NO134254B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO134254B
NO134254B NO4612/71A NO461271A NO134254B NO 134254 B NO134254 B NO 134254B NO 4612/71 A NO4612/71 A NO 4612/71A NO 461271 A NO461271 A NO 461271A NO 134254 B NO134254 B NO 134254B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclopentanedione
acetyl
formula
condensation
ammonia
Prior art date
Application number
NO4612/71A
Other languages
English (en)
Other versions
NO134254C (no
Inventor
M Ohno
M Kataoka
N Kawabe
Original Assignee
Microbial Chem Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP46011787A external-priority patent/JPS4910493B1/ja
Priority claimed from JP46023501A external-priority patent/JPS4924058B1/ja
Application filed by Microbial Chem Res Found filed Critical Microbial Chem Res Found
Publication of NO134254B publication Critical patent/NO134254B/no
Publication of NO134254C publication Critical patent/NO134254C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-hydrocinnamoyl-l,3-cyklopentandion-derivater, som er nye forbindelser, og som er nyttige som hypotensive midler.
Det er gjort mange forsok på å syntetisere nye kjemiske forbindelser som kan anvendes som medisinske preparater. Et for-mål med nærværende oppfinnelse er å fremskaffe nye hypotensive midler, samt å fremskaffe enkle og effektive prosesser for fremstilling av slike nye hypotensive midler.
Det har nå lykkes å syntetisere nye derivater av 2-hydrocinna-moyl-l , 3-cyklopentandion med den generelle formel
hvor og I^, som har samme eller forskjellig betydning, betyr et hydrogen- eller halogenatom, hydroksyl, cyano, trifluormetyl, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, lavere alkoksyl med 1-4 karbonatomer, en substituert aminogruppe -NR'R", en alkoksykarbonylgruppe -CO-OR', eller en acyloksy-gruppe -0-OCR<1>, hvor R' og R", som er like eller forskjellige, betyr lavere alkyl med 1-4 karbonatomer , eller R^ og R^ sammen danner en kjede -0-R'"-0- hvor R'" betyr lavere alkylen med 1-4 karbonatomer,
og det har nå blitt funnet at de nye derivater av 2-hydro-
cinnamoyl-1,3-cyklopentandion med ovenstående generelle formel oppviser en markant effekt som blodtrykk-reduserende middel eller hypotensivt middel, da de innehar en effektiv aktivitet med hensyn til å redusere blodtrykket. Videre har disse forbindelser lav toksisitet og hoy biokjemisk aktivitet med hensyn til den inhiberende virkningen av tyrosin-hydroksylase og med hensyn til inhibering av bio-syntesen av norepinefrin.
Blant de nye forbindelsene med formel (ia) fremstilt ifblge nærværende oppfinnelse er folgende nedenfor spesifiserte forbindelser betydelig effektive som hypotensivt middel: 1. 2- (hydrocinnamoyl)-1, 3-cyklopentandion,' s.p. 96-97°C, eks. 1 2. 2-(2-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 119-120°C,. eks. 36 3. 2-(3-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 163-165°C, eks. 37 4. 2-(4-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 186-188,C, eks. 3 8 5. 2-(3-hydroksy-4-metoksy-hydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 152-153°C, eks. 62 6. 2-(4-klorhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p.100-10 2, eks. 41 7. 2-(4-fluorhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 107-108°C, eks. 43 8. 2-(4-metylhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 85-86°C, eks. 47 9. 2-(4-metoksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 93-95°C, eks. 39 10. 2-(4-metoksykarbonylhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 116-117°C, eks. 48 11. 2-(3,4-diklorhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 126-127°C, eks. 60 12. 2-(2,4-diklorhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 114-115°C, eks. 70 13. 2-(4-hydroksy-3-metoksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 209-211°C, eks. 59 14. 2-(2-hydroksv-3-metoksyc innamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 108-109 C, eks. 63 15. 2-(3,4-metylendioksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, s.p. 93-94°C, eks. 61. Sammen med et metallkation M<n+> danner forbindelsen med formel (Ia) et salt med formel,
hvor Mn betyr et farmasoytisk aksepterbart metallkation med valens n, f.eks. et alkalimetallkation eller et jordalkalimetallkation med valens n, f.eks. et alkalimetallkation eller et jordalkalimetallkation, og hvor og R£ har oven angitte betydning.
De nye derivater av 2-hydrocinnamoyl-l,3-cyklopentandion med den generelle formel (Ia) kan lett fremstilles ved at
a) 2-acetyl-l,3-cyklopentandion med formel
og et benzaldehyd med formel hvor R^ og R2 har foran angitte betydninger, hvor og R^ har foran angitte betydninger, og deretter hydrogenerer det erholdte kondensasjonsproduktet (IVa) på vanlig måte; eller b) at man på kjent måte kondenserer 2-acetyl-l,3-cyklopentandion med formel, (II) med et benzylhalogenid med formel
hvor R1 og R2 har foran angitte betydninger, og X betyr et halogenatom.
Ved fremgangsmåten ifolge det forste aspektet av nærværende oppfinnelse kan det forste trinnet bestående av kondensering a\ 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (II) med et aromatisk aldehyd med formel (Illa) utfores på vanlig måte, hvilken er kjent som Claisen-Schmidt-kondensasjon. Det foretrekkes å la en molar del 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (II) få reagere med 1-10 molare deler aromatisk aldehyd (Illa) i nærvær av en kondensasjonskatalysator som kan være en base. Reaksjonen kan finne sted i et organisk losningsmiddel, hvori reagensene og katalysatoren er loselig, og som er inert overfor kondensasjonsreaksjonen. Når den aromatiske aldehydreagensen (Illa) fore-ligger i form av en væske, så kan overskudd av den aromatiske aldehyd-reagensen anvendes som reaksjonsmedium eller lesnings-middel. Som løsningsmiddel, hvilket kan danne reaksjonsmedium, kan folgende anvendes: metanol, etanol, isopropanol, tert.-butanol, etylacetat, etylenglykol, benzen, toluen, kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd (DMSO), dimetylformamid (DMF) og lignende. Som base, hvilken tjener som kondensasjonskatalysator, kan en eller annen base anvendes som er kjent for å understotte Claisen-Schmidt-kondensasjonen. Katalysatoren kan hensiktsmessig være et organisk amin, og fortrinnsvis et sekundært amin, såsom morfolin, piperidin, pyrro-lidin etc.. Base-katalysatoren kan vanligvis anvendes i et mengdeforhold på 0,1 til 10 mol pr. mol 2-acetyl-l,3-cyklopentandion. Claisen-Schmidt-kondensasjonstrinnet kan fortrinnsvis utfores ved en reaksjonstemperatur som ligger i området fra romtemperatur til ca. 100°C. I tilfelle kondensasjonsreaksjonen foretas ved temperaturer hoyere enn 100°C så kan utbyttet kondensasj onsprodukt (iVa) odelegges hovedsakelig på grunn av dannelsen av tjæreaktige produkter. Det forste prosesstrinnet gir vanligvis et hoyt utbytte av derivat av 2-cinnamoyl-l,3-cyklopentandion (IVa), hvilket vanligvis er et krystallinsk produkt med gul til brun farge.
Når det gjelder det aromatiske aldehydet (Illa) og som anvendes som et av utgangsmaterialene ved det forste prosesstrinnet, så kan dette være usubstituert, mono-substituert eller di-substituert i den aromatiske kjernen. Folgelig kan det aromatiske aldehydet (Illa) være benzaldehyd som sådant, eller det kan som substituenter inneholde substituentene R-^ og R2 i fenylringen med formel (Illa).
På grunn av at kondensasjonsproduktet (IVa) kan fås i form av
et salt av (3-trion og basen, er det onskelig å behandle sal-
tet med en syre, såsom saltsyre eller svovelsyre, for derved å fremstille den frie formen til kondensasjonsproduktet (IVa). Det intermediære kondensasjonsproduktet (IVa), og som er dannet i prosessens forste trinn, blir deretter gjenstand for en hydrogenering eller reduksjonsbehandling i prosessens andre trinn, slik at produktet kan omdannes i det tilsvarende dihydroderivatet, nemlig det tilsvarende derivatet av 2-hydro-
cinnamoyl-1,3-cyklopentandion (Ia) som sluttprodukt. Hydrogeneringen eller reduksjonsbehandlingen som finner sted i det andr< prosesstrinnet ifolge det andre aspektet av nærværende oppfinnelse kan være en kjent metode for reduksjon eller hydrogenering og som egner seg for overforing av olefin-dobbelt-bindingen som forekommer i derivatet av 2-cinnamoyl-l,3-cyklopentandion (IVa) til den mettede enkeltbindingen, og som sikrer at ei samtidig hydrogener ing av (3-triongruppen og den aromatiske ringen, og da spesielt fenylringen i derivatet av 2-cinnamoyl-l, 3-cyklopéntandion (IVa), kan unngås. Da det er velkjent at sensibiliteten til den aromatiske ringen, spesielt fenylringen, ovej for hydrogenering er forskjellig fra sensibiliteten til olefin-dobbelt-bindingen, overfor hydrogenering, så er det lett for
fagfolk å velge en fremgangsmåte og reaksjonsbetingelser for
hydrogeneringen og ved hvilken olefin-dobbelt-bindingen kan fo: trinnsvis eller selektivt hydrogeneres til den mettede alkylen-bindingen uten å påvirke eller hydrogenere den aromatiske ringen, og da spesielt fenylringen som er nærværende i derivatet av 2-cinnamoyl-l,3-cyklopentandion (IVa).
For å redusere eller hydrogenere det intermediære kondensasjon: produktet (IVa) selektivt til sluttproduktet (Ia) i prosessens andre trinn ifolge det andre aspektet av nærværende oppfinnelsi så foretrekker man at det intermediære kondensasjonsproduktet
(IVa) blir gjenstand Jbr en katalytisk hydrogenering, hvilken kan utfores normalt ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av en vanlig hydrogeneringskatalysator, såsom platina, pal' ladium, rhodium og Raney-nikkel etc. Platina, palladium og rhodium kan bæres oppe på et egnet bærestoff, såsom karbon, hvis onsket. Denne katalytiske hydrogeneringen kan fortrinnsvis utfores i en opplosning av det intermediære kondensasjonsproduktet (IVa) i et organisk løsningsmiddel, såsom etanol, tetrahydrofuran, dioksan og eddiksyre etc. Hydrogenerings-katalysatoren kan vanligvis anvendes i en mengde på 0,01 -
IO vekts% av det intermediære kondensasj onsproduktet. Den katalytiske hydrogeneringen kan fortsette inntil 1 molekvivalent hydrogen er absorbert av reaksjonsblandingen. Når hydrogeneringen er fullfort blir reaksjonsblandingen befridd for katalysator, f.eks. ved filtrering og deretter destillasjon for fjerning av losningsmidlet. På denne måte kan derivatet av 2-hydrocinnamoyl-1,3-cyklopentandion (Ia) erholdes i hovedsak i kvantitativt utbytte, og deretter kan derivatet renses ved rekrystallisasjon, silikagel-kromatografi, alumina-kromatografi eller ved hjelp av en eller annen rensningsmetode som gir et sluttprodukt som er rent og med godt utbytte.
Ifolge en utforelsesform av det andre apsektet av nærværende oppfinnelse er det fremskaffet en fremgangsmåte for fremstilling av et derivat av 2-hydrocinnamoyl-1,3-cyklopentandion med formel
hvor R^ og R2 kan ha foran angitte betydninger, som består i å kondensere 2-acetyl-l,3-cyklopentandion med' formel med et benzylhalogenid med formel
hvor R^ og R2 har foran angitte betydninger,
og hvor X betyr et halogenatom,
på kjent måte.
Ved fremgangsmåten ifolge det andre aspektet av nærværende oppfinnelse kan kondensasjonen av 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (II) med et benzylhalogenid (Va) utfores på en slik måte og under slike reaksjonsbetingelser som er kjent som dianion-metoden av B-dikarbonylforbindelsen, d.v.s. syntesen ved y-alkylering eller y-arylering med dianion av p-diketon. Det foretrekkes at 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (II) forst reagerer med et alkali-• metallamid for fremstilling av et alkalimetallsalt (nemlig dianion-saltet) av 2-acetyl-l,3-cyklopentandion, som deretter reagerer méd et benzylhalogenid (Va). Denne fremgangsmåte kan fortrinnsvis utfores på en slik måte at et alkalimetall opplo-■ ses i flytende ammoniakk, og da fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde ferri-ioner, såsom ferri-nitrat, hvilket un-derstøtter dannelséh av ålkalimetallamid. Den resulterende losningen av et alkalimetallamid, som dannes i flytende ammoniakk, får reageré med 2-acétyl-l,3-cyklopentandion, hvorved det dannes alkalimetallsalt , henilig dianion-saltet av 2-acetyl-l,3-cyklopentandion, og utfores i flytende ammoniakk, hvoretter det får reagére méd et benzylhalogenid (Va) i det samme fly-ktende, ammoniakk-mediumet. I denne prosess er det foretrukket å flytende ammoniakk som reaksjpnsmedium,
.dannelsen av alkalimetallamid lettere samt utforelse av pro-sessen. Et egnet organisk løsningsmiddel kan ellers anvendes, f.eks. tetrahydrofuran kan anvendes som reaksjonsmedium hvis det er nodvendig.; Natriumamid, litiumamid, kaliumamid etc. kan på lignende måte anvendes som alkalimetallamid med den hensikt å danne et alkalimetallsalt (nemlig dianion-saltet) av 2-acetyl-l, 3-cyklopentandion, selv om natriumamid er det mest foretrukne av disse.. Vanligvis utfores kondensasjonen av 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (II) med et benzylhalogenid (Va) fortrinnsvis ved lavere reaksjonstemperatur. Spesielt i ovennevnte prosess, hvor flytende ammoniakk anvendes som reaksjonsmedium, er det nodvendig å foreta reaksjonen normalt ved en ekstremt lav temperatur på -100 til -30°C for derved å beholde ammoniakk i flytende til-stand. Når den onskede kondensasjonen er fullfort blir reak-sj onsblandingens temperatur hoynet til romtemperatur for derved å destillere av overskudd av ammoniakk. Resten behandles med en syre, såsom saltsyre og svovelsyre, slik at alkalimetallsaltet, nemlig mono-anion-formen til kondensasjonsproduktet (Ia) og som er dannet ved reaksjon av alkalimetallsaltet av 2-acetyl-l,3-cyklopentandion med et benzylhalogenid (Va) i ovennevnte prosess, blir overfort i den frie formen. Den således behandlede resten blir deretter ekstrahert med et egnet organisk løsningsmiddel, såsom kloroform, for gjenvinning av den frie formen av sluttproduktet med formlen (Ia), som, hvis onsket, kan ytterligere renses på vanlig måte, f.eks. ved kromatografi. Ifolge den ovennevnte foretrukne prosess, kan man erholde det nye derivatet av 2-hydroksycinnamoyl-l,3-cyklopentandion (Ia) ifolge nærværende oppfinnelse med hoyt utbytte og med hoy renhet.
Ved fremgangsmåten ifolge det tredje aspektet av nærværende oppfinnelse kan et benzylhalogenid (Va), hvilket anvendes som et av utgangsmaterialene, være usubstituert, mono-substituert eller di-substituert i den aromatiske ringen eller fenylringen, og på samme måte som det aromatiske aldehyd (Illa) som anvendes som en reagens ved fremgangsmåten ifolge det andre aspektet av nærværende oppfinnelse, og som er beskrevet tidligere. Det aromatiske halogenid eller benzylhalogenid som kan anvendes, kan hensiktsmessig være klorid, bromid eller jodid.
De nye forbindelser med den generelle formel (Ia) er nyttige som hypotensive midler, da de oppviser lav toksisitet og biologiske egenskaper med sterk inhibering av virkningen av tyrosinhydroksylase og inhibering av biosyntesen av norepinfrin, og som er angitt i begynnelsen av denne beskrivelse.
Farmakologiske egenskaper av de nye forbindelsene skal
nå beskrives. Forbindelsene av formel (Ia) er under-
sokt med hensyn til deres biologiske virkninger og deres inhibering overfor tyrosinhydroksylase, og som gjengis i en senere tabell 2. Detaljer med hensyn til anvendte testmetoder og det nære forhold til biologiske virkninger mellom in vitro og in vivo forsok er utforlig beskrevet i en del publisert littera-tur, f.eks. se "J. Antibiot." 23, 514 (1970) og "J. Am. Chem.
Soc." 93, 1285 (1971). Ejsks. ble 2- (2-hydroksyhydrocinnamoyl) - 1,3-cyklopentandion, som er en typisk representant for de nye forbindelsene fremstilt ifolge nærværende oppfinnelse, testet ved opplosning i destillert vann (pH ble justert til 2.5) og administrering til mus. Det ble derved funnet at LD5Q var 550 mg/kg ved oral administrasjon og 283 mg/kg ved intraperdtoneal injeksjon. Når 160 mg/kg, 40 mg/kg og 10 mg/kg av 2-(2-hydroksyhydrocinnamoyl ) -1 , 3-cyklopentandion ble oralt eller intraperi-tonealt administrert daglig til mus i 30 dager, så fikk man ingen tegn på toksisitet bortsett fra en reduksjon av blodtrykket. Virkningen av denne forbindelse på tyrosinhydroksylase ble også testet ved hjelp av den metode som er beskrevet i "Journal of Antibiotics" 23, 514 (1970). Ved denne testen ble folgende inhibisjon i % observert med folgende konsentrasjoner av 2-(2-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion: 52% med 100 meg/ cm 3 , 44% med 50 meg/cm 3 , 38% med 25 meg/cm 3 og 30% med 12,5 meg/cm 3. Når disse resultatene ble vurdert ifolge Lineweaver-Burk-ligningen, så viste denne forbindelse ikke konkurransedyktig forhold sammenlignet med tyrosin og konkurransedyktig forhold sammenlignet med 2-amino-4-hydroksy-6,7-dimetyltetra-hydroteridin.
Hydroksylering av tyrosin er det hastighets-begrensende trinn ved norepinefrin-biosyntesen. Derfor resulterer inhibering av tyrosin-hydroksylase i inhibering av norepinefrin-syntesen in vivo, hvilket resulterer i reduksjon av blodtrykket. Hvis norepinefrin-syntesen i hjernecellene reduseres, så får man en sedativ effekt. Injeksjonen av en stor dose 2-(2-hydroksyhydrocinnamoyl) -1,3-cyklopentandion til mus og rotter forårsaker ikke soving, og den sedative effekten ble ikke iakttatt. Det antas derfor at tJodhjerne-barriéren inhiberer penetrerin-gen av denne forbindelse inn i hjernecellene. Daglig injeksjon eller daglig oral administrasjon av denne forbindelse til rotter senker blodtrykket. Den hypotensive effekten kan sees mer markant når forbindelsen administreres til genetisk hypertensive rotter, hvis metode ble utviklet av Prof. Okamoto, Midi-cal School, University of Kyoto. Når 6,25 mg/kg ble intraperi-tonealt injisert til en rotte med 185 mm blodtrykk og en annen rotte med 188 mm blodtrykk, så ble blodtrykket senket til 125-155 mm hhv. 118-162 mm i lopet av 1-22 timer etter injeksjonen. Når 12,5 mg/kg ble intraperitonelat injisert til en rotte med 195 mm blodtrykk, så ble trykket redusert til 155-166 mm i lopet av 1-22 timer etter injeksjonen. Den orale administrasjonen av denne forbindelse daglig (3.1 mg/kg, 6.25 mg/kg, 12.5 mg/kg 25 mg/kg) i tre dager viste en markant reduksjon av blodtrykket. Administrasjon forårsaker 20-30 % reduksjon, og denne verdi holdt seg ca. 5 dager etter den siste orale administrasjonen.
2-(2-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion inhiberer tyrosinhydroksylase og reduserer blodtrykket. Av denne grunn forårsaker kombinasjonen av andre hypotensive midler en sterke-re effekt.
Den daglige administrasjonen på 300 meg (fordelt på tre ganger) av 2-(2-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion til hypertensive pasienter i 30 dager viste hypotensive effekter uten noen sidevirkning.
De nye forbindelsene med formel (Ia) kan administre-
res på forskjellige måter, f.eks. oralt,
intravenost og intrarektalt. Folgelig kan det formuleres på forskjellige måter, såsom pulver, tabletter, piller, kapsler, pellets, sirup, injiserbar losning, suspensjon, suppositorier og pulveriserte sterile formuleringer, hvilke kan loses i ste-rilt vann for å gi en injiserbar losning umiddelbart for bruk.
I de faste formuleringene kan man innblande farmasøytisk aksepterbare bærestoffer, såsom laktose, stivelse og et kjent smoremiddel, såsom magnesiumsterrat, hvorved de foran nevnte blandes med den aktive forbindelsen, og forutsatt at de er for-enelige med hverandre. For terapeutisk behandling av for hoyt blodtrykk hos voksne mennesker, så avhenger doseringen av de: nye forbindelser av administrasjonsmåten, men det er funnet hensiktsmessig å administrere doser på 30 mg/kg til 1000 mg/kg pr. dag til hypertensive voksne mennesker.
Oppfinnelsen skal i det folgende illustreres ved hjelp av eksemplene 1-70.
Eksemplene 1-6 4 illustrerer fremgangsmåten ifolge det andre aspektet av nærværende oppfinnelse, hvor 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (II) kondenseres med et benzaldehyd (Illa) ifolge Claisen-Schmidt-kondensasjonen, og det resulterende intermediære kondensasjonsproduktet (IVa) blir deretter hydrogenert. Blant eksemplene 1-6 4, vedrorer eksemplene 1-58 fremstillingen av usubstituert og mono-substituert 2-hydrocinnamoyl-l,3-cyklopentandion. Eksemplene 65-70 illustrerer fremgangsmåten hvor 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (II) blir kondensert med
et benzylhalogenid (Va) ved hjelp av dianion-metoden.
EKSEMPEL 1
Dette eksempel forklarer fremstilling av 2-hydrocinnamoyl-l,3-cyklopentandion i to trinn.
(1) Fremstillingen av 2-cinnamoyl-l,3-cyklopentandion ble
utfort på folgende måte. En opplosning av 2.19 g 2-acetyl-l,3-cyklopentandion, 3,56 g benzaldehyd og 0.5 ml morfolin i loo ml benzen ble oppvarmet under tilbakelop 2 timer, mens fjerning* av vannet ble foretatt ved hjelp av en vannoppsamler. Efter reaksjonen ble benzen fjernet under redusert trykk, og resten
ble opplost i lOO ml metylenklorid. Opplosningen ble vasket med l-n saltsyre og med saltlosning, hvorefter den ble torket over vannfritt natriumsulfat. Efter fjerningen av losningsmidlet ble resten gjenstand for silikagel-kromatografi, hvorefte man fikk 1.48 g (42%) 2-cinnamoyl-l,3-cyklopentandion som gule krystaller. Dette krystallinske produktet ble rekrystallisert i benzen-petroleum-bensin. og smeltepunktet var 114 - 115°C.
(2) Fremstillingen av 2-cinnamoyl-l,3-cyklopentandion ble utfort på en annen måte, og ifolge denne ble en opplosning av 3.58 g 2-acetyl-l,3-cyklopentandion, 5,13 g benzaldehyd og 2 cm<3 >morfolin i 120 ml etanol oppvarmet under tilbakelop 4.5 timer. Efter reaksjonen ble etanol avdestillert under redusert trykk. Resten ble opplost i 100 cm 3 metylenklorid, og losningen ble vasket med l-n saltsyre og derefter saltlosning, og så torket over natriumsulfat. Man fikk et gulfarget krystallinsk produkt efter fjerning av losningsmidlet. Dette produkt ble vasket med kald benzen og petroleum-bensin, samt torket, hvorved man fikk 4.82 g (83%) 2-cinnamoyl-l,3-cyklopentandion.
(3) Hydrogenering av 2-cinnamoyl-l,3-cyklopentandion, som
var fremstilt ved ovennevnte kondensasjonstrinn ifolge Claisen-Schmidt-kondensasjonen ble utfort på folgende måte. 2-cinnamoyl-1,3-cyklopentandion (1.06 g) ble opplost i 70 ml tetrahydrofuran, og hydrogeneringen ble utfort i nærvær av 0.15 g 5% palladium-på-trekull ved romtemperatur og under atmosfærisk trykk. 1 mol hydrogen ble absorbert av losningen i lopet av 4 timer, og tetrahydrofuranet ble avdestillert under redusert trykk, hvorved man fikk et fargelost krystallinsk produkt. Rekrystallisasjonen i benzen-petroleum-bensin ga 0.87 g (81%) 2-(hydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion med smp. på 96 - 97°<
EKSEMPEL 2
Dette eksempel illustrerer fremstilling av 2-(3-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion i to trinn.
(1) Fremstilling av 2-(3-hydroksycinnamoyl)-1,3-cyklopentandion ble utfort på folgende måte: En opplosning av 2.43 g m-hydroksy-benzaldehyd, 1,40 g 2-acetyl-l,3-cyklopentandion og 1 ml morfoli i 50 ml etanol ble oppvarmet under tilbakelop 4,5 timer. Efter reaksjonen ble losningsmidlet avdestillert under redusert trykk, og resten ble behandlet med 20 ml l-n saltsyre for utfelling av et krystallinsk produkt, som derefter ble avfiltrert under redusert trykk og vasket med vann og etyleter, hvorved man fikk 2.56 g av et gulfarget krystallinsk produkt. Rekrystallisasjon metanol-benzen ga et produkt med et smeltepunkt på 217 - 219°C, og dette produkt ble identifisert som 2-(3-hydroksycinnamoyl) 1,3-cyklopentandion. (2) Hydrogeneringen av 2-(3-hydroksycinnamoyl)-1,3-cyklopentandion og som ble fremstilt i foregående trinn, ble utfort ved å opplose i etanol i nærvær av 5% palladium på trekull ved romtemperatur og under atmosfærisk trykk. Man fikk i kvantitativt utbytte 2-(3-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion med smp. 163 - 165°c.
EKSEMPLENE 3- 34
I disse eksempler ble forskjellige derivater av 2-cinnamoyl-1,3-cyklopentandion med formel (IVa) fremstilt ved å kondensere 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (II) med forskjellige benzaldehyder med formelen (Illa), hvilke er usubstituerte eller mono-substituerte i fenylringen, og hvorved kondensasjonen finner sted på samme måte som ved Claisen-Schmidt-kondensasjonstrinnet fra eksempel 1 (1). Mengden av 2-acetyl-l,3-cyklopentandion med formel (II), mengden av anvendt benzaldehyd med formel (Illa), typene av de anvendte substituentene R og R^ i benzaldehydet (Illa), mengden og typen av de sekundære aminer som ble anvendt som kondensasjonskatalysator, mengden og typen av anvendt løsningsmiddel, og reaksjonstiden vises i nedenstående tabell 1, og utbyttene av derivatet av 2-cinnamoyl-1,3-cyklopentandion (IVa) vises også i. tabell 1 sammen med deres smeltepunkter og elementæranalyser.
EKSEMPEL 59
2-acetyl-l, 3-cyklopentandion (3.03 g) ble behandlet med 4-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd (5.05 g) i 50 ml dimetylsulfoksyd ved 80°C i 13 minutter i nærvær av 4 mi morfolin. Efter kjoling ble 80 ml l-n saltsyre tilsatt til reaksjonsblandingen, hvorved et krystallinsk produkt ble utfelt. Det faste stoffet ble opp-samlet ved filtrering og vasket med vann og etanol efter hverandre, og derefter ble det torket. Claisen-Schmidt-kondensasjonsproduktet, 2-(4-hydroksy-3-metoksycinnåmoyl)-1,3-cyklopentandion (1,3 g) ble erholdt i en oransjefarget krystallinsk form, hvis smeltepunkt efter rekrystallisasjon i dioksan var 2 74 - 2 75°c.
Kondensasj onsproduktet (577 rng) ble opplost i etanol og hydrogenert i nærvær av 5% Pd-C ved romtemperatur og under atmosfærisk trykk. 50 ml hydrogen (99% av den teoretiske verdi) ble absorbert på 6 timer, hvorved man fikk 2-(4-hydroksy-3-metoksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion som gulfargede krystaller i utmerket utbytte (560 mg), og som efter rekrystallisasjon i dioksan hadde et smeltepunkt på 209 - 211°C. Denne forbindelse viste ca. 10 % inhibering i forhold til tyrosin-hydroksylase ved en konsentrasjon på 200 mcg/cm 3.
EKSEMPEL 60
2-acety1-1,3-cyklopentandion (3.13 g) ble behandlet med 3,4-diklorbenzaldehyd (4.36 g) i 140 ml etanol under tilbakelop i 4 timer og i nærvær av 5 ml morfolin. Efter kjoling ble reaksjonsblandingen helt i 150 ml vann, som inneholdt 7 ml konsentrert saltsyre. Utfelte krystaller ble separert ved filtrering, vasket med vann og torket. 2-(3 ,4-diklorcinnamoyl)-1, 3-
cyklopentandion (2.48 g, 37%) ble erholdt, og dette hadde smp. 190 - 191°c efter rekrystallisasjon i dioksan.
Kondensasjonsproduktet (0.63 g) ble opplost i 50 ml dioksan
pg hydrogenert i nærvær av 0.07 g 5% Pd-C ved romtemperatur
- og under atmosfærisk trykk. 52 ml hydrogen ble absorbert i lopet av 2 timer. Efter fjerning av katalysatoren og losningsmidlet, erholdt man 0.62 g 2-(3,4-diklorhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion som viste et smp. på 126 - 12 7°c efter rekrystallisasjon i ét blandet løsningsmiddel bestående av etanol og n-heksan.
Denne.forbindelse.viste 45% inhibering i forhold til tyrosin-, 3
hydroksyla.se ved en konsentrasjon på 100 mcg/cm .
EKSEMPEL 61
2-acetyl-l,3-cyklopentandion (3,39 g) ble behandlet med piperonal (4.79 g) i 60 ml dimetylsulfoksyd i nærvær av 5 ml morfolin ved 85°c i 45 minutter. Efter avkjoling ble reaksjonsblandingen helt til 150 ml vann sem inneholdt 7 ml konsentrert saltsyre. Utfelte krystaller ble separert ved filtrering, vasket med vann og torket. Man fikk 2-(3,4-metylendioksy-cinnamoyl ) -1 , 3-cyklopentandion (3,23 g) i gulfarget krystallinsk form og med smp. 181 - 182°C efter rekrystallisasjon i et blandet losningsmiddel bestående av dioksan og etanol.
Elementæranalyser: C (%) H (%)
Funnet: 66.2 5 4.4 2
Beregnet for C^H^O^ <6>6.174.44
Kondensasjonsproduktet (1.95 g) ble opplost i 150 ml tetra- • hydrofuran og hydrogenert i nærvær av 0.20 g 5% Pd-C ved romtemperatur og under atmosfære-trykk, hvorved 170 ml hydrogen ble absorbert i lopet av 5 timer . Efter fjerning av katalysator og løsningsmiddel fikk man 1.89 g 2-(3,4-metylendioksyhydro-cinnamoyl)-1,3-cyklopentandion i form av svakt brunfargede krystaller med smp. 93 - 94°C efter rekrystallisasjon fra et blandet løsningsmiddel bestående av etanol og n-heksan.
Denne forbindelse viste 22.5% inhibering i forhold til tyrosin-hydroksylase med 100 mcg// cm <3>.
EKSEMPEL 62
2-acetyl-l,3-cyklopentandion (3.83 g) ble behandlet med 5.0 g 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd i 120 ml etanol i nærvær av 5 ml morfolin under tilbakelop i 5 timer. Efter kjoling ble reaksjonsblandingen helt til 200 ml vann som inneholdt 8 ml konsentrert saltsyre. Utfelte krystaller ble separert ved filtrering,
vasket efter hverandre med vann og etanol og torket. Man fikk 2-(3-hydroksy-4-metoksycinnamoyl)-1,3-cyklopentandion (5.46 g)
i form av gule krystaller som viste et smp. på 210 - 212°C
efter rekrystallisasjon fra et blandet løsningsmiddel bestående av etanol og dioksan.
Kondensasjonsproduktet (3.79 g) ble opplost i 200 ml tetrahydrofuran og hydrogenert i nærvær av 0.30 g 5% Pd-C ved romtemperatur under atmosfærisk trykk, hvorved 316 ml hydrogen ble absorbert i lopet av 3.5 timer. Efter fjerning av katalysatoren og losningsmidlet fikk man 3.80 g 2-(3-hydroksy-4-metoksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion i form av gule krystaller med smp. 152-153°C efter rekrystallisasjon fra et blandet løsningsmiddel bestående av etanol og n-heksan.
Denne forbindelse viste 29.5% inhibering i forhold til tyrosin-hydroksylase med 200 mcg/cm <3>.
EKSEMPEL 63
2-acetyl-l,3-cyklopentandion (4.26 g) ble behandlet med 4.94
g 2-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd i 100 ml dimetylsulfoksyd i nærvær av 6 ml morfolin ved 85°C i 40 minutter. Efter avkjoling ble reaksjonsblandingen helt i 300 ml vann som inneholdt 12 ml konsentrert saltsyre. Utfelte krystaller ble separert ved filtrering og vasket med vann og torket. 2-(2-hydroksy-3-metoksycinnamoyl)-1,3-cyklopentandion (4.40 g, 49%) ble erholdt i form av gule krystaller som viste et smp. på 198 - 200°C efter rekrystallisering fra et blandet løsningsmiddel og etanol.
Kondensasjonsproduktet (1.65 g) ble opplost i 200 ml tetrahydrofuran (THF) og hydrogenert i nærvær av 0.20 g 5% Pd-C ved romtemperatur under atmosfære--trykk, hvorved 120 ml hydrogen ble absorbert i 2 timer. Efter fjerning av katalysatoren og losningsmidlet ble 1.55 g 2-(2-hydroksy-3-metoksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion erholdt i form av svakt gule krystaller som viste et smp. på 108 - 109°C efter rekrystallisasjon fra et blandet løsningsmiddel av benzen og n-heksan.
Denne forbindelse viste 5% inhibering i forhold til tyrosin-
3
hydroksylase med 100 mcg/cm .
EKSEMPE L 64
2-acetyl-l,3-cyklopentandion (3.98 g) ble behandlet med 3.5 7 g 3,4-dihydroksybenzaldehyd i 50 ml dimetylsulfoksyd i nærvær av 5 ml morfolin ved 80°C i en time. Reaksjonsblandingen ble helt i 200 g isvann som inneholdt 10 ml konsentrert saltsyre. Rodaktige krystaller som således ble erholdt ble1 separert ved filtrering, vasket med vann og etanol i rekkefolge og torket. 2-(3,4-dihydroksy-cinnamoyl)-1,3-cyklopentandion (3.98 g) ble rekrystallisert fra metanol og vist et smp. på 275 - 277°C.
(spaltning).
Kondensasjonsproduktet (0.82g) ble opplost i 10 ml vann som inneholdt 9.45 ml l-n natriumhydroksyd-opplosning og hydrogenert i nærvær av 0.08 g 5% Pd-C ved romtemperatur under atmosfære-trykk, hvcrved 77 ml hydrogen ble absorbert i 1.5 timer. Efter fjerning av katalysatoren og nøytralisering med 6 ml 2-n saltsyre ble det erholdt 0.60 g (73%) 2-(3,4-di-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion i form av gule krystaller som viste et smp. på 210 - 211°C efter rekrystallisering fra metanol.
Denne forbindelsen viste en sterk inhibering (85%) i forhold til tyrosin-hydroksylase ved 100 mcg/cm 3•
EKSEMPEL 65
Nytt natriumamid ble fremstilt ved å tilsette metallisk natrium (1.2 g) til 250 ml flytende ammoniakk i nærvær av en katalysator (19 mg) ferrisulfat ved -70°C i en 500 ml tre-halset flaske, som var utstyrt med et kalsiumkloridror, en torris-tilbakelops-kondensator med et termometer og et innlopsror for nitrogen. 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (3.25 g) opplost i 10 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt til den flytende ammoniakklosningen under omroring, og beholderen ble holdt ved ammoniakkens koketemperatur i to timer. En opplosning av 4.23 g p-klorbenzylklorid i 5 ml vannfri etyleter ble tilsatt til den flytende ammoniakklosningen i lopet av 20 minutter under omroring ved -30°C og under gjennomstromning av nitrogen. Efter tre timers tilbakelop av reaksjonsblandingen ved -30°C fikk denne stå natten over ved romtemperatur for å fjerne ammoniakk. Resten ble ekstrahert med kloroform efter surgjoring med 2-n saltsyre. Det organiske sjiktet ble torket over vannfri natriumsulfat, og losningsmidlet ble avdestillert hvorved man fikk 5.68 g av et oransjefarget fast stoff. Dette ble gjenstand for silikagelkromatografi, og ga 2.79 g av et blekt gult krystallinsk produkt, nemlig 2-(4-klorhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion. Denne forbindelse ble funnet å være identisk med en autentisk prove som ble fremstilt fra 2-acetyl-l,3-cyklopentandion og 4-klorbenzaldehyd ved hjelp av Claisen-Schmidt-kcndensasjonen og fulgt av hydrogenering ifolge eksempel 43.
EKSEMPEL 66
Nytt natriumamid ble fremstilt ved tilsetning av 1.2 g metallisk natrium til 200 ml flytende ammoniakk i nærvær av en katalysator (106 mg) av ferrisulfat ved -70°C i en 500 ml tre-halset flaske, som var utstyrt med et kalsiumkloridror,
én torris-tilbakelopskondensator med et termometer og et innlopsror for nitrogen. 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (3.5 g) ble opplost i 10 ml tetrahydrofuran og tilsatt til natriumamidlosningen i flytende ammoniakk og behandlet ved ammoniakkens koketemperatur i 1 time. Benzylklorid (3.2 g) opplost i 5 ml absolutt etyleter ble tilsatt til flytende ammoniakklosning i lopet av 20 minutter, og reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved ammoniakkens koketemperatur og ved romtemperatur for å fjerne ammoniakk. Resten ble ekstrahert med eter efter sur-
gjoring med 2-n saltsyre. Den eterholdige losningen ble torket over natriumsulfat, og losningsmidlet ble fjernet.
Resten ble gjenstand for silikagelkromatografi under anvendelse
av kloroform som elueringslosning, hvorved man fikk 1.74 g (30.2%) 2-hydrocinnamoyl-l,3-cyklopentandion. Denne forbindelse ble funnet å være identisk med en autentisk prove, som ble fremstilt fra 2-acetyl-l,3-cyklopentandion og benzaldehyd ifolge eksempel 35.
EK SEMPEL 67
Dette eksempel forklarer fremstillingen av 2-(2-klorhydrocinnamoyl)-• 1,3-cyklopentandion. Nytt natriumamid ble fremstilt ved å tilsette 1,2 g natriummetall til ca. 300 ml ammoniakk i nærvær av en katalysator (29 mg) av ferriklorid og som er beskrevet i eksempel 67. 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (3.2 g) opplost i absolutt tetrahydrofuran ble tilsatt til den ovennevnte ammoniakklosningen, hvorved man fikk dianionsaltet, hvilket ble behandlet med 4.25 g o-klorbenzylklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 67. Efter fjerning av ammoniakk,
ekstraksjon med eter samt silikagelkromatografi fikk man 3.15
g (52%) 2-(2-klorhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion som blek-gule krystaller.
E KSEMPEL 68
Dette eksempel viser fremstillingen av 2-hydrocinnamoyl-l,3-cyklopentandion. Nytt natriumamid ble fremstilt av 1.2 g natriummetall og 250 ml ammoniakk på samme måte som beskrevet i eksempel 67. 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (3.22 g) opplost i absolutt tetrahydfofuran ble tilsatt til natriumamidlosningen i flytende ammoniakk, og dianionet som således ble dannet ble behandlet med 4.45 g benzylbromid på samme måte som i eksempel 67. Herved fikk man 3.88 g (64%) 2-hydrocinnamoyl-l,3-cyklopentandion som blek-gule krystaller.
EKSEMPEL 69
Dette eksempel viser fremstillingen av 2-(4-metylhydrocinna-moyl)-1,3-cyklopentandion. Nytt natriumamid ble fremstilt ved å tilsette 1.2 g natriummetall til ca. 300 ml ammoniakk i nærvær av en katalysator (32 mg) av ferriklorid som beskrevet i eksempel 67. 2-acetyl-l,3-cyklopentandion (3.2 g) opplost i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble tilsatt til ammoniakklosningen, hvorved man fikk dianionsaltet som derefter ble behandlet med 3.64 g p-metylbenzaldehyd på samme måte som beskrevet i eksempel 67. Efter fjerning av ammoniakk, ekstraksjon med eter samt silikagelkromatografi erholdt man 3.04 g (48%) 2-(4-metylhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion som blek-brune krystaller.
EKSEMPEL 70
Ferskt natriumamid ble fremstilt fra 1,2 g metallisk natrium
og 250 ml flytende ammoniakk på samme måte som beskrevet i eksempel 65. Den således i flytende ammoniakk fremstilte natriumamidlosningen ble sammenblandet med en losning av 3,22 g 2-acetyl-l , 3-cyklopentandion i torr tetrahydrofuran under omroring. Den resulterende blandingen ble tilsatt en losning av 6,0 g 2,4-diklorbenzoylklorid i etyleter, og blandingen ga etter behandling på samme måte som i eksempel 65 4,21 g 2-(2,4-diklor-hydro-cinnamoyl)-l,3-cyklopentandion som et hvitt krystallinsk produkt. Utbytte 61 %. Omkrystallisasjon fra etanol ga et produkt med s.p. 114-115°C.
Elementæranalyse:
Funnet: C 56,29; H 4,10; Cl 23,55 % Beregnet for c14H12°3Cl2 : C 56?215 H 45045 cl 23,71 %
Denne forbindelsen viste 36 % inhibering av tyrosinhydroksylase ved 100 mcg/cc.
1. Analogifremgangsmåter for fremstilling av hypotensive derivater av 2-hydrocinnamoyl-l,3-cyklopentandion med formel
"hvor og R2, som har samme eller forskjellig betydning, betyr et hydrogen- eller halogenatom, hydroksyl, cyano, trifluormetyl, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, lavere alkoksyl med 1-4 karbonatomer, en substituert aminogruppe -NR'R", en alkoksykarbonylgruppe -CO-OR<1>, eller en acyloksy-gruppe -0-OCR<1>, hvor R<1> og R", som er like eller forskjellige, betyr lavere alkyl med 1-4 karbonatomer5 eller R^ og R^ sammen danner en kjede
-0-R"'-0- hvor R"' betyr lavere alkylen med 1-4
karbonatomer,
karakterisert ved
a) at 2-acetyl-l,3-cyklopentandion med formel
og et benzaldehyd med formel hvor R^ og R2 har foran angitte betydninger, blir gjenstand for Claisen-Schmidt-kondensasjon på vanlig måte, hvorved man får et derivat av 2-cinnamoyl-l,3-cyklopentandion med formel
hvor og R2 har foran angitte betydninger,
og deretter hydrogenerer det erholdte kondensasjonsproduktet (IVa) på vanlig måte;
b) at man på kjent måte kondenserer 2-acetyl-1,3-cyklopen-tåndion med formel II med et benzylhalogenid med formel
hvor R^ og R2 har foran angitte betydninger,
og X betyr et halogenatom.
2. Analogifremgangsmåter ifolge krav 1 for fremstilling av 2-(2-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer av formel Illa henholdsvis Va, hvori R^, som er plassert i 2-stilling i benzenringen, betyr en hydroksylgruppe, og R2 betyr hydrogen. 3. Analogifremgangsmåter ifolge krav 1 for fremstilling av 2-(3-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer av formel Illa henholdsvis Va, hvori R^, som er plassert i 3-stilling i benzenringen, betyr en hydroksylgruppe, og R2 betyr hydrogen. 4. Analogifremgangsmåter ifolge krav 1 for fremstilling av 2-(4-hydroksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer av formel Illa henholdsvis Va, hvori R^, som er plassert i 4-stilling i benzenringen, betyr en hydroksylgruppe, og R2 betyr hydrogen. 5. Analogifremgangsmåter ifolge krav 1 for fremstilling av 2-(4-klorhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer av formel Illa henholdsvis Va, hvori R^, som er plassert i 4-stilling i benzenringen, betyr et kloratom, og R2 betyr hydrogen. 6. Analogifremgangsmåter ifolge krav 1 for fremstilling av 2-(4-metoksyhydrocinnamoyl)-1,3-cyklopentandion, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer av formel Illa henholdsvis Va, hvori R^, som er plassert i 4-stilling i benzenringen, betyr en metoksygruppe, og R2 betyr hydrogen.
NO4612/71A 1970-12-15 1971-12-14 NO134254C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11129270 1970-12-15
JP46011787A JPS4910493B1 (no) 1971-03-08 1971-03-08
JP46023501A JPS4924058B1 (no) 1971-04-15 1971-04-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO134254B true NO134254B (no) 1976-05-31
NO134254C NO134254C (no) 1976-09-08

Family

ID=27279580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4612/71A NO134254C (no) 1970-12-15 1971-12-14

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4003936A (no)
AU (1) AU467255B2 (no)
BE (1) BE776741A (no)
CA (1) CA932338A (no)
CH (1) CH572882A5 (no)
DE (1) DE2161528A1 (no)
FR (1) FR2118189B1 (no)
GB (1) GB1329510A (no)
NL (1) NL7117108A (no)
NO (1) NO134254C (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146651A (en) * 1977-05-20 1979-03-27 Canada Packers Limited Acetals and ketals of ascorbic acid and anti-nitrosamine compositions and methods using same
EP1901618B1 (en) * 2005-07-05 2009-06-17 Symrise GmbH & Co. KG Hydroxyphenylalkadiones and their use for masking bitter taste and/or for intensifying sweet taste

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391165A (en) * 1966-04-07 1968-07-02 Smith Synthesis of gon-5(10)-enes
US3644502A (en) * 1968-12-16 1972-02-22 Lilly Co Eli Prostaglandin synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
AU3642171A (en) 1973-06-07
US4003936A (en) 1977-01-18
NO134254C (no) 1976-09-08
FR2118189A1 (no) 1972-07-28
CH572882A5 (no) 1976-02-27
AU467255B2 (en) 1975-11-27
BE776741A (fr) 1972-04-04
NL7117108A (no) 1972-06-19
CA932338A (en) 1973-08-21
FR2118189B1 (no) 1975-12-26
DE2161528A1 (de) 1972-09-21
GB1329510A (en) 1973-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
US4207324A (en) 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use
IE51507B1 (en) Tricyclic imidazole derivatives
HU189174B (en) Process for the production of trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indol derivatives
EP0009800A2 (en) 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines, method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the compounds for use as medicaments
US3262938A (en) Carbocyclic substituted piperidyl dioxolanes
US5958927A (en) Indanol compounds
US4094987A (en) 2-(3-m-hydroxy-phenyl-1-substituted-3-pyrrolidinyl)-ethanols
CA1038383A (en) Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyrans
NO134254B (no)
HU211554A9 (en) Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones
EP0077536B1 (en) 2&#39;-substituted-spiro(benzofuran-2(3h),1&#39;-cycloalkanes), a process for preparing same, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as medicaments
EP0208447B1 (en) Use of compositions for the manufacture of a medicament for the treatment of psychiatric disorders
HK24194A (en) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and therapeutical use
CA1263656A (en) Aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
Remy et al. A comparison of the antiserotonin, antihistamine, and anticholinergic activity of cyproheptadine with analogs having furan nuclei fused to the 10, 11-vinylene bridge
US3485846A (en) Benzocycloheptaimidazoles
US3840565A (en) 2-(3-(2-tetrahydrofuryl)-propionyl)-1,3-cyclopentanedione and production of this new physiologically active compound
US4745222A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
EP0002327A1 (en) Pharmacologically active 6-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, method of preparing them and intermediates
EP0002512B1 (en) Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
EP0204172B1 (en) Phenylpyrazine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
US3634421A (en) 2-(p-alkoxybenzyl) - 5-chloro-3 2-(tertiary amino)-ethyl - 2 3 - dihydro - 3 - benzo-furanols
JPH069622A (ja) ２−アルコキシキノキサリン誘導体、その製造法およびその用途
AU2022350660A1 (en) Beta adrenergic agonist and methods of using the same