff suges bort og oppløses i fortynnet etanol. Forbindelsen smelter ved 175— 177° C.

b) 100 g N-(3-nitro-benzensulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff suspenderes i 350 cm<8>

methanol og reduseres ved romtemperatur med hydrogen i nærvær av palladium. Ved reduksjonen finner der sted en fullstendig oppløsning. Fra oppløsningen som suges av fra katalysatoren, utkrystalliseres N-(3-amino-benzensulfonyl) -N'-n-butyl-urinstoffet ved tilsetning av vann. Efter opp-løsning i fortynnet ethanol smelter forbindelsen ved 116° C.

Eksempel 4. Metanilyl- butyl- urinstoff. 12 g n-butyl-isourinstoff-methylether-methylsulfat (fremstilt av n-butyl-urinstoff og dimethylsulfat) oppløses i 50 ml vann, og oppløsningen tilsettes under om-røring først 55 g vannfritt kaliumcarbonat og derpå 18 g m-nitrobenzen-sulfoklorid, hvorved blandingen oppvarmes. Man hol-der temperaturen på 60° C i 30 minutter. Der avkjøles derpå, og det bunnfall som danner seg fraskilles, suspenderes i 50 ml vann og surgj øres. Efter fraskillelse av den olje som herved dannes, oppvarmer man denne med 30 ml konsentrert saltsyre til 65° C inntil utviklingen av methylklorid er opphørt. Man omrører reaksjonsblandingen med 100 ml vann, hvorved der dannes et bunnfall som oppløses i svakt ammoniak-alsk vann. Oppløsningen behandles med aktivt kull og surgj øres derpå. Der utfelles 10 g Nj-m-nitrobenzensulfonyl-No-butyl-urinstoff med smeltepunkt 175—177° C. Denne forbindelse overføres ved katalytisk reduksjon (således som angitt i eksempel 3b) til metanilyl-butyl-urinstoff. Produk-tets smeltepunkt er 116° C.

Eksempel 5. N j- metanilyl- N 9-( n- butyl) -

urinstoff.

210 g N,-acetylmetanilyl-N2-(n-butyl) - thiourinstoff (erholdt ved omsetning av acetyl-metanilamid-natrium med butyl-sennepsolje) oppløses under oppvarmning i 1400 ml aceton. Den erholdte oppløsning blandes med 500 ml vann og tilsettes under omrøring og avkjøling til 15—20° C i løpet av 45 minutter en oppløsning av 63 g NaNO, i 120 ml vann. Der dannes en krystallsu-spensjon som i løpet av 30 minutter tilsettes 240 ml 25 pst.s iseddik. Blandingen omrøres i 6 timer, hvorpå man suger væsken bort fra det dannede butylacetyl-metanilyl-urinstoff som er blandet med svovel. Rå-produktet suspenderes i 1 liter vann og gjøres svakt alkalisk overfor fenolfthalein. Uoppløst svovel fraskilles. Av filtratet får man ved surgjøring 150 g ^-(acetylmetanilyl)-N2-(-butyl) -urinstoff med smeltepunkt 160—163° C. Denne forbindelse oppvarmes i 2 timer under omrøring til 92° C med 500 ml 5 N-kaliumhydroxy-oppløsning. Det faste reaksjonsprodukt bringes i opp-løsning ved oppvarmning med 750 ml vann, og den erholdte oppløsning renses med aktivt kull. Oppløsningen oppvarmes derpå til 60° C og surgjøres, hvorved man får 117 g Nt-metanilyl-NP- (n-butyl) -urinstoff med smeltepunkt 115—117° C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av sulfonyl-urinstoffer med antidiabetisk virkning og uten noen antibakteriell virkning og med den generelle formel:

   i hvilken R betegner en alkylrest eller cycloalkylrest med fra 4 til 6 carbonatomer,karakterisert ved at benzensul-fonyl-urinstoffer med den generelle formel: i hvilken R har den ovenfor angitte betyd-ning og W betegner en acylamino- eller en nitrogruppe, på i og for seg kjent måte hydrolyseres i alkalisk miljø eller hydreres.