NO131832B

NO131832B -

Info

Publication number: NO131832B
Application number: NO342771A
Authority: NO
Inventors: Edward L Engelhardt; Marcia E Christy
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1971-01-22
Filing date: 1971-09-15
Publication date: 1975-05-05
Also published as: NO131724B; NO130230B; NO136043B; NO131831B; NO131831C; NO131832C; NO136043C; NO131724C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av 4-(a. , a , p , |3-tet raf luorf enethyl) -a , a-di-lavere-alkyl-N,N-dimethylbenzylaminer.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er virksomme ved behandling av eller til å forhindre uregelmessig hjertevirksomhet.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har formelen:

og salter derav, hvor R^ og R,- er lavere alkyl.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at den tilsvarende forbindelse av formelen:

eller et salt derav, hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med maursyre og formaldehyd, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et salt på i og for seg kjent vis.

Fremstilling av utgangsmaterialene er beskrevet i norsk patent nr. 130.230 som foreliggende patent er avdelt fra.

De ovenfor angitte forbindelser har, både som frie baser og salter, nyttige farmakologiske egenskaper. Spesielt har de vist seg å ha antiarythmisk aktivitet. Det har vist seg at administrasjon av fremgangsmåteforbindelsene av de ovenstående formler fører til forhindring av arythmia i dyr under betingelser som vanligvis bevirker utvikling av arythmia i dyr i 100% av tilfellene.

Det har videre vist seg at administrasjon av fremgangsmåteforbindelsene vil stanse en eksisterende arythmia i dyret som behandles og bevirke en gjenopptagelse av normal hjerterytme. Som ant i-arythmiske midler kan forbindelsene administreres oralt eller parenteralt. Preparater for administrasjon kan fremstilles på kon-vensjonelt vis under anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske bærere og hjelpestoffer.

De ikke-giftige syreaddisjonssalter som er nyttige som be-standdeler av preparater, er salter dannet ved omsetning av en ekvi-valent mengde av aminforbindelsen av ovenstående formel og en syre som er farmakologisk godtagbar i de anvendte doser. Salter av ovenstående forbindelser som er nyttige, er salter av aminet med saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, methansulfonsyre, isethionsyre, fumarsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, glucon-syre, maleinsyre, ravsyre og vinsyre. Saltene av fremgangsmåteforbindelsene fremstilles for bekvem fremstilling av farmasøytiske preparater. Den farmakologiske virkning av saltene ansees for å være den samme som for den kjemisk ekvivalente mengde av basene.

De daglige doser baseres på den totale legemsvekt av forsøks-dyret og varierer mellom ca. 1,00 og 100,00 mg/kg. En enhetsdose beregnet på administrasjon fire ganger om dagen, er således mellom 2,5 mg og 250 mg for en 10 kg hund, og en samlet dagsdose for en 10 kg hund vil variere mellom ca. IO mg og l.OOO mg. For større dyr anvendes proporsjonale doser, beregnet på dyrets vekt. Passende doseringsformer for administrering av fremgangsmåteforbindelsene er tabletter, kapsler (som kan være passende formulert for enten øye-blikkelig eller protrahert frigjørelse), siruper, eliksirer og parenterale oppløsninger. Disse doseformer inneholder fortrinnsvis pr. enhet én eller flere multipler av den ønskede doseringsenhet i kombinasjon med det farmasøytisk godtagbare fortynningsmiddel eller bærer som kreves for å fremstille doseringsenheten.

Forhindring eller modifisering av ventrikulær arythmia

Beaglehunder av begge kjønn og med en vekt fra 6 til 10 kg

anestetiseres ved administrasjon av vinbarbital under anvendelse av en dose på 50 mg/kg legemsvekt, og det gjennomsnittlige arterietrykk og elektrokardiogrammet (ledning II) opptegnes. Dyrene får kunstig åndedrett, og thorax åpnes ved fjerde eller femte åpning.. Peri-cardium åpnes, og en del av den fremre nedadgående hjertearterie lengst borte fra opprinnelsen frigjøres fra det omgivende vev. Mecamylamin administreres for å senke hjertehastigheten, og 10 minutter senere administreres forbindelsen som skål prøves på anti-

arythmisk effekt, intravenøst. 10 minutter efter administrasjon av forsøksforbindelsen injiseres 0,0035 ml/kg tetrafluorhexaklorbutan (TFHCB), et scleroserende middel som bevirker myocardial infarkt og arythmia hos hunder (Ascanio et al., J. A. Physiol. 2Q9: 1081-1088

(1965)) i hjertearterien hos hunder. I kontrolldyr bevirker denne dose av TFHCB en ventrikulær arythmia i 100% av dyrene som prøves, og død i 33% av dyrene som prøves som følge av ventrikulær fibrilla-s jon.

Efter injeksjon av det scleroserende middel opptaes et elektro-kardiogram med 2 minutters mellomrom i en time, og det gjennomsnittlige antall av elektriske (ECG) komplekser pr. minutt og prosent normale komplekser beregnes. Data erholdt med forskjellige doser av forsøksforbindelsene opptegnes, og dosen beregnet på å beskytte dyrene beregnes grafisk (EDgQmg/kg). Dette tall indikerer at 80% av alle elektriske (ECG) komplekser er normale.

Fremgangsmåteforbindelsene prøves i doser fra 0,02 til

2',5 mg/kg. Den beregnede erholdte EDD_ sammenlignes med guanidinsulfat prøvet under lignende betingelser, og det viser seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er mere aktive enn guanidinsulfat under forsøksbetingelsene.

Eksempel

k -( a . , a , 8 , 3- tet raf luorf enet hyl )- g, a, N , N- tet råmet hylbenzylaroin

En oppløsning av 5,8 g (0,0167 mol) a ,a-dimethyl-4-(a ,a, (3 , (3-tetrafluorfenethyl)-benzylamin-hydroklorid i 8 ml 88%-ig maursyre behandles med 3 g (0,1 mol) 37%-ig formaldehyd, og den omrørte blanding oppvarmes i et oljebad ved 95°C over natten. Efter tilset-ning av 5 ml konsentrert saltsyre til den avkjølte blanding, inn-dampes oppløsningen til tørrhet under nedsatt trykk. Den gjenværende sirup oppløses i 120 ml vann, og oppløsningen gjøres sterkt alkalisk med 40%-ig vandig natriumhydroxyd. Basen ekstraheres i benzen. Inndampning av det vaskede og tørrede benzenekstrakt under nedsatt trykk gir produktet som den gjenværende olje, 6,7 g. Dette produkt vises å inneholde uomsatt utgangsmateriale ved tynnskikts-kromatografisk sammenligning med en autentisk prøve. Basen over-føres til de blandede hydrokloridsalter ved å behandle en oppløsning i isopropylalkohol med et lite overskudd av 8;2N hydrogenklorid i ethanol. Fortynning med ether feller blandingen av hydroklorider, smeltepunkt 182-190°C. Dette materiale forenes med en lignende blanding fra et tidligere forsøk og en oppløsning av de 7,75 g i

13,3 ml 88%-ig maursyre behandles med 5,3 9 37%-ig formaldehyd.

Den omrørte blanding oppvarmes i et oljebad ved 95°C i ca. 2,5 dager. Opparbeidelse ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor gir den olje-aktige base som overføres til hydrokloridsaltet ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor, hvorved man får hvite krystaller med smeltepunkt 171-173,5°C. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol gir analyse-prøven med smeltepunkt 174-175,5°C

Analyse beregn, for C19H21F^N.HC1: C 60,72; H 5,90; N 3,72.

Funnet: C 6o,90; H 5,75; N 3,84-

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:

og salter derav, hvor R^ og R^ er lavere alkyl,karakterisert ved at den tilsvarende forbindelse av formelen: eller et salt derav, hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med maursyre og formaldehyd, og at den erholdte forbindelse, om ønskes, overføres til et salt på i og for seg kjent vis.