NO135277B

NO135277B -

Info

Publication number: NO135277B
Application number: NO2761/72A
Authority: NO
Inventors: J W Piskorz-Nalecki
Original assignee: Stocznia Szczecinska
Priority date: 1971-08-05
Filing date: 1972-08-03
Publication date: 1976-12-06
Also published as: FR2144501A7; DE2236974B2; PL77777B1; JPS5516880B1; SU639437A3; GB1395549A; YU201272A; NL7210715A; NO135277C; SE392596B; DE2236974C3; DE2236974A1

Abstract

Skipsroranordning.

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk verdifulle N-fenylpiperazinforbindelser.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente terapeutisk anvendelige N-fenylpiperazinforbindelser med den generelle formel

og deres sure addisjonssalter, i hvilken X betyr en rett mettet eller ethylenisk umettet hydrocarbonkjede med to eller fire carbonatomer som kan være substituert med en lavere alkyl- eller en hydroxygruppe eller både en lavere alkyl- eller hydroxygruppe, og i hvilken, når kjeden inneholder fire carbonatomer, kan carbonatomet i nabostilling til Ar2-gruppen være substituert med en oxogruppe, Ar, betyr en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe som inneholder opp til tre substituenter valgt fra lavere alkyl- og lavere alkoxygrupper og halogenatomer, og Ar2 betyr en fenylgruppe som i meta- eller para-stillingen inneholder en amino- eller substituert aminogruppe, slik som mono-lavere-alkylamino-, di-(lavere-alkyl)amino-, mono-lavere-hydroxyalkylamino-, di-(lavere-hydroxyalkyl)aminogruppe, eller en gruppe som kan omdannes til amino - eller substituert aminogruppe, slik som acylamido-, acylalkylamido-, carbamoylamino-, alkoxycarbonylamino- eller en N-oxazolidongruppe, Ar2 inneholder etter valg opp til to ytterligere substituenter valgt fra lavere alkyl- og lavere alkoxygrupper og halogenatomer, og hvor et eller to av hydrogenatomene i piperazinkjernen kan være erstattet av en lavere alkylgruppe med utelukkelse av de forbindelser hvor Ar, samtidig betyr en usubstituert fenylgruppe, X betyr en hydrocarbonkjede med to carbonatomer og Ar2 betyr en fenylgrup-

i hvilken R, og R, er de samme eller forskjellige og betyr hydrogenatomer eller lavere alkyl- eller lavere hydroxyalkylgrupper. Med uttrykket «lavere alkyl» og «lave-

re alkoxygrupper» menes alkyl- og alkoxygrupper som inneholder opp til fire carbonatomer.

Foran nevnte forbindelser er i besittel-

se av farmakologiske og psykotropiske egenskaper som gjør dem anvendelige ved behandling av psykotiske lidelser. Forbindelser som er i besittelse av sterk aktivitet er 1-2'- (p-aminof enyl) -ethyl-4- (m-klorf e-nyl)piperazin, l-2'-(p-acetamidofenyl)ethyl-4-(ra-klor-fenyl)piperazin, 1-2'-(p-aminofenyl)ethyl-4-(o-klorfenyl)piperazin, l-2'-(p-aminofenyl)ethyl-4-(3,5-diklorfe-nyl) piperazin, 1-4'- (p-aminof enyl) -butyl-4-fenylpiperazin og deres sure addisjonssalter.

Forbindelsene med formel I er også anvendelige som anti-emetics, hypother-miske midler, og potensiatorer for generell anesthetica (f. eks. hexobarbiton og ether) og deres farmakologiske egenskaper gjør dem også anvendelige i veterinærmedisi-nen.

Den klasse av forbindelser som mest fordelaktig kombinerer de farmakologiske egenskaper for forbindelsene etter oppfinnelsen er de i hvilke X betyr en -(CH2)2-eller (CH2)4-gruppe, Ar, betyr en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert enten med et enkelt fluor-, klor-, eller methylradikal i 2-, 3- eller 4-stillingen eller ved to kloratomer i 2- og 3-, eller 3- og 5-stillingen, og Ar2 betyr en fenylgruppe substituert i meta- eller para-stillingen ved en amino-, methylamino-, dimethylamino-, monohydroxyethylamino-, acetamido-, formamido-, N-methylformamido-, met-hansulfonamido-, carbamoylamino-, meth-oxycarbonylamino- eller en iV-oxazolidongruppe, og etter valg i tillegg et eller to methyl-, methoxy-, fluor-, klor- eller bromradikaler.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med den generelle formel I ved følgende metoder:

(a) Reaksjonen av et piperazin med formelen

hvor Ar, er som foran definert, med en forbindelse med formel

Hal-X'- Ar3 III hvor Hal er et halogenatom, X' betyr gruppen X eller en gruppe som kan omdannes til denne ved reduksjon, Ar3 er gruppen Ar2 eller en fenylgruppe som inneholder en meta- eller para-nitrosubstituert, X og Ar2 er som foran definert, fulgt, hvis nødven-dig, av omdannelse av radikalet Ar3 på i og for seg kjent måte til radikalet Ar2, og reduksjon av gruppen X' til gruppen X.

Reaksjonen utføres ved å oppvarme reaksjonskomponentene i et oppløsnings-middel som et keton (f. eks. aceton), en alkohol (f. eks. n-butanol) et benzenhydro-carbon eller et halogenert hydrocarbon i nærvær av et syrebindende middel, f. eks. i et alkalimetall eller derivat av dette, som et alkalimetallcarbonat, alkoxid, amid eller hydrid, eller en tertiær base slik som kino-lin. Det syrebindende middel er hensikts-messig et overskudd av piperazin med formel II.

(b) Reaksjon av en forbindelse med den generelle formel

med en forbindelse med formel

H2N - X - Ar,, V hvor de forskjellige symboler er som foran definert. Denne reaksjon utføres fortrinns-vis i nærvær av et syrebindende middel og i et inert oppløsningsmiddel som angitt foran under (a) (bortsett fra selvfølgelig, at piperazinet med formel II ikke kan brukes som et syrebindende middel).

(c) Reaksjon av styren eller butadien med formel

hvor n er 0 eller 1 og Ar... inneholder nitro-substituent i para-stilling i fenylringen, med et piperazin med formel II, med etter-følgende reduksjon av nitrogruppen i Ar3 til amino. Når n er 1, kan dobbeltbindin-gen i produktet, hvis ønsket, reduseres til å gi en forbindelse, i hvilken X er tetramet-hylen.

Det er innenfor området for nærværende oppfinnelse å fremstille en forbindelse med formel I fra en annen forbindelse med formel I. Forbindelser, i hvilke Ar2 inneholder en acylamidosubstituent kan fremstilles fra forbindelser, i hvilke Ar2 inneholder en primær eller sekundær aminogruppe ved kjente metoder for acrylering, som f. eks. acetylering med anvezndelse av acetanhydrid, eller formylering ved an-vendelse av maursyre. Acylamidosubstitu-enter kan omdannes til aminosubstituenter ved hydrolyse i overensstemmelse med kjente metoder for hydrolyseamider. Lignende forbindelser med formel I i hvilke Ar2 inneholder en alkylaminogruppe kan fremstilles ved alkylering av tilsvarende primære eller sekundære aminer. Den fore-trukne metode for å innføre alkylgruppen er ved reduksjon av en ekvivalent acyl-gruppe med lithiumaluminiumhydrid.

Forbindelser med formel I hvor Ar2 inneholder en carbamoylaminosubstitu-ent kan fremstilles ved innvirkning av et cyanat på en forbindelse med formel I i hvilken Ar2 inneholder en primær aminogruppe. En primær aminogruppe i Ar2 kan omdannes til en mono (lavere hy-droxyalkyl)aminogruppe ved f. eks. reaksjon med klorethylklorformat fulgt av alkalinhydrolyse eller ved bruk av et alky-lenoksyd slik som ethylenoksyd. Sistnevnte type av reaksj onskomponenter kan også brukes til å innføre en eller to lavere hydr-oxylalkylgrupper inn i en sekundær eller primær aminogruppe i Ar2 henholdsvis. Uttrykket «kjente metoder» anvendt i denne beskrivelse betyr metoder hittil brukte eller beskrevet i den kjemiske literatur.

Eksempler på midler for å utføre omdannelse av disse typer er gitt i eksemplene som følger.

Når forbindelsene med generell formel I brukes for terapeutiske formål i form av salter, skal det forståes at bare slike salter skal anvendes i praksis som inneholder anioner som er relativt harmløse for den animalske organisme, når anvendt i terapeutiske doser slik at de gunstige fy-siologiske egenskaper som er til stede i eldre forbindelser ikke påvirkes av bief-fekter som er i slike anioner. Med andre ord, bare ikke-toksiske salter er anvendelige. Egnede sure addisjonssalter omfatter hydrohalogenider (f. eks. hydroklorider), fosfater, nitrater, sulfater, maleater, fuma-rater, citrater, tartrater, isethionater, met-hansulphonater og ethandisulphonater. Disse salter kan fremstilles fra basene med den generelle formel I etter metoder hittil anvendt på områder for å fremstille sure addisjonssalter. F. eks. de sure addisjonssalter kan fremstilles ved å blan-de den nødvendige base med en ekvivalent mengde av ikke-toksiske syrer i et oppløs-ningsmiddel og isolere det resulterende salt ved filtrering etter, hvis nødvendig, fordampning av et oppløsningsmiddel helt eller delvis. De kan renses ved krystallisasjon eller ved enhver annen metode brukt på dette område.

De følgende eksempler vil tjene til å illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Basen oppnådd fra l-2'-(p-aminofe-nyl) ethyl-4-f enylpiperazin dihydroklorid (18 g) ved behandling med alkali fulgt av kloroformekstraksj on ble oppvarmet med acetanhydrid (200 cc) på et dampbad i en time. Reaksjonsblandirigen ble derpå fordampet til tørrhet og resten behandlet med iskold n-natriumhydroksydoppløsning. Det svakt sjokoladefarvede bunnfall ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra dimethylformamid (80 cc) og gir 1-2'-(p-acetamidof enyl) ethyl -4-fenylpiperazin (12,1 g) s.p. 205—208°C, hvis isothionat smelter på 180—182°C.

På lignende måte ble fremstillet 1-2'-(p-acetamidofenyl)ethyl-4-ra-klorfenyl-

piperazin, s.p. 174—176°C i 57 pst. utbytte fra 1-2'-(p-aminof enyl) ethyl-4-m-klorfenylpiperazin.

Eksempel 2.

p-nitrof enylethylbromid (35,1 g), N-o-klorfenylpiperazin (30 g) vannfritt nat-riumcarbonat (75 g) og n-butanol (400 cc.) ble kokt sammen under tilbakeløp i 24 timer. Reaksj onsblandingen ble filtrert varmt og det uorganiske materialet ble ekstrahert med varm kloroform. De kombinerte filtrater ble fordampet nesten til tørrhet og den krystallinske rest ble revet med varm ethanol, avkjølt og filtrert. Det faste produkt ble omkrystallisert fra kloroform/ethanol og gir 1-2'-(p-nitrof enyl) ethyl-4-(o-klorfenyl)piperazin (35,4 g, 68 pst.) smeltepunkt 108—110°C. l-2<*->(p-aminofenyl)ethyl-4-(o-klorfenyl) piperazin dihydroklorid ble fremstillet med 52 pst. utbytte ved katalytisk reduksjon med platinaoxyd av l-2'-(p-nitrofenyl) etherf-4- (o-klorf enyl) piperazin. Det hadde smeltepunkt 306—309°C (forseglet evakuert rør).

Eksempel 3.

1-2'-(p-nitrof enyl) ethyl-4-(ar-klorfenyl)piperazin ble fremstillet med 59 pst. utbytte, smeltepunkt 83—85°C, fra N- m-klorfenylpiperazin ved metoden beskrevet i eksempel II. l-2'-(p-aminofenyl)ethyl-4-(m-klorf enyl) -piperazindihydroklorid ble fremstillet med 57 pst. utbytte fra denne nitroforbindelse ved katalytisk reduksjon med platinaoxyd. Det hadde smeltepunkt 285—288°C (forseglet evakuert rør).

Det mellomliggende l-2'-(p-nitrofenyl) ethyl-4-m-klorfenylpiperazin kan også fremstilles som følger, p-nitrostyren (7 g), TV-m-klorfenyl-piperazin (10 g) og n-butanol (100 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningen ble derpå fordampet og gir en fast rest som ved omkrystallisasjon fra klorof orm/ethanol ga l-2'-(p-nitrofenyl)ethyl-4-m-klorfenylpiperazin (12,5 g, 74 pst.) smeltepunkt 84—85°C.

Eksempel 4.

1-2'- (p-nitrof enyl) ethyl-4- (p-klorfenyl)piperazin ble fremstillet i 58 pst. utbytte, smeltepunkt 147—149°C, fra N- p-klorfenylpiperazin ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. l-2'-(p-aminofenyl) ethyl-4- (p-klorf enyl) pipejjazindihydroklo-

rid ble fremstillet i 61 pst. utbytte, smeltepunkt 319—322°C (forseglet evakuert rør) ved katalytisk reduksjon av denne nitroforbindelse ved fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 3.

Eksempel 5.

Den frie base fra 1-2'-(p-aminofenyl) ethyl-4-fenylpiperazindihydroklorid (fremstillet som beskrevet i eksempel 4, 56 g) maursyre (100 cc. 90 pst.) og toluen (1250 cc.) ble oppvarmet sammen under tilbake-løp i 14 timer. På slutten av denne periode hadde fordampningen av vandig maursyre, oppsamlet i et Dean og Stark apparat, stanset. Fordampningen av reaksj onsblandingen til tørrhet ga det vesentlige rene l-2'-(p-formamidofenyl)ethyl-4- f enylpiperazin som et meget blekt brunt mikrokrystallinsk pudder (49 g, 100 pst.), smeltepunkt 163—165°C. En del av denne base ble omdannet til hydrokloridsaltet, smeltepunkt 255°C (spaltning) ved behandling med ethanolisk saltsyre.

På lignende måte ble fremstillet 1-2'-(p-formamidofenyl)ethyl-4-m-klorf enylpiperazin, smeltepunkt 147—150°C, i 67 pst. utbytte fra 1-2'-(p-aminof enyl)ethyl-4-TO-klorf enylpiperazin.

Eksempel 6.

1-2'- (7V-methyl-p-formamidof enyl) ethyl-4-fenylpiperazin ble fremstillet i 95 pst. utbytte ved formylering av 1-2'-(p-N-methylaminofenyl) ethyl - 4-fenylpiperazin ved i det vesentlige den samme fremgangsmåte som den som beskrevet i eksempel 5. Den frie base hadde smeltepunkt 130—131°

C.

Eksempel 7.

En oppløsning fra den frie base fra 1-2'- (p-aminof enyl) ethyl-4-f enylpiperazin-dihydroklorid (17,5 g, 0,05 M) i tørr kloroform (50 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av en time til en oppløsning av methyl-klor-format (5,2 g, 0,05 MO i tørr kloroform (100 ml) ved romtemperatur. Når tilsetningen var fullstendig ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp for tredve minutter, derpå avkjølt og filtrert. Det faste produkt ble omkrystallisert (trekull) fra vannfri ethanol (200 ml, 1:1) og gir iV-methoxy-carbonylderivatet som hydrokloridet (10,1 g, 55 pst.), smeltepunkt 262°C (spaltning). Behandling av en vannfri suspensjon av hydrokloridet (9>9 g) med ammoniakk fulgt ved ekstraksjon med kloroform ga 1-2'-(p-7V-methoxycarbonylaminofenyl)ethyl-4-fenyl-piperazin brungule glitrende plater (7,0 g, 77 pst.), smeltepunkt 158—159°C etter krystallisasjon fra isopropanol. 1 _2'- (p-N-methoxycarbonylaminof e-nyl)ethyl-4-o-klorf enylpiperazin, smeltepunkt 124—125°C, ble fremstillet på lignende måte i 39 pst. utbytte fra 1-2'-(p-aminofenyl)ethyl-4-o-klorf enylpiperazin.

Eksempel 8.

2-(4-amino-3,5-dibromf en<y>lethylbro-mid (11,77 g, 0,033 M), N- fenylpiperazin (10,6 g, 0,066 M) og tørr toluen (100 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløp for 20 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert fra fenylpiperazinhydro-bromid (6,7 g) og filtratet fordampet til tørrhet. Den faste rest ble omkrystallisert to ganger fra ethanol-lett-petroleum (kokepunkt 60—80°C) og gir brungule nåler av 1-2'-(4-amino-3,5-dibromf enyl) ethyl-4-fenylpiperazin (6,5 g 47 pst.) smeltepunkt 106—107°C.

Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger. En oppløsning av brom (17,0 g, 0,11 M) i iseddiksyre (25 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter til en kraftig omrørt oppløsning av 2-p-aminofenylethyl-bromidhydroklorid (11,8 g, 0,05 M) i vann (350 ml) ved 0—10°C. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i ytterligere 30 minutter, ble produktet filtrert fra, tørket og omkrystallisert fra lett petroleum (kokepunkt 60—80°C) og gir svak uren 2-(4-amino-3,5-dibromfenyl)ethylbromid (13,9 g, 78 pst.), smeltepunkt 96—99°C.

Eksempel 9.

En oppløsning av kaliumhydroxyd (3,26 g) i ethanol (25 ml, 95 pst) ble tilsatt dråpevis i løpet av 25 minutter til en kraftig omrørt suspensjon av l-2'-(p-7V-(3-klorethoxycarbonylaminofenyl)ethyl-4-fe-nylpiperazinhydroklorid (10 g fremstillet som beskrevet i eksempel 30) i en kokende blanding av dimethylformamid (25 ml) ethanol (100 ml) og vann (10 ml). Når tilsetningen var fullstendig, ble reaksj onsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i to timer, konsentrert til ca. 50 ml og derpå helt i vann (500 ml). Det faste produkt ble filtrert fra og omkrystallisert fra methanol (600 ml) og gir 3-(2'-4-fenylpiperazinyl-ethyl)fenyloxazolid-2-onet som farveløse fibrøse nåler (6,1 g, 74 pst.), smeltepunkt 194—196°C.

Eksempel 10.

En oppløsning av natriumcyanat (5,9

g) i vann (100 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur i løpet av en time til en

kraftig omrørt oppløsning av 1-2'-(p-aminof enyl ) ethyl-4-f enylpiperazin-dihydroklorid (32 g, 0,09 M) i vann (650 ml). Etter å være omrørt i ytterligere to timer ved romtemperatur, ble det faste produkt (32,2 g) filtrert fra og omkrystallisert ved tilba-keløpbehandling i en blanding av methanol (1500 ml) og vann (100 ml) i noen få minutter, ved varm filtrering og fortyn-ning av filtratet med ether (300 ml). 1-2'-(p-ureid-fenyl-ethyl-4-f enylpiperazin ble således oppnådd som et svakt brungult mikrokrystallinsk hydroklorid (13,8 g, 42 pst.), smeltepunkt 315—318°C, (forseglet evakuert rør).

Eksempel 11.

En oppløsning av methansylfonylklo-rid (3,4 ml) i tørr kloroform (15 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter ved romtemperatur til en omrørt oppløsning av den frie base fra 2-p-aminofenylethyl-bromidhydroklorid (19,3 g) i tørr kloroform (120 ml). Når tilsetningen var fullstendig, ble reaksj onsblandingen omrørt ved romtemperatur i tyve minutter, derpå kokt under tilbakeløp i tyve minutter, av-kjølt og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet, den faste rest oppløst i benzen (200 ml) og denne oppløsning ekstrahert med vann (3 x 200 ml). Benzenoppløsnin-gen ble derpå tørket (med MgS04) og fordampet og gir en fast rest som ved omkrystallisasjon fra ethanol-lett petroleum (kokepunkt 60—80°C) ga 2-p-methansul-fonamid-fenylethyl-bromid av bleke lyse-rød mikrokrystallinske plater (5,8 g, 51 pst.) smeltepunkt 104—105°C.

2-p-methansulfonamidfenylethylbro-mid (5,7 g) N-fenylpiperazin (6,6 g) og tørr toluen (100 ml) ble kokt sammen under tilbakeløp i 18 timer. Reaksj onsblandingen ble fordampet til tørrhet og resten skilt mellom kloroform og vann. Konsentrasjon av det tørkede kloroform-lag og omkrystallisasjon av den faste rest fra isopropanol (120 ml) ga l-2'-(p-met-hansulf onamidf enyl) ethyl-4-f enylpiperazin som kremfarvede nåler (4,6 g, 63 pst.), smeltepunkt 153—155°C.

Eksempel 12.

En oppløsning av l-2'-(p-formamid-f enyl) ethyl-4-m-klorf enylpiperazin (frem-

stillet som beskrevet i eksempel 5, 8,8 g) i tetrafuran (60 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av en halv time ved romtemperatur til en omrørt suspensjon av lithiumaluminiumhydrid (2,5 g) i tetrahydrofuran (150 ml). Når tilsetningen var fullendt, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer, avkjølt til 0°C og behandlet suks-sesivt med vann (2,4 ml) en oppløsning av natriumhydroxyd (0,35 g) i vann (2,4 ml), og vann (7,3 ml) omrørt i 30 minutter og filtrert. Fordampning av filtratet til tørr-het ga 1-2'-(p-N-methylaminof enyl) ethyl -4-m-klorfenylpiperazin (7,0 g, 83 pst.), smeltepunkt 96—98°C etter omkrystallisasjon fra isopropanol.

Eksempel 13. l-2'-(p-(3-klorethoxycarbonylaminofe-nyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazinhydroklo-rid (24,5 g) ble tilbakeløpsbehandlet med en oppløsning av kaliumhydroxyd (17,7 g) i ethanol (110 ml) i 2y2 time og reaksjonsblandingen derpå helt i vann (300 ml). Det faste produkt ble oppsamlet og omkrystallisert to ganger fra isopropanol og gir 1-2'-(p-p-hydroxyethylaminofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (14,8 g, 77 pst.), smeltepunkt 113—114°C.

Eksempel 14.

2-p-aminofenylethylbromid (7,1 g) og trifuoracetanhydrid (10 ml) ble forsiktig tilbakeløpsbehandlet sammen y2 time. Ytterligere 5 ml trifluoracetanhydrid ble derpå tilsatt og tilbakeløpsbehandling fortsatte ytterligere y2 time. Reaksj onsblandingen ble derpå fortynnet med tørt benzen (200 ml) og derpå fordampet til tørrhet og gir det svakt rå 2-p-trifluoracetamidofenylethylbromid (11 g, 100 pst.), smeltepunkt 107—111°C.

2-p-trifluoracetamidofenylethylbromid (11 g), AT-fenylpiperazin (11,3 g) og tørr toluen (200 ml) ble kokt sammen under til-bakeløp i 19 timer. Reaksj onsblandingen ble derpå avkjølt og filtrert fra fenylpiper-azinhydrobromid og filtratet fordampet og gir en fast rest, som, når omkrystallisert to ganger fra isopropanol-lett petroleum (kokepunkt 60—80°C) ga l-2'-(p-trifluoracet-amidofenyl)ethyl-4-fenylpiperazin (5,3 g, 40 pst.), smeltepunkt 170—172°C.

Eksempel 15.

Hydrobromsyre (105 cc, 48—50 pst. w/w) ble tilsatt med røring og avkjølt til en blanding av p-fluoranilin (50 g) og diethanolamin (47,5 g). Blandingen blir gradvis oppvarmet til 180—190°C, mens vannmengden ble destillert fra og opprettholdt ved denne temperatur i 4y2 time. Etter avkjøling til 120—130°C, ble vannet tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt i is, gjort alkalisk med 50 pst. vandig natriumhydroxyd, og ekstrahert med kloroform. Den tørkede (med MgS04) kloroformoppløsning ble fordampet og den gjenværende olje fraksjonert. iV-p-fluorfenylpiperazin (29,5 g, 30 pst.) ble oppsamlet ved 188—123°C 0,1 mm. l-2'-(p-nitrofenyl)ethyl-4-p-fluorfenylpiperazin, smeltepunkt 127—129°C, ble fremstillet i 58 pst. utbytte fra N- p-fluorfenylpiperazin ved metoden som beskrevet i eksempel II. 1-2'-(p-nitrofenyl) ethyl-4-p-fluorfenylpiperazin (29,5 g) ble oppløst i ethanol (300 cc) og hydrogenisert over Raney nikkel ved 40°C og 400 psi. Etter filtrering, ble oppløsningen fordampet til 200 cc, og konsentrert saltsyre (1 ekvivalent) tilsatt. 1-2'-(p-aminof enyl) ethyl-4-p-fluorfenylpiperazin-monohydroklorid krystalliserte ved kjøling. Etter omkrystallisasjon fra 50 pst. vandig ethanol (600 cc) var smeltepunktet 280—284°C (spaltning) og utbyttet 57 pst. (17 g).

Eksempel 16.

N-m-fluorfenylpiperazin ble fremstillet ved en fremgangsmåte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 15 og isolert som hydrobromidet. Saltene krystalliserte straks etter oppløsning av reaksj onsblandingen i kokende vann og kjøling. Etter omkrystallisasjon fra ethanol, hadde iV-7n-fluorfenylpiperazin-monohydrobromid smeltepunkt 232—235°C (utbytte 47 pst.). 1-2'- (p-nitrofenyl) ethyl-4-m-fluorfenylpiperazin, smeltepunkt 118—129°C, ble fremstillet i 54 pst. utbytte fra iV-m-fluorfenylpiperazin-hydrobromid ved fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 2.

1-2'-(p-nitrofenyl) ethyl-4-ar-f luorf enylpiperazin ble hydrogenisert over Raney nikkel katalysator, og produktet omdannet til monohydrokloridsalt som beskrevet i eksempel 15. Etter omkrystallisasjon fra vandig ethanol l-2'-(p-aminofenyl)ethyl-4-m-fluorfenylpiperazin-monohydroklorid, smeltepunkt 282—285°C, (forseglet evakuert kapillar) ble oppnådd i 62 pst. utbytte.

Eksempel 17.

Ethylenoxyd (250 cc) ble tilsatt ved 0°C til en omrørt oppløsning av m-anisi-

din (75 g) i iseddiksyre (375 cc) og vann (375 cc). Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved 0—5°C og i 16 timer ved romtemperatur. Etter oppvarmning i 30 minutter ved 100°C, ble oppløsningen avkjølt, gjort alkalisk med 50 pst. vandig natriumhydroxyd og ekstrahert med kloroform. Den tørkede (med MgS04) klorof ormoppløsning ble fordampet og det rå iV,iV-!(3-dihydroxyethyl-m-anisidin tatt opp i tørt benzen (200 cc). Oppløsningen ble tilsatt dråpevis til omrørt fosforoxyklorid under vannfrie betingelser og den varme reaksj onsblandingen ende-lig oppvarmet i 30 minutter ved 100°C. Etter avkjøling, knust is og benzen ble tilsatt, de to faser adskilt, og den vandige fase reekstrahert med benzen. De kombinerte tørkede (med MgS04) benzenekstrakter ble fordampet etterlatende N,7V-|3-diklor-ethyl-m-anisidin som en rå olje (utbytte 74 pst.).

p-nitrofenylethylamin-hydroklorid (30 g, 0,15 M) og vannfri natriumkarbonat (31,4 g, 0,3 M i n-butanol, 450 ml) ble til-bakeløpsbehandlet i 1 time. N,iV-p-diklor-ethyl-m-anisidin (41,5 g, 0,16 M) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen tilbake-løpsbehandlet og omrørt i 16 timer. Ytterligere vannfri natriumkarbonat (15,7 g, 0,15 M) ble tilsatt og tilbakebehandlingen fortsatte i ytterligere 2 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk og resten ekstrahert med kloroform. Opp-løsningen ble konsentrert (til 65 cc) og methanol (130 cc) tilsatt. 1-2'-(p-nitrofenyl) ethyl-4-TO-methoxyf enylpiperazin, smeltepunkt 118—120°C, krystalliserte ved avkjøling (utbytte 27 g, 54 pst.).

1-2'-(p-nitrof enyl)ethyl-4-m-meth-oxyfenylpiperazin ble hydrogenisert over Raney- nikkel og produktet ble omdannet til monohydrokloridsalt som beskrevet i eksempel 18. Etter omkrystallisasjon fra vandig ethanol, l-2'-(p-aminofenyl)ethyl-4 -m-methoxyfenylpiperazin-monohydroklorid, smeltepunkt 255—258°C (forseglet evakuert kapillar) ble oppnådd i 67 pst. utbytte.

Eksempel 18.

iV,iV-(3-dihydroxyethyl-o-fluoranilin (kokepunkt 141—147°C/4 mm utbytte 77

pst.), iV,iV-[3-diklorethyl-o-fluoranilin (utbytte 95 pst. rått) og l-2'-(p-nitrofenyl)et-hy 1-4 - o - f luorf enylpiperazin (smeltepunkt 118—120°C, utbytte 62 pst.) ble fremstillet ved en fremgangsmåte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 17.

1-2'- (p-nitrofenyl) ethyl-4-o-f luorf e-

nylpiperazin ble hydrogenisert over Raney nikkel og produktet omdannet til monohydrokloridsalt som beskrevet i eksempel 18. Etter omkrystallisasjon fra vandig ethanol, 1-2'-(p-aminof enyl) ethyl-4-o-fluorfenylpiperazin-monohydroklorid, smeltepunkt 239—241°C/spaltning ble oppnådd i 64 pst. utbytte.

Eksempel 19.

iV-m-bromfenylpiperazin ble fremstillet ved en fremgangsmåte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 15 og straks isolert som hydrobromid. Omkrystallisasjon fra en blanding av isopropanol og ether ga et 48 pst. utbytte av 7V-?n-bromfenylpiperazin-monohydrobromid, smeltepunkt 215—218°C.

1-2'-(p-nitrofenyl) ethyl-4-m-bromfenylpiperazin, smeltepunkt 238—241°C, ble fremstillet i 65 pst. utbytte fra det foregå-ende hydrobromid ved en fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2.

1-2'-(p-nitrofenyl) ethyl-4-m-bromfenylpiperazin (14,3 g) i dimethylformamid (100 cc) ble hydrogenert over en platini-oxydkatalysator ved 22°C og 70 psi. Etter filtrering og fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble den gjenværénde olje oppløst i tørr kloroform og etherisk hydrogenklorid tilsatt. Det rå hydroklorid ble oppsamlet og omkrystallisert fra en blanding av methanol og ether og gir et 80 pst. utbytte av l-2'-(p-aminofenyl)ethyl -4-m-bromfenylpiperazin-dihydroklorid, smeltepunkt 256—259°C (spaltning), forseglet evakuert kapillar).

Eksempel 20.

1-2'-(p-nitrofenyl) ethyl-4-o-tolylpi-perazin, smeltepunkt 102—103°C, ble fremstillet i 69 pst. utbytte fra iV-o-tolylpiper-azin, ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, og hydrogenisert i ethanol over Raney nikkel som beskrevet i eksempel 15. Det rå basiske produkt ble oppløst i konsentrert saltsyre (2 ekvivalenter) og opp-løsningen fortynnet med ethanol. Etter omkrystallisasjon fra vandig ethanol, 1-2'-(p-aminofenyl)ethyl-4-o-tolylpiperazin-dihydroklorid, smeltepunkt 315—317°C, ble oppnådd med 73 pst. utbytte.

Eksempel 21.

1-2'-(p-nitrofenyl) ethyl-4-m-tolypi-perazin, smeltepunkt 115—117°C, ble fremstillet med 57 pst. utbytte fra iV-m-toly-

piperazin, ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. 1-2'-(p-nitrofenyl)ethyl-4-m-tolypiperazinet ble derpå hydrogenert over platinaoxyd, og produktet omdannet til dihydrokloridsalt som beskrevet i eksempel 2. l-2'-(p-aminofenyl)ethyl-4-7?i-tolypiperazin-dihydroklorid, smeltepunkt 303—305°C, etter omkrystallisasjon fra vandig ethanol, ble således oppnådd med 66 pst. utbytte.

Eksempel 22.

7V-2-methyl-5-klorf enylpiperazin ble fremstillet ved en fremgangsmåte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 15 og isolert som monohydrobromidet (smeltepunkt 265—267°C) i 30 pst. utbytte. 1-2'-(p-nitrofenyl) ethyl-4-(2-methyl-5-klorf e»-nyl)-piperazin, smeltepunkt 87—88°C, ble derpå fremstillet med 36 pst. ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2.

1-2'- (p-nitrof enyl) ethyl-4- (2-methyl-5 -klorfenyl) piperazin ble hydrogenert over Raney nikkel katalysator som beskrevet i eksempel 15 og gir l-2'-(p-aminofenyl)ethyl-4-(2-methyl-5-klorfenyl)piperazin, som ble isolert som dihydrokloridet, smeltepunkt 325—327°C, (spaltning) med 60 pst. utbytte.

Eksempel 23.

7V-3,5-diklorfenylpiperazin ble fremstillet ved en fremgangsmåte i likhet med den som er beskrevet i eksempel 15 og isolert som monohydrobromidet, smeltepunkt 309—313°C, med 52 pst. utbytte. 1-2'-(p-nitrofe>nyl)ethyl-4-(3,5-dikl(orf enyl) .-piperazin, smeltepunkt 92—94°C (utbytte 58 pst.) ble derpå fremstillet som beskrevet i eksempel 2.

Hydrogenering av 1-2'-(p-nitrofenyl) ethyl-4- (3,5-diklorf enyl) -piperazin over Raney nikkel katalysator, som beskrevet i eksempel 15, ga l-2'-(p-aminofenyl)ethyl-4-(3,5-diklorfenyl)piperazin, smeltepunkt 91—92°C, med 56 pst. utbytte.

Eksempel 24.

iV,iV-(3-dihydroxyethyl - 2,3-dikloranilin (kokepunkt 170—182/0,08 mm, utbytte 42

pst.), N,iV-|3-diklorethyl-2,3-dikloranilin utbytte 45 pst. rått) og 1-2'-(p-nitrofenyl)-ethyl-4-(2,3-diklorfenyl)piperazin (smeltepunkt 144—147°C, utbytte 52 pst.) ble fremstillet ved fremgangsmåter i likhet med de som er beskrevet i eksempel 17.

1-2'- (p-nitrofenyl)ethyl-4- (2,3-diklor -

f enyl)-piperazin ble hydrogenert over Raney nikkel katalysator og produktet omdannet til monohydrokloridsalt som beskrevet i eksempel 15. Etter omkrystallisasjon fra vandig methanol 1-2'-(p-aminof enyl) ethyl-4-(2,3-diklorfenyl)piperazin-monohydroklorid, smeltepunkt 241—242°C, (forseglet evakuert kapillar) ble oppnådd med 55 pst. utbytte.

Eksempel 25.

N-3,4-diklorf enylpiperazin (kokepunkt 202°C/15 mm) ble fremstillet med 21 pst. utbytte som beskrevet i eksempel 16. 1-2'-(p-nitrof enyl) ethyl-4- (3,4-diklorf enyl) -piperazin (smeltepunkt 119—120°C, utbytte 67 pst.) ble derpå fremstillet ved fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 2.

Hydrogeneringen av 1-2'-(p-nitrof e-nyl)ethyl-4-(3,4-diklorf enyl) piperazin over Raney nikkel katalysator, som beskrevet i eksempel 15 ga 1-2'-(p-aminof enyl) ethyl-4-(3,4-diklorfenyl)piperazin, som ble isolert som trihydrokloridet, smeltepunkt 326—328°C, (spaltning) i et forseglet evakuert kapillar med 51 pst. utbytte.

Eksempel 26.

dZ-l-2'-(p-nitrofenyl)ethyl-3-methyl-4 -fenylpiperazin, smeltepunkt 108°C, etter krympning ved 95°C, ble fremstillet med 47 pst. utbytte ved en fremgangsmåte i likhet med den som beskrevet i eksempel 2.

Hydrering av dZ-l,2-(p-nitrofenyl)ethyl-3-methyl-4-fenylpiperazin over Raney nikkel som beskrevet i eksempel 15 ga dl-1-2'-(p-aminof enyl)ethyl-3-methyl-4-fenylpiperazin, som ble isolert som monohyd-rokloridet, smeltepunkt 265—269°C, med 39 pst. utbytte.

Eksempel 27.

l-p-nitrofenyl-buta-l,l,3-dien (13,5 g), N-fenylpiperazin (12,5 g) og n-butanol (150 ml) ble opvarmet sammen under til-bakeløp i 3 timer. Den mørke reaksjonsblanding ble fordampet under redusert trykk og gir en brun olje som ble kokt med ethanol (150 ml), inneholdende trekull i noen få minutter og derpå filtrert. Filtratet ble fordampet igjen til en olje, som ble tatt opp i benzen og oppløsningen rystet med litt aluminiumoxyd. En ytterligere fordampning av den filtrerte oppløsning ga en brun krystallinsk rest (19,5 g) som ble omkrystallisert fra ethylmethylketon og gir l-4'-(p-nitrofenyl)but-2'-enyl-4-fe-

nylpiperazin som gule nåler (8,9 g, 34 pst.), smeltepunkt 117—118°C.

1-4'(p-nitrofenyl)-but-2'-enyl-4-f enylpiperazin (21 g) i iseddik (250 ml) ble katalytisk redusert over en platinaoxydkataly-sator (2 pst) ved 70 kg/cm2. Den filtrerte oppløsning ble fordampet til en olje, som ble oppløst i fortynnet saltsyre og oppløs-ningen ble oppvarmet til kokning, behandlet med trekull og filtrert. Filtratet ble gjort alkalisk med et overskudd av 2N natriumhydroxyd og den bunnfelte base ble ekstrahert med kloroform (250 ml). Det tørkede (med MgS04) kloroformekstrakt ble derpå fordampet under redusert trykk og gir et voksaktig fast stoff (14 g) som ble oppløst i n-propanol (70 ml). Behandling av oppløsningen med saltsyre (3,9 ml)

(d=l,18) ga et krystallinsk bunnfall som ble omkrystallisert igjen fra vandig ethanol og gir l-4'-(p-aminofenyl)butyl-4-fenylpiperazin-hydroklorid som brungule mikroprismer (6 g, 28 pst.), smeltepunkt 275—278°C (spaltning).

Mellomproduktet 1-4'- (p-nitrofenyl) - but-2'-enyl-4-fenylpiperazin kan også fremstilles som følger: 4-p-nitrofenylbut-2-enylklorid (42 g) fenylpiperazin (65 g) og tørr toluen (500 ml) ble oppvarmet sammen under tilbake-løp i 20 timer. Reaksj onsblandingen ble av-kjølt og filtrert og resten oppnådd ved fordampning av filtratet ble omkrystallisert først fra ethanol og derpå fra methanol og gir l-4'-(p-nitrofenyl)but-2'-enyl-4-fenyl-piperazin som gule mikronåler, smeltepunkt 110—114°C, (21 g, 31 pst.). En ana-lytisk prøve oppnådd ved en ytterligere omkrystallisasjon fra methanol hadde smeltepunkt 117—118°C.

På samme måte ble fremstillet 4-(2-klor-4-nitrofenyl)but-2-enylklorid, smeltepunkt 47—48°C, l-4'-(2-klor-4-nitrofenyl)-but-2'-enyl-4-fenylpiperazin, smeltepunkt 94—95°C.

Eksempel 28.

En oppløsning av 2-p-methoxyfenyl-ethylbromid (34,2 g) i eddiksyre (20 ml) og acetanhydrid (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved -^5° til 0°C i løpet av 15 minutter til en oppløsning fremstillet ved tilsetning av rykende salpetersyre (16,9 ml, d=l,51) til eddiksyre (80 ml) og acetanhydrid (80 ml) ved -=-5° til 0°C. Når tilsetningen var fullendt, ble reaksj onsblandingen tillatt å varmes opp langsomt til 25°C i løpet av 2 timer, opprettholdt ved 25°C i ytterligere 1 time og derpå helt i knust is (ca. 1 kg), Det svakt oljeaktige faste produkt ble vasket med vann ved dekantering, derpå oppløst i kloroform (500 ml). Klorof orm-oppløsningen ble vasket med vann, tørket

(med MgS04) og fordampet og gir en lav smeltende krystallinsk rest. Denne ble omkrystallisert fra isopropanol/cyclohexan

og gir 2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)ethyl-bromid (14,4 g, 35 pst.), smeltepunkt 52— 53°C.

2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)ethylbro-mid (14,2 g), N-fenylpiperazin (18 g) og tørr toluen (200 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløp i 18 timer. Reaksj onsblandingen ble avkjølt og filtrert, og filtratet vasket med vann (3 x 250 ml) tør-ket (med MgS04) og fordampet under redusert trykk og gir en rød olje. Omkrystallisasjon to ganger fra isopropanol ga 1-2'-(4-methoxy-3-nitrofenyl)ethyl-4-f enylpiperazin som et oransjefarvet mikrokrystallinsk pudder (12,6 g, 68 pst.), smeltepunkt 106—107°C.

1-2'-(4-methoxy-3-nitrof enyl) ethyl-4-fenylpiperazin (6 g) ble katalytisk redusert i methanolsk oppløsning (200 ml) over Raney nikkel katalysator (10 pst) ved 70 psi. Fordampning av den methanolske opp-løsning ga en fast rest som ved omkrystallisasjon fra isopropanol (med trekull) ga 1- 2'- (3-amino-4-methoxyf enyl) ethyl-4-fenylpiperazin (3,6 g, 65 pst.), smeltepunkt 147—148°C.

Eksempel 29.

Tinnkloryr (75 g) ble tilsatt ved romtemperatur i løpet av ca. 10 minutter til en omrørt oppløsning av l-(4-p-nitrofenyl-but-2-enyl)-4-fenylpiperazin (18,8 g) i saltsyre (190 ml). Reaksj onsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i y2 time, oppvarmet under tilbakeløp i en time, derpå avkjølt til 0°C, og det faste tinnklorid-kompleks oppsamlet ved filtrering. En opp-løsning av dette kompleks i varmt vann (300 ml) ble tilsatt iskold vandig N natriumhydroxyd (600 ml) og det voksaktige bunnfall ekstrahert med kloroform, (500 ml). Det tørkede (med MgS04) kloroformekstrakt ble fordampet for å gi en fast rest som ble oppløst i isopropanol (100 ml) og behandlet med saltsyre (4,2 ml, d=l,18). Denne blanding ble fortynnet med methanol (250 ml) og vann (25 ml), oppvarmet til kokning, behandlet med trekull og filtrert varmt for å gi ved avkjølning svakt lyserøde nåler av l-(4-p-amino-fenylbut-2- enyl)-4-fenylpiperazinhydroklorid (11,5 l, 61 pst.), smeltepunkt 246—247°C (forseglet evakuert rør).

På lignende måte ble fremstillet 1-4'-(4-amino-2-klorfenyl)but-2'-enyl-4-fenyl-piperazin-hydroklorid, smeltepunkt 228— 231 °C, fra utgangsmaterialet fremstillet som i eksempel 27.

Eksempel 30.

4-klorbutyryl-klorid (140 g) ble tilsatt langsomt i løpet av 30 minutter ved romtemperatur til en omrørt blanding av acet-anilid (50 g), aluminiumklorid (250 g) og carbondisulfid (105 ml). Når tilsetningen var fullendt ble reaksj onsblandingen oppvarmet under tilbakeløp ved et varmt vannbad (50—70°C) i 90 minutter og derpå fordampet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble helt langsomt, med kraftig omrøring inn i is/vann (4 kg) og det faste produkt oppsamlet ved filtrering og oppløst i isobutylmethylketon (11). Den ketoniske oppløsning ble vasket med vann, tørket (med MgS04) og fordampet under redusert trykk for å gi en fast rest, som ved omkrystallisasjon fra en blanding av ethylacetat (500 ml) og ethylmethylketon (200 ml) ga 4-klor-p-acetamido-butyrfenon (48 g, 54 pst.), smeltepunkt 162—164°C.

4-klor-p-acetamidobutyrfenon (12 g), 7V-fenylpiperazin (16,2 g) og isobutylmethylketon (300 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløp i. 20 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert fra fenyl-piperazinhydroklorid (9,4 g, 95 pst.) og filtratet fordampet til tørrhet. Den oljeaktige rest ble oppløst i kokende isopropanol (200 ml), behandlet med trekull og filtrert varmt for å gi ved kjøling det svakt rå produkt (3,7 g, 21 pst), smeltepunkt 165—168°C. En ytterligere omkrystallisasjon ga det rene l-(4-p-acetamido-fenyl-4-oxobutyl)-4-fenylpiperazin som et blekt kremaktig mikrokrystallinsk fast stoff (2,3 g, 13 pst.), smeltepunkt 172— 174°C.

Eksempel 31.

4-klor-p-fluorbutylfenon (30 g) ble tilsatt dråpevis med omrøring til rykende salpetersyre (90 ml, d=l,51) ved 0° til -h-5° C i 15 minutter. Når tilsetningen ver full-ført ble reaksj onsblandingen opprettholdt ved 0°C til 3°C i 40 minutter og helt i knust is. Det faste produkt ble filtrert, vasket med vann og tørket. Etter omkrystallisasjon fra cyclohexan-ethylacetat, 4-m-nitro-p-f luorf enyl-4-oxobutylklorid (23

g, 63 pst.) ble oppnådd som et gult krys-

tallinsk stoff, smeltepunkt 63—64°C. 4-m-nitro-p-f luorf enyl-4-oxobutylklo-

rid (10 g) iV-fenylpiperazin (13 g) og tørt benzen (100 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløp i 4 timer. Reaksj onsblan-

dingen ble avkjølt og bunnfallet av f enyl - piperazinhydroklorid filtrert fra. Fordamp-

ning av filtratet ga en olje som langsomt ble gjort fast ved rivning med cyclohexan.

Soxhlet ekstraksjon av dette materiale

med cyclohexan (300 ml) ga en oppløsning som ved avkjøling avsatte krystaller av 1-4'- (m-nitro-p-f luorf enyl) -4'-oxobutyl-4-fenylpiperazin (7,2 g) smeltepunkt 110—

112°C. Konsentrasjon av moderlut ga et ytterligere 2,5 g produkt, smeltepunkt 109—

112°C.

1-4'-(m-nitro-p-f luorf enyl)-4'-oxo-butyl-4-fenylpiperazin (9,5 g) ble oppløst i konsentrert saltsyre (95 ml). Tinnkloryr (29g) ble tilsatt i små porsjoner ved om-

røring. Etter tilsetning den resulterende suspensjon ble oppvarmet ved dampbad i 50 minutter og derpå avkjølt i is. Det bunnfelte tinnklorid ble filtrert fra, opp-

løst i varmt vann, adskilt fra uoppløselig materiale og oppløsningen helt ved om-

røring og avkjøling til overskytende 2N natriumhydroxydoppløsning. Det bunn-

felte faste produkt ble oppsamlet, tørket og omkrystallisert to ganger fra ethylace-

tat — lett petroleum (kokepunkt 40—60°

C). 1-4'- (7n-amino-p-f luorf enyl) -4'-oxo-butyl-4-fenylpiperazin (1,7 g, 16 pst.) ble oppnådd som et kremaktig krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 147—150° C.

Eksempel 32.

En oppløsning av den frie base fra 1-2'-(p-aminof enyl) ethyl-4-fenylpiper-azinhydroklorid (fremstillet ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4, 25 g) i tørr kloroform (100 ml) ble til-

satt dråpevis i løpet av 1 time til en opp-

løsning av 2-klorethylklorformat (10,8 g)

i tørr kloroform (100 ml) ved romtempe-

ratur. Når tilsetningen var fullført, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, derpå avkjølt og filtrert og gir l-2'-(p-p-klorethoxycarbonyl-amino-fenyl)ethyl-4-fenylpiperazinhydroklorid

(29,5 g 98 pst.) smeltepunkt 256° C (spalt-

ning). Den frie base hadde smeltepunkt 133—135° C.

På lignende måte ble fremstillet 1-2'-(p-(3-klorethoxycarbonylaminofenyl)-ethyl-4-o)-klorfenyl)piperazinhydroklo-

rid, smeltepunkt 233—235° C, med 76 pst.

utbytte fra l-2'-(p-aminofenyl)ethyl-4-(o-klorf enyl) -piperazin.

Eksempel 33.

Propylenoxyd (76,2 g) ble tilsatt ved omrøring til en oppløsning av N- fi- hy-droxyethylanilin (120 g) i iseddiksyre (300

cc) og vann (300 cc) ved 1—2° C og derpå

tillatt å henstå ved romtemperatur i 16

timer. Etter omrøring i 30 minutter ved dampbad, ble oppløsningen avkjølt, gjort alkalisk med 50 pst. vandig natriumhy-

droxyd, og ekstrahert med kloroform. Den tørkede (med MgS04) kloroformoppløs-

ning ble fordampet under redusert trykk og produktet destillert. dZ-ZV-p-hydroxy-ethyl-N-p-hydroxypropylanilin ble oppsam-

let ved 135—142°C/0,15 mm (utbytte 130

g, 76 pst.).

cZZ-N-p-klorethyl-iV-p-klorpropylani-

lin (utbytte 87 pst. rått) og dZ-1-2'-(p-nitrofenyl) ethyl-2-methyl-4-f enylpiperazin

(smeltepunkt 82—84°C, utbytte 26 pst.)

ble fremstillet ved fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 7. dZ-1-2'-(p-nitrof enyl)ethyl-2-methyl-4-fenyl-piperazin ble hydrert over Raney-

nikkel katalysator og produktet omdannet til monohydrokloridsalt som beskrevet i eksempel 15. Etter omkrystallisasjon fra vann, dZ-l-2'-(p-aminofenyl)ethyl-2-methyl-4-fenylpiperazin-monohydroklorid,

smeltepunkt 247—250° C, ble oppnådd med 75 pst. utbytte.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ZV-fenylpiperazinforbindelser med den generelle formel

og deres sure addisjonssalter, hvor X betyr en rett mettet eller ethylenisk umettet hydrocarbonkjede med to eller fire carbonatomer, som kan være substituert med en lavere alkyl-eller en hydroxygruppe eller både en lavere alkyl- og en hydroxygruppe, i hvilken, når kjeden inneholder fire carbonatomer, kan carbonatomet i nabostilling til Ar2 gruppen være substituert med en oxogruppe, Ar, betyr en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe som inneholder opp til tre substituenter valgt fra lavere alkyl-og alkoxygrupper, og Ar2 betyr en fenylgruppe som i meta-eller parastillingen inneholder en amino-eller substituert aminogruppe, slik som mono-lavere-alkylamino, di- (lavere-alkyl) amino, mono-lavere-hydroxy-alkylamino, di-(lavere-hydroxyalkyl)aminogruppe, eller en gruppe som kan omdannes til amino- eller substituert aminogruppe, slik som acylamido-, acylalkylamido-, carbamoylamino-, alkoxycarbonylamino- eller en N-oxazolidongruppe, Ar2 etter valg inneholder opp til to ytterligere substituenter valgt fra lavere alkyl- og lavere alkoxygrupper og halogenatomer, og hvor en eller to av hydrogenatomene i piperazinkjernen kan være erstattet med en lavere alkylgruppe, med utelukkelse av de forbindelser hvor Ar, samtidig betyr en usubstituert fenylgruppe, X betyr en hydrocarbonkjede med to carbonatomer og Ar2 betyr en fenylgruppe substituert med en samme eller forskjellige og betyr hydrogenatomer, eller lavere alkyl- eller lavere hydroxyalkylgrupper, karakterisert v e d at (a) et piperazin med formelen hvor Ar, er som foran definert, omsettes med en forbindelse med formelen Hal-X'-Ar3, hvor Hal betyr et halogenatom, X' betyr gruppen X eller en gruppe som kan omdannes til denne ved reduksjon, Ar3 betyr gruppen Ar2 eller en fenylgruppe som inneholder en meta- eller para-nitro-substituent, X og Ar2 er som foran definert, eller (b) en forbindelse med formelen omsettes med en forbindelse med formelen H2N-X-Ar3, hvor de forskjellige symboler er som foran definert, eller (c) et styren eller butadien med formelen CH2 = CH-(CH=CH)„-Ar3 hvor n er 0 eller 1 og Ar3 inneholder en nitrosubsti-tuent i para-stilling i fenylringen, omsettes med piperazin med formelen hvor Ar, er som foran definert, fulgt, hvis nødvendig, av omdannelse på i og for seg kjent måte av radikalet Ar3 i det resulterende produkt til radikalet Åra som har den foran angitte betydning ved reduksjon når Ar3 er en fenylgruppe som bærer en ni-trosubstituent, eller ved alkylering, hy-droxyalkylering, urethanering, alkoxycar-bonylering, og acylering når Ar3 er en fenylgruppe som bærer en primær eller sekundær aminosubstituent, eller ved reduksjon av en acylamidosubstituent til alkylamino, og reduksjon av gruppen X' til X som har den foran angitte betydning, og omdannelse av en slik oppnådd N-fenyl-piperazinbase til et surt addisjonssalt.