NO129523B

NO129523B -

Info

Publication number: NO129523B
Application number: NO04013/70A
Authority: NO
Inventors: G Bormann; J Gmuender; H Wilkens; F Troxler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-10-24
Filing date: 1970-10-23
Publication date: 1974-04-22
Also published as: SE377125B; SU461496A3; FR2070159B1; IL35504A0; DE2051062A1; FR2070159A1; GB1318944A; PL81057B1; NL7015541A; BE757879A; DK126944B; JPS4833748B1; US3674801A; IL35504A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, ;:

terapeutisk aktive heksahydrobenzindQ:l~'.

imidazolinder ivater . '"--\ .,—

Den foreliggende'- oppfinnelse angår en analogif remgangsmåte for fremstilling av nyV,- terapeutisk- aktive' heksahydrobenzidol-' imidazolinderivåter med den generelle formel I

hvori enten X står:for hydrogen^ .halogen,;metyl eller metyltio og Y' står•for'hydrogen, oller'X står'for hydrogen og Y står for metyl, eller X og Y -står for klor, -samt syreaddisjonssalter- derav. Det særegne ved analogifremgangsmåten er at forbindelser med.:den generelle formel II

hvori X og Y har den ovennevnte betydning, FL står for hydrogen eller lavere aikyl, og FU står for .lavere .alkyl i form av base . eller syreaddisjonssalt omsettes, med etylendiamin og den således erholdte forbindelse med formel I isoleres som base. eller salt..

Fra de frie basene lar det seg på kjent måte fremstille syre^ addisjonssalter og omvendt.

Fortrinnsvis omsettes forbindelsene med formel II med etylendiamin i nærvær av en syre, idet alltid minst en av reaksjonskomponentene delvis skal foreligge som fri_base. Hvis forbindelsene med formel Ila,

hvori X, Y og R2 har den ovennevnte betydning og Rj står for lavere alkyl, blir tilsatt, er forbindelser hvori Rj og R£ står for etyl eller metyl å foretrekke. Av forbindelsene med formel Hb,

hvori X, Y og R2 har den ovennevnte betydning, er likeledes foretrukket forbindelser hvori Rp står for metyl eller etyl.

De foreliggende forbindelser med formel I oppnås f.eks. ved å omsette et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel II, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, hydrojodidet eller sulfatet med et overskudd av etylendiamin. Molforholdet mellom saltet av forbindelsen med formel II og etylendiamin utgjor ca. 1:2 til 1:6. Omsetningen blir fortrinnsvis gjennomfart i et for reaksjonsbetingelsene inert polart løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol som etanol, isopropanol,. et amid av en organisk karboksylsyre som dimetylformamid, en åpen eller cyklisk eter som dioksan osv. eller en blanding av disse med vann. Dog kan også eventuelt et overskudd av etylendiamin tjene som løsningsmiddel. Omsetningen utfores ved oket temperatur, fortrinnsvis ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen og varer 2 til 10 timer.

De fremstilte imidazolinderivater med formel I kan isoleres som frie baser eller i form av sine syreaddisjonssalter på vanlig måte og renses etter kjent metode.

Forbindelsene med formel II, som benyttes som utgangsprodukter er nye.

De nye forbindelsene med formel Ila kan fremstilles ved at forbindelser med formel III

hvori X og Y har den overnfor nevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel IV, hvori R' har den ovennevnte betydning, til forbindelser med formel V,

hvori X, Y og R.j har den ovennevnte betydning, og disse overfores til forbindelser med formel Ila ved omsining med alkylhalogener henholdsvis alkylsulfater ved oket temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.

De nye utgangsforbindelsene med formel Hb kan fremstilles ved

at forbindelsene med formel III omsettes med N-benzoylisotiocyanat eller en blanding av ammoniumrhodamid.og benzoylklorid i et for reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. en cyklisk eter som tetrahydrofuran, ved oket temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, til forbindelser med formel VI,

hvori X og Y har den ovennevnte betydning. Forbindelsene med formel VII,

hvori X og Y har den ovennevnte betydning, f.eks. ved kort oppvarming med vandig natriumhydroksydlosning, og forbindelsene med formel VII omsettes f.eks. med alkylhalogener henholdsvis alkylsulfat ved oket temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt, til forbindelser med den generelle formel Hb,

For fremstilling av de hittil ukjente forbindelsene med formel

III, som benyttes som utgangsprodukter, kan forbindelser med formel

VIII,

hvori X og Y har den ovennevnte betydning, reduseres f.eks. ved hjelp av zink i ameisensyre eller eddiksyre, men fortrinnsvis ved hjelp av komplekse hydrider av alkalimetallene som litiumaluminiumhydrid, natrium-dihydro-bis (2-metoksyetoksy)-aluminat osv. i et for reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, f.eks. en cyklisk eller åpen eter som dietyleter, Ved 5 til 8°C.

Ved anvendelse av komplekse aluminiumhydrider kan f.eks. reaksjonsblandingen bearbeides ved at den blandes med vann, en lavere alkanol osv., den organiske fase skilles ut og bunnfallet filtreres fra og vaskes med 'et for de foreliggende reaksjons-betingelser inert organisk løsningsmiddel, f.eks. en åpen eller cyklisk eter som dietyleter, tetrahydrofuran osv. Ved inndamping av de blandede torkede organiske fasene blir forbindelsene med formel III tilbake.

Forbindelsen med formel III kan hvis det er nodvendig, bli renset ved at de overfores til de tilsvarende benzylidenamino-forbindelsene ved omsetning med banzaldehyd og disse hydrolyseres under sure betingelser.

Forbindelsene med formel VIII er likeledes nye og kan på kjent måte oppnås fra forbindelsene med formel IX,

hvori X og Y har den ovennevnte betydning. I praksis går man f.eks. frem ved at man blander en lbsning av forbindelsene med formel IX i overskudd av fortynnet saltsyre med natriumnitrit.

Forbindelsene med formel IXa,

hvori X"1" står for halogen, metyl eller metyltio og Y<1> står for hydrogen, eller X står for hydrogen og Y<1> står for metyl, eller X I og Y I står for klor, er likeledes nye og kan fremstilles på folgende måte: 1) 6-klor-1,2,23,3,^,5-heksahydrobenz /cd/ indol oppnås f.eks. ved å klorere 1-acetyl-1,2,2a,3, h,5-heksahydrobenz - fcåj indol, f.eks. ved å lede inn klor i en løsning av 1-acetyl-1,2,2a,3, h,5-heksahydrobenz /cdj7 indol i et for de foreliggende reaksjons-betingelser inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et klorert alkanhydrokarbon som karbontetraklorid, ved romtemperatur og deacetylere det spontant krystalliserende 1-acetyl-6-klor-1 ,2,2a, 3, k,5-heksahydrobenz /cd/ indol, f.eks. ved oppvarming i en blanding av eddiksyre/ konsentrert saltsyre i 1 - 2 timer. 2) For fremstilling av 6-brom-1 ,2,2a ,3 , k, 5--heksahydrobenz fcdj indol bromeres 1 -acetyl-1 ,2,2a ,3 5-heksahydrobenz /cd/ indol og deacetylering den erholdte 1-acetyl-6-brom-1,2,2a,3, k,5-heksahydrobenz /cd_7 indol, som spontant utkrystalliserer. Bromeringen utfores f.eks. ved dråpevis tilsetning av brom i et for reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. iseddik, ved 10 - 15°C i nærvær av en katalyttisk mengde bromhydrogen.

Deacetyleringen kan som beskrevet under 1) for fremstilling av 6-klor-1,2,2a,3,^,5-heksahydrobenz /ccj/indol utfores ved sur hydrolyse.

3) 1 ,2,2a,3 ,If,5-heksahydro-6-metylbenz /cd/ indol fremstilles

f.eks. ved å nitrere 1-acetyl-1,2,2a,35-heksahydrobenz /cd/ - indol, f.eks. i eddiksyre ved tilsetning av rykende salpetersyre ved ca. 10°C. Den dannede nitro-forbindelse, som spontant utkrystalliserer, reduseres til den tilsvarende amino-forbindelse. Den dannede amino-forbindelse diazoteres, f.eks. ved hjelp av natriumnitrit i svovelsyrelbsning ved 0 - 5°C. Det dannede diazoniumsalt omsettes f.eks. ifolge Sandmeyer til 1-acetyl-6-cyan-1,2,2a,3,5-heksahydrobenz /cd/ indol, den dannede cyan-forbindelse overfores til 1-acetyl-6-formyl-1 ,2,2a,3 ,1+,5-heksahydrobenz /cd/ - indol og denne formyl-forbindelse reduseres.

Denne reduksjon kan f.eks. gjennomfares etter Wolff-Kishner henholdsvis etter modifikasjoner og forbedringer av denne fremgangsmåte (f.eks. Huang-Minlon-fremgangsmåten), hvorved samtidig acetyl-gruppen avspaltes hydrolytisk.

Reduksjon av nitro-forbindelsen utfores f.eks. ved hjelp av hydrazinhydrat i nærvær av Raney-nikkel, i det for reaksjons-betirigelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. en lavere

alkanol som metanol, ved oket temperatur, fortrinnsvis 50 til 60°C og under omroring og med en varighet av ca. 30 minutter.

Etter endt reaksjon filtreres katalysatoren fra og inndamper losningen forsiktig til torrhet. Den dannede aminoforbindelse kan f.eks. renses ved krystallisasjon fra et for de herskende betingelser inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et klorert alkanhydrokarbon som metylenklorid.

1-acetyl-6-formyl-1 ,2,2a,3,^f,5-heksahydrobenz /cd/ indol kan f.eks. oppnås ved å omsette den tilsvarende cyan-forbindelse med natriumhypofosfit og Raney-nikkel i en blanding av iseddik/pyridin/ vann og omrorer losningen over et lengre tidsrom ved en temperatur på 10 - 25°C. For bearbeidelse filtreres katalysatoren fra og

filtratet inndampes. Resten kan bli videre bearbeidet ved at den ristes ut med vann og et for reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, som ikke er blandbart med vann, f.eks.

et klorert alkanhydrokarbon som metylenklorid og de blandede organiske fasene inndampes. Den urene formyl-forbindelse kan renses på kjent måte f.eks. kromatografisk.

6-fluor-1 ,2,2a,3,^f,5-heksanhydrobenz cd indol og 1 ,2,2a ,3 , h, 5-heksahydro-6- jod-benz /cd/ indol kan f. eks. fremstilles ifolge Sandmeyer fra de under 3) beskrevne diazoniumsalter.

5) 6,8-diklor-1 ,2,2a,3,1+,5-heksahydrobenz /"cd/ indol oppnås

f.eks. ved å klorere det under 1) fremstilte 1-acetyl-6-klor-1 ,2,2a ,3 A? 5-heksahydrobenz /"cd/ indol ved oket temperatur %og i et

for de foreliggende betingelser inert organisk løsningsmiddel i nærvær av en passende katalysator, som jern (III)- klorid ved gjennomblåsing av klor til 1-acetyl-6,8-diklor-1,2,2a,3 A?5-heksahydrobenz /cd/ indol og dette deacetyleres f.eks. ved oppvarming i en blanding av eddiksyre/konsentrert saltsyre i 1 til 2 timer.

6) 6-metyltio-1,2,2a,3,^,5-heksahydrobenz /cd/ indol fremstilles

f.eks. ved å omsette det under 3) fremstilte diazoniumsalt, f.eks. ifolge Sandmeyer, med metylmerkaptan, fortrinnsvis i nærvær av kopperbronse ved en temperatur på ca. 0°C, til 1-acetyl-6-metyltio-1 ,2,2a,3,>+,5-heksahydrobenz /cd/ indol og dette deacetyleres ved alkalisk hydrolyse, f.eks. ved koking med vandig etanolisk natriumhydroksydlosning i ca. 30 minutter. 7) 8-metyl-1,2,2a,35-heksahydrobenz /cd/ indol kan f.eks.

fremstilles ut fra 7-metylgramin ved å kvartærnisere 7-metylgramin, f. eks. med metyljodid. Den kvartasrniserte forbindelsen omsettes i nærvær av en sterk base som natriumhydrid, i et for reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, ved oket temperatur, fortrinnsvis 100 til 150°C, med malonsyredietylester og reaksjonsprodukt forsåpes ved alkalisk hydrolyse, f.eks. ved flere timers koking med fortynnet vandig alkalihydroksydlosning.

Den dannede dikarboksylsyre overfores ved termisk dekarboksylering, f.eks. ved 180°C, til 7-metylindol-3-propionsyre, som reduseres til 7-metylindolin-3-propionsyre, f.eks. med zinkstovamalgam i en blanding av eddiksyre/saltsyre, og tilslutt omsettes den erholdte forbindelse med benzoylklorid, f.eks. i eddiksyre i nærvær av natriumacetat til 1-benzoyl-7-metylindolin-3-propinonsyre• Den dannede syre overfores på vanlig måte til sitt syreklorid som ringsluttes i en Friedel Craft-reaksjon, f.eks. i nærvær av aluminiumklorid i et for reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel f.eks. et klorert alkan som metylenklorid, .til 1-benzoyl-1 ,2,2a,3-tetrahydro-8-metylbenz fcåj indol-5(<*>+H)-on og tilslutt utfores en reduksjon av CO-gruppen. Denne reduksjon kan f.eks. gjennomføres etter Wolff-Kishner henholdsvis etter modifikasjoner og forbedringer av denne fremgangsmåte (f.eks. Huang-Minlon-fremgangsmåten), hvorved samtidig benzoylgruppen av spaltes hydrolytisk.

Når fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke blir beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmetoder.

Forbindelsene med formel I og syreaddisjonssalter derav utmerker seg ved interessante farmakodynamiske egenskaper og. kan derfor benyttes som legemidler.

I en isolert, gjennomstrømmet bakfot av kanin forer forbindelsene til vedvarende' vasokonstriksjon. På grunn av denne virkningen kan de benyttes som vasokonstriktorer. De anvendte doser varierer overensstemmende med typen av anvendt substans, anvendelsesmåte og tilstanden til den som behandles. Vanligvis oppnås tilfredsstillende resultater hos forsøksdyrene med enkeltdoser fra 1 til 100 ug/kg kroppsvekt. For stbrre pattedyr ligger dagsdosene ved 0,1 til 10mg. For lokal anvendelse benyttes doser fra 0,03 til 3mg av de nye substansene sammen med faste eller flytende bærersubstanser eller fortynningsmidler.

Videre viser forbindelsene i "ZNS-Screening" på våkne mus en reserpinantagonisme og virker dempende på sentralnervesystemet.

De anvendte dosene varierer i overensstemmelse med typen av anvendt substans, anvendelsesmåte og tilstanden for den som behandles. Vanligvis oppnås tilfredsstillende resultater hos forsøksdyrene med enkeltdoser fra 0,1 til 30 mg/kg kroppsvekt. For storre pattedyr ligger dagdosene på ca. 5 til 500 mg. Disse doser kan eventuelt gis i 2 til 3 deler med fra 2 til 250 mg.

I Tabellene A og B nedenfor er det angitt en del forsøksresultater.

Eksempel 1 : li?12a131Vl5-heksah^dr.3-i - (2-imidazolin-2-ylamino )-benz/cd/indol. 25 g 1-0 ,2,2a,3 A>5-heksahydrobenz/cd/iadol-1-yl)-2-inetyl-isotiourea-hydrøjodid og 12,8 ml etylendiamin oppvarmes i 65 ral etanol i 2,5 timer til koking. Losningen inndampes til torrhet og den inndampende rest ristes med metylenklorid og konsentrert natrimihydroksydlosning. Den over magnesiumsulfat torkaie metylenkloridlbsning inndampes til torrhet og den oppnådde itmdampningsrest 1 ,2, 2a, 3 5-heksahydro-1 - (2-imidazolin-2-ylamino )-benz/cd/indol overfores direkte til sitt hydroklorid.

Smeltepunkt 258 - 2oO°C fra metanol/eter.

Det benyttede utgangsmaterial 1 - (1 ,2, 2a ,3 , J+, 5-heksahydrobenz/c d/indol-i -yl )-2-metylisotiourea-hydro jodid oppnås på folgende måte: 1 ,2,2a,3,^,5-heksahydrobenz/cd/indol nitroseres i en saltsyrs-lbsning ved romtemperatur Lied nabriiomtiit^it til 1 ,2,2a,3><>>+-heksa'iydro-1 -nitrosoboriz/cd/indol. (Farvelose firkanter fra eter/petroleter med smeltepunkt 70 - 71 °C). Herfra oppnås ved reduksjon ned litiumaluminiumhydrid i eter ved 5 - 3°C 1-am.ino-1 ,2,2a,3,!+, 5-heksahydrobenz/cd/iniol. (Fra eter/petrole ter, smeltepunkt 59 - 61°C). Ved omsetning av aminoforbindelsen med benzoylisotiocyanat i kokende tetrahydrofuran og til slutt forsåpning med fortynnet natriumhydroksydlbsning under tilbakelop i 10 minutter oppnås 1 - (1 ,2,2a,3,<1>4-,5-heksahydrobenz/cd/-indol-1- yl)tiourea. Smeltepunkt 182 - 18^°C. (Fra metylenklorid/ petroleter). Tioureaet overfores ved koking i h timer med metyljodid i metanol i 1 - (1 ,2, 2a,3 A? 5-heksahydrobe.nz/cd/i.idol-1 -yl )-2- metylisotiourea-hydrojodid, som krystalliserer fra metanol/eter. Smeltepunkt 1 98 - 201 °C.

Eksempel 2: §zklor-1_i2i2a1^i^i<5>^heksahydrq

ylamino^benz/cd/indql^

Fremstilt under anvendelse av 1 - (6-klor-'l ,2,2a,3 ,*+, 5-heksahydrobenz/cd/indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydrojodid analogt til eksempel 1. Det oppnådde 6-klor-1,2,2a,3,U-,5-heksahydro-1- (2-imidazolin-2-ylamino)benz/cd/indol krystalliserer fra raetylenklorid/ petroleter med smeltepunkt 212-21 K°C.

Det anvendte utgangsmaterial 1-(6-klor-1,2,23,3,^,5-heksahydrobenz/cd/indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydrojodid oppnås på folgende måte: 1- acetyl-1 ,2,2a,3A,5-heksahydrobenz/ccl7indol kloreres ved romtemperatur i karbontetraklorid med en beregnet mengde klor. Det oppnådde 1-acetyl-6-klor-1,2,2a,3 5-heksahydrobenz/cd/indol '(smeltepunkt 1<l>f1-1<!>f3°C, fra metylenklorid/petroleber) forsåpes ved 1,5 timers koking i konsentrert saltsyre iseddik til 6-kldr-1,2,2a,3A,5-heksahydrobenz/cd7indol (smeltepunkt 109 -111°C

fra eter/petroleter). Denne nitroseres i saltsyrelosning ved 5°C med natriumnitrit til 6-klor-1 ,2,2a,3A,5-heksahydro-1 -nitrobenz-/cd7indol, smeltepunkt 123 - 125°C, fu. a eter. Herved .oppnås ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid i eter ved 5 - 8°C 1-ami.no-6-klor-1 ,2,2a,3,^,5-heksahydrobenz/c47indol, (fra eter/petroleter, smeltepunkt 7^-76°C). Ved omsetning av amino-forbindelsen med benzoylisotiocyanat i kokende tetrahydrofuran og til slutt forsåpning med fortynnet natriumhydroksydlosning under tilbakelop i lopet av 10 minutter oppnås 1-(6-klor-1,2,2a,3,^,5-heksahydrobenz/cd/indol-1-yl)-tiourea fra metanol/eter, smeltepunkt 226 - 228°C. Tioureaet overfores ved koking i lopet av h timer med metyljodid i metanol til 1-(6-klor-1,2,2a,3)^)5-heksahydrobenz/cd7-indol-1-yl-2-metylisotiourea-hydrojodid, som krystalliserer fra metanol/eter. Smeltepunkt 17^- - 177°C.

Eksempel 3: §i§z^i^lor=112a2ai31^i5-heksah^dro=^

<2->^<i55i5>°)<ihenz>^<cd7indol1_>

12 g 1-(6,8-diklor-1 ,2,2a,3,*f, 5-heksahydrobenz/cd7indol-1-yl )-2- metylisotiourea-hydrojodid og 18 ml etylendiamin oppvarmes i 36 ml etanol i 10 tiner til koking. Losningen inndampes til torrhet og den inndampede rest ristes ut med metylenklorid og konsentrert natriumhydroksydlosning. Den over mangesiumsulfat

v

tbrkede metylenkloridlbsning inndampes til torrhet. Den oppnådde inndampningsrest 6,8-diklor-1,2,2a,3, h,5-heksahydro-1 -(2-imidazolin-2-ylamino)-benz /cd/ indol krystalliseres fra metylen-klorid/eter et smeltepunkt på 200 til 202°C.

Det benyttede utgangsmaterial 1 - (6 ,8-diklor-1 ,2,2a ,3 5-heksahydrobenz /cd/ indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydrojodid oppnås på folgende måte: 1-acetyl-6-klor-1 ,2,2a, 3, 5-heksahydrobenz /cd/ indol (smeltepunkt ^k■^ - 1<1>+3°C, fra metylenklorid/petroleter) kloreres i kokende karbontetraklorid i nærvær av treverdig jernklorid ved innledning av klor til 1-acetyl-6,8-diklor-1,2,2a,3, h,5-heksahydrobenz /cd/ -indol, (smeltepunkt 170 - 172°C, fra metylenklorid/eter). Herav oppnås ved 2 timers koking i konsentrert saltsyre/iseddik 6,8-diklor-1, 2, 2a, 3, h,5-heksahydrobenz /cd/ indol (smeltepunkt 103 - 105°C, fra eter/petroleter). Denne nitroseres i saltsyrelbsning ved 5°C med natriumnitrit til 6,8-diklor-1,2,2a,3, k,5-heksahydro-1-nitrosobenz /co/ indol, (smeltepunkt 179 - 181°C, fra metylenklorid/petroleter). Ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid i eter ved 5 til 8°C oppnås 1-amino-6,8-diklor-1,2,2a,3, h,5-heksahydrobenz /cd/ indol, (fra metylenklorid/petroleter, smeltepunkt 101 - 103°C). Ved omsetning av aminoforbindelsen med benzoylisotiocyanat i kokende tetrahydrofuran og tilslutt forsåpning med fortynnet natriumhydroksydlosning under tilbakelbp i lopet av 10 minutter oppnås 1 -(6,8-diklor-1 ,2,2a,35-heksahydrobenz /cd/ indol-1-yl)tiourea (smeltepunkt 230 -232°C, fra metanol/ metylanklorid/et er. Tioureaet overfores ved koking i 1 time med metyljodid i metanol til 1 -(6,8-diklor-1,2,2a,35-heksahydrobenz /cd/ indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydrojodid, som krystalliserer fra metanol/eter: Smeltepunkt 210 - 212°C.

Eksempel h: 1 j2j2aj3j!+j^heksahydro-1 - (2;imidazolin-2=ylamino)-

1-(1 ,2,3,3a,3,'+j5-heksahydro-6-metyltiobenz/ccl7 indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydrojodid og etylendiamin kokes i 2 timer som beskrevet, i eksempel 1. Det således dannede 1,2,2a,3,^,5-heksahydro-1-(2-imidazolin-2-ylamino)-6-metyltiobenz- /cd7 indol

overfores direkte i sitt hydrogenmaleinat. Dette krystalliserer fra metanol/eter og smelter ved 191 til 192°C.

Det benyttede utgangsmaterial 1-(1,2,2a,35_heksahydro-6-metyl-tiobenz / cåj indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydrojodid oppnås på folgende måte:

1-acetyl-1 ,2,2a ,3 ,■+, 5-heksahydrobenz /cd/ indol nitreres ved 10°C

i iseddik med rykende salpetersyre. Det herved oppnådde 1-acetyl-1 ,2,2a,3 ,*f, 5-heksahydro-6-nitrobenz /cd/ indol, (smeltepunkt Ijk - 175°C, fra metylenklorid/eter) reduseres i tetrahydrofuran/ metanol ved 50 til 60°C med hydrazinhydrat i nærvær av Raney-nikkel til 1-acetyl-6-amino-1 ,2,2a,3A,5-heksahydrobenz/cd/ indol, (smeltepunkt 1V7 - 1<!>+9°C, fra metylenklorid/petroleter). Aminoforbindelsen diazoteres i svovelsyrelbsning ved 0 - 5°C

med natriumnitrit og de.t så dannede diazoniumsalt overfores ifolge Sandmeyer med metylmerkaptan i nærvær av kopperbronse ved 0°C i 1-acetyl-1 ,2,2a,3,1+,5-heksahydro-6-metyltiobenz /cd/ indol, (smeltepunkt 127 - 129°C, fra metylenklorid/eter. Ved koking i etanol med fortynnet natriumhydrosydlbsning i 30 minutter oppnås 1 ,2,2a,3,-heksahydro-6-metyltiobenz /cd/ -indol, (hydrogenmaleinat med smeltepunkt 121 til 123°C, fra metanol/eter). Dette nitroseres i fortynnet saltsyre/iseddik ved 0°C med natriumnitrit til 1,2,2a,3A?5-heksahydro-6-metyltib-1-nitrosobenz /cd/ indol, (smeltepunkt 9^ - 97°C, fra metylenklorid/eter). Herav oppnås ved r.eduksjon med litiumaluminiumhydrid i eter ved 5 til 10°C 1-amino-1 ,2,2a ,3 , k, 5-heksahydro-6-metyltiobenz /cd/ -indol, (som hydrogenmaleinat fra metanol/eter, smeltepunkt 108 - 109°C. Ved omsetning av aminoforbindelsen med benzoylisotiocyanat i kokende tetrahydro - furan og tilslutt forsåpning med fortynnet natriumhydroksydlosning under tilbakelbp i 10 minutter oppnås 1-(1,2,2a,3, k,5-heksahydro-6-metyltiobenz /cd/ indol-1-yl)tiourea (smeltepunkt 205 - 207°C, fra metylenklorid/metanol/eter). Tioureaet overfores ved koking i 2 timer med metyljodid i metanol til 1 - (1 ,2,2a ,3 , k-, 5-heksahydro-6-metyltiobenz /cd/ indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydrojodid, som krystalliserer fra metanol/eddiksyreetylester. Smeltepunkt 1^-2 - 1M+°C.

Eksempel 5: 1 j2j2aj3j!jj ^heksahy^ro-1-(2-imidazolin-2-v;lamino)-

Ifolge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 omsettes 1-(1 , 2,2a,3? ^,5-heksahydro-8-metylbenz /cd/ indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydrojodid med etylendiamin og bearbeidet. Det således oppnådde 1,2,2a,3 A j5-heksahydro-1 -(2-imidazolin-2-ylamino)-8-metylbenz fcåj indol overfores direkte i sitt hydroklorid. Smeltepunkt 2h0 - 2^-2°C, fra metanol/eter.

Det benyttede utgangsmaterial 1 - (1 ,2 ,2a ,3 ,*+, 5-heksahydro-8-

metylbenz /"cd_7 indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydrojodid oppnås på folgende måte: 7-metylgramin overfores med metyljbdid i sitt jodmetylat. Herav oppnås med malonsyredietylester i nærvær av natriumhydrojodid i kokende xylol, etterfølgende forsåpning ved 7 timers koking i fortynnet natriumhydroksydlosning og tilslutt dekarboksylering ved 180°C 7-metyl-indol-3-pcopionsyre (smeltepunkt 117 - 119°C,

fra eter/petroleter). Denne syre reduseres i fortynnet saltsyre/ iseddik ved 95°C med zinkstbv i nærvær av toverdig kvikksolvklorid til 7-metylindolin-3-propionsyre, som uten karakterisering overfores i iseddik i nærvær av natriumacetat ved romtemperatur med benzoylklorid til 1-benzoyl-7-metylindolin-3-propionsyre, (smeltepunkt 165 - 167^, fra metylenklorid). Herav oppnås med fosforpentaklorid i metylenklorid ved 5 - 10°C syrekloridet og tilslutt en omsetning i folge Friedel-Craft med aluminiumklorid i kokende metylenklorid 1-benzoyl-1 ,2,2a,3,-tetrahydro-8-metylbenz f cd/ indol-5 C+H)-on, (smeltepunkt 169 - 171°C, fra metylenklorid/metanol/eter). Ved reaksjon etter Huang-Minlon oppnås under samtidig av spaltning av benzoylgruppen 1,2,2a,3 ,*+,5-heksahydro-8-metylbenz cd indol, (smeltepunkt 81 - 82°C, fra petroleter). Denne nitroseres i saltsyrelbsning vea 0 - 5°C med natriumnitrit til 1,2,2a,3 A,5~heksahydro-8-metyl-1-nitroso-benz cd indol, (smeltepunkt 83 - 85°C, fra eter/petroleter).

Ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid i eter ved 5°C oppnås 1-amino-1,2,2a,3,^,5 -heksahydro-8-metylbenz /"cd/indol, (smeltepunkt 162 - 16^-UC, fra metanol/eter som hydroklorid). Ved omsetning av aminoforbindelsen med benzoylisotiocyanat i kokende tetrahydrofuran og tilslutt forsåpning med fortynnet natriumhydroksydlosning under tilbakelbp i 10 minutter oppnås 1 - (1 ,2,2a ,3 ,*+, 5-heksahydro-8-metylbenz fcåJ indol-1-yl)-tiourea (smeltepunkt 21^ - 215°C, fra metylenklorid/metanol/eter). Tioureaet overfores ved koking i 2 timer med metyljodid i metanol til 1-(1,2,2a,35-heksahydro- 8-metylbenz fcåj indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydro,jodid, som krystalliserer fra metanol/eter. Smeltepunkt 200 - 202°C.

Eksempel 6: 1 j 2 j 2a j 3 j h j heks ahydr o-1 2Z imi da z, olin= 2Z ylamino} -

§Z 5§ iSfi b e nz _ _/c djf_ indol

12 g 1-(1 ,2,23,3,^j5-heksahydro-6-metylbenz /cd/ indol-1-yl- 2-metylisotiourea-hydrojodid og 12 ml etylendiamin kokes og bearbeides i 60 ml etanol i 2 timer i folge eksempel 1. Det således oppnådde 1,2,2a,35-heksahydro-1-(2-imidazolin-2-ylamino)-6-metylbenz /cd/ indol overfores direkte i sitt hydroklorid. Smeltepunkt 238 - 239°C, fra -metanol/eter.

Det benyttede utgangsmaterial 1 -(1,2,2a,3, h,5-heksahydro-6-metylbenz /cd/ indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydrojodid oppnås på folgende måte:-

1-acetyl-1,2,2a,3, h,5-heksahydrobenz /cd/ indol nitreres ved 10°C

i iseddik med rykende salpetersyre. Den herved oppnådde 1-acetyl-1 ,2,2a,3 5-heksahydro-6-nitrobenz /cd/ indol, (smeltepunkt 17^ - 175°C, fra metylenklorid/eter) reduseres i metanol ved 50 - 60°C med hydrazinhydrat i nærvær av Raney-nikkel til 1-acetyl-6-amino-1,2,28,3,^,5-heksahydrobenz /cd/ indol, (smeltepunkt 1V7 - 1M?°C, fra metylenklorid/petroleter). Aminoforbindelsen diazoteres i svovelsyrelosning ved 0 til 5°C med natriumnitrit og de* således oppnådde diazoniumsalt overfores etter Sandmeyer med kobber-I-cyanid ved 60°C til 1-acetyl-6-cyan-1 ^^a^^-heksahydrobenz cd/ indol, (smeltepunkt 169 - 171°C, fra metylenklorid/ petroleter). Herav oppnås ved 20 timers omroring med natriumhypofosfit og Raney-nikkel i en blanding av iseddik/pyridin/vann ved romtemperatur 1 -acetyl-6-f ormyl-1 ,2,2a,3 ,'+, 5-heksahydrobenz /cd/ indol, (smeltepunkt 1^5 - 1Lt-7°C, fra metylenklorid/petroleter)j

som overfores, etter Huang-Minlon, under samtidig avspalting av acetylgruppen til 1 ,2,2a ,3 ,*f, 5-heksahydro-6-metylbenz /cd/ indol, (smeltepunkt 86 - 88°C, fra metanol/vann). Dette nitroseres i en saltsyrelosning ved 5°C med natriumnitrit til 1 ,2, 2a ,3 ,*+,'5- ' heksahydro-6-metyl-1-nitrosobenz /"cd./ indol, (smeltepunkt.103 - 105°C, fra eter). Herav oppnås ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid i eter ved 5 - 8°C 1-amino-1 ,2,2a,3,U-,5~heksahydro-6-metylbenz /cd/ indol, (smeltepunkt 185 - 187°C, fra metanol/eter som hydroklorid). Ved omsetning av aminoforbindelsen med N-benzoylisotiocyanat i kokende tetrahydrofuran og tilslutt forsåpning med fortynnet natriumhydroksydlosning under tilbakelop i 10 minutter oppnås 1-(1 ,2,2a ,3 , h, 5-he'ksahydro-6-nietylbenz fcåj indol-1-yl)-tiourea (smeltepunkt 209 - 211°C, fra metylenklorid/ metanol). Tioureaet overfores ved koking 1-2 timer med metyljodid i metanol til 1 -(1 ,2,2a,3, k,5-heksahydro-6-metylbenz /cd_7 indol-1-yl)-2-metylisotiourea-hydrojodid, som krystalliserer fra metanol/ eter. Smeltepunkt 167 - 169°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive indolderivater med den generelle formel I, hvori .-enten ;X- .står :for :hydrog-en', halogen,- metyl eller .metyltio ■ og Y-står for. hydrogen,--el-ler'. X står f or hydrogen og- Y står f or. metyl-, éller X og Y står for. klor, samt -s<y>readdis j-onssalter derav,.-k a. r. a k .t e r i s e r^ t ; -v e--d" at en' f orbindelse med den generelle^-formel-II, hvori X og Y har den ovennevnte betydning, R1 står for hydrogen eller lavere alkyl, og R2 står for lavere alkyl, i form av base eller syreaddis jons salt, omsettes, med -etylendiamin, og- den således erholdte forbindelse med formel I. isoleres som-base eller salt.

2. Analogifremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 1 ,2,2a,3,li-,5-heksahydro-1-(2-imidaz-olin-2-ylamino)-benz /"cd/ indol, karakterisert ved at-'2-lavere alkyl-henholdsvis 2,3-lavere dialkyl-1-(1 ,2 ,2a ,3 5-heksahydrobenz f cdj indol-1-yl)-isotiourea omsettes med.etylendiamin.