NO129929B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av et monokarbocyklisk aryl-karbamyl-alkylamin,

eller et syreaddisjonsalt eller et kvaternært ammoniumsalt av dette.

Denne oppfinnelse angår fremstilling

av nye monokarbocykliske arylkarbamyl-lavere-alkylaminer, resp. salter derav.

Det kjennes N'-[N-(monokarbocykliske aryl)-karbamyl-lavere alkyl] -aminer i hvilke amino-delen er dialkylamino eller piperidino. Oppfinnelsen går ut på fremstilling av forbindelser som fås når de kjente typer av N-( monokarbocyklisk aryl)-karbamyl-lavere alkylradikaler for-bindes med nitrogenatomet i et 1,5-iminocykloalkan- eller 1,5-iminocykloalkenradi-

kal, hvorved det fremstilles nye og nyttige forbindelser.

I de forbindelser som fremstilles i hen-

hold til oppfinnelsen kan de ikke substituerte monokarbocykliske arylradikaler være ikke substituert fenyl eller fenyl som er substituert med substituenter som er kjent fra forbindelser av lidocain-typen,

som har anestetisk virksomhet, f. eks. substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen.

I de stoffer som fremstilles i henhold

til oppfinnelsen har den 1,5-imino-cyklo-alifatiske ring minst 7 ringdeler fortrinns-

vis 7 eller 8, og kan være usubstituert eller substituert i 3-stillingen med slike kjente radikaltyper som hydroksy, acyloksy, halo-

gen, okso, karboalkoksy og lignende. Hvis et 1,5-iminocykloalkenradikal er tilstede inneholder ringen fortrinnsvis dobbeltbindingen i ringens 2,3-stilling.

Forbindelsene som fremstilles i hen-

hold til oppfinnelsen har den generelle formelen:

hvor R, R' og R" representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy- eller halogenradikaler, Y representerer et lavere alkylenradikal, n et helt tall som er 1 eller 2,

og A representerer CH.,, CH(OH), C = O, CHC1, CHBr, CH(O-acyl), C (OH) (COO-lavere

II

alkyl), C(OH) (lavere alkyl) eller CH

(hvor dobbeltvirkningen er knyttet til 2-kullstoffet med eliminering av ett hydro-

gen slik at man får cykloalkenet med dobbeltbindingen i ringens 2,3-stilling). Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av salter av de forannevnte forbindelser.

I den ovennevnte generelle formel representerer R, R' og R" hver hydrogen,la-

vere alkoksy- eller halogenradikaler, som kan være ens eller forskjellige. Hvis R, R'

og R" representerer lavere alkyl- eller la-

vere alkoksyradikaler kan disse ha fra 1 til ca. 4 kullstoffatomer og kan være rette eller forgrenete, f. eks. være grupper som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og liknende. Hvis R, R' og R" represente-

rer halogenatomer betegner de et hvilket som helst av de fire halogener fluor, klor,

brom eller jod. En spesielt foretrukken klasse av forbindelser er de i hvilke R og R' representerer lavere alkylradikaler og R"; representerer hydrogen.

I den ovennevnte generelle formel .re-, presenterer Y >en lavere-alkylen-:bro, som har fra 1 til ca. 5 kullstoffatomer, som kan være rett eller forgrenet, og således inn-befatte slike grupper som metylen, etylen,1 propylen, 1-metyletylen, 2-metyletylen, bu-tylen, pentylen og liknende. En spesielt foretrukken gruppe .av forbindelser er slike hvor Y har-ett eller to kullstoffatomer, dvs. hvor Y er metylen eller etylen.

I den ovennevnte generelle formel er n lik 1 eller .2. Hvis n-er lik 1 er 1,5-imino-. cykloalkan-delen en cykldheptanring og det hele molekyl er et derivat av nortropan. Hvis n er lik 2 er 1,5-iminocykloalkandelen en cyklooktanring, og det hele molekyl -er et derivat av granatanin. Det anvendte nummereringssystem er i overensstemmel-se med den standard nomenklatur som be-nyttes i Ring Index (Patterson and Capell, Reinhold Publishing Corp., 1940) og i Che-mical Abstracts. I 1,5-iminocykloalkan eller -alkandelen er de i parantes angitte tall-8 og 9 benyttet som når n = 2.

I den ovennevnte generelle formel representerer A blant annet gruppen CH(0-acyl). Acylgruppenes nøyaktige natur er ikke kritisk, forutsatt at den er en karbok-sylsyregruppe som har forholdsvis lav mo-lekylarvekt, under ca. 250. Blant de fore-trukne acylradikaler er lavere-alkanoyl, som fiormyl, .acetyl, propionyl, butyryl, iso-butyryl, valeryl, kaproyl, og liknende; kar-boksy-lavere-ålkanoyl, som hemisuccinyl, hemi-glutaryl, hemi-adipyl, og liknende; monokarbocyklisk aroyl, som benzoyl, p-toluyl, p-nitrobenzoyl, 3,4-dinitrobenzoyl, p-metoksy-benzoyl, 3,4,5-trimetoksybenzo-yl, pg liknende; monokarbocyklisk aryl-lavere-alkanoyl, som .fenylacetyl, 2-fenylpro-pionyl, 1-fenylpropionyl, p-nitrofenylace-tyl, og liknende; lavere-alkenoyl, som akryloyl, krotonyl, og liknende; monokarbocyklisk arylrlavere-alkenoyl, som cinna-moyl, •p-nitrocinnamoyl, fenylkrotonoyl, og liknende; og karbamyl, CONR'R", hvor R' og R":er hydrogen eller lavere-alkyl-grupper, som .karbamyl, N-metylkarbamyl, N;N-dimetylkarbamyl, og liknende.

De forbindelser som fremstilles ;i henhold til oppfinnelsen har farma-kodyna-miske-egenskaper, spesielt er de virksomme som lokalanestetika. Eksempelvis .blir :det funnet at 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl] nortropan i'form av.dets hydro-•kloridsalt var omtrent 7,5 ganger så aktivt som prokainhydroklorid og .2,3 ganger så aktivt som lidokainhydroklorid, når det-ble prøvet med intrakutan injeksjon på marsvin [Bulbring og Wajda, J. Pharmacol. & :Exptl. Therap. 85, 78 (1945)]. Ved for-søk med corneal anestess ved lokal anvendelse på et kaninøye ble det funnet at denne forbindelse var ca. 1,6 ganger så aktiv som kokainhydroklorid.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles stoffene ved at man bringer et N-(monokarbocyklisk aryl) karbamyl-lavere-alkyl-halogenid til å ^reagere med -.et l;5-iminocykloalkan eller med -et 1,5-iminocykloal-ken. En foretrukken fremgangsmåte består deri, at reaksjonsdeltakerne opphetes til en temperatur mellom 50 og .150° C i nærvær av en syreopptaker. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløs-ningsmiddel, som er inert under reaksjons-•betingelsen, f. eks. vannfri lavere alkan-oler, benzol, xylol og liknende. Syreopp-fangeren nøytraliserer det hydrogenhalo-genid som avspaltes under reaksjonen, og består av et basisk stoff som danner vann-oppløselige biprodukter, som lett kan skil-les fra reaksjonens hovedprodukt, f. eks. slike stoffer som alkalisalter av svake syrer, eksempelvis natriurrikarbonat, kålium-karbonat, .natriumacetat, natriumålkok-syder, ;natriumamid, og liknende. Syreopp-fangeren.kan også bestå i et overskudd ;av 1,5-iminocykloålkan eller -alken, som kan gjenvinnes i form av dets hydrohalogen-salt og anvendes om igjen.

De forskjellige grupper som represen-teres av A i den ovenstående generelle formel I kan lett.ombyttes innbyrdes. Forbindelser -som har en hydroksygruppe i 1,5-iminocykloalkanringen kan forestres ved konvensjonelle metoder, .f. eks. ved å.opphetes med et .passende syrehalogenid eller

-anhydrid, så man:får den tilsvarende:acyl-oksyforbindelse. 3-.hydroksyforbindelser kan også oksyderes til de tilsvarende oksoforbindelser, f. eks. ved hjelp av kromsyre, og ■ omvendt kan oksoforbindelser reduseres til ihydroksyforbindelser, .f. eks. ved kata-lyttisk hydrering. Hydroksyforbindelsene kan dehydratiseres slik at det innføres en dobbeltbinding mellom .2- og 3^stillingene i .'1,5-iminocykloalkanringen, f. eks. ved opphetning sammen;med.mineralsyre, kali-umbisulfat eller liknende, rhvorved :dobbeltbindingen oppheves .-så det ,fås forbindelser .som.ikke-er substituert i-3-stillingen ( A =:CH2,). Alternativt kan hydroksygrup-pen i 3-stillingen erstattes med klor eller brom ved behandling med tionylkloridteller tionylbromid, og den resulterende 3-.klor-eller 3-bromTforbindelse kan :deretter av-hydrohalogeniseres ved å behandles .med

■ .en base, f. eks. med alkalihydroksyd eller ;; alkoksyd eller med en aminoforbindelse, .■ hvorved'man får den samme umettede for-: bindelse som man får ved dehydratisering av 3-hydroksyforbindelsen. De forbindelser og mellomprodukter i : hvilke A er C = O blir omdannet til for-. bindelser i hvilke A er C(OH) (lavere alkyl) ...ved en Grignardreaksjon med et lavere ; alkyl-litium. Forbindelser i hvilke A er : C = O tjener også som mellomprodukter .;, for forbindelser i hvilke A er C(OH) (COO-låvere alkyl). Ved reaksjon med hydrogen- cyanid får man cyanhydrin [A = C(OH) (CN)], som deretter kan hydrolyseres til den tilsvarende karbonsyre [A = C(OH) (COOH)] og forestres med en lavere al-kanol. Disse forandringer i gruppen A blir fortrinnsvis utført før 1,5-iminocykloalkan — og N'-(monokarboksylaryl)karbamyl-lavere alkyl-halvdelene forenes, for at man skal unngå sidereaksjoner med aminobin-dingen. Det som er nevnt foran kan opp-summeres på følgende måte (hvor X betegner Cl eller Br):

Syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter av forbindelser som har formelen I er vannoppløselige og forbindelsene anvendes hensiktsmessig i denne form for fysiologisk bruk. Farmakologisk anvendbare salter er slike hvis anioner er uskadelige for dyrisk organisme i farmakologiske doser av saltet, slik at de gode fysiologiske egenskaper som forefinnes i de fri baser ikke nedsettes av sidevirknin-ger som kan tilskrives anionene; det vil med andre ord si at anionene ikke i ve-sentlig grad innvirker på de egenskaper som skyldes kationene. Egnede syreaddisjonssalter er slike som fås ved hjelp av mineralsyrer som f. eks. hydroklorsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre; samt organiske syrer som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre og vinsyre. De kvaternære ammoniumsalter fås ved tilsetning av alkyl-, alkenyl-eller aralkylestere av anorganiske syrer eller organiske sulfonsyrer til den fri base. Blant de således anvendbare alkyl-, alkenyl- eller aralkylestere er slike forbindelser som metyl-klorid, metyl-bromid, metyl- jodid, etyl-bromid, propyl-klorid, 2-hydroksyetyl-bromid, allyl-klorid, allylbromid, metyl-sulfat, metyl-bensolsulfonat, metyl-p-toluolsulfonat, benzyl-klorid, benzyl-bromid, og substituerte benzyl-halogen-ider, som p-klorbenzyl-klorid, p-nitroben-zyl-klorid, o-klorbenzyl, p-metoksy-benzyl-klorid, og liknende.

Syreaddisjonssaltene fremstilles enten ved at man løser opp den fri base i en vandig oppløsning som inneholder ved-kommende syre og isolerer saltet ved inn-dampning av oppløsningen, eller ved at man lar den fri base og syren reagere med hinannen i et organisk oppløsningsmid-del, i hvilket tilfelle saltet skiller seg ut direkte, eller kan fås ved konsentrering av oppløsningen.

De kvaternære ammoniumsalter fremstilles ved å blande den fri base og alkyl-, alkenyl- eller aralkylesteren i et organisk oppløsningsmiddel. Det kan anvendes opphetning for å lette reaksjonen, omenn salt-dannelsen som regel foregår lett ved romtemperatur. Det kvaternære ammoniumsalt utskilles direkte, eller kan fås ved konsentrering av oppløsningen.

En alternativ metode til fremstilling av de kvaternære ammoniumsalter består deri at man lar et N-(monokarbocyklisk-aryl)karbamyl-lavere alkyl-halogenid reagere direkte med et N-kullvannstoffsubsti-tuert 1,5-iminocykloalkan eller -alken.

Selv om de farmakologiske akseptable salter foretrekkes er også de som har tok-

siske anioner nyttige. Alle syreaddisjonssalter er nyttige som mellomprodukter ved rensing av de fri baser, og toksiske syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av farmakologiske akseptable salter under anvendelse av ioneutveks-lingsmetoder. Alle krystallinske salter er også nyttige som karakteriserende deriva-ter av de fri baser.

Strukturen av forbindelser som blir fremstilt i henhold til oppfinnelsen er blitt funnet ved kjemisk analyse og ved at de fremgangsmåter som er blitt anvendt for deres fremstilling bare kan føre til forbindelser som har de angitte strukturer.

De følgende eksempler vil belyse oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1.

8-[ N~( 2, 6- dwietylfenyl) karbamylmetyl] - 3- hydroksynortropan

[I;R og R' er CH,,, R" er H, Y er CH„ n er 1, A er CH(OH)].

En blanding av 9,9 g (0,05 mol) N-(2,6-dimetyl-fenyl)karbamylmetyl-klorid, 7,0 g (0,055 mol)a nortropin og 5,3 g (0,05 mol pulverisert vannfritt natriumkarbonat i 150 ml absolutt etanoi ble med tilbakeløp opphetet i 24 timer. Deretter ble det tilsatt ytterligere 2,7 g natriumkarbonat og blandingen ble opphetet med tilbakeløp i videre 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, det faste stoff vasket med etanoi og filtratet pluss vaskevæskene ble konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i 400 ml varm benzol, og benzoloppløsningen ble vasket flere ganger med vann og deretter ekstrahert med fortynnet saltsyre. Syeekstrak-tene ble gjort basiske med konsentrert am-moniumhydroksyd og det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering. Produktet ble renset ved at man løste det opp i 250 ml varm benzol, konsentrerte volumet til 125 ml og lot produktet krystallisere ut. Man fikk 11,9 g 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)-karbamylmetyl] -3-hydroksynortropan, smelte - punkt 177—178,5° C. (korr.) etter tørking over fosforpentoksyd ved 100° C og 0,1 mm i fire timer.

Analyse:

Beregnet for C, 7H,,4N20,:C = 70,79; H =

8,39; N = 9,727

Funnet: C = 70,78; H = 8,20; N = 9,67.

Hydrokloridsaltet av 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)-karbamylmetyl]-3-hydroksy-nortropan- ble fremstilt av en oppløsning av 84- g av den fri' base i isopropylålkohol ved.' tilsetning av et overskudd av konsentrert saltsyre. Saltet skilte seg ut ved av-kjøling av oppløsningen, og man fikk- 89> g smp; 235^237° C" (korr.).

Analyse:

Beregnet for G17H24<N>20.,. HC1:N = 8;63;

Cl = 10,92.

Funnet: N'= 8;47; GY= 10,68': Metjodidsa-ltet av 8-['NL('2;6-dimetylfé-nyl)-karbamyrmetylf]-3-hydroksynortropan ble' fremstilt av en oppløsning a-v 2 g av den fri: base og 4 g metyljodid i 75 ml aceton. Oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 3 dager, og det utskilte produkt ble filtrert fra og vasket med aceton, hvorved man. fikk. 2;41 g metjodid. En prøve av metjodidet ble omkrystallisert fra etanoli og; tørket"- over. f osf brpentoksyd ved 80° C og; 0;2-; mmi i. 4: timer,. og< smeltet da ved 234—237° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C18H27N202J:N = 6,51;

J = 29;50.

Funnet.: N. - 6,50; J — 29;59.

Farmakologisk: vurdering, av 8-[N-(2,6r dimetylf enyl.) karbamylmetyl] -3-hydrok-synortropin-hydroklorid" i vandig: oppløs-ning, anvendt: in trakutant. på- marsvin etter den. a-v Bulbring. og Wajdåi angitte metode [TJ'. Eharmacol: & Exptl:. Therap:. 85", 78 (1945:).] har. vist at denne, forbindelse; regnet; som» dens- fri.base; er' et ca.. 2;4>. ganger så-, sterkt virkende lokalanestetikum. som prokaini Dette hydroklorid'har en. akutt in-travenøsrtoksisitet'. (LD^0).'hos mus på 24 0;5v mg/kg.

Andre:'metjodidsalter. ble fremstilt som følger: 9-[N-(2;6-dimetylf ényl.) karbamyletyl] - granatanin. [!;' R og; R' er CH3; R" er H; YT er, CH'2CH'2; n: er 2.; A. er CH2] fremstilt av N-(-2,6rdimetylfenyl)karbamyletyl klorid' . granatanin: og. varmf ritt natriumkarbonat. i: etanoi; ble: behandlet, i oppløsning: i aceton, med metylj.odid~ og: man fikkr 9>NV (2;6-di"metylfenyl)karbamyletyl^granatanin-metjodid, smp. 224,4—228,0° C. (korr.;)i Analyse: Beregnet, for C20HJ31 JN2ff.: C = 54,25;

H = 7,06; J = 28,66^

Funnet: C = 54;07;: H: = 6,98; J> = 28,44.

9- [N-(2;6-dimetylf enyl) karbamyletyl] - 3-p-hydroksy-granatanin: [I;. R og.. R' er

CH3; R" er IT; Y'er CH^GH2; n-er2-; A er CHOH>], fremstilt av N-(2,6-dimetylfenyl> karbamyletylklorid, 3[3-hydroksygranata-nin, og' vannfritt natriumkarbonat i' etanoi'; ble behandlet i acetonoppløsning^ med metyl-jodid og man fikk 9-[N-(2,6-dim-etylfényl)karbamyletyl]-3-|3-hydroksygra-natanin-metjodid smp. 217;4—22r,4° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C20H31JN2O2: G = 52,40;

H = 6,82; J =-- 2.7,70.

Funnet: C = 52,81; H = 6,74. J = 27,69.

9- [N- (2,6-dimetylf ényl) karbamylmetyl] -3-(3-hydroksygranatanin [ I; R og R' er GHv,; R" er. H; Y er GH2; n er 2; A er CHOH], fremstilt av N-( 2,6-dimetylf ényl)-karbamylmetylklorid,. 3-p-hydroksygrana-tanin og vannfritt natriumkarbonat i etanoi, ble behandlet i acetonoppløsning med metyl-jodid og man fikk 9-[N-(2,6-dimetylf ényl) karbamylmetyl]-3-(3-hydroksy-granatanin-metjbdid. smp. 228;4—229,4° C (korr.).

Analyse:

Beregnet, for C1()H2[)JN202: G = 51,45;

H = 6;58; J = '28,55-"

Funnet: G = 51,41; H, = 6,65; J = 28,12.

9>[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl].-A2-granatenin [A er CH = R, og. R' er CH3; R" er H> Y er CH2; n er. 2], fremstilt av N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl-klorid; A2-granatenin og vannfritt natriumkarbonat i etanoi, ble behandlet i ace-tonoppløsning med metylj odid og man fikk 9-[N-(2;6-dimetylfenyl)karbamylmetyl]r A2-granatenin-metjodid=, smp. 214-.6— 217,4° C (korr.).

Analyse:

Beregnet, f br. C19H27J<N>20: C. = 53,50;,

H = 6,38; J = 29,75.

Funnet: C, = 53,22;. H 6,42; J = 29,45.

9-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamyletyl]-A2-granatenin [A er CH= R og. R' er.CH3;

R" er H;. Y. er CH2CH'2; n er 2], fremstilt av N- (2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl-klorid, A2-granatenin og vannfritt natriumkarbonat i. etanoi, ble behandlet i aceton-oppløsning. med metylj odid og man; fikk 9- [N.-(2;6-dimetylf enyl.) karbamyletyl] - A2-granatenin-metjbdid, smp: 215,6— 218*0 ° C (korr:). ;Analyse: ;Beregnet for C20H29J<N>2O: ,C = 54,50; ;H= 6,63; J = 28,80 ;Funnet: C = 54,70; H = 6,67; J =.28,47. ;•Hvis man i den foran beskrevne fremstilling erstatter N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl-klorid med en molart ekvivalent mengde N-fenylkarbamylmetyl-klorid, N-(2-metyl-6-klorf enyl) karbamylmetyl-klorid, N-(2,4,6-trimetylfenyl)karbamylmetyl-klorid, N-(.2,4>6-triisopropylfenyl)karbamylmetyl-klorid, eller N-(2;6-dimetyl-4-n-rbutoksyf enyl») karbamylmetyl-klorid ;(fremstilt av 2,6-dimetyl-4-n-butoksyani-lin og kloracetyl-klorid), får man, respektive, 8-(N-fenylkarbamylmetyl) ^3-hydroksynortropan [I; R, R' og .R"-er H, Y er CH0, n er 1, A er CH(OH]; ,8-[N-(,2-metyl-6~-klorf enyl) karbamylmetyl]-3-hydroksy-nortropan [I; R-er CH.,, R'er Cl, R" er H, Y er CH2, n er 1, A "er CH(OH]; 8-[N-(2j4,6-trimetylfenyl)karbamylmetyl]-3-hydroksynortropan [I; -R, -R' og R" er CH.,, Y er CH2, n er 1, A er CH(OH]; :8-,[N-(24,6-triisqpropylfenyl)karbamylmetyl]-3-hydroksy-nortropan [I; R, R' og R" er CH(CH3)2, Y er CH2, n er 1, A er CH(OH); eller 8-[N-(2,6-dimetyl-4-n-butoksyfenyl)-karbamylmetyl]-3-hydroksynortropan [I; R og R' er CH3, R" er C(.CH9)3CH.,, Y er CH2, n er ,1, A er CH(.OH)]. ;Hvis man i den foranstående fremstilling erstatter N-(2;6-dimetylfenyl)karbamylmetyl-klorid med en molart ekvivalent mengde l-metyl-2-[N-(2,6-dimetylfenyl) karbamyl] etyl-^klorid (fremstilt av 2,6-dimetylanilin og |5-klorvaleryl-klorid) eller 5- [N- (2,6-dimetylf enyl) karbamyl] - pentyl-klorid (fremstilt av 2,6-dimetylanilin og e-klorkaproyl-klorid), får man respektive 8-[l-metyl-2- [N- (2,6-dimetylf e-nyl) karbamyl] etyl]-3-hydroksynortropan ;[I; R og R' er CH,,, R" er H, Y er CH2CH (CH3), n er 1, A er CH(OH)]; eller 8-[5-N-(2,6-dimetylf enyl)karbamyl]pentyl]-3-hydroksynortropan [I; R og R' er CH3, R" er H, Y er (CH2)5, n -er 1, A er 'CH(OH)]. ;Erstatter man i den foranstående fremstilling nortropin med en molart ekvivalent mengde 3-granataniol får man 9- [N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] - ;3-hydroksy-granatenin [I; R og R' er CH3, R" er,H, Y er CH2, n er 2, A.er CH(OH)]. ;,Hvis man i den foranstående prosess erstatter nortropin med en molart ekvivalent mengde 3-nortropanon, 3-klornortro-pan (fra nortropin og tionyl-klorid), 3-bromnortropan (fra nortropin og tionylbromid), 3-benzoyl-oksynortropan (fra nortropin og benzoyNklorid) eller 3- ;hydroksy-3-metylnortropan (fra 3-nortropanon og metylliti- ;um), får man 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl]-3-oksonortropan [I; R <q>g R' er CH3, R" er H, Y er CH.„ n -er 1, A -er C = O]; 8-[N-( 2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl]-3-klor-nortropan [I; R og R'-er ,CH3, R" er H, Y er .CH2, n er 1, A -er CHClf; ;18- [N- (2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] - 3-bromnortropan [:I; R og R' er CH.,, R" er H, Y er CH2, n er 1, A er CHBr] ; 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl]-3-ben-zoyloksynortropan [I, R og R' er CH3, R" er H, Y er CH2, n er 1, A er CH(OCOC6H5)]; ;resp. 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylme-tyi]-3jhydroksy-3-metylnortropan [I; Rog R' er CH,„ R" er H, Y er CH,, n er 1,,A er C(OH)(CH3.)]. ;8-[N-( 2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl]-3-hydroksy-nortropan -kan reagere med hydroklorsyre, hydrobromsyre, .hydrojodsyre, svovelsyre, eddiksyre, -kinasyre, 2-naftalinsulfonsyre, fosforsyre, metyljodid, metylbromid, etylbromid, allylbromid, ben-zylklorid, o-klorbenzylklorid, metyl-p^toluolsulfonat eller metylsulfat og gir da respektive hydrokloridet, hydrobromidet, hy-drojodidet, sulfatet eller bisulfatet, aceta-tet, kinatet, 2-naftalinsulfonatet, fosfatet eller surt fosfat, metjodidet, metbromidet, etbromidet, allobromidet, benzokloridet, o-klorbenzokloridet, met-o-.toluolsulfonatet eller metsulfatet som salt. ;Eksempel 2. ;8-.[ N- 2, 6- ;dimetylfenyl) kafbamyl-metyl] nortropan ;[I; R og R' er CH3, -R" er :H, Y er \CH2, n-er .1, A er CH2]. ;En blanding av 5,9 g (0;030 .mol) N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl-klorid og 7,0 g (0,063 mol) nortropan i 150 ml tørr benzol ble opphetet med tilbakeløp i 8 timer. Etter at reaksjonsblandingen hadde fått stått natten over ble den hvite utfelning av nortropanhydroklorid skilt fra ved filtrering og ble vasket med benzol. Det forente filtratpluss vaskevæsken ble vasket med . 2 porsjoner vann, ihver på 50 ml, og deretter ekstrahert med fortynnet saltsyre (4 ml 'kons. hydroklorsyre i ;50 ml vann), og vasket med vann til nøy-tral reaksjon. Syreekstraktene ble forenet, filtrert og gjort basiske med ammonium-hydroksyd. Produktet ble filtrert ifra, løst opp i 700 ml varm :heksan, og oppløsnin-gen ble filtrert og konsentrert til et volum av .300 ml. Man likk da 7,2 -,g 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] -nortropan som ble omkrystallisert fra 350 ml heksan og tørket over fosforpentoksyd ved 80° C og 0.2 mm i 6 timer, hvorved man fikk et produkt med smp. 154—155° C (korr.). ;Analyse: ;Beregnet for CJ7H94N90: N(total) = 10,29; ;N(basisk) = 5", 14." ;Funnet: N(total) = 10,25; N(basisk) = 5,11 ;Hydroklorsaltet av 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)-karbamylmetyl]nortropan ble fremstilt av en oppløsning av 39 g av den fri base i 200 ml isopropylalkohol og 12,2 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningen ble filtrert i varm tilstand og deretter avkjølt til 5° C, hvorved produktet skilte seg ut. Saltet ble utvunnet ved filtrering, vasket med kold isopropylalkohol og tørr eter, tørket ved 70° C i 20 timer, og vann fikk da 40,5 g produkt som smeltet ved 233—236° C (korr.). ;Analyse: ;Beregnet for C]7H.,4N,0 . HC1:C1 = 11,47; ;N = 9,07 ;Funnet: Cl = 11,44; N = 8,95: ;En farmakologisk vurdering av 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl]nortropan-hydroklorid i vandig oppløsning anvendt intrakutant på marsvin ved den av Bulbring og Wajda, angitte metode, 10c, eit., viser at denne forbindelse, regnet som dens fri base, er ca. 7,5 ganger så aktiv som lokalanestetikum som prokain, og 2,3 ganger så aktiv som lidokain, 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] nortropan-hydroklorid viste seg å ha en akutt vitravenøs toksisitet (LDr,0) hos mus på 10,5 ± 0,9 mg/kg. Ved å la N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl-klorid reagere med 3-(3-hydroksygranatenin ved den foran i eksempel 2 beskrevne metode fikk man 9-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamyletyl]-3-(3-hydroksygranatenin [I; R og R' er CH3; R" er H; Y er CH0CH.,; n er 2; A er CHOH], smp. 161,2—163<*>4<0> C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C^H^N^O;,: C = 72,05;

H = 8,92; N ="8,25"

Funnet: C = 71,92; H = 9,20; N = 8,69.

Eksmepel 3.

8-[ N- 2, 6- dimetylfenyl) karbamylmetyl] nortropidin

[A er CH = R og R' er CH:i, R" er H, Y

er CH2, n er 1] ble fremstilt av 5,9 g (0,030 mol) N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl-klorid og 6,9 g (0,063 mol) nortropidin i 150 ml tørr benzol ved den i eksempel 2 beskrevne metode. Man fikk 4,6 g 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl]nortropidin, smp. 161,5—164° C (korr.). Etter om-krystallisasjon fra en blanding av bensol og heksan.

Analyse:

Beregnet for C17H22N;)0: N(total) = 10,36;

N(basisk) = 5,18."

Funnet: N(total) = 10,31; N(basisk) = 5,13 '

En farmakologisk vurdering av 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] nortropidin i form av en vandig oppløsning av dets syreaddisjonssalt, anvendt intreku-tant på marsvin, etter Bulbring og Wajdas metode 10c, eit., har vist at denne forbindelse, regnet som fri base, er ca. 2,7 ganger så aktiv som lokalanestetikum som prokain er. 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl] nortropin viste seg å ha en akutt intravenøs toksisitet (LDf)0) hos mus på 13 ± 1,2 mg/kg.

Eksempel 4.

8-[ N- 2, 6- dimetylf enyl) karbamylmetyl^ pseudo- 3- hydroksy- nortropan

[I; R og R' er CH.,, R'' er H, Y er CH9, n er 1, A er CH(OH)]."

En blanding av 5,9 g (0,030 mol) N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl-klorid,

8,0 g (0,063 mol) pseudonortropin i 100 ml absolutt etanoi ble opphetet med tilbake-løp i 8 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå natten over og ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble opphetet med 100 ml kloroform i flere timer under anvendelse av tilbakeløp og det ikke oppløselige pseu-denortropin-hydroklorid ble skilt fra ved filtrering og vasket med kloroform. Det forente kloroformfiltrat pluss vaskevæskene ble vasket med 3 porsjoner vann, hver på 25 ml, ekstrahert med fortynnet saltsyre (5 ml kons. hydroklorsyre i 50 ml vann), og tilslutt vasket med 4 porsjoner vann, hver på 10 ml. De forente syreek-strakter og vaskeoppløsninger ble filtrert, og gjort alkaliske med kons. ammonium-hydroksyd. Produktet som skilte seg ut ble

oppsamlet og løst opp i 200 ml bensol, og

oppløsningen ble filtrert, konsentrert til

75 ml., og fortynnet med 30 ml heksan. Man

fikk da 7,1 g 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl] pseudo-3-hydroksynortropan,

som ble renset videre ved suksessive om-krystallisasjoner fra bensolheksan, etylace-tatheksan og etylacetat, og deretter tørket ved romtemperatur over fosforpentoksydi ved 0,1 mm trykk i 24 timer, hvorved man fikk et produkt som hadde smp. 176,5— 178,5° C (korr.). En smeltepunktbestem-, meise av en blanding med det 8-[N-( 2,6-dimetylf enyl ) karbamylmetyl] -3 -hydr oksynortropan man hadde fått i eksempel la viste en senkning til 149—160° C.

Analyse: Beregnet for Cl7H.,4N,09: N(total) = 9,72;

N( basisk) = 4~,86." Funnet: N(total) = 9,52; N(basisk) = 4,82.

Farmakologisk vurdering av 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] pseudo-3-hydroksynortropan i en vandig oppløsning av dets syreaddisjonssalt anvendt intrakutant på marsvin ved den av Bulbring ogs Wajda angitte metode, 10c, eit., viser att denne forbindelse, regnet som fri base, enj ca. 0,9 ganger så aktiv som lokalanesteti-» kum som prokain er. 8-[N-(2,6-dimetylfe-j| nyl)karbamylmetyl]pseudo-3-hydroksy-nortropan ble funnet å ha en akutt intra-i venøs toksisitet (LD50) 'hos mus på 58 4,8 mg/kg.

Eksempel 5.

8-[ N- 2, 6- dimetylf enyl) karbamyl-etylJ- 3- hydroksynortropan

[I; R og R' er CHS, R" er H, Y er CH.,CH.„ n er 1, A er CH(OH)]

En blanding av 12,7 g (0,060 mol) N-(2,6-dimetylfenyl)karbamyletyl-klorid, 8;0 g (0,063 mol) nortropin og 6,4 g (0,06 mol) vannfritt natriumkarbonat i 200 ml absolutt etanoi ble opphetet med tilbakeløp i 20 timer. De anorganiske faste stoffer ble fjernet ved filtrering, vasket med etanoi, og de forente vaskevæsker pluss etanolfilt-ratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i 200 ml fortynnet eddiksyre, oppløsningen ble filtrert gjennom filter-cel, og deretter gjort basisk med fast kaliumkarbonat. Moderlutene ble dekantert fra det resulterende gummiaktige stoff, som deretter ble vasket med vann og løst opp i kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med 50 ml vann, filtrert og konsentrert '. vakuum. Den resulterende lysegule olje ble løst opp i 150 ml kokende bensol, opp-løsningen ble filtrert og konsentrert til 75 ml, og deretter tilsatt 35 ml heksan, hvorved man fikk 10,6 g av et krystallinsk pro-

dukt, som smeltet ved 117—119° C. Dette

produkt ble omkrystallisert 2 ganger fra en bensolheksan-blanding og deretter 2

ganger fra etylacetat og så tørket i 5 timer over fosforpentoksyd ved 100° C og 0,05 mm trykk, hvorved man fikk 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamyletyl]-3-hydroksynortropan, smp. 151—153° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C18H2(;N.-,0=,: N(total) = 9,27;

N(basisk) = 4,63?

Funnet: N(total) = 9,06; N(basisk) = 4,62.

Farmasøytisk vurdering av 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamyletyl]-3-hydroksy-nortropan i en vandig oppløsning av dets syreaddisjonssalt, anvendt intrakutant på marsvin ved den av Bulbring og Wajda angitte metode, 10c, eit., har vist at denne forbindelse, regnet som fri base, er ca. 1,2 ganger så aktiv som lokalanestetikum som prokain er. Det viste seg at 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)-karbamylmetyl]-3-hydroksy-nortropan hadde en akutt intravenøs toksisitet (LD50) hos mus på 6,8 ± 0,4 mg/kg. Ved å anvende den nettopp beskrevne fremgangsmåte og passende andre reak-sjonsdeltakere ble andre N'-[N-(monokarbocyklisk aryl)karbamyl-lavere alkyl]-1,5-iminocykloalkaner og -iminocykloalkaner fremstilt som følger: 9-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl]-3-a-hydroksygranatenin [I; R og R' er CHS;

R" er H; Y er CH.,; n er 2; A er CHOH],

smp. 169,6—172,0° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for ClsH.,(1NnO./. C = 71,49;

H = 8,67; N = 9^27"

Funnet: C = 71,24; H = 8,70; N = 9,15.

9- [N- (2,6-dimetylf enyl) karbamyletyl] -3 -

a-hydroksygranatenin [I; R og R' er CH,,;

R" er H; Y er CH2CH.,; n er 2; A er CHOH], smp. 168,8—171,2° C"(korr.).

Analyse:

Beregnet for C|(|H.,8N.,0,: C = 72,12; H =

8,92; N = 8,86"'

Funnet: C = 72,11; H = 9,06; N = 8,78.

9-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl]-granatenin [I; R og R' er CH,,; R" er H;

Y er CH.,; n er 2; A er CH.,] smp. 167,2—

170,2° C "(korr.).

Analyse:

Beregnet for C1sHOfiN,,0; C = 75,48; H =

9,15; N = 9,78"

Funnet: C = 75,28; H = 9,09; N = 9,72.

9- [N- (2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] - 3-p-hydroksygranatenin [i; R og R' er CH.,; R" er H; Y er CH.,; n er 2; A er CHOH], smp. 155,8—157,4° "c (korr.).

Analyse:

Beregnet for CIHH.MiN,0.,: C = 71,55; H =

8,67; N = 9,28"

Funnet: C = 71,54; H = 8,88; N = 9,13. l-[8-[N-(2,6-dimetylf enyl)karbamyl-l-etyl]]-3-[3-hydroksynortropan [I; R og R' er CH3; R" er H; Y er CH(CH^), n er 1; A er CHOH], smp. 185,6—188,6°°C (korr.). Analyse: Beregnet for Cl8H2(iN90,: C = 71,49; H = 8,67; N = 9,27. Funnet C = 71,73; H = 8,82; N = 9,16 l-[8- [N- (2,62-dimetylf enyl) karbamyl-1 - etyl]]-nortropan [I; R og R' er CH,,; R" er H; Y er CH(CH,); n er 1; A er CH.",], smp. 127,8—129,4° C (korr.). Analyse: Beregnet for Cl8H.)(iN.,0: C = 75,48; H 9,15; N = 9,78"

Funnet: C = 75,69; H = 9,03; N = 9,64.

8- [N- (2,4,6-trimetylf enyl) karbamylmetyl] -3-a-hydroksynortropan [I; R, R' og R" er CH,,; Y er CH2; n er 1; A er CHOH], smp. 177,8—179,0° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C, sH9(1N0O9: C = 71,49; H =

8,67; N = 9,277

Funnet: C = 71,20; H = 8,37; N = 8,97

8- [N- (2,4,6--trimetylf enyl) karbamylmetyl]-nortropan [I; R, R' og R" er CH,,; Y er CH.,; n er 1; A er CH,], smp. 180,2— 181,8° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C,sH90N,O: C = 75,48; H =

9,15; N = 9,78."

Funnet: C = 75,58; H = 8,94; N = 9,72.

9- [N- (2,4,6-trimetylf enyl) karbamylmetyl] - 3-a-hydroksygranatenin [I; R, R' og R" er CH3; Y er CH2; n er 2; A er CHOH], smp. 145,2—145,8° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C^H^NoO.,: C = 72,17; H =

8,92; N = 8,86."

Funnet: C = 72,26; H = 8,37; N == 8,96.

9- [N- (2,4,6-trimetylf enyl) karbamylmetyl] - granatenin [I; R, R' og R" er CH,,; Y er CH,; n er 2; A er CH2], smp. 199,7—201,8° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C^H^ISU): C = 75,96; H =

9,39; N = 9,33."'

Funnet: C = 76,22; H = 9,03; N = 9,36. l-[9-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamyl-l-etyl]]-3-a-hydroksy-granatenin [I; R og R' er CH3; R" er H; Y er CH(CH3); n er 2;

A er CHOH], smp. 187,2—189,9°'c (korr.). Analyse: Beregnet for C|(|H.,8N,02: C = 72,10; H 8,92; N = 8,857

Funnet: C = 72,42; H = 8,71; N = 8,83. l-[8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamyl-l-etyl]]-3-p-hydroksynortropan [I; R og R' er CH,,; R" er H; Y er CH(CH3); n er 1; A er CHOH], smp. 200,4—203,2° C (korr.). Analyse: Beregnet for Cl8H2(1N20,: C = 71,45; H =

8,66; N = 9,25.

Funnet: C = 71,59; H = 8,63; N = 9,31. l-[9- [N- (2,6-dimetylf enyl) karbamyl-1-etyl]]-3-p-hydroksygranatenin [I; R og R' er CH,,; R" er H; Y er CH(CH,,); n er 2; A er CHOH], smp. 179,2—183,0° C (korr.). Analyse: Beregnet for C1,)H.,8N90„; C = 72,10; H =

8,92; N = 8,85".

Funnet: C = 72,31; H = 8,78; N = 8,87.

8- [N-(2,4,6-trimetylf enyl) karbamylmetyl]-3-(3-hydroksynortropan [I; R, R' og R" er CH3; Y er CH,; n er 1; A er CHOH], smp. 123,4—125,6° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C18H9(iN,02: C = 71,49; H =

8,67; N = 9,27".

Funnet C = 71,76; H = 8,55; N = 9,27.

9- [N- (2,4,6-trimetylf enyl) karbamylmetyl] -

3-p-hydroksygranatenin [I; R, R' og R" er CH3; Y er CH,; n er 2; A er CHOH], smp. 185,0—186,0° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for CiqH28N202: C == 72,04; H =

8,92; N = 8,85.

Funnet: C = 72,23; H = 9,07; N = 8,75. l-[8-[N-(2,4,6-trimetylfenyl)karbamyl-l-etyl]]-nortropan [I; R, R' og R" er CH,; Y er CH(CH,,); n er 1; A er CH9], smp 134°,8— 137,4° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C|()H98 N.,0: C = 76,00; H =

9,40; N = 9,32".

Funnet: C = 75,66; H = 9,15; N = 9,30.

8- [N- (2,6-dimetylf enyl) karbamyletyl] -3-p-hydroksynortropan [I; R og R' er CH3;

R" er H; Y er CH,CH2; n er 1; A er CHOH], smp. 139,8—141,4° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for Cl8H9(iN,02: C = 71,50; H =

8,67; N = 9,27".

Funnet C = 71,20; H = 8,77; N = 9,56.

9-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamyletyl]-granatenin [I; R og R' er CH,,; R" er H; Y er CH,CH9; n er 2; A er CH9], smp. 109,0—113,8° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C1;|H9SN:)0: C = 75,96; H

9,39; N = 9,33."'

Funnet: C = 76,16; H = 9,33; N = 9,06.

9-[N-2,6-dimetylfenyl)karbamyletyl]-A2-granatenin [A er CH = R og R' er CH3; R" er H; Y er CH„CH.,; n er 2], smp. 125,4—129,2° C (korr/).

Analyse:

Beregnet for C,(|H.,(iN90: C = 76,50; H =

8,79; N = 9,40"!

Funnet C = 76,63; H = 8,99; N = 9,23.

9- [N- (2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] - A--granatenin [A er CH = R og R' er CH,,; R" er H; Y er CH9; n er 2], smp. 152,0— 154,0° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C,sH.MN90: C = 76,01; H =

8,51; N = 9,85."

Funnet: C = 76,11; H = 8,44; N = 9,91. 1 -[8- [N- (2,6-dimetylf enyl) karbamyl-1-etyl]]-A2-nortropen [A er -CH = R og R' er CH,,; R" er H; Y er CH(CHH); n er 1], smp. 138,6—140,2° C. (korr.).

Analyse:

Beregnet for CISH.,4N.,0: C = 76,01; H =

8,51; N = 9.85T

Funnet: C = 76,12; H = 8,73; N = 9,79. l-[9-[N- (2,6-dimetylf enyl)karbamyl-l-etyl]]-A2-granatenin [A er -CH = R og R' er CH,,; R" er H; Y er CH(CH,,); n er 2], smp. 98,0—109,4° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C|()H9(iN90: C = 76,50; H

8,78; N = 9^38."

Funnet: C = 76,47; H = 9,06; N = 9,14.

9- [N- (2,4,6-trimetylf enyl) karbamylmetyl] - A2-granatenin [A er -CH = R, R' og R" er CH.{; Y er CH.,; n er 2], smp. 171,8^—174,0° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for C|(|H9(iN90: C = 76,47; H =

8,78; N = 9,397

Funnet C == 76,59; H = 8,91; N = 9,33.

9-[N-(2,4,6-trimetylf enyl) karbamylmetyl]-A2-nortropen [A er -CH = R, R' og R" er CHH; Y er CH0; n er 1], smp. 122,2—123,4° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for Cl8H94N:iO: C = 76,01; H =

8,51; N = 9,857

Funnet: C = 76,00; H = 8,30; N = 9,88.

8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamyletyl-A2-nortropen [A er -CH = R og R' er CH3;

R" er H; Y er CH,CH9; n er 1], smp. 144,6— 147,0° C (korr.)." '":

Analyse:

Beregnet for CISH94N:,0: C = 76,00; H

8,51; N 9,85."

Funnet: C = 76,06; H = 8,66; N = 9,93.

Eksempel 6.

8-[ N- 2, 6- dimetylfenyl) karbamyletyl~\ nortropan

[I; R og R' er CH,,, R" er H; Y er CH9CH2, n er 1, A er CH,] ble fremstilt av 8,5 g (0,040 mol) N-(2,6-dimetylfenyl)karbamyletyl-klorid, 4,7 g (0,042 mol) nortropan og 4,2 g (0,04 mol natriumkarbonat i 200 ml absolutt etanoi, ved den i eksempel 5 beskrevne metode. Man fikk 9:9 g 8-[N-(2,6-dimetylfenyl) karbamyletyl]-nortropan, smp. 119—122° C (korr.). etter omkrystallisering fra heksan.

Analyse:

Beregnet for C1sH2(iN90: N(total) = 9,78;

N(basisk) = 4,89."

Funnet: N(total) = 9,73; N(basisk) = 4,85.

En farmakologisk vurdering av 8-[N-(2,6-dimetylfenyl) karbamyletyl]-nortropan i form av en vandig oppløsning av dets syreaddisjonssalt, anvendt intrakutant på marsvin, i henhold til den av Bulbring og Wajda angitte metode, 10c. eit., viser at denne forbindelse er omtrent 4 ganger så aktiv som lokalanestetikum som prokain. Stoffet viste seg å ha en akutt intravenøs toksisitet (LDno) hos mus på 8,6 0,6 mg/kg.

Eksempel 7.

8-[ N- 2, 6- dimetylf enyl) karbamylmetyl]- 3- acetoksynortropan

[I; R og R' er CH3, R" er H; Y er CH.„ n er 1, A er CHOCOCH,,].

En blanding av 4 g 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl]-3-hydroksynortropan (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) og 4 ml eddiksyreanhydrid i 20 ml pyridin fikk stå ved romtemperatur natten over. Deretter ble reaksjonsblandingen opphetet i 2 timer på et dampbad, og så konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i 25 ml absolutt etanoi, og oppløsningen ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i 200 ml fortynnet eddiksyre, oppløsningen ble filtrert gjennom filter-cel og deretter gjort basisk med kalium-karbonat. Blandingen ble avkjølet og produktet ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra heksan, hvorved man fikk 4,1 g produkt, som smeltet ved 129—131° C. Dette produkt ble omkrystallisert fra en blanding av 25 ml bensol og 50 ml heksan, og tørket i 8 timer over fosforpentoksyd ved 100° C og 0,3 mm trykk, hvorved man fikk 3,9 g 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] -3-acetoksy-nortropan, smp. 142,5—144,5° C (korr.).

Analyse:

Beregnet for CiqH9(.N0O3: C = 69,06; H =

7,93; N = 8,487

Funnet: C = 68,90; H = 8,07; N = 8,32.

Farmakologisk vurdering av 8- [N-(2,6-dimetylf enylkarbamylmetyl]-3-acetoksy-nortropan i en vandig oppløsning av dets syreaddisjonssalt anvendt intrakutant på marsvin i henhold til den av Bulbring og Wajda angitte metode, 10c. eit., viser at denne forbindelse regnet som fri base har omtrent samme lokale anestetiske virk-ning som prokain. Stoffet viste seg å ha en akutt intravenøs toksisitet (LD50) hos mus på 30 ± 1,6 mg/kg.

Hvis man i den foran beskrevne fremgangsmåte erstatter eddiksyreanhydridet med en molart ekvivalent mengde av cin-namoylkloril, 3,4,5-trimetoksybenzoylklo-rid, N,N-dimetylkarbamylklorid, heksan-oylklorid, ravsyreanhydrid eller fenylace-tylklorid får man respektive 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] -3-cinna-moyloksynortropan [I; R og R' er CH3, R" er H, Y er CH2, n er 1, A er CHOCOCH = CHC6H5]; 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)-karbamylmetyl]-3-trimetoksybenzoylnortropan [I; R og R' er CH3, R" er H, Y er CH.„ n er 1, A er CHOCOC(jH2(OCH3)3]; 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl]-3-dimetyl-karbamyloksynortropan [I; R og R' er CH3, R" er H, Y er CH2, n er 1, A er CHOCON (CH3)2].; 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl]-3-heksanoyloksynortropan [I; R og R' er CH3, R" er H, Y er CH9, n er 1, A er CHOc6(CH2)4CH3]; 8-[N-~(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] -3- ([3-karboksy-propionyloksy)-nortropan [I; R og R' er CH3, R" er H, Y er CH.„ n er 1, A er CHOCOCH2CH2COOH]; eller 8-[N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl] -3-f enylace-toksynortropan [I; R og R' er CH3, R" er H, Y er CH2, n er 1, A er CHOCOCH2CGHr)].

Eksempel 8.

8- [ N- 2, 6- dimetylf enyl) karbamylmetyl] - 3- propionyloksy nortropan

[I; R og R' er CH3, R" er H, Y er CH.„ n er 1, A er CHOCOC2H5] ble fremstilt av 5 g 8-[N-(2,6-dimetylfenylkarbamylmetyl]-3-hydroksynortropan og 5 g propionsyrean-hydrid i 25 ml pyridin ved den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåte. Denne forbindelse smeltet ved 143—144° C (korr.) etter omkrystallisering fra en bensol-hek-sanblanding.

Analyse:

Beregnet for C.J0H28N2O,;: C = 69,47; H =

8,19; N = 8,14.

Funnet: C = 69,84; H = 8,02; N = 7,91.

Eksempel 9.

8-[ N- 2, 6- dim etylfenyl) karbamyletyl'] - 3- acetoksynortropan

[I; R og R' er CH,., R" er H, Y er CH2CH2, n er 1, A er CHOCOCH3] ble fremstilt av" 4 g 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl]-3-hydroksynortropan og 4 ml eddiksyreanhydrid i 20 ml pyridin ved den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåte. Denne forbindelse smeltet ved 119—123°C (korr.) etter omkrystallisering fra en blanding av bensol og heksan.

Analyse:

Beregnet for C90H,sN:)O3: C = 69,74; H =

8,19; N = 8,14.'

Funnet: C = 69,43; H = 8,46; N = 7,91.

En farmakologisk vurdering av 8-[N-2,6-dimetyl (fenyl) karbamyletyl]-3-ace-toksynortropin i en vandig oppløsning av dets syreaddisjonssalt, anvendt intrakutant på marsvin i henhold til den av Bulbring og Wajla angitte metode, 10c. eit., viser at denne forbindelse, regnet som fri base, er ca. 1,3 ganger så aktiv som prokain som lokalt anestetikum.

Eksempel 10.

8-\_ N- 2, 6- dimetylf enyl) karbamylmetyl]- 3- propionyloksynortropan [I; R og R' er CH3, R" er H, Y er CH0, n er 1, A er CHOCOC2H5] ble fremstilt av 5 g 8- [N- (2,6-dimetylfenyl)-karbamylmetyl] -3-hydroksynortropan og 5 g propion-syreanhydrid i 20 ml pyridin ved den i eksempel 7 beskrevne metode. Man fikk 5,5 g 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl]-3-propionyloksynortropan, smp. 109—111° C (korr.) etter omkrystallisering fra heksan.

Analyse:

Beregnet for C21H30<N>2<O>3<:> C = 70,35; H =

8,44; N= 7,82; O = 13,39.

Funnet: C = 70,58; H = 8,39; N = 7,63;

O = 13,45.

Eksempel 11.

(a) Nor- a- ecgonin- metylester.

Nortropinhydroklorid (48,5 g, 0,30 mol) ble porsjonsvis i løpet av 15 minutter satt til en oppløsning av 21,5 g (0,33 mol) kali-umcyanid i 75 ml vann. Det faste cyanhydrin som skilte seg ut ble filtrert fra, vasket med pyridin og tørket over fosforpentoksyd. Cyanhydrinet (56 g) ble porsjonsvis tilsatt under omrøring til 500 ml konsentrert saltsyre ved 10—15° C. Blandingen ble omrørt i flere timer, fikk stå natten over ved romtemperatur, og ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble tørket ved tilsetning av bensol og avdestillering av benzolen i vakuum. Resten ble vasket med aceton, det faste produkt ble oppsamlet og opphetet med tilbakeløp i 400 ml etanoi på et dampbad i 4 timer, mens hy-drogenkloridgass ble boblet igjennom. Opp-løsningen fikk stå ved romtemperatur i 66 timer og ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i ca. 100 ml vann, avfarget med aktivert kull, og oppløsnin-gen ble derpå behandlet med fast kalium-karbonat inntil det skilte seg ut et fast, hvitt stoff. Blandingen ble ekstrahert med tre porsjoner kloroform, hver på 100 ml, og kloroformoppløsningene ble tørket over vannfritt kalsiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk 22,8 g fast produkt. Det vandige lag ble mettet ytterligere med kaliumkarbonat og det faste stoff som skilte seg ut ble oppsamlet og vasket med tre porsjoner kloroform, hver på 100 ml, Kloroformvaskeoppløsningene ble anvendt til å ekstrahere det vandige filtrat, og ga etter tørking og konsentrering ytterligere 5.5 g fast produkt. De forente faste produk-ter ble omkrystallisert fra 200 ml etylacetat og ga 15,6 g nor-a-ecgonin-metylester, med smp. 143—145° C.

(b) 8- [ N- ( 2, 6- dimetylf enyl) karbamylmetyl]- 3- hydroksy- 3- karbo-metoksynortropan

[I; R og R' er CH3, R" er H, Y er CH.„ n er 1, A er C(OH) (COOCH,,)].

En blanding av 5,7 g (0,030 mol) N-(2,6-dimetylf enyl) karbamylmetyl-klorid,

5.6 g (0,030 mol) nor-a-ecgonin-metylester

og 3,5 g (0,033 mol) vannfritt natriumkarbonat i 250 ml etanoi ble opphetet med til-bakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på den i eksempel 5 beskrevne måte. Man fikk 5,9 g 8-[N-(2,6-dimetylfenyl) karbamylmetyl] -3 -hydroksy-3-kar-bometoksynortropan, smp. 197—199° C (korr.) etter omkrystallisering fra etylacetat.

Analyse:

Beregnet for O^H^N^: C = 65,87; H =

7,57; N = 8,09.

Funnet: C = 65,55; H = 7,24; N = 8,07.

Eksempel 12.

(a) Nortropin- on- etylenglykol- ketal.

En blanding av 48,5 g (0,30 mol) nortropinhydroklorid, 90 ml (1,5 mol) etylen-glykol og 1 g p-toluolsulfonsyre-monohy-drat i 500 ml tørr bensol ble opphetet i 19 timer med tilbakeløp, under en vannutskil-ler. Deretter ble overskuddet av bensol og etylenglykol fjernet i vakuum på et dampbad. Resten ble omrørt med ca. 400 ml tørr aceton og filtrert, hvorved man fikk 41,9 g fast produkt. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å fjerne acetonet og resten av etylenglykol, og resten ble igjen behandlet med aceton, hvorved man fikk ytterligere 11,9 g fast produkt. De to porsjoner fast produkt ble forenet og omrørt med 75 ml mettet kaliumkarbonatoppløs-ning. Det ble tilsatt kloroform, blandingen ble omrørt og kloroformoppløsningen ble skilt fra. Den vandige blanding ble filtrert for å fjerne anorganiske salter, som ble vasket med kloroform. Det vandige filtrat ble ekstrahert med kloroform, og de forente kloroformekstrakter og vaskevæsker ble filtrert gjennom vannfritt kalsiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble destillert gjennom en Vigreux-kolonne og fraksjonen som kokte ved 68—69° C (0,7— 0,8 mm) ble oppsamlet og destillert om igjen, hvorved man fikk 34,2 g nortropinon-etylenglykol-ketal, med kp. 70° C (0,8 mm).

(b) 8- IN-( 2, 6- dimetylf enyl) karbamylmetyl] nortropinon- etylenglykol- ketal ble fremstilt av 7,9 g (0,040 mol) N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl-klorid, 7,4 g (0,044 mol) nortropinon-etylen-glykol-ketal og 6,4 g vannfritt natriumkarbonat i 200 ml absolutt etanoi, ved den metode som er beskrevet i eksempel 1. Produktet ble isolert i form av den fri base og omkrystallisert i rekkefølge fra bensol-heksan, etyl-

acetat-heksan og etylacetatet, hvorved : man fikk 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl] -nortropinonetylenglykol-ketal, med smp. 126—129° C.

Analyse: Beregnet for C1()Ho(.Nt,0<.: C = 69,06; H = 7,94; N = 8,48? Funnet: C = 69,33; H = 8,08; N = 8,46. (c) 8-[ N- ( 2, 6- dimetylf enyl) karbamylmetyl] nortropinon [I; R og R' er CH3, R" er H, Y er CH2, n er 1, A er C = O].

En blanding av 2,4 g 8-[N-(2,6-dimetylf enyl)-karbamylmetyl]-nortropinon-etylen-glykol-ketal, 2 ml konsentrert saltsyre og 15 ml vann ble holdt ved romtemperatur i ca. 70 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk, med mettet kalium-karbonatoppløsning, og det faste stoff som skilte seg ut ble filtrert fra og løst opp i kloroform. Kloroformoppløsningen ble filtrert gjennom vannfritt kalsiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i 50 ml kokende bensol og oppløsningen ble filtrert, konsentrert til 25 ml og fortynnet med 75 ml heksan. Oppløsningen ble av-kjølt og produktet som skilte seg ut ble filtrert fra, omkrystallisert fra 25 ml bensol og 75 ml heksan og tørket over fosf<p>r-pentoksyd ved 100° C og 0,2 mm i 6 timer, hvorved man fikk 1,6 g 8-[N-(2,6-dimetylf enyl)-karbamylmetyl] nortropinon, smp.

smp. 204—205° C (korr.)

Analyse: Beregnet for C17H0.,N2Oo: C = 71,29; H =

7,74; N = 9,787

Funnet: C = 71,22; H = 8,05; N = 9,72.

Oksimet av 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)-karbamylmetyl]-nortropinon ble fremstilt ved å opphete 4,3 g av ketonet, 4 g hyd-roksylamin-hydroklorid, 12 ml pyridin og 100 ml absolutt etanoi ved 100° C inntil man fikk en klor oppløsning. Blandingen fikk stå natten over ved romtemperatur, ble opphetet 1 time med tilbakeløp, og ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra vann og man fikk 3,8 g oksim, som hadde smp. 198,5—201° C (korr.) etter omkrystallisering fra aceton.

Analyse: Beregnet for C17H„3N3O0: C = 67,74; H =

7,69; N = 13,94. Funnet: C = 67,50; H = 7,56; N = 13,87.

Preparater for lokalanestesi kan fremstilles ved å anvende de nye N'-[N-(monokarbocykliske aryl)karbamyl-lavere-alkyl]-1,5-imlnocykloalkan og -alken substituenter og salter derav sammen med farmakologiske bindemidler. Med et farmakologisk bindemiddel menes her et hvilket som helst stoff som kan gi preparatene en eg-net form eller konsistens. Hvis det gjelder flytende preparater som skal anvendes lokalt eller injiseres er bindemidlet vann, som eventuelt er tilsatt ekstra stoffer for stabilisering og liknende formål, f. eks. metyl-p-hydroksybenzoat, klorbutanol, natri-umbisulfitt, natriumklorid, dekstrose, ino-sitol, osv., eller inneholder farmakodyna-misk aktive stoffer som f. eks. et vasokon-strigerende stoff, eksempelvis epinefrin, fe-nylefrin. For salvepreparater anvendes det fortrinnsvis tilsetninger som lanolin, mi-neralolje, ullfett osv. Som eksempel på et preparat for lokal anestesi i henhold til oppfinnelsen kan nevnes følgende: et injiserbart vandig preparat inneholder i hver ems 10 mg 8-[N-(2,6-dimetylfenyl)karbamylmetyl]-nortropan-hydroklorid, 7 mg natriumklorid og 1 mg metyl-parahydrok-sybenzoat; et injiserbart vandig preparat inneholder pr. cm3 20 mg 8-[N-(2,6-dimetylf enyl ) karbamylmetyl] -nortropan - hydroklorid, 0,01 mg epinefrin-hydroklorid, 6 mg natriumhydroklorid og 1 mg metyl-para-hydroksybenzoat; et vandig preparat for lokal anvendelse kan inneholde 10 mg 8- [N- (2,6-dimetylf enyl) -karbamylmetyl]-nortropan-hydroklorid, 4 mg klorbutanol og destillert vann til 1 ml oppløs-ning; en salve kan inneholde 1 pst. 8-[N-(2,6-dimetylfenyl) karbamylmetyl]-nortropan oppløst i petrolatum.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av lokalanestetisk virksomme monokarbocykliske arylkarbamyl-alkylaminer eller syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter derav med den generelle formel

(I) hvor R, R' og R" betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy- eller halogenradikaler, Y betyr et lavere alkylenradikal, n et