NO135938B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO135938B
NO135938B NO3751/69A NO375169A NO135938B NO 135938 B NO135938 B NO 135938B NO 3751/69 A NO3751/69 A NO 3751/69A NO 375169 A NO375169 A NO 375169A NO 135938 B NO135938 B NO 135938B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
acid
ester
Prior art date
Application number
NO3751/69A
Other languages
English (en)
Other versions
NO135938C (no
Inventor
R W J Carney
G De Stevens
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO135938B publication Critical patent/NO135938B/no
Publication of NO135938C publication Critical patent/NO135938C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte til fremstilling av isoindolinyl-fenyl-propion-syreforbindelser.

Description

Gjenstand for patent nr. 132.199 er a-(aminofenyl)-alifatiske karboksylsyrer hvori aminogruppen er en cyklisk terti-ær aminogruppe samt deres syrederivater. Disse forbindelser viser antiinflammatoriske egenskaper og kan anvendes tilsvarende.
Det er nå funnet at isoindolinyl-fenyl-propionsyrer med formel
hvori gruppen \^ Jfi betyr en isoindolinogruppe, som eventuelt kan være substituert med 1 oksogruppe, R-^ betyr hydrogen eller eventuelt halogen, eller estere eller salter av slike forbindelser, har spesielt utpregede antiinflammatoriske egenskaper eller på enkel måte lar seg overføre i tilsvarende farmakologisk virksomme forbindelser.
Uttrykket "lavere" som anvendes ovenfor og nedenfor sammen med organiske radikaler, grupper eller forbindelser betyr at således betegnede organiske radikaler i grupper og forbindelser inneholder inntil 7, fortrinnsvis inntil k karbonatomer.
Estere er f.eks. laverealkylestere, salter er f.eks. ammonium- eller metallsalter, samt syreaddisjonssalter.
De betennelsesmotvirkende egenskaper kan påvises ved hjelp av dyreforsøk hvortil man fortrinnsvis bruker pattedyr som rotter som forsøksdyr. Ifølge den forsøksmetode som f.eks. er beskrevet av Winter og medarbeidere i Proe.Soc.Exptl.Biol.
& Med., bind 111, side 5^4 (1962), gis forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse i form av vandige oppløsninger eller suspensjoner inneholdende f.eks. karboksymetylcellulose eller
polyetylenglykol som oppløsningsformidlere, ved hjelp av magesonder til voksne han- og hunrotter i dagsdoser på ca. 0,0001 til ca. 0,075 g/kg, fortrinnsvis i doser på mellom 0,0005 og 0,05 g/kg og i første rekke i doser på mellom ca. 0,001 og omtrent 0,025 g/kg. Omtrent en time senere injiseres 0,06 ml 1%-ig carrageeninsuspensjon i vandig fysiologisk saltoppløsning i forsøksdyrets venstre bakben. Etter 3-4 timer sammenlignes volum og/eller vekt av det ødemiske venstre bakben med disse data for det høyre bakben. Forskjellen mellom de to ekstremi-teter sammenlignes med forskjellene mellom størrelsene for ube-handlede kontrolldyr, og sammenligningen tjener som målestokk for'forsøksforbindelsenes antiinflammatoriske virkning.
Det ble undersøkt og sammenlignet den antiinflammatoriske virkning av'følgende forbindelser: I a-/<->3-klor-4-(l-okso-2-isoindolinyl)-fenylV-propion syre (ifølge oppfinnelsen)
II a-/~4-(l-okso-2-isoindolinyl)-fenylZ-propionsyre
(ifølge oppfinnelsen)
III a-//~3~klor-4- (2-isoindolinyl) -f enylj-propionsyre
(ifølge oppfinnelsen)
IV 2-/~p-(l-pyrryl)-fenyl7-propionsyre (kjent)
Den terapeutiske indeks av de ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser I - III er tydelig vesentlig større enn for sammenligningsforbihdelsen IV. Det kan hermed henvises til en overlegen antiinflammatorisk virkning.i forhold til den kjente forbindelse.
I henhold til den utviklede adjuvans-artritistest beskrevet av Newbould, Brit.J. PharmacolChemotherap., bind 21, side 126 (1963), sensitiveres1rotter under eterbedøvelse med 0,05 ml l#-ig vandig carrageeninsuspensjon på alle 4 ben. Etter 24 timer injiseres 0,1 ml 1%- ig, suspensjon mycobacterium butyricum under halehuden. Forsøksforbindelsene gis etter 7 dager på ovennevnte måte i lk dager ved hjelp av magesonder. Rottene veies en gang i uken,og de sekundære artritiske lesjoner be-stemmes tre ganger i uken i antall og størrelse.
Foreliggende oppfinnelses forbindelser kan således benyttes som antiinflammatoriske midler ved behandlingen av artritiske og dermapatologiske sykdommer.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at
a) en forbindelse med formel
hvori Xp betyr en primær aminogruppe eller en ester herav,
omsettes med en forbindelse med formel
hvori den bivalente rest A med et nitrogenatom har den i gruppen A^^N ovenfor angitte betydning, eller et reaksjonsdyktig derivat herav eller et tilsvarende dehydratisert derivat herav, eller
b) en forbindelse med formel
hvori X^ betyr et hydrogenatom, omsettes etter Friedel-Crafts-reaksjon med en forbindelse med formel
eller en ester hvori Y-^ betyr et halogenatom, eller
c) en forbindelse med formel IV omsettes med en forbindelse med formel
eller en ester, idet en av gruppene X-, og betyr et halogenatom og den andre betyr et alkalimetall eller metallorganisk gruppering, eller d) en forbindelse med formel IV, hvori X-^ betyr grupperingen méd formel hvori Y£ betyr en metallisk rest, omsettes med et metallfritt, reaksjonsdyktig derivat av karbon- eller maursyre, eller e) en forbindelse med formel IV, hvori X.^ betyr grupperingen med formel hvori Y2 betyr en ammoniumgruppe eller en fri hydroksygruppe eller et halogenatom omsettes med et metållcyanid, eller f) i en forbindelse med formel IV, hvori X.^ betyr grupperingen med formel hvori betyr en metylgruppe, omdannes Y^ ved oksydasjon eller omleiring i en fri karboksygruppe, eller g) i en forbindelse med formel IV, hvori X]_ betyr en fri eller en i esterform foreliggende gruppe med formel
hvori Yjj betyr en karboksygruppe, avspaltes Y^ ved pyrolyse, eller
h) en forbindelse med formel IV, hvori X^ betyr en acetylgruppe, behandles med svovel i nærvær av ammoniakk eller
et primært eller sekundært amin, eller
i) en forbindelse med formel IV, hvori X-^ betyr en gruppering med formel
omdannes ved hydrolyse,, alkoholyse, ammonolyse eller aminolyse, eller j) en forbindelse med formel IV, hvori X-^ betyr en gruppering med formel
hvori Hal betyr et halogenatom, behandles med et sterkt alkalisk middel eller et oppløselig sølvsalt,
og/eller en dannet ester eller et dannet salt med et hydrogenatom i a-stilling metalliseres eller omsettes med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formel R^-OH og/eller dannede forbindelser halogenerer den aromatiske rest Ph og/eller, hvis ønskelig, overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse og/eller, hvis ønskelig, oppdeles en dannet isomerblanding i de enkelte.isomere.
En metallholdig gruppe eller metallgruppe utgjøres f.eks. av et alkalimetallatom som litiumatom, eller et substituert jordalkali-metall-, sink- eller kadmiumatom som halogen-magnesiumgruppe, eller en lavalkyl-sink- eller lavalkyl-kadmium-, f.eks. klor-, brom- eller jodmagnesium- eller også metyl- eller etylsink- eller metyl- eller etyl-kadmiumgruppe. En reaktivt forestret hydroksylgruppe utgjøres fortrinnsvis av en hydroksylgruppe som er forestret med en sterk mineralsyre eller sulfonsyre f.eks. hydrogenhalogenidsyre, svovelsyre, 1 valkansulfonsyre eller benzensulfonsyre, f.eks. saltsyre, bromsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Priedel-Crafts-reaksjonen gjennomføres i nærvær av' en Lewissyre som f.eks. et aluminiumsalt, eller bor-, antimon-V-, jern-II- eller sinksalt, særlig -klorider, eller i nærvær
av flussyre, svovelsyre eller fortrinnsvis polyfosforsyre, hvorved sistnevnte i første rekke anvendes sammen med forbindelser med formel IVb eller derivater av denne hvor,. Y-^ betegner en hydroksylgruppe.
I en gruppering med formel -CHCCH^O-Yg (IVc) kan en metallisk rest Yg-f.eks. bety en av de overnevnte rester, videre betyr en ammoniumgruppe f.eks. en trilaverealkyl-ammonium- eller dilaverealkyl-ary1-laverealky1-ammonium-, f.eks. trimetylammonium-eller dimetylbenzylammoniumgruppe, mens en funksjonelt modifi-sert hydroksygruppe, f.eks. en forestret hydroksygruppe som en av de overnevnte, forestrede hydroksygrupper, en foretret hydroksygruppe f.eks. en med en laverealkanol eller en aryl-laverealkanol foretret hydroksygruppe eller en i saltform foreliggende hydroksygruppe, f.eks. en med et alkali- eller jordalkalimetall, f.eks. natrium, kalium eller kalsium, i en tilsvarende saltgruppering omdannet hydroksygruppe.
En metall- eller Grignardforbindelse med formel IV kan omsettes med et egnet metallfritt karboksylsyrederivat eller maursyrederivat, fortrinnsvis med karbondioksyd, eller med et tilsvarende karbonat eller halogenmaursyreester som f.eks. di-etylkarbonat, orotmaursyre-lavalkyl-, som f.eks. -etylester eller -propylester, halogenmaursyre-lavalkyl-, -fenyl- eller -fenyl-lavalkylester, hvori en lavalkylfenyl- eller fenyl-lavalkylester eventuelt kan være substituert, som f.eks. klor-maursyre-etylester, -t.-butylester, -allylester, -2-metoksyetyl-ester, -fenylester eller -benzylester, eller med halogencyan eller karbamoylhalogenid, f.eks. bromcyan eller dietylkarbamoyl-klorid.
Et utgangsstoff .med formel IV med en gruppe med formel IVc, hvori Y2 betegner en ammoniumgruppe eller en fri eller reaktivt funksjonelt omdannet hydroksylgruppe, særlig forestret eller foretret hydroksylgruppe, omsettes med et metallcyanid som alkalimetallcyanid av typen natrium- eller kaliumcyanid. Et utgangsstoff hvori Y2 i en gruppe med formel IVc be.t-egner en fri forestret eller forsaltet hydroksylgruppe eller en tilsvarende dehydratisert forbindelse méd formel IV hvori X-^ betegner en 1-lavalkenylrest, kan også omsettes med karbon-monoksyd. Sistnevnte omsetning skjer i nøytralt, basisk eller surt miljø, og f.eks. i nærvær av svovelsyre og under høyt trykk og temperatur, f.eks. ved opptil 400 atmosfærer og 300°C, og fortrinnsvis i nærvær av tungmetallkatalysator som nikkel- eller koboltsalter eller et karbonylderivat av denne. Karbonmonok-
syd kan også utvikles av egnede reagenser som f.eks. maursyre i nærvær av høytkokende mineralsyrer som svovelsyre og fosforsyre.
I et tilsvarende utgangsstoff med formel IV med en gruppering med formel IVd, hvori Y^ utgjør en potensiell karboksylgruppe, kan Y^ overføres til en fri eller funksjonelt omdannet karboksylgruppe ved hjelp av standard oksydasjonsmetoder, f.eks. ved behandling med oksygen (enten i ren form eller i form av luft), fortrinnsvis i nærvær av egnet katalysator som sølv-, mangan-, jern-, eller koboltkatalysator, eller med oksydasjons-midler som hydrogenperoksyd, eller' med et nitrogenoksyd, oksy- , derende syrer eller salter av disse som f.eks. oksyhalogensyrer, perjodsyre, salpetersyre eller perkarbonsyrer eller tilsvarende salter som f.eks. alkalimetallsalter av typen natriumhypoklorit eller natriumperjodat, pereddiksyre, perbenzosyre eller raono-perftalsyre, tungmetallsalter eller -oksyder som alkalimetall-f.eks. natrium- eller kaliumkromater eller -permanganater, krom-III- eller kobber-II-salter, f.eks. -halogenider eller -sulfater, eller sølv-, kvikksølv-, vanadium-V-, krom-VI- eller mangan-IV-oksyder, i surt eller alkalisk medium. Vanligvis får man ifølge ovenstående oksydasjonsmetoder som produkter de frie syrer med formel I eller salter av disse.
Et utgangsstoff med ovenstående gruppe av formel IVd hvori Y-j betegner en eventuelt funksjonelt omdannet og særlig forestret karboksykarbonyl- som karbo-lavalkoksykarbonylgruppe, kan overføres til den ønskede forbindelse med formel I ved oksydasjon med f.eks. hydrogenperoksyd i surt miljø, f.eks. under tilsetning av mineralsyre, eller ved dekarbonylering i første rekke ved hjelp av pyrolyse, fortrinnsvis i nærvær av kobber-eller glasspulver.
I en slik rest med formel -C(CH5) (Y4)-C(=0)-OH (IVf) overføres resten Yj| til gruppen CH-j sammen med hydrogen, ved reduksjon, dekarboksylering, deacylering eller desulfurering.
Hvis Yfj betegner en karboksylgruppe og hvis utgangsstoff et er et tilsvarende malonsyrederivat, kan et slikt utgangsstoff dekarboksyleres ved pyrolyse, fortrinnsvis i surt miljø. Hvis Yjj står for en annen acylgruppe som lavalkanoyl-, aroyl-eller aryllavalkanoyl- f.eks. acetyl- eller benzoylgruppe, kan mån syrespalte det tilsvarende B-ketosyre-utgangsstoff ved inn-virkning av et sterkt alkalisk reagens som f.eks. et av ovenstående alkalimetallhydroksyder.
I et utgangsstoff med formel III kan Xn f.eks. be-tegne et hydrogenatom, eller en metallholdig gruppe eller en eventuelt reaktivt forestret hydroksylgruppe som ovenstående definerte grupper, fortrinnsvis for et alkalimetall- eller halogenatom. Det tilsvarende utgangsstoff med formel III kan omsettes med en forbindelse med formel r\~ Yc (Ula), hvorved en av restene Xg og Yg betegner et hydrogenatom eller nevnte metallholdige gruppe, f.eks. litium eller natrium., og den andre står for en fri eller reaktivt forestret hydroksylgruppe,. f.eks.
et fluor- eller kloratom.
Hvis X2 betegner hydrogen og Yg står for et halogenatom, gjennomføres reaksjonen analogt med ovenstående Friedel-Crafts-reaksjon, f.eks. i nærvær av en Lewissyre, eller hvis Yg betegner en hydroksylgruppe i nærvær av et alkalisk reagens som kaliumhydroksyd. Hvis X2 betyr en hydroksy- eller lavalkanoyl-oksygruppe, arbeides fortrinnsvis i nærvær av et dehydratiser-ings- eller dehydrogeneringsmiddel, som f.eks. en mineralsyre eller et mineralsyresalt, eksempelvis saltsyre, ammoniumsulfitt eller natriumhydrogensulfitt, aktivert aluminiumoksyd, Raney-nikkel eller palladium/kull. Et halogenatom X2 utgjøres fortrinnsvis av et fluoratom.
Et utgangsstoff med formel II hvori X2 betegner en primær aminogruppe kan omsettes med en glykol-, glykolsyre-
eller dikarboksylsyreforbindelse med formel HO-A-OH (III)
eller fortrinnsvis med et reaktivt derivat som f.eks. en reaktiv ester, eksempelvis halogenhydrogensyre, eller en cyklisk eter av en hydroksylforbindelse med formel III, eller med et tilsvarende dehydratisert derivat av en slik forbindelse, videre med et lakton av en hydroksysyreforbindelse med formel III
eller et halogenid eller anhydrid av en syre med formel III. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av vann eller et syretiltrekkende reagens, f.eks. et alkalimetallkarbonat, addi-sjonen av en umettet forbindelse gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en katalysator som kobber-, kobolt- eller molybden-katalysator, eller i nærvær av et alkalimetall eller tilsvarende hydroksyd.
Fremstilte frie syrer med alkoholer i nærvær av for-estringsreagenser som sterke syrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller dicykloheksyl-karbodiimid eller med diazoforbindelser, eller overføre forbindelsene til syrehalogenider f.eks. ved behandling med tionylhalogenider som tionylklorid eller fosforhalogenider eller -oksy-halogenider som -klorid eller -oksyklorid.
Fremstilte estere kan hydrolyseres til frie syrer f.eks. ved behandling med egnede basiske reagenser som vandig alkalimetallhydroksyd, eller omestres med alkoholer i nærvær av syrer eller alkalier som mineralsyrer eller komplekse tungmetall-syrer, eller med alkalimetallkarb'onater eller -alkoholater. Ved behandling med ammoniakk eller tilsvarende aminer kan estere over-
føres til amider.
Fremstilte syrehalogenider kan, alt etter valg av utgangsstoffer og reaksjonsdeltagere, overføres til estere, halogenider, anhydrider, amider, tioamider eller nitriler ved behandling med alkoholer med ammoniakk eller aminer, og fremstilte metall- eller ammoniumsalter med alkoholer eller tilsvarende halogenider som klorider eller bromider, eller tilsvarende klorsulfitter, tionylhalogenider som tionylklorid, fosforpentoksyd, fosforpentasulfid, fosforhalogenider som fosforpentaklorid eller fosforoksyhalogenider som fosforoksyklorid, eller andre acylhalogenider som f.eks. -klorider.
Fremstilte amider eller tioamider (produkter av Will-gerodt-Kindler-reaksjonen) kan hydrolyseres, alkoholiseres eller transamineres i surt eller alkalisk miljø f.eks. ved behandling med vandige mineralsyrer og/eller karboksylsyrer eller med alkalimetallhydroksyder, og videre desulfureres ved behandling med kvikksølv-II-oksyd og lavalkylhalogenider fulgt av hydrolyse.
Fremstilte nitriler kan hydrolyseres eller alkoholiseres f.eks. ved behandling med konsentrert vandige eller al-koholiske syrer eller alkaliske reagenser som alkalimetallhydroksyder eller med alkalisk hydrogenperoksyd.
De fremstilte estere, salter eller nitriler hvor en gruppe R-|_ står for et hydrogenatom, kan metalliseres i a-stilling til den frie eller funksjonelt omdannede karboksylgruppe, f.eks. ved behandling med alkalimetaller eller alkalimetallderivater som organiske alkalimetallforbindelser, f.eks. fenyllitium eller tri-fenylmetylnatrium, eller med alkalimetall- som natriumhydrider, -amider eller -alkoholater, og deretter omsettes med en reaktiv ester av en alkohol med formel R-^-OH, f .eks., et tilsvarende halogenid, hvorved en organisk gruppe R-^ innføres i a-stilling.
Fremstilte forbindelser kan halogeneres i den aromatiske resten, fortrinnsvis med halogen og i nærvær av en Lewissyre som f.eks. jern-III-, aluminium-, antimon-III- eller tinn-IV-halogenider, eller et halogeneringsmiddel som saltsyre-i nærvær av vannstoffperoksyd, eller med et alkalimetallklorat som natriumklorat, et nitrosylhalogenid som nitrosylklorid eller
-bromid, halogen-, f.eks. bromravsyreimid eller -ftalimid.
I fremstilte fenoliske produkter kan de fenoliske hydroksy- eller merkaptogrupper foretres f.eks. med de tilsvarende metallfenolater som alkalimetallfenolater og -tiofenolater, ved behandling med lavalkyl- eller cykloalkylhalogenider, -sulfater eller -sulfonater. Fremstilte fenoletere kan spaltes f.eks. ved behandling med sterke syrer eller sure salter som bromsyre og eddiksyre, eller sure salter som bromsyre og eddiksyre, eller med pyridinhydroklorid.
En fri syre kan overføres til et salt på forøvrig kjent måte f.eks. ved omsetning med omtrent støkiometriske mengder egnede saltdannende reagenser som ammoniakk, et amin eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat. Ammonium- eller metallsalter av denne type kan overføres til den frie syre ved behandling med en syre som saltsyre, svovelsyre eller eddiksyre inntil den nødvend-ige pH er oppnådd.
En fremstilte basisk forbindelse kan overføres til
et syreaddisjonssalt, f.eks. ved omsetning med en organisk eller anorganisk syre eller en tilsvarende ioneveksler og isolering av det dannede saltet. Et fremstilt syreaddisjonssalt kan over-føres til den frie forbindelse f.eks. ved behandling med en base som alkalimetallhydroksyd, ammoniakk eller en hydroksylioneveksler.
jr
Syreaddisjonssalter som er farmasøytisk brukbare er f.eks. slike med anorganiske syrer som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller perklorsyre eller med organiske syrer og--særlig organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antra-nilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, aminosalicylsyre, embonsyre eller nikotinsyre, samt metansulfonsyre, etansulfonsyre, .hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, benzensulfonsyre, halo-genbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre,. sulfa-nilsyre eller cykloheksylsulfaminsyre.
Disse og andre salter, som f.eks. pikratene, kan også brukes for rensing av de frie forbindelser, idet de frie forbindelser kan overføres til deres salter, disse skilles fra moderluten og opparbeides fra de isolerte salter ved frisetting av forbindelsene. På grunn av den nære sammenheng mellom de nye forbindelser i fri form og i form av salter, omfatter den ené betegnelse også eventuelt den andre i'foreliggende beskrivelse og krav.
De fremstilte isomerblandinger kan skilles i de enkelte isomere på forøvrig kjent måte, f.eks. ved fraksjonert destillasjon eller krystallisasjon og/eller kromatografi. Racemiske produkter kan skilles i de optiske antipoder ved fraksjonert krystallisasjon av blandinger av de diastereoisomere salter, f.eks. med d- eller 1-vinsyre eller med d-a-fenyletyl-amin, d-a-(l-naftyl)-etylamin eller 1-cinchonidin, og eventuell frigjøring av antipodene fra saltene.
De ovenstående reaksjoner gjennomføres på. forøvrig kjente måter, f.eks. med eller uten fortynningsmidler, og fortrinnsvis slike som er inerte overfor reaksjonsdeltagerne og oppløser disse, om nødvendig i nærvær av katalysatorer, konden-sasjons- eller nøytraliseringsmidler, under inertgassatmosfære som nitrogenatmosfære, under avkjøling eller oppvarming og/eller under forhøyet trykk og temperatur.
Oppfinnelsen omfatter også slike modifikasjoner av ovenstående fremgangsmåter hvorved man som utgangsstoff anvender en forbindelse som fremkommer på ett eller annet av prosessens mellomliggende trinn som mellomprodukt, og gjennomfører det eller de resterende trinn med dette mellomprodukt, eller avbryter fremgangsmåten på et eller annet trinn, eller metoder hvorved utgangsstoffene dannes i reaksjonsmiljøet eller benyttes i form av salter eller reaktive derivater. I de fleste av de'ovenstående oksydasjonsmetoder hvor Y-j overføres til en fri eller funksjonell omdannet karboksylgruppe, vil således de tilsvarende aldehyder hvor Y-j står for en formylgruppe, dannes som mellomprodukter. Videre kan de trihalogenmetylforbindelser som dannes som mellomprodukter f.eks. ved haloformreaksjonen, hydrolyseres til de tilsvarende salter av syrer med formel I under de fremherskende alkaliske forhold. Kvaternære o- eller p-kinonmetidforbindelser kan likeledes dannes under reaksjonen som mellomprodukter fra de tilsvarende utgangsstoffer hvor Y^ utgjør en gruppe med formel Ilf inneholdende en fri eller reaktiv forestret hydroksylgruppe, f. eks. i sterkt surt eller alkalisk miljø. Videre kan a-diazo-ketonene som er fremstilt ifølge Arndt-Eistert-metoden fra syre-halogenidene ved omsetning med diazoforbindelser benyttes direkte videre til Wolff-omleiringen uten isolering. Videre kan det dannes forskjellige mellomprodukter ut fra de forskjellige ut-gangsstof f ene ved oppbygning av. gruppen A^ 11- . Hvis f.eks. gruppen X2 utgjør en primær aminogruppe, og et tilsvarende utgangsstoff omsettes med en glykol med formel III eller et reaktivt funksjonelt derivat av sistnevnte, får man vanligvis et mellomprodukt med en sekundær aminogruppe X2 av formel -NH-A-OH (Ille), eller et reaktivt derivat av denne.
Man anvender fortrinnsvis ifølge fremgangsmåten slike utgangsstoffer som fører til de av oppfinnelsens forbindelser som beskrives som særlig verdifulle.
Utgangsstoffene er kjent, eller kan, når de er nye, fremstilles på kjente måter. Hvis X-^ f.eks. betegner en reaktivt forestret hydroksylgruppe,.kan denne innføres ved halogen-ering eller nitrering, fulgt av reduksjon, diazosering og Sandmeyer-reaksjon. Det fremstilte utgangsstoffet kan derpå over-føres til en metallforbindelse, f.eks. ved omsetning med et alkali- eller jordalkalimetall som litium eller magnesium,
eller med en dilavalkylsink eller -kadmium.
Utgangsstoffer hvor Y2 betegner en metallgruppe kan fremstilles., på analog måte, f. eks. ved omsetning av de reaktive estere av en tilsvarende benzylalkoholforbindelse med et alkalimetall eller jordalkalimetall eller med dilavalkyl-sink eller
-kadmium. Utgangsstoffer hvor Y2 betegner en ammoniumgruppe,
kan fremstilles ut fra de ovenstående reaktive estere ved omsetning med tertiære aminer eller med sekundære aminer, fulgt av kvaternisering av de fremstilte tertiære aminer etter vanlige metoder, f.eks. ved omsetning med lavalkyl- eller aryl-lavalkylhalogenider.
Utgangsstoff er med en gruppe Y-j kan fremstilles ut
fra de ovenstående utgangsstoffer med metallgruppe Y2 ved behandling med et metylhalogenid, formaldehyd, formylhalogenid, lavalkanal, lavalkenal eller hydroksy-lavalkanal, eller en lavalkanoyl-, lavalkenoyl- eller oksalylhalogenid, hvorved man om ønsket kan dehydratisere de fremstilte alkoholer, f.eks. ved behandling med sure reagenser som svovelsyre eller fosforpentoksyd, og over-føre disse til de tilsvarende umettede forbindelser. Sistnevnte, f.eks. metylenforbindelser, kan omsettes med boraner til boryl-metylforbindelser, mens aldehyder ved behandling med hydroksyl-amin gir det tilsvarende hydroksyiminometyl-, dvs. oksim.forbindelser.
Mellomprodukter fremstilt etter ovenstående metoder
og ut fra de nevnte utgangsstoffer kan også overføres til hverandre innenfor den angitte ramme.
De farmakologisk anvendbare forbindelser av foreliggende oppfinnelse kan f.eks. brukes til fremstilling av farmasøytiske preparater hvori en virksom mengde av den aktive forbindelse fore-ligger sammen med anorganiske eller organiske, faste eller flyt-ende, farmasøytisk brukbare bærematerialer og drøyningsmidler som egner seg til enteral, parenteral eller topikal administra-sjon.
De farmasøytiske preparater fremstilles på forøvrig kjente måter, ved hjelp av vanlige blandings-, granulerings-
og drageringsmetoder, og inneholder mellom ca. 0,1 og 75$, spesielt mellom ca. 1 og 50% av de aktive forbindelser og kan om ønsket inneholde andre farmasøytisk aktive forbindelser.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere, og temperaturene er angitt i celsiusgrader.
Eksempel 1.
En blanding av 10 g a-(4-aminofenyl)-propionsyreetylester-hydroklorid, 15 g a,a'-dibrom-o-xylol, 16,5 g natriumkarbonat og 250 ml dimetylformamid kokes under omrøring og til-bakeløp i 5 timer. Etter avkjøling filtreres, filtratet inndampes under vakuum, fortynnes med.vann og ekstraheres med eter. Det organiske ekstraktet vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes i vakuum. Bunnfallet frafiltreres, omkrystalliseres fra etanol og opptas i en minimal mengde benzen. Oppløsningen fylles på en liten silikagelkolonne og elueres med benzen. Det første eluatet inndampes og residuumet krystalliseres om fra etanol og gir a- £~4-(2-isoindolino)-feny_l7-propionsyre-etylester
med formel
som smelter ved 111 - 113°C.
Eksempel 2.
En blanding av 1,8 g a-_/~4-(2-isoindolino)-fenyl7-propionsyre-etylester, 5 ml 50%- ig vandig natriumhydroksydopp-løsning, 25 ml vann og 100 ml etanol, kokes 1,5 timer vedtil-bakeløp og konsentreres under nedsatt trykk. Konsentratet fortynnes med vann, suspensjonen surgjøres med 6 N saltsyre til pH = 3 og ekstraheres med eddiksyreetylester. Det organiske ekstrakt tørkes, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Residuumet krystalliseres fra eddiksyreetylester og man får a-
som smelter ved 247 - 250°C.
Eksempel 3-
En oppløsning av 0,5 g a-/_ 4-(2-isoindolino)-fenyl/- propionsyre-etylester i 50 ml iseddik tildryppes 6 ml av en mettet oppløsning av klor i iseddik under omrøring, og blandingen inndampes under nedsatt trykk. Residuumet opptas i vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres med eter, det organiske ekstraktet tørkes, filtreres og inndampes. Inndamp-ningsresten kromatograferes på silikagel med en 1 : 1-blanding av benzen og heksan som bevegelig fase. Som hovedprodukt får man a-/~3-klor-4-(2-isoindolino)-fenyl7-propionsyre-etylester med formel
som har en Rf-verdi på 0,30 (utgangsstoffet: Rf = 0,26), og som sekundærprodukt a-/_ 3,5-diklor-4-(2-isoindolino)-fenyl/-propionsyreetylester med formel
med Rf = 0,395-
Eksempel 4.
På analog måte kan man under anvendelse av de agnede utgangsstoffer og eventuelt etter ekstra omdannelse fremstille følgende forbindelser: a- r" 3_klor-4- (l^-okso-2-isoindolinyl )-fenyJL7-propionsyreetylester, smeltepunkt 111-113°C, a-/~3-klor-4-(l-okso-2-isoindolinyl)-fenyl7-propionsyre, smeltepunkt 178-l80°C,
a-/_~4-(l-okso-2-isoindolinyl)-fenyl7-propionsyre-mety lester, smelte-
punkt 129-132°C,
a-/ 4- (l-okso-2-isoindolinyl) -f eny_l7-propionsyre-etylester, smeltepunkt 104-106°C,
a-/_ 4 - (l-okso-2-isoindolinyl) - f eny_l/-propionsyre-n-propylester, smeltepunkt 87-89°C,
a-/_ 4- (l-økso-2-isoindolinyl) - fenyl7-propionsyre-isopropylester, smeltepunkt 118-121°CJ
ot-/~4- (l-okso-2-isoindolinyl)-fenyl7-propionsyre-isobutylester, smeltepunkt 110-113°C,
a-/_ 3~klor-4-(2-isoindolinyl)- feny3.7-propionsyre-etylester, smeltepunkt 67-70°C og kokepunkt 190-200°C/0,4 mm Hg.
Eksempel 5 -
En blanding av 0,25 g magnesium, 10 ml tetrahydrofuran og 1 dråpe metyljodid blandes under omrøring dråpevis med en oppløsning av 3 g a- £~4-(2-isoindolinyl)-fenyl7-etyl-bromid i 5 ml tetrahydrofuran og blandingen kokes under tilbake-løp til reaksjonens opphør. Deretter lar man under kraftig om-røring i 5 minutter ved 0°C gjennomboble karbondioksyd, fortynner med vann, innstiller pH-verdien med saltsyre til 4 og ekstraherer med dietyleter. Det organiske ekstrakt tørkes og inndampes-. Residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester og gir <x-/"~2t (4-isoindolinyl)-feny_l/-propionsyre, smeltepunkt 247-250°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 2,4 g 4-(2-isoindolinyl)-acetofenon i 30 ml etanol blandes med 0,75 g natriumborhydrid og kokes under til-bakeløp i 2 timer, fortynnes deretter med vann og inndampes under nedsatt trykk. Man fortynner igjen med vann og ekstraherer med dietyleter, det organiske ekstrakt tørkes og inndampes under nedsatt trykk. Man får således a-/_ 4-(2-is'oindolinyl)-fenyl/- etanol.
En oppløsning av 2,5 g a-/_ 4-(2-isoindolinyl)-fenyl7-etanol i 20 ml benzen behandles med 0,43 g fosforpentaklorid op blandingen kokes i 2 timer under tilbakeløp og avkjøles. Man vasker med vann, tørker og inndamper under nedsatt trykk. Man får således ot-/~4- (2-isoindolinyl)-f eny3/7-etylbromid, som videreforarbeides uten rensning.
Eksempel 6.
En blanding av 2,7 g N,N-dimetyl-N-a-/~4-(2-isoindolinyl)-fenyl7-etylamin, 1,6 g metyljodid og 30 ml .vannfri etanol kokes i 15 minutter under tilbakeløp og fortynnes med dietyleter. Utfellingen inneholdende N,N,N-trimetyl-N-a-/~4-(2-isoindolinyl)-fenyl/-etyl-ammoniumjodid, frafiltreres og oppløses i den mini-male mengde 50#-ige vandige etanol. Oppløsningen blandes med 6,6 g kaliumcyanid, blandingen oppvarmes i 8 timer ved l60°C i et lukket kar. Etter avkjøling ekstraheres med dietyleter, det organiske ekstrakt tørkes, filtreres og inndampes. Man får således a-_/~4-(2-isoindolinyl)-f enyl7-propionitril. Infrarødt absorbsjonsspektrum: fremstående bånd ved 2110 cm ^.
Overnevnte produkt opptas i 25 ml etylenglykol og
9 ml av en 50^-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og blandingen kokes i 24 timer under tilbakeløp. Man avkjøler, fortynner med vann, vasker med dietyleter og innstiller med pH med saltsyre til 4. Man ekstraherer med eddiksyreetylester, det organiske ekstrakt tørkes, filtreres og inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får således ct-£~4-(2-isoindolinyl)-fenyl7-propionsyre, smeltepunkt 247-250°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 2,4 g 4-(2-isoindolinyl)-acetonfenon i 30 ml etanol blandes med 0,75 g natriumborhydrid og kokes under til-bakeløp i 2 timer, fortynnes deretter med vann og inndampes under nedsatt trykk. Man fortynner igjen med vann og ekstraherer med dietyleter, det organiske ekstrakt tørkes og inndampes under nedsatt trykk. Man får således a-/<->4-(2-isoindolinyl)-f eny_l/-etanol.
En oppløsning av 2,5 g a-/~4-(2-isoindolinyl)-fenyl7-.etanol i 20 ml benzen behandles med 0,43 g fosforpentaklorid og blandingen kokes i 2 timer under tilbakeløp og avkjøles. Man vasker med vann, tørker og inndamper under nedsatt trykk. Man får således a-/<->4-(2-isoindolinyl)-feny_l7-etylbromid, som videreforarbeides uten rensning.
En blanding av 3 g a-/_—4-(2-isoindolinyl)-f enyl7-etylbromid, 4,1 g dimetylamin-hydroklorid og 12 ml trietylamin oppvarmes i 3 timer i et lukket kar ved 100°C. Man avkjøler og filtrerer, filtratet inndampes under nedsatt trykk. Konsentratet fortynnes med en vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med dietyleter. Det organiske ekstrakt Cørkes og det inndampes under nedsatt trykk. Man får således N,N-dimetyl-N-a-/~4- (2-isoindolinyl) - f eny_l7-etylamin.
Eksempel7.
En blanding av 5 g 2-_/ 4-(2-isoindolinyl)-feny_l/- propanol, 4 g natriumhydroksyd og 50 ml vann haes under omrøring til en suspensjon av 6,5 g sølvnitrat, 1,8 g natriumhydroksyd og 60 ml vann. Etter 3 timer filtreres blandingen, filtratets pH innstilles med saltsyre til 5,5 og ekstraheres med dietyleter. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, filtreres og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester,
man får således a-/~4-(2-isoindolinyl)-feny].7-propionsyre, smeltepunkt 247-250°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av 89 g 4-acetylamino-acetofenon i
200 ml tetrahydrofuran haes dråpevis i en nitrogenatmosfære til en magnesiumjodidoppløsning, dannet av 13,4 g magnesium og 78,1 g metyljodid i 300 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen kokes i 18 timer under tilbakeløp og blandes etter avkjøling med 200 ml 10%-ig vandig saltsyre, man oppvarmer i to ytterligere timer, inndamper deretter og opptar residuet i vann. Blandingen ekstraheres med dietyleter og det organiske ekstrakt tørkes og inndampes. Residuet blandes med 100 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmes på dampbadet i en time. Oppløsningsmidlet avdampes azeo-tropt sammen med toluen og man får således 2-(4-acetylamino-fenyl)-propen.
En oppløsning av 67 g 2-(4-acetylamino-fenyl)-propen
i 100 ml dietylenglykol-dimetyleter blandes ved 0°C og under en nitrogenatmosfære med en blanding av 15 g natriumborhydrid, 61 g bortrifluorid-dietyleterat og 100 ml dietylenglykolmetyleter. Blandingen oppvarmes til 25°C, omrøres i 2 timer og blandes med isstykker. Man tilsetter 100 ml av en 3 N vandig natriumhydrok-sydoppløsning, blander i løpet av en time med 50 ml av en 30^-ig vandig hydrogensuperoksydoppløsning og omrører i 2 timer ved værelsestemperatur. Sjiktene adskilles, den vandige fase ekstraheres med dietyleter og de forenede organiske oppløsninger inndampes under nedsatt trykk. Man oppløser residuet i 100 ml etanol og tilsetter 100 ml av en 3 N vandig natriumhydroksydoppløs-ning, koker blandingen i 2 timer under tilbakeløp, avkjøler og ekstraherer med dietyleter. Det organiske ekstrakt tørkes og inndampes og gir 2-(4-amino-fenyl)-propanol.
En blanding av 15,1 g 2-(4-amino-fenyl)-propanol,
26,4 g a,a'-dibrom-o-xylen, 30 g natriumkarbonat og 200 ml dimetylformamid oppvarmes under omrøring i 4 timer ved 100°C. Etter avkjøling filtreres, filtratet inndampes under nedsatt
trykk og fortynnes med vann. Man ekstraherer med dietyleter, vasker det organiske ekstrakt med vann, tørker og inndamper.
Man får således 2- 1_ 4-(2-isoindolinyl)-feny_l7-propanol. Eksempel 8.
En blanding av 5 g cc-/_ 4-(2-isoindolinyl)-fenyl7-a-jnetyl-malonsyre-dietylester, 50 ml etanol og 40 ml av en 25%-ig vandig kaliumhydroksyloppløsning kokes i 4 timer under tilbake-løp og inndampes under nedsatt trykk. Residuet opptas i 50^-ig vandig svovelsyre og blandingen oppvarmes på dampbad i 10 minutter, pH-verdien innstilles med vandig natriumhydroksydoppløs-ning på 4 og ekstraheres med dietyleter. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra eddiksyreetylester og man får således 2-/~4-(2-isoindolinyl)-feny_l7-propionsyre, smeltepunkt 247-250°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 25 g 4-klornitrobenzen, 12,6 g av en 50#-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, 50 g a-metyl-malonsyre-dietylester og 150 ml heksametyl-fosfortriamid oppvarmes i 2\ dag ved 100°C. Etter avkjøling helles det ut på vann og ekstraheres med dietyleter, ekstraktet tørkes og inndampes og gir a-metyl-a-(4-nitrofenyl)-malonsyre-dietylester.
En oppløsning av 28 g a-metyl-a-(4-nitrofenyl)-malon-syre-dietylester i 150-.ml av en mettet oppløsning av klorhydro-gen i etanol blandes med 1,5 g av en 10#-ig palladium-på-kull-katalysator og hydreres ved 3 atmosfæreres trykk. Etter opphor av hydrogenopptaket frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes under nedsatt trykk og residuet opptas i vann. Blandingen gjøres basisk med en vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med dietyleter. Det organiske ekstrakt tørkes og inndampes, man får således ot-(4-aminofenyl)-a-metyl-malonsyre-dietylester.
En blanding av 5 g ot- (4-aminofen<y>l)-a-metyl-malon-syre-dietylester, 5,3 g a,a'-dibrom-o-xylen, 5 g natriumkarbonat og 120 ml dimetylformamid oppvarmes i 5 timer under omrøring ved 100°C. Etter avkjøling filtreres, filtratet inndampes under nedsatt trykk, konsentratet fortynnes med vann og ekstraheres med dietyleter. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes
og inndampes. Man får således ot-/<->4-(2-isoindolinyl)-feny_l7-malonsyre-dietylester.
Eksempel 9-
En blanding av 10 g a-(4-aminofenyl)-propionsyreetylester-hydroklorid, 15 g a,a'-dibrom-o-xylen, 16,5 g natriumkarbonat og 250 ml dimetylformamid kokes unåer omrøring og tiln bakeløp i 5 timer. Etter avkjøling filtreres, filtratet inndampes under nedsatt trykk, fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Utfellingen frafiltreres, omkrystalliseres fra etanol og opptas i en minimal ben-zenmengde. Oppløsningen opptrekkes på en liten søyle med silikagel og elueres med benzen. Det første eluat inndampes og residuet omkrystalliseres fra etanol og man får således a- £~ h-(2-isoindolinyl)-feny_l/-propionsyre-etylester med formel
som smelter ved 111-113°C.
Eksempel 10.
En oppløsning av 27,3 g 2-(4-bromfenyl)-isoindolin i
25 ml dietyleter haes dråpevis under omrøring i en nitrogenatmosfære til en suspensjon av 1,4 g litium i 100 ml dietyleter. Etter forbruk av litium filtreres blandingen gjennom glassull og filtratet haes dråpevis under omrøring i en nitrogenatmosfære til en oppløsning av 18 g a-brom-propionsyreetylester i 100 ml dietyleter. Etter 3 timers koking under tilbakeløp behandles med 100 ml av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, den organiske oppløsning adskilles, tørkes og inndampes. Residuet krystalliseres fra etanol og gir a-/~4-(2-isoindolinyl)-feny_l7-propionsyreetylester, smeltepunkt 111-113°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: En blanding av 5 g 4-bromanilin, 8 g ct,a'-dibrom-o-xylen, 9 g natriumkarbonat og 130 ml dimetylformamid kokes under omrøring i 5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling inndampes under nedsatt trykk og konsentratet fortynnes med vann og ekstraheres med dietyleter. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes og inndampes, det således dannede 2-(4-bromfenyl)-isoindolin videreforarbeides uten rensning.
Eksempel 11.
En blanding av 22,8 g etyl a-(4-amino-3-klorfenyl)-propionat, 19,8 g etyl 2-klormetylbenzoat, 15 ml trietylamin og ^OO ml <p>tannl hensettes naht<p>n nv<p>r ner fn-prtamnps 1 nnersnmf.. R<p>si-duet opptas i vann, blandingen ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med 5% saltsyre og vann, tørkes, filtreres og fordampes. Residuet opptas i 250 ml etanol, 100 ml 10$ vandig kaliumkarbonat tilsettes og blandingen fordampes langsomt i vakuum. Residuet opptas i vann, oppløsningen filtreres, filtratets pH justeres til 4 med saltsyre og ekstraheresmed etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes, og konsentreres for å gi a-/<_>—3-klor-4-(l-okso-isoindolino;-fenyl7-propionsyre med formel
Smeltepunkt ved l6l-l63°C.
Etylesteren herav koker ved 200-210°C70,4 mm Hg. Eksempel 12.
En blanding av 7,9 g etyl a-(4-aminofenyl)-propiohat og 8,3 g etyl 2-klormetylbenzoat tilbakeløpskokes under nitrogen i 1 time. Residuet omkrystalliseres fra heksan for å gi etyl a-jf~4-(1-oksoisoindolino)-fenyl7-propionat med formel
Smeltepunkt 104-106°C.
En blanding av 4,5 g herav, 1,6 g kaliumhydroksyd,
2 ml vann og 250 ml etanol tilbakeløpskokes under nitrogen i
2 timer og fordampes under nedsatt trykk. Residuet opptas i vann, oppløsningen vaskes med kloroform, surgjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet tørkes, fordampes og residuet omkrystalliseres fra etylacetat, for å gi den tilsvarende fri syre med smeltepunkt 208-210°C,
På analog måte fremstilles etyl 4-(1-oksoisoindolino)-fenylacetat, smeltepunkt lll-ll4°C og den tilsvarende fri syre med smeltepunkt 206-208°C,

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av de ifølge
    norsk patent nr. 132.199 fremstilte isoindolinyl-fenyl-propion-
    svrer med formel
    hvori gruppen betyr en isoindolinogruppe, som eventuelt
    kan være substituert med 1 oksogruppe, R-j_ betyr hydrogen eller
    eventuelt halogen, eller estere eller salter av slike forbind
    elser, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel
    hvori X2 betyr en primær aminogruppe eller en ester herav,
    omsettes med en forbindelse med formel
    hvori den bivalente rest A med et nitrogenatom har den i gruppen A^N ovenfor angitte betydning, eller et reaksjonsdyktig deri-
    vat herav eller et tilsvarende dehydratisert derivat herav,
    eller b) en forbindelse med formel
    hvori X^ betyr et hydrogenatom, omsettes etter Friedel-Crafts-
    reaksjon med en forbindelse med formel
    eller en ester hvori Y-^ betyr et halogenatom, eller c) en forbindelse med formel IV omsettes med en for-
    bindeIsemed formel
    eller en ester, idet en av gruppene X^ og Y-^ betyr et halogenatom og den andre betyr et alkalimetall eller metallorganisk gruppering, eller d) en forbindelse med formel IV, hvori X-^ betyr grupperingen med formel
    hvori Y2 betyr en metallisk rest,, omsettes med et metallfritt, reaksjonsdyktig derivat av karbon- eller manrsyre, eller e) en forbindelse med formel IV, hvori X-^ betyr grupperingen med formel
    hvori Y2 betyr en ammoniumgruppe eller en fri hydroksygruppe eller et halogenatom omsettes med et metallcyanid eller f) i en forbindelse med formel IV, hvori X^ betyr grupperingen med formel
    hvori Y-j betyr en metylgruppe, omdannes Y-j ved oksydasjon eller omleiring i en fri karboksygruppe,. eller g) i en forbindelse med formel IV, hvori X-^ betyr en fri eller en i esterform foreliggende gruppe med formel
    hvori Yjj betyr en karboksygruppe, avspaltes Y^ ved pyrolyse, eller h) en forbindelse med formel IV, hvori X-^ betyr en acetylgruppe, behandles med svovel i nærvær av ammoniakk eller et primært eller sekundært amin, eller i) en forbindelse med formel IV, hvori X-^ betyr en
    gruppering med formel
    omdannes ved hydrolyse, alkoholyse, ammonolyse eller aminolyse, eller j) en forbindelse med formel IV, hvori X-^ betyr en gruppering med formel
    hvori Hal betyr et halogenatom, behandles med et sterkt alkalisk middel eller et oppløselig sølvsalt,
    og/eller en dannet ester eller et dannet salt med et hydrogenatom i a-stilling metalliseres eller omsettes med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formel R^-OH og/eller dannede forbindelser halogenerer den aromatiske rest Ph og/eller, hvis ønskelig, overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse og/eller, hvis ønskelig, oppdeles en dannet isomerblanding i de enkelte isomere.
NO3751/69A 1969-07-18 1969-09-19 NO135938C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO135938B true NO135938B (no) 1977-03-21
NO135938C NO135938C (no) 1977-06-29

Family

ID=25289436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3751/69A NO135938C (no) 1969-07-18 1969-09-19

Country Status (8)

Country Link
CH (13) CH577480A5 (no)
ES (1) ES381910A2 (no)
FI (1) FI54106C (no)
NO (1) NO135938C (no)
PL (6) PL116729B1 (no)
SE (1) SE394670B (no)
SU (1) SU520040A3 (no)
ZA (1) ZA704666B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021005320A2 (pt) 2018-12-17 2021-06-15 Remegen Co., Ltd. ligante para conjugados de anticorpo-fármaco e seu uso

Also Published As

Publication number Publication date
CH605792A5 (no) 1978-10-13
CH585727A5 (no) 1977-03-15
CH577482A5 (no) 1976-07-15
PL97082B3 (en) 1978-02-28
PL116729B1 (en) 1981-06-30
CH579541A5 (no) 1976-09-15
CH579548A5 (no) 1976-09-15
NO135938C (no) 1977-06-29
PL99354B1 (pl) 1978-07-31
PL116504B1 (en) 1981-06-30
CH585724A5 (no) 1977-03-15
PL99355B1 (pl) 1978-07-31
ZA704666B (en) 1971-03-31
CH585726A5 (no) 1977-03-15
CH585725A5 (no) 1977-03-15
FI54106C (fi) 1978-10-10
SE394670B (sv) 1977-07-04
FI54106B (fi) 1978-06-30
CH584690A5 (no) 1977-02-15
SU520040A3 (ru) 1976-06-30
ES381910A2 (es) 1973-01-16
PL116578B1 (en) 1981-06-30
CH577481A5 (no) 1976-07-15
CH585722A5 (no) 1977-03-15
CH577480A5 (en) 1976-07-15
CH585723A5 (no) 1977-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3484445A (en) Derivatives of chromone-2-carboxylic acid
US4057573A (en) New hydroaromatic compounds
US3953490A (en) Preparation of (3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetonitrile
US3362988A (en) Alkanoylnaphthyloxy-carboxylic acids
US3880916A (en) Cycloaliphatic acids
NO135938B (no)
SU856382A3 (ru) Способ получени циннолин-3-ил-карбоновых кислот или их солей
US4393008A (en) 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof
US3936467A (en) Hydroxyalkylenimino-phenyl-acetic acids
US3301859A (en) Cinchoninic acids and use in process for quinolinols
NO128222B (no)
NO142218B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater
SU764609A3 (ru) Способ получени производных бензимидазолкарбамата
NO137201B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser med profylaktisk og terapeutisk virkning
EP0000152B1 (en) Oxaminic acids and esters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4009172A (en) 2,3,3A,6,7,7A-Hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-ones
CN110003111B (zh) 一种2-芳基-3-醚基-3-吡唑丙烯腈类化合物的制备方法
NO171499B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6-dihydro-4h-cyklo-penta(b)tiofen-6-karboksylsyre-derivater
US3291805A (en) Method for the production of hydroxypicolinic acid
US4029664A (en) Process for interconversion of heteroyohimbane alkaloids
US3598861A (en) 2-(5&#39;-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof
US3962342A (en) Bromination process
US3320306A (en) Process for the preparation of 4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy alkanoic acids by decarboxylation
NO137546B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive bifenylpropionsyrer og derivater herav
EP0041576B1 (en) 1-(2,6-dichlorophenyl)-2-quinolinoneimine-3-carboxylic acid, production process therefor and anti-inflammatory and analgesic composition containing the compound