NO139736B

NO139736B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 3alfa,17a-diacetoksy-2beta,17beta-bis(1-alkylpiperidino)-d-homo-5alfa-androstan-dihalogenider

Info

Publication number: NO139736B
Application number: NO753616A
Authority: NO
Inventors: Andor Fuerst; Marcel Mueller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1974-10-29
Filing date: 1975-10-28
Publication date: 1979-01-22
Also published as: HU174161B; LU73655A1; FI53711B; DE2547739A1; SE413248B; FR2289175A1; AU8541875A; FR2289175B1; CA1050009A; AR212436A1; DK485975A; ES442142A1; NO753616L; NL7512661A; NZ178817A; JPS51125267A; FI53711C; IE42058L; CH602794A5; FI752825A7

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye 3a , 17a-diacetoksy-2(3,173-bis- (1-alkyl-piperidino)-D-homo-5a-androstan-dihalogenider med den generelle formel I

hvor R^" betegner alkyl med 1-4 karbonatomer og X betegner klor, brom eller jod idet fremgangsmåten er karakterisert ved det som er angitt i krav l's karakteriserende del.

Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor R^" er metyl og spesielt er dibromidene foretrukket.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved behandling av eh forbindelse med den generelle formel II med et alkylhalogenid med 1-4 karbonatomer, fortrinnsivs metylbromid i et egnet oppløsningsmiddel og etterfølgende opparbeiding av reaksjonsblandingen, f.eks. ved inndampning av oppløsningen og kromatografi og/eller omkrystallisering av inndampningsresten.

De her foreliggende forbindelser har verdifulle farmakolo-giske egenskaper. De har en særlig sterk innflytelse på

det autonome nervesystem idet de blokkerer den neuromusku-lære transmissjon og virkningens varighet er relativt kort hvilket er sterkt ønskelig og fordelaktig. Dertil forår-saker de ikke frigjøring av histamin og ingen blodtrykks-senkning. Forbindelsene kan derfor i likhet med de depolari-sasjonshemmende muskelrelaksanter av kurare-typen anvendes 1 anestesin og kan gir på i og for seg kjent måte, fortrinns-vis ved intravenøs injeksjon, idet det i begynnelsen hensikts-messig gis en dose i størrelsesorden 1 - 50 mg, fortrinnssvis 2 - 25 mg eller 5-10 mg som kan tilføyes ytterligere doser på 1 - 5 mg eller lavere.

De her omvandlede forbindelser kan f.eks. også anvendes i sjokkterapien og for senkning av muskeltonus ved krampetil-stander i den tversstripede muskulatur.

Ved undersøkelse av 3a , 17a|3-diacetoksy-23,17fJ-bis (1-metylpiperidino)-D-homo-5a-androstan-dibromid (forbindelse A) med hensyn til muskelrelekserende virkning hos narkotiserte katter fås de resultater som er angitte nederunder i tabell I. I forhold til den strukturelt nærmestliggende kjente forbindelse, 3a, 17(3-diaceotksy-2|3,163-bis-piperidino-5a-androstan-dimeto-bromid som er kjent under nevnet Pancuroniumbromid og er beskrevet i dansk patent nr. 114.688, utmerker forbindelsen A seg ved å ha kortere virkningstid med samme virkningsstyrke hvilket er en sterkt ønsket terapeutiske effekt. Resultatene av sammenlikningsforsøkene fremgår av nedenstående tabell I.

n betegner antall forsøk.

På grunn av de særlige fordeler som er forbundet med 3a,17a(3-diacetoksy-33,173-bis(1-metylpiperidino)-D-homo-5a-androstan-dibromid og 3a , 17aa-diacetoksy-23,173-bis (1-metylpiperidino) - D-homo-5a-androstan-dibromid går foretrukne utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ut på at 3a,17a3~ diacetoksy-23,173-dipiperidino-D-homo-5a-androstan omsettes med metylbromid til 3a, 17a3-diacetoksy-23,17|3-bis (1-metylpiperidino)-D-homo-5a-androstan-dibromid, eller at 3a,17aa-diacetoksy-23/173-dipiperidino-D-homo-5a-androstan omsettes med metylbromid til 3a,17aa-diacetoksy-23/173-bis(1-metylpiperidino) -D-homo-5a-androstan-dibromid.

De her omfattede forbindelser kan f.eks. anvendes i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem i blanding med et egnet, farmasøytisk, organisk eller uorganisk, inert bæremateriale.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anskueliggjøres nærmere ved de følgende eksempler:

Eksempel 1

En losning av 225 mg 3a ,17a(3-diacetoksy-2(3,17(3-dipiperidino-D-homo-5a-androstan i 2 ml acetonitril og 2 ml metylbromid ble oppbevart 170 timer ved romtemperatur. Deretter ble losningsmidlet fordampet under nedsatt trykk og resten kromatografert på aluminiumoksyd (akt. III). Rent 3a ,17a3-diaceotksy-2p,173-bis- (l-metylpiperidinio) -D-homo-5a-androstan-dibromid lot seg eluere med isopropanol-eddikester 2:1, som etter omkrystallisering fra metylenklorid-aceton smeltet ved 250-251°C.

[a]^ = +51° (c = 0,1 i. dioksan) .

Fremstilling av utgangsmaterialet: 33-hydroksy-D-homo-androstan-17-on ble katalysert med etylen-glykol/p-toluolsulfonsyre til 17a,17a_etylendioksy-33-hydroksy-D-homo-androstan, smeltepunkt 196-198°C. Denne forbindelsen ble overfort med p-tosylklorid/pyridin i 3-tosylatet, som etter oppvarming i dimetylsulfoksyd i nærvær av kalium-tertiær-butylat ga forbindelsen 17a,17a-etylendioksy-D-homo-5a-androst-2-en. Dette ble hydrolysert med p-toluolsulfonsyre i aceton-vann til . D-homo-5a-androst-2-en-17a-on, smeltepunkt 131-132°C, [a]^<5> = 0° og derfra ble oppnådd med eddiksyreanhydrid i dioksan og kata-lytisk mengde perklorsyre 17a-acetoksy-D-homo-5a-androsta-2,17(17a)-dien med smeltepunkt 140-142°C. Ved omsetning av denne forbindelsen med m-klorperbenzosyre i eter ble 17ap-acetoksy-2a,3a; 17a,17aa-diepoksy-D-homo-5a-androstan, smeltepunkt 183-186°C, [a]^<5>° = +52° oppnådd.

15,0 g 17ap-acetoksy-2a,3a^l7a,17aa-diepoksy-D-homo-5a-androstan ble oppvarmet med 75 ml piperidin og 25 ml vann 17 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til halv-parten i vakuum, blandet med 200 ml isvann, surgjort med kons. saltsyre og ekstrahert med eter. Den sure, vandige losningen ble stilt alkalisk med 2N natronlut og deretter ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. Dette ekstraktet vasket man med vann, torket med pottaske og dampet losningsmidlet vekk i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra aceton. Man oppnår rent 3a-hydroKsy-23,173-dipiperidino-D-homo-5a-androstan-17a-on med smeltepunkt 215-220°C. [a]^<5>° = -5°.

En losning av 350 mg 3a-hydroksy-2p,17p-dipiperidino-D-homo-5oc-androstan-17a-on i 2 ml tetrahydrofuran og 1 ml metanol ble blandet med en losning av 165 mg natriumborhydrid i 0,5 ml vann. Losningen ble holdt 24 timer ved romtemperatur og så blandet med 20 ml vann. Den krystalline utfelningen ble fra-filtrert, torket i vakuum og kromatografert med eter-heksan over aluminiumoksyd. Med eter-heksan 5:1 ble rent 23,17(3-dipiperidino-3a,17ap-dihydroksy-D-homo-5a-androstan, smeltepunkt 225-227°C, eluert. [a]^<5>° = +19° (c = 0,1 i dioksan).

420 mg 3a,17a3-dihydroksy-23,17p-dipiperidino-D-homo-5a-androstan ble oppvarmet med 1 ml addiksyreanhydrid 60 minutter ved.90°C Reaksjonslosningen ble inndampet til torrhet i vakuum og resten kromatografert på aluminiumoksyd. Med benzol kunne tynnsjikt-kromatografi sk rent , amorft 3a,17ap-diacetoksy-2p,17p~dipiperi-dino-D-homo-5a-androstan elueres. [a]^<5>° = -13° (c = 0,1 i dioksan).

Eksempel 2

En blanding av 92 mg 3a,17aa-diacetoksy-23,173-dipiperidino-D-homo-5a-androstan, 1 ml acetonitril og 1 ml metylbromid ble oppbevart 250 timer i lukket apparatur ved romtemperatur. Reaksjonslosningen ble så inndampet til torrhet under forminsket trykk og resten kromatografert over aluminiumoksyd (akt. III). Rent 3a,17aa-diacetoksy-23,173-bis-(1-metylpiperidindo)-D-homo-5a-androstan-dibromid ble eluert som fargelbst skum med eddikester-isopropylalkohol (4:1). [a]p5 = +28° (c = 0,1 i dioksan).

Fremstilling av utgangsmaterialet: 3p,17ap-dihydroksy-D-homo-5a-androstan sulfoklorid ble omsatt i pyridin til 3p , 17a(3-ditosyloksy-D-homo-5a-androstan som ved oppvarming i dimetylsulfoksyd i nærvær av kalium-tertiær-butylat gikk over i det amorfe D-homo-5a-androsta-2,17(17a)-dien

([a]^ = +66°) . Denne forbindelsen ble omsatt i eter med m-klorperbenzosyre og ga som hovedprodukt 2a,3a$17a,17aa-diepoksy-D-homo-5a-androstan, smeltepunkt 172-173°C (metanol) , [oc]^5 <= >+26° (c = 0,1 i dioksan). Som biprodukt ble oppnådd amorft 2a,3a517p,17aa-diepoksy-D-homo-5a-androstan, [a]^ = +39°.

En blanding av 200 mg 2a,3a517a,17aa-diepoksy-D-homo-5a-androstan, 1 ml piperidin og 0,3 ml vann ble oppvarmet 26 timer under tilbakelop. For opparbeiding ble helt i isvann, surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert to ganger med eter. Den sure, van-dig losningen ble så stilt alkalisk med fortynnet natronlut og ekstrahert med metylenklorid. Dette ekstraktet ble vasket med vann, torket med- Na2S0^ og inndampet under forminsket trykk.

Man kromatograferte resten på aluminiumoksyd (akt. III). Med eter og 2% metanol ble rent 3a,17aa-dihydroksy-23,173,dipiperi-dino-D-homo-5a-androstan med smeltepunkt 197-199°C (aceton-heksan) eluert. [a]^° = +22° (c = 0,1 i dioksan).

200 mg 3a,17aa-dihydroksy-23,17p-dipiperidino-D-homo-5a-andros-tan og 0,5 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet 2 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet til torrhet under forminsket trykk og resten kromatografert over aluminiumoksyd (akt. II). Rent, amorft 3a,17aa-diacetoksy-23,173-dipiperidino-D-homo-5a-androstan ble eluert med benzol. [a]D = +16 (c = 0,1 i dioksan).

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3a,17a-diacetoksy-23,173-bis(1-alkylpiperidino)-D-homo-5a-androstan-dihalogenider med den generelle formel I

hvor R betegner alkyl med 1-4 karbonatomer og X betegner klor, brom eller jod,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II omsettes med et alkylhalogenid med 1-4 karbonatomer i et egnet oppløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3a,17a3-diacetoksy-23,173-dipiperi-dino-D-homo-5a-androstan omsettes med metylbromid til 3a,17a&-diacetoksy-23,173-bis(1-metylpiperidino)-b-homo-5a-androstan-dibromid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3a,17aa-diacetoksy-23,173-dipiperidino-D-homo-5a-androstan omsettes med metylbromid til 3a,17aa-diacetoksy-23,173-bis(1-metylpiperidino)-D-homo-5a-androstan-dibromid.