NO143221B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO143221B
NO143221B NO752806A NO752806A NO143221B NO 143221 B NO143221 B NO 143221B NO 752806 A NO752806 A NO 752806A NO 752806 A NO752806 A NO 752806A NO 143221 B NO143221 B NO 143221B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
dimethoxybenzyl
diphenylmethyl
melting point
piperazine
Prior art date
Application number
NO752806A
Other languages
English (en)
Other versions
NO143221C (no
NO752806L (no
Inventor
Richard Cyrus
Manfred Raschack
Original Assignee
Knoll Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Ag filed Critical Knoll Ag
Publication of NO752806L publication Critical patent/NO752806L/no
Publication of NO143221B publication Critical patent/NO143221B/no
Publication of NO143221C publication Critical patent/NO143221C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater,
spesielt med antiarytmisk virkning.
De hittil i praksis anvendte antirytmika har uønskede bi-
virkninger som f.eks. en negativ innflydelse på hjertets sammentrekningskraft. Bruken av disse preparater er derfor ikke uproblematisk (jfr. f.eks. Murtz et al., Med.Mschr.
24, 239 - 245 (1970); Bleifeld et al., Dtsch .Med .Wschr. 96,
671 - 680 (1971)). Videre har de bare en kort virkningstid,
slik at det gjennom de nødvendige hyppige inntak i korte tidsavstander oppstår ytterligere sikkerhetsrisiko for pa-
sientene. Det er derfor ønskelig å forføye over substanser som ikke oppviser disse ulemper.
Det ble nu funnet at visse piperazinderivater er godt egnet
til behandling av hjertesykdommer. Gjenstand for oppfinnelsen er fremstilling av piperazinderivater med den generelle formel
I
hvor
betyr et hydrogenatom eller en difenylmetylrest, hvis fenylgrupper i para-stilling kan ha et hydrogenatom erstattet med et kloratom,
1*2 betyr et hydrogenatom, en rettlinjet alkylrest med 1-8 karbonatomer, en alkenylrest med 3-4 karbonatomer, en N-disubstituert alkylaminoalkylrest med 4-8 karbonatomer, ;en hydroksylalkylrest med 2-4 karbonatomer, en 3,4,5-trimetoksybenzoyl- eller pyridin-karbonylalkoksyrest med 2-4 karbonatomer i alkoksyresten, en karbonylalkoksy- ;rest med 2-4 karbonatomer, en alkanoylgruppe med 1-4 karbonatomer eller karbetoksymetylenresten og ;R., betyr alkylrester med 1-4 karbonatomer, samt deres salter ;med fysiologisk anvendelige syrer. ;Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I og deres salter med fysiologisk anvendbare syrer består deri, at man reduserer forbindelser med den generelle formel ;;hvor R^, R^ og R^ har forannevnte betydning med en metallorganisk forbindelse og derefter, hvis R^ eller R2 i de således oppnådde produkter er hydrogen, eventuelt innfører ;den aktuelle substituent på nitrogenet og overfører de således oppnådde forbindelser, eventuelt i sine salter med fysiologisk anvendbare syrer. ;Reduksjonen av piperazinoderivatene til de tilsvarende piper-aziner lar seg gjennomføre med komplekse hydrider, som f.eks. litiumaluminiumhydrid eller dibutylaluminiumhydrid i etere, fortrinnsvis dietyl- eller diisopropyleter, eller cykliske etere som tetrahydrofuran eller dioksan. Det anbefales å arbeide ved høyere temperaturer, fortrinnsvis kokepunktstem-peratur for de anvendte løsningsmidler. ;Alkyleringen av piperazin-ring-systemet med substituerte eller usubstituerte difenylmetylhalogenider finner sted spesifikt på nitrogen i posisjon 1. De anvendte halogenider er fortrinnsvis bromider og klorider, løsningsmiddelet er fortrinnsvis aromatiske karbohydrater som benzen, toluen og xylen eller lavtkokende ketoner som aceton, metyletylketon, diisobutylketon. Også f.eks. dimetylformamid og heksametyl-fosforsyretriamid er egnet; temperaturene ligger fortrinnsvis mellom 25 og 130°C. Det anbefales å tilsette basiske kondensasjonsmidler som tertiære organiske baser eller alkali-karbonat, som kalium- eller natriumkarbonat. ;En alkylering av nitrogenatomet i 4-stilling kan utfores på analogt vis. Ved anvendelse av alkylklorider respektive bromider anbefales dog tilsats av natrium- eller kaliumjodid og å anvende et lite overtrykk på ca. 1,5 til 10 atmosfære. ;Det består videre den mulighet å acylere piperazin-ring-systemet med acylhalogenider, anhydrider eller estere på nitrogenatomet i 4-stilling og å redusere acyleringsproduktefte i alifatiske eller cykliske etere - som diétyleter, dioksan eller tetrahydrofuran - ved hjelp av komplekse hydrider til de tilsvarende alkylderivatene. ;En metylgruppe kan også innfores på nitrogenatomet i 4-stilling, idet man omsetter piperazinene i egnede løsningsmidler som f.eks. aromatiske karbohydrater eller halogenerte karbohydrater i nærvær av en baseifortrinnsvis trietylamin med kloretylformiat ved lav temperatur. ;Piperazinderivatene lar seg videre hydroksyalkylere med alkylen-oksyder på nitrogenatomet i 4-stilling. Som løsningsmiddel tjener blandinger av lavtkokende alkoholer og aromatiske hydrokarboner, fortrinnsvis metanol og benzen i forholdet 2:1. Reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig ved 25 - 80°C og ved et trykk på 3-5 atmosfærer. ;Under disse reaksjonene på nitrogenatom 4 må nitrogenatom 1 enten allerede være substituert ved resten R^ eller beskyttet av en maskeringsgruppe som senere atter blir avspaltet, da det ellers vil finne sted samme reaksjon på nitrogenatom 1 som på nitrogenatom 4. ;Foresteringen av hydroksyalkylgruppen utfores under dannelse ;av alkalisaltene i aprotiske løsningsmidler som diftetylforma-mid, heksametylfosforsyreamid ved anvendelse av metallhydrider eller -amider, som natriumhydrid eller natriumamid, ved temperaturer på 80 - 100°C. Ved å tilsegne et egnet syreklorid ;får man de tilsvarende hydroksyalkylestere. ;De nye forbindelsene er i besittelse av en god antiarytmisk virksomhet ved hjertefunksjonsforstyrrelser av forskjellige genese og lokalisasjon. ;De blir godt resorbert og kan også anvendes oralt profylaktisk. ;De virker mindre sterkt negativt inotrop enn noen kjente antiarytmika. ;De virker i antiarytmiske doseringer praktiskt talt ikke blod-trykksenkende. ;De antagoniserer virkningen av vasokonstriktorisk virkende biogene aminer. ;Som særlig virksomme har de forbindelser vist seg, hvor R betyr difenylmetylresten og R^ et hydrogenatom, en alkyl- eller hydroksyalkylrest. Blant disse er 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin fremtredende. ;Utgangsmaterialene som er nodvendig for reaksjonen er hittil ikke beskrevet i litteraturen. Fremstillingen av dem utfores på kjent måte. Noen eksempler på dette utfores i det fSigende. ;Fremstilling av utgangsmaterialer ;I ;A) 126,6 g 3,4-dimetoksybenzyl-a-alanin-metylester loses i ;250 ml toluen og omsettes med 58,3 g friskt destillert benzal-dehyd} reaksjonsopplosningen varmes under tilbakelop i en vannavskiller. Etter 1 time blir løsningsmiddelet avdampet i vakuum, den rå benzalesteren lost i 300 ml metanol og hydrert med Raney-nikkel. Etter 2 timer blir katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet til torrhet i vakuum. Under rbring og iskjoling omsettes med 167 ml 4 n-saltsyre. Etter kort tid begynner hydrokloridet av N-benzyl-3,4-dimetoksybenzyl-oc-alanin-metylester å krystallisere (smeltepunkt = 185°C). Hydroklo-' ridet blandes med 170 ml vandig ammoniumhydroksydlosning og 250 ml toluen og rores. Den organiske fasen adskilles, vaskes halogenfritt med vann og torkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet får man 154 g (90% av teorien) N-benzyl-(3,4-dimetoksybenzyl)-a-alanin-metylester som en olje, som stivner krystallinsk. Smeltepunkt 43-45°C. Ved å anvende optisk aktivt utgangsmaterial får man i samme utbytte (D)-N-benzyl-3 ,4-dimetoksybenzyl-oc-alanin-metylester. ;Smeltepunkt, „ 53-55°C: smeltepunkt „_._ 197-199°C (H„0) ;on°p base, HCL 2 ;[a]£ = -82,2° (c = 1, metanol) ;og (L) -N-benzyl-3 ,4-dimetoksybenzyl-oc-alanin-metylester. ;Smeltepunktbase 54-55°C- smeltepunkt 197-199°C. ;[oc]p° = +82,6° (c = 1, metanol) ;B) 18,6 g N-benzyl-3,4-dimetoksybenzyl-oc-alanin-metylester løses i 26 ml iseddik, kjøles til 5°C og tilsettes 3,6 g is og 4,9 g 35 % formaldehydløsning. ;I lopet av 1 time lar man en losning av 4,5 g kaliumcynaid i 8,8 ml vann dryppe til ved 5-10°C. Etter 1 time blir reaksjonssatsen rort 18 timer ved 40°C og deretter kjolt til 0°C. De utfelte krystallene ble frafiltrert, vasket med 20 ml isvann og torket. Man oppnår 18,9 g (95,3% av teorien) N-benzyl-N-cyanometyl-3,4-dimetoksybenzyl-a-alanin-metylester med smeltepunkt 94-96°C (metanol). ;Tilsvarende får man i samme utbytte (D)-N-benzyl-N-cyanometyl-3 ,4-dimetoksyf enyl-oc-alanin-metylester, smeltepunkt 108°c (metanol). ;[a]^°°C <=><->15,1° (c = 1, metanol) ;og (L)-N-benzyl-N-cyanometyl-3,4-dimetoksyfenyl-a-alanin-metylester ;Smeltepunkt 109°C ;[cc]p° C +15,2° (c = 1, metanol) ;C) I en autoklav blir 38,2 g N-benzyl-N-cyanometyl-3,4-dimetoksybenzyl-a-alanin-metylester, 200 ml toluen, samt 400 ml metanol mettet med ammoniakkgass og en teskje vannfritt Raney-kobolt oppvarmet til 40°C. Så tilforer man et trykk ;100 atmosfære hydrogen. Etter 1-2 timer er reaksjonen av-sluttet. Deretter filtreres og filtratet inndampes. Resten blir omkrystallisert med metanol. Man oppnår 32,5 g (91,7% ;av teorien) 3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-benzyl-piperazinon- (2). (Smeltepunkt 14 9°C). ;Analogt får man med samme utbytte: (D)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl )-4-benzyl-piperazinon-(2). Smeltepunkt 183 C. ;[<xj<£>° C = -24,1° (c = 1? metanol) ;og ;(L)-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2). ;(Smeltepunkt 183°C) ;[a]J° C = +24,1°. (c = 1; metanol) ;D) 13,4 g 3-metyl-3 (3,4-dimetoksybenzyl)-4-benzylpiperazinon- ;(2) blir suspendert i 80 ml iseddik og hydrert med vannstoff ;ved hjelp av palladium på kull'ved romtemperatur. Etter 30 minutter frafiltreres katalysatoren, og løsningsmiddelet avdes-tilleres under forminsket trykk. Resten loses i 25 ml kloroform og blandes med 20% ammoniumhydroksydlosning til sterk alkalisk reaksjon. Etter adskillelse av den organiske fasen blir denne tre ganger, med hver gang 10 ml, vann ekstrahert. Kloroformfasen inndampes under forminsket trykk til torrhet og befris for resten av vannet ved tilsats av toluen og avdestillasjon av denne i vakuum. Det oppnås 9,9 g (99,5% av teorien) 3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl )-piperazinon-(2). Smeltepunkt 147-148°C (isopropanol). ;I samme utbytte oppnår man analogt (D) 3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl )-piperazinon-(2). ;Smeltepunkt 68-70°C (dietyleter). ;[ct]p° = +41,9° (c = 1, metanol) ;og (L)-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-piperazinon-(2). Smeltepunkt 68-70°C (dietyleter). ;[oc]^° = -41,8° (c = 1, metanol). ;II ;7,7 g 3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazinon-(2) blir suspendert i 77 ml torr dimetylformamid, blandet med 8,2 g torr kaliumkarbonat og tildryppet under roring en losning av 4,3 g metyljodid i 8 ml dimetylformamid. Etter videre roring i 12 timer filtreres, og filtratet inndampes. Resten loses med 30 ml metylenklorid og filtreres. Losningen blir vasket halogenfritt med vann og løsningsmiddelet avdestillert. Det blir en olje tilbake som loses under koking i 80 ml diisopropyleter. Ved avkjøling utkrystalliserer 6,6 g (81,6% ;av teorien) 3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazinon-(2) (smeltepunkt 95°C). ;Analogt får man med samme utbytte: (D)-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl )-4-metyJ-piperazinon-(2) smeltepunkt 124-126°C (isopropanol). [ct]^° <C>= -49° (c = 1$ metanol) og (L)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-m<g>tyl-piperazinon-(2). Smeltepunkt 126°C (isopropanol). [«O^0 C= +49,3°C (c = 1^ metanol) ;III ;A) 4,8 g 50% natriumhydrid i mineralolje suspenderes i 100 ml torr dimetylformamid, og ved romtemperatur under roring tildryppes 35,4 g 3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-benzyl-3-metyl-piperazinon-(2) lost i 100 ml torr dimetylformamid under h<y>drqqenutvikling. ;Det rbres videre i 10 minutter ved 40°C. I lbpet av 20 minutter tildryppes en losning av 25 g difenyImetylbromid i lOO ;ml torr dimetylformamid. Etter 60 timers roring ved romtemperatur frafiltreres det dannede natriumbromid. Filtratet blir inndampet, tatt opp i benzen og filtrert. Filtratet blir konsentrert, og resten omkrystallisert med diisopropyleter. ;Man oppnår 49,5 g (95% av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2). (Smeltepunkt 158-159°C). ;Analogt får man med samme utbytte: (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) og (L)-l-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-benzyl-piperazinon- (2). Begge substansene blir ikke isolert rene, men bearbeidet videre som råprodukt. B) 36 g 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) loses i 200 ml iseddik, blandes med 2 g 10% palladium på kull, og hydrogen presses på ved romtemperatur. Etter 1 time frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes og resten fordeles mellom lOO ml kloroform og 20 ml konsentrert ammoniumhydroksydlosning. Etter adskillelse av den organiske fasen blir denne ekstrahert to ganger med 20 ml vann og inndampet til torrhet. Den krystal-line resten blir omkrystallisert av isopropylalkohol. Man får 19,35 g (90% av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl ) -piperazinon- (2 ) med et smeltepunkt på 143°C. ;Tilsvarende får man i samme utbytte: (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3 ,4-dimetoksybenzyl) -piperazinon- (2). Smeltepunkt 166°C (isopropanol) ;[a]^° C = +16,5° (c 1$ metanol) ;og ;(L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazinon-(2), smeltepunkt 167°C (isopropanol) ;[<x]q° C = -16,4°C (c =1-, metanol) ;C) Til en suspensjon av 6,55 g natriumhydrid-dispersjon i mineralolje og 200 ml torr dimetylformamid tildryppes under roring 39,8 g 3-metyl-3-(3,4-dimetyoksybenzyl)-piperazinon- (2) i 200 ml torr dimetylformamid. Etter 30 minutter blir en lbsning av 39,5 g difenylmetylbromid i 100 ml torr dimetylformamid raskt dryppet til reaksjonslosningeni og satsen blir rort videre 65 timer ved romtemperatur. ;Reaksjonsblandingen blir inndampet, lost i 200 ml kloroform og vasket halogenfritt med vann. Etter avdestiliasjon av løsnings-middelet i .vakuum får man en honningfarget olje, som blir omkrystallisert i isopropanol. Man får 43 g (69% av teorien) l-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazinon-(2) ;(smeltepunkt 142°C). ;Analogt får man med samme utbytte: (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-piperazinon-(2 ) f ;smeltepunkt 166°C (isopropanol) ;[a]p°°<C> = +16,5° (c = 1; metanol) ;°g ;(L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazinon-(2), smeltepunkt 167°C (isopropanol) ;[a]£°°C = -16,3° (c = 1* metanol)
D) På i og for seg samme vis erholdes 1-(p-klor-fenyl-fenyl-metyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazinon- (2) f Smeltepunkt 95°C (diisopropyleter);
samt
(D)-1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-
piperazinon-(2), smeltepunkt 148°C (isopropanol)
[oc]20 = +26o (c = 1; metanol)
og
(L)-1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-piperazinon-(2). Smeltepunkt 147°C (isopropanol)
[a]2° c = -26,2° (c 1} metanol).
IV
7,9 g 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazinon- (2 ), (jfr. Ule), blir lost i 100 ml torr aceton og blandet med 5,5 g tort kaliumkarbonat. Under roring ved romtemperatur tildryppes 2,8 g.metyljodid i 30 ml tort aceton i lopet av 2 timer. Man filtrerer etter 12 timers roring ved romtemperatur og filtratet inndampes. Den oljeaktige resten loses i 100 ml toluen, vaskes halogenfritt med vann og inndampes. Man får en olje som blir omkrystallisert i diisopropyleter. Man får 6,5 g (79,6% av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl )-4-metyl-piperazonon-(2). Smeltepunkt 122°C.
Analogt oppnår man: (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazinon-(2)-hydroklorid$ smeltepunkt 168-170°C (etanol)
[;<x]£° C = +33,3° (c = 1-, kloroform)
og
(L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazinon-(2)-hydroklorid5 smeltepunkt 170°C (etanol)
C = -33,2° (c = 1; kloroform) (D)-1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazinon-(2)-hydroklorid ;
smeltepunkt 180-182°C (aceton-dietyleter)
o
[a]2° = +12,5° (c = 1; metanol)
(L)-l- (p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-mety1-piperazinon-(2)-hydroklorid 5
smeltepunkt 180-182°C (aceton-dietyleter)
o
[ct]£° C -12,3° (c = 15 metanol)
Eksempel 1
13,2 g 3-rnetyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl) -piperazinon- (2), (jfr. ID), loses i 200 ml absolutt tetrahydrof uran og i lopet av 1 time under roring dryppes til en kokende suspensjon av 5,5 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter 3 timer blir det overskytende reduksjonsmiddel, samt det dannede kompleks spaltet og de uorganiske saltene frafiltrert. Filtratet inndampes og den tilbakeblivende oljen destilleres
i vakuum. Man får 188-190°C (0,05 torr) 11,2 g (90% av teorien) 3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin.
Analogt oppnår man med samme utbytte:
(D)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin
(kokepunkt 178-180°C, 0,05 torr)
[oc]p° = +15,5° (c = 1; metanol)
og
(L)-3-mety1-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin
(kokepunkt 178-181°C^ 0,05 torr)
[a]£° c = _15,6° (c = 15 metanol)
Eksempel 2
25 g 3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin^ (jfr. eksempel 1), loses i 150 ml aceton, blandes med 2 7,6 g kaliumkarbonat og 0,5 g kaliurnjodid og oppvarmes under roring til koking. Reaksjonslosningen tilsettes 27,6 g difenylmetylbrcmid i 50
ml aceton. Deretter varmes 5 timer under tilbakelop. Det uorganiske saltet blir frafiltrert og filtratet inndampet. Resten blir opptatt i 100 ml toluen og vasket tre ganger med 10 ml vann. Den organiske fasen inndampes i vakuum til torrhet. Den oljeaktige resten blir lost i 50 ml dietyleter.
Ved avkjbling utkrystalliserer 35,4 g (85% av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin (smeltepunkt 123°C).
Analogt får man med samme utbytte: (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin, smeltepunkt 138°C (diisopropyleter)
[<x]p° C +19,5° (c 1} metanol)
og
(L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin, smeltepunkt 139°C (diisopropyleter)
[cc]<20> C -19,1° (c 1-, metanol)
Eksempel 3
Omsetter man ifolge eksempel 2 3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin med p-klorfenyl-fenylmetylklorid i metyletylketon, oppnår man etter 12 timers reaksjonstid 1-(p-klorfenyl-fenyl-metyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin i 80% utbytte. Hydrokloridet har smeltepunktet 235-237°C (isopropanol).
Analogt oppnår man med samme utbytte (D)-1-(p-klorfenyl-fenyl-metyl)-3-metyl-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin som glassaktig stivnet hydrat. Vannbestemmelse ifolge Karl Fischer viser at produktet inneholder 10 mol vann.
[oc]p° C <=><+>9° (c = 2,2; metanol)
I samme utbytte får man også (L)-1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin som glassaktig stivnet harpiks uten definerbart smeltepunkt.
[al20 C = -15,4° (c = 1,5: metanol)
Eksempel 4
6,4 g 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin, (jfr. eksempel 2), loses i 60 ml aceton og blandes med 4,2 g tort kaliumkarbonat. Under god roring ved 25°C tildryppes en losning av 2,2 g metyljodid i 20 ml aceton. Reaksjonsblandingen rores i 12 timer ved romtemperatur. Man filtrerer, inndamper filtratet, rorer resten med 50 ml toluen og filtrerer. Toluenlosningen vaskes halogenfritt med vann og inndampes til torrhet. Det blir en honninggul' olje tilbake som loses i 50 ml dietyleter. Etter innledning av hydrogenklorid blir det dannede dihydroklorid frafiltrert, vasket to ganger med 20 ml dietyleter, torket og omkrystallisert av etylalkohol. Man
oppnår 6,2 g (80% av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl )-4-metyl-piperazin, (smeltepunkt 193°C).
Analogt oppnår man med samme utbytte som krystallinsk base: (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin^ smeltepunkt 102°C (diisopropyleter)
20°C o
[a]D = -20,5° (c = 1$ metanol) og
(L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin, smeltepunkt 101°C (diisopropyleter)
[oc]D 20° = +20,5° (c = 1; metanol).
Analogt oppnås:
a) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybgnzyl)-4-etyl-piperazin, smeltepunkt 122°C (isopropanol) [<x]^° <C>= -16°
(c = 15 metanol).
a ) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-etyl-piperazin, smeltepunkt 123 o C (isopropanol) [oc]D 20 = +16,3o
(c = 1 ; metanol).
b) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-n-propyl-piperazin, smeltepunkt 100°C (isopropanol) [a]^0 C
-13,5° (c = 1; metanol).
b1) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-Q n-propyl-piperazin, smeltepunkt 101°C (isopropanol) [oe]20 C = +13,1° (c = 1; metanol).
c) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-n-but^l-piperazin, smeltepunkt 96°C (diisopropyleter)
[a]20 = -13,8° (c = 1; metanol).
) (L)-i-difenylmetyl-3-metyl-3-_( 3,4-dimetoksybenzyl)-4-n-butyl-piperazin, smeltepunkt 95°C (diisopropyleter)
[a]20 C = +14° (c = 1; metanol)
g) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-allyl-piperazin-dihydroklorid. Smeltepunkt 2 2 7°C (etanol)
[a]20 C = +20,5° (c = 1: kloroform)
g1) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-allyl-piperazin-dihydroklorid. Smeltepunkt 227°C (etanol)
[a]<20> C = -20,5° (c = 1: kloroform)
h) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-(l-yl-2-buten)-giperazin-dihydroklorid. Smeltepunkt 212°C
(etanol) [a]<20> C = -18° (c = 1: kloroform)
h1) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-(l-yl-2-buten)-giperazin-dihydroklorid. Smeltepunkt 212°C (etanol) [a]<20> C = +18° (c = 1; kloroform)
i) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-(N-dietylaminoetyl)-piperazin-trihydroklorid-, smeltepunkt 211°C
(isopgopanol)
\ a] l?. C = -18,5° (base) (c = 1: kloroform)
L J 334 nm ' 7
i1) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-(N-dietylaminoetyl)-piperazin-trihydroklorid :
smeltgpunkt 210°C (isopropanol)
r<xloo>iC = +18,8° (base) (c = 1: kloroform)
L J 334 nm ' 7
j) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-(N-dietylaminopropyl)-piperazin-trihydroklorid :
smeltgpunkt 190°C (isopropanol)
\ oc] l2, C = -16,4 ■ (base) (c = .1: kloroform)
L J Jo4 nm ' 7
j ^) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-(N-dietylaminopropyl)-piperazin-trihydroklorid :
smeltepunkt 193°C (isopropanol)
f cc] C = +16,1 (base) (c = ls kloroform)
L J334 nm ' 1
k) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-karbetoksymetylen-piperazin-dihydroklorid, 2,5 1^0
smeltgpunkt 148-150°C (etanol)
[a]334Cnm = +17>3° (c = 15 metanol)
k^) (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-karbetoksymetylen)-piperazin-dihydroklorid, 2,5 H^O
smeltgpunkt 150°C (etanol)
ral??.C = -17,5° (c = 1: metanol)
L J334 nm ' 7
1) 1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin-dihydroklorid. HO
o
smeltepunkt 175-177 C (isopropanol)
1^) (D)-1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksy-benyl)-4-metyl-piperazin-dihydroklorid:
smeltgpunkt 204°C (isopropanol)
ra]o?/.C = -9,3° (c = ls metanol)
L J 334 nm ' 7
1^) (L)-1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl )-4-metyl-piperazin-dihydroklorid s
smeltgpunkt 204°C (isopropanol)
^a^334Cnm = +9'8 (c = 17 metano1)
Eksempel 5
21.6 g l-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin?
(jfr. eksempel 2), loses sammen med 5,2 g trietylamin i 200 ml torr toluen. Deretter tildryppes en losning av 5,4 g kloretylformiat i 50 ml toluen under roring. Påfolgende rores videre 2 timer. Etter filtrasjon blir filtratet vasket halogenfritt med vann og inndampet til torrhet. Som rest får man en gulaktig olje som omkrystalliseres fra diisopropyleter. Man oppnår 22.7 g (94% av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl ) -4-karbetoksy-piperazin (smeltepunkt 113°C).
Analogt får man med samme utbytte: (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-karbe-toksy-piperazini smeltepunkt 101°C (diisopropyleter)
[a]^0 = +10° (c = 1; metanol)
(L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-karbe-toksy-piperazin: smeltepunkt 102°C (diisopropyleter)
[«]d° ° = -10?4° (c = 1; metanol)
(D)-1- (p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-karbetoksy-piperazin-hydroklorid:
smeltepunkt 156°C (isopropanol)
r -,20 C o .
LaJD = +12,0 (c = 1: metanol) (L)-l-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksyfeny1)-karbetoksy-piperazin-hydroklorid:
smeltgpunkt 15 7°C (isopropanol)
[oe]<20> = -12,2° (c = li metanol)
Eksempel 6
21,5 g 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin, (jfr. eksempel 2), loses i 200 ml torr toluen, tilsettes 5,2 g trietylamin og blandes under roring med en losning av 4,1 g acetylklorid i 50 ml torr toluen. Deretter rores ennå 8 timer. Det blir filtrert og filtratet vaskes halogenfritt med lite vann og dampes inn. Det blir en olje tilbake som omkrystalliseres fra diisopropyleter.
Man får 20,7 g (90,5% av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-acetyl-piperazin (smeltepunkt 116°C).
Analogt får man med samme utbytte: (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-acetyl-pipergzin (smeltepunkt 152°C) (isopropanol)
[a]20 = +8,4° (c = 1; metanol) og
(L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-acetyl-piperazin. Smeltepunkt 153°C (isopropanol)
[a]20 C = -8,5° (c = 1: metanol).
Eksempel 7
50 g 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin, (jfr. eksempel 2), blir lost i 200 ml benzen og 400 ml metanol og oppvarmet 48 timer i en trykkbeholder med 60°C under tilsetning av 22 g etylenoksyd. Derpå inndampes løsningen til torrhet,. Resten loses i 500 ml dietyleter, blandes med 60 ml 2n-HCl og rores kraftig. Den organiske fasen adskilles og vaskes halogenfrdtt med vann. Det vandige syreekstraktet blir gjort alkalisk med ammoniumhydroksydlosning, ekstrahert med dietyleter, denne torkes, filtreres og løsningsmiddelet av-destilleres. Det oppnås 54 g (98% av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksyetyl-piperazin som en fargeløs harpiks.
Ved å rore sammen med vann får man et fast produkt som lar seg torke i luft og inneholder 1 mol vann.
Analogt får man: (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksyetyl-piper<g>zin. Fast produkt uten definert smeltepunkt, utbytte 87%
[a]20 C = +9,0° metanol)
(dihygroklorid): smeltepunkt 208°C (etanol)
[a]<20> c _5,8° (c <=> 6,7-, metanol)
(L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksyetyl-pipergzin. Fast produkt uten definert smeltepunkt, utbytte 85%
[a]<20> = -9,1° (c = 1: metanol)
(dihydroklorid): smeltepunkt 209°C (etanol)
[ a] £ orPc = +5,6 o (c = 6,7: metanol)
1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksyetyl-piperazin. Smeltepunkt 121°C (metanol)
(D)-1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksyetyl-piperazin. Fast produkt uten definert smeltepunkt^
[a]20 C = -14,8° (c = 1: metanol)
(L)-1- (p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksyetyl-piperazin som fast produkt uten definert smelte-punktfi
[a]<20> C <=><+>14,1° (c li metanol)
Eksempel 8
4,3 g 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-hy-droksyetyl-piperazin) (jfr. eksempel 7), dryppes under roring til en suspensjon av 0,44 g natriumhydrid i mineralolje i 20 ml tort dimetylformamid og oppvarmes til 80°C. Etter 1
time blir en losning på 2,1 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 10 ml tort dimetylformamid dryppet til, og suspensjon blir rort 2 dager ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmiddelet blir resten lost i 100 ml toluen, vasket halogenfritt med lite vann og inndampet. Den oljeaktige resten loses 100 ml dietyleter, dihydrokloridet fremstilles med hydrogenklorid, filtreres og omkrystalliseres med isopropanol. Man oppnår 5 g (74,4% av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3 ,4-dimetoksybenzyl) -4-(3- (3 ,4 ,5-trimetoksybenzoyl-oksyetyl)-piperazin-dihydroklorid (smeltepunkt 202°C).
På samme vis får man 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl ) -4-(3- (pyridin-3-karbonyl-oksyetyl) -piperazin (trihydro-klorid) smeltepunkt 210°C (metanol) og 1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3- (3 ,4-dimetoksybenzyl) -4-(3- (pyridin-3-karbonyl-oksyetyl)-piperazin-trihydroklorid ^
smeltepunkt 188°C (etanol).
Analogt oppnår man:
1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-(3-(3 ,4 ,5-trimetoksybenzoyl-oksyetyl)-piperazin som glassaktig stivnet harpiks uten definert smeltepunkt.
Eksempel 9
Omsetter man, som beskrevet i eksempel 7, (D)-1-difenylmetyl-3-mety1-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin under samme beting-elser med propylenoksyd, får man (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-(2-hydroksypropyl)-piperazin (dihydroklorid)
smeltgpunkt 217-219°C (etanol)
<[a]>365<C>nm " 9 ' X° (c = ^ metanol>
Analogt får man: (L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4- (2-hydroksypropyl)-piperazin (dihydroklorid)
smeltgpunkt 218-2 20°C (etanol)
[a]365Cnm = +9'3° (c = X' metanol)
(D)-1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-propanol-(2)-piperazin (dihydroklorid)
smeltgpunkt 219-222°C (etanol)
l>l365Cnm="4'2° (c = ^ metano1)
(L)-1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4- propanol-(2)-piperazin (dihydroklorid)
smeltgpunkt 220-222°C (etanol)
Tal20 C = +4,4° (c = 1: metanol)
Eksempel 10
Til en suspensjon av 11,6 g litiumaluminiumhydrid i 1600 ml torr tetrahydrofuran blir under omroring ved kokepunktet tildryppet en losning av 55,6 g 3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazinon-(2), (jfr. eksempel 2), i 300 ml torr tetrahydrofuran i lopet av 2 timer, og reaksjonslosningen blir oppvarmet ennå 1 time under omroring ved kokepunktet. Etter forsiktig tilsetning av vann blir det uloselige frafiltrert, og filtratet inndampet til torrhet og destillert. Ved 163-165°C/5.10-2 torr destillerer 48,5 g (92% av teorien) 3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin over.
På samme vis og med samme utbytte oppnår man: (D)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin, kokepunkt 164-166°C (0,7 torr)
[a]20 C = -22,9° (c = 1; metanol) og
(L)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin, kokepunkt 164-166°C (0,5 torr)
[a]<20> = +22,7° (c = 1: metanol)
Eksempel 11
13,3 g 3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin^
(jfr. eksempel 10), oppvarmes med 13,8 g tort kaliumkarbonat, samt 0,1 g kaliumjodid i 75 ml tort aceton til kokepunktet og blandes under tilbakelop og omroring med 12,3 g difenylmetylbromid i 25 ml tort aceton. Etter 5 timer avkjoles, filtreres og filtratet inndampes til torrhet. Den oljeaktige resten blir opptatt i 150 ml toluen og vasket halogenfritt med vann. Den organiske fasen inndampes og den oljeaktige resten loses i 120 ml dietyleter. Etter innledning av hydrogenklorid blir det dannede dihydroklorid frafiltrert, vasket med dietyleter og omkrystallisert fra en liten mengde etylalkohol. Det oppnås 13,7 g (85% av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin-dihydroklorid (smeltepunkt 193°C).
Tilsvarende oppnår man med samme utbytte: (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-pipergzin (diisopropyleter) smeltepunkt 102°C
[a]20 C = -20,4° (c = 1: metanol)
(L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-pipergzin (diisopropyleter) smeltepunkt 102°c
20 C „o
LaJD = +20,2 (c = 1; metanol).
Analogt ble de i eksempel 4 a, a^ til j, j^, samt 1^ til 1 oppnådd ved substanser fremstilt.
Eksempel 12
8,6 g 1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-piperazinon-(2 )7 (jfr. 3 c), loses i 80 ml absolutt tetrahydrof uran og dryppes ved kokepunktet i lopet av 2 timer til en rort suspensjon av 2,3 g litiumaluminiumhydrid i 80 ml tetrahydrofuran. Suspensjonen varmes videre 6 timer ved tilbakelop og omroring. Etter forsiktig tilsats av vann og filtrasjon blir løsningsmiddelet avdestillert. Det oppnås en olje som omkrystalliseres fra dietyleter. Man oppnår 7,7 g (92,5%
av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin. Smeltepunkt 123°C.
Analogt og med samme utbytte ble fremstilt: (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin (diisgpropyleter) smeltepunkt 136°C
(>.Id° ° = +19>5° (c = li metanol)
(L)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin (diisgpropyleter) smeltepunkt 137°C
[«]d° C = -19>8° (c = li metanol)
Med samme metode får man de i eksempel 3 beskrevne 1-(p-klorfenyl-fenylmetyl)-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-pipera-ziner i form av sine racemater, samt de optiske antipoder.
Eksempel 13
22,2 g 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazinon-(2), (jfr. 4), loses i 200 ml torr tetrahydrof uran og dryppes under omroring i lopet av 2 timer til en kokende suspensjon av 5,75 g litiumaluminiumhydrid i 400 ml torr tetrahydrofuran og varmes 3 timer videre ved kokepunktet. Etter forsiktig tilsats av vann filtreres og filtratet inndampes. Den tilbakeblivende oljen opparbeides analogt eksempel 4. Man får 20 g (80% av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin i form av dihydrokloridet. Smeltepunkt 192°C (etanol). På analogt vis får man de i eksempel 4 inntil j, j og 1 til 1^ fremstilte forbindelser. Man får på analogt vis (D)-1-difenylmetyl-3-(3,4-dietoksybenzyl)-4-metyl-piperazin; smeltepunkt 105-107°C
(diisgpropyleter)
[a]20 C = -22,3° (c = Is metanol), samt
(L)-1-difenylmetyl-3-(3,4-dietoksyfenyl)-4-metyl-piperazin; smeltgpunkt 107° (diisopropyleter)
[a]<20> C = +15,5° (c = 1; metanol)
Eksempel 14
9,16 g (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-acetyl-piperazinn (jfr. eksempel 6), loses i 150 ml torr tetrahydrofuran og dryppes under omroring i lopet av 2 timer til en suspensjon av 2,3 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml torr tetrahydrofuran og holdes videre 3 timer ved kokepunktet. Etter forsiktig tilsats av vann filtreres og filtratet inndampes. Den tilbakeblivende oljen omkrystalliseres i lite isopropanol. Man får 7,2 g (81% av teorien) (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3- (3,4-dimetoksybenzyl)-4-etylpiperazin; smeltepunkt 122°C
o
[a]<20> C = -16,1° (c = 1; metanol)
På analogt vis får man de i eksempel 4 under a1, b - c1? samt i - j nevnte forbindelser.
Eksempel 15
14,5 g l-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-karbetoksy-piperazin, (jfr. eksempel 5), løses i 170 ml tørr tetrahydrofuran og dryppes under omrøring i løpet av 2 timer til en kokende suspensjon av 3,42 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml tørr tetrahydrofuran og holdes 2 timer videre ved kokepunktet. Efter forsiktig tilsats av vann filtreres fra og filtratet inndampes. Den tilbakeblivende oljen opparbeides analogt eksempel 4. Man får 12,4 g (82 % av teorien) 1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin i form av dihydrokloridet. Smeltepunkt 192°C (etanol).
På analogt vis får man de i eksempel 4 nevnte begge anti-podene, samt de i eksempel 4 oppførte forbindelsene 1 -
Den terapeutiske effekt av de fremstilte forbindelsene vil fremgå av det efterfølgende: Påvisningen av den antiarytmiske virkning hos de nye forbindelser skjedde ved eksperimenter på dyr ved bestemmelse av den funksjonelle refraktærtiden til venstre hjerteforkammer hos marsvin ved hjelp av paret elektrisk stimulering etter metoden til Govier W. C, J. Pharmacol. Exp. Therap. 148, 100 - 105 (196 5). I denne forsøksanordningen utmerker de allerede anvendte antiarytmika med forskjellig kjemisk struktur og forskjellige terapeutiske angrepspunkter på mennesker seg alle ved en forlengelse av den funksjonelle refraktærperioden. Metoden muliggjør dertil å måle substansenes virkninger på kontraksjonskraften til hjertemuskelen [Reuter und Heeg, Nauny Schmiedeberg's Arch. Pharmak. 268, 323 - 333 (1971); Zetler und Strubelt, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmak. 271, 335 - 345
(1971)].
Forsøkene med substansene skjedde ved hjelp av opptil 30 enkelt-fqrsøk. For dosevirkningssammenhengene ble lineære regresjons-funksjoner beregnet [A. Lindner: Statistische Methoden, 3. oppi. Birkhåuser Verlag, Basel (1969)], idet man benyttet de maksimale prosentuelle avvik fra utgangsverdien i tidsrom opptil 60 min. etter tilsetning åv forsøkssubstansen til badevæsken.
I tabell 1 er i spalte I oppført de optiske isomere for en av de nye forbindelser og kjente antiarytmika. I spalte II er den antiarytmiske virkning, i spalte III den inotrope virkning og i spalte IVden terapeutiske bredde av forbindelsene gjengitt. ED25 er ^en v:'-r^:ec^ose som forlenger refraktærtiden med 25% hhv. senker kontraksjonskraften med 25%. Fra tabellen ser man at de nye substanser til dels er de kjente substanser overlegne med hensyn til virksomhet. Dertil har de en bedre sikkerhets-avstand mellom den ønskede rytmeregulerende virkning og den uønskede påvirkning på kontraktiliteten til hjertet (spalte
III) .
Tabell 2 viser den antiarytmiske virksomhet hos de nye forbindelser sammenlignet med det kjente Ajmalin.
Den antiarytmiske virkning hos de nye forbindelser kan også bekreftes ved eksperimentelt fremkalte hjerterytmeforstyrrelser hos intakte forsøksdyr: infunderer man intravenøst Akonitin på rotter, viser det seg sterke forstyrrelser av hjerteslagrekke-følgen i elektrokardiogrammet så som ekstrasystoler, ventrikulære tachykardier og kammerflagring hhv. -flimring, som til slutt fører til forsøksdyrenes død. Ved forbehandling med de nye legemidler kan man forhindre at disse truende hjerteryt-miske forstyrrelser opptrer hhv. forsinker dem ved kontinuer-lig Akonitin-tilførsel. Denne eksperimentelle arytmimodell er prøvet med hensyn til signifikans ved hjelp av allerede kli-nisk utprøvde standardterapeutika og godt egnet for dyreeks-perimentell karakterisering av antiarytmika [Bianchi et al., Arzneim. Forsch. 18<_>, 845 - 850 (1968); Haas und Busch, Arzneim. Forsch. 18, 401 - 407 (1968); Haas et al. Arzneim. Forsch. 21, 1392 - 1399 (1971); Marmo, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmakol. 269, 231 - 247 (1971); Strubelt et al., Naunyn-Schmiede-berg^ Arch. Pharmakol. 271, 346 - 360 (1971)]. Tabell 3 viser resultatene av prøving av (D)-1-difenyl-metyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin. ED25°9 ED50 er ^e intra~ venøse doser i mg/kg som muliggjør en økning på 25% hhv. 50%, inntil forekomst av ekstrasystoler, ventrikulære tachykardier og kammerflagringer, av appliserbare Akonitin-doser overfor Akonitin-kontrollen.
Videre har de nye forbindelser sammenlignet med de substanser som hittil ble anvendt i terapien for samme indikasjon en utmerket langtidsvirkning. Behandler man f.eks. rotter per-oralt med 4 00 mg/kg (D)-1-difenyl-metyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl) -4-metyl-piperazin, trenger man ennå 8 timer etter administrering av substansen - i sammenligning med ubehandlede dyr - frem til forekomst av ekstrasystoler en 68% - frem til forekomst av ventrikulære tachykardier en 75% og frem til be-gynnelse av kammerflagring en 70% høyere dose Akonitin. De tilsvarende verdier for prokainamid ligger ved 16, 12 og 29%.
Piperazinderivatene og saltene deres med fysiologisk fordrage-lige syrer bør gis oralt og parenteralt. Dosen bør ligge på ca 0,5 - 5,0 mg/kg og dag ved intravenøs hhv. intramuskulær applikasjon og ved ca..2 - 20 mg/kg og dag ved oral anvendelse. De kjente galeniske formuleringer så som tabletter, dragéer, kapsler og løsninger er egnet for applikasjon.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater med den generelle formel hvori r betyr et hydrogenatom eller en difenylmetylrest, hvis fenyl grupper i para-stilling kan ha et hydrogenatom erstattet med et kloratom, r2 betyr et hydrogenatom, en rettlinjet alkylrest med 1-8 kar bonatomer, en alkenylrest med 3-4 karbonatomer, en N-disubstituert alkylaminoalkylrest med 4-8 karbonatomer, en hydroksyalkylrest med 2-4 karbonatomer, en 3,4,5-trimetoksy-benzoyl- eller pyridin-karbonylalkoksyrest med 2-4 karbonatomer i alkoksyresten, en karbonylalkoksyrest med 2-4 karbonatomer, en alkanoylgruppe med 1-4 karbonatomer eller karbetoksymetylenresten og R betyr alkylrester med 1-4 karbonatomer, samt deres salter med fysiologisk anvendelige syrer, karakterisert ved at man reduserer forbindelser med den generelle formel hvor R^, R^ og R^ har forannevnte betydning med en metallorganisk forbindelse og deretter, hvis R^ eller R_ i de således oppnådde produkter er hydrogen, eventuelt innfører den aktuelle substituent på nitrogenet og overfører de således oppnådde forbindelser, eventuelt i sine salter med fysiologisk anvendbare syrer.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av (D)-1-difenylmetyl-3-metyl-3-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-piperazin ifølge krav 1, karakterisert ved at man reduserer en forbindelse med formel II med (D)-konfigurasjon hvor R-^ betyr difenylmetyl, R^ metyl og R2 metyl eller en karbonylalkoksyrest med 2-4 karbonatomer med en metallorganisk forbindelse.
NO752806A 1974-08-12 1975-08-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater NO143221C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2438725A DE2438725A1 (de) 1974-08-12 1974-08-12 Piperazinderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO752806L NO752806L (no) 1976-02-13
NO143221B true NO143221B (no) 1980-09-22
NO143221C NO143221C (no) 1981-01-02

Family

ID=5923040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO752806A NO143221C (no) 1974-08-12 1975-08-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3996360A (no)
JP (1) JPS5143775A (no)
AR (1) AR207473A1 (no)
AT (1) AT342601B (no)
BE (1) BE831406A (no)
CA (1) CA1060446A (no)
CH (1) CH627458A5 (no)
CS (1) CS191940B2 (no)
DD (1) DD123340A5 (no)
DE (1) DE2438725A1 (no)
DK (1) DK142871C (no)
ES (1) ES440208A1 (no)
FI (1) FI61698C (no)
FR (1) FR2281764A1 (no)
GB (1) GB1470362A (no)
HU (1) HU172817B (no)
IE (1) IE41450B1 (no)
IL (1) IL47890A (no)
LU (1) LU73190A1 (no)
NL (1) NL7509427A (no)
NO (1) NO143221C (no)
PL (1) PL99592B1 (no)
SE (1) SE410455B (no)
SU (1) SU583754A3 (no)
ZA (1) ZA754846B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4031216A (en) * 1974-08-12 1977-06-21 Knoll A.G. Chemische Fabriken 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines
DE2604845A1 (de) * 1976-02-07 1977-08-18 Knoll Ag Neue piperazinderivate
FR2493316A1 (fr) * 1980-11-06 1982-05-07 Science Union & Cie Nouveau procede de preparation des (trialcoxy benzyl)-1 piperazines et notamment de la (trimethoxy-2', 3', 4' benzyl)-1 piperazine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH82A (fr) * 1889-01-10 Grandjean Eugene Francois Loui Nouveau système de raquette-coqueret pour montres de tous calibres
US2997473A (en) * 1958-07-05 1961-08-22 Nederlansche Combinatie Voor C New 2-substituted piperazine derivatives with central stimulating activity

Also Published As

Publication number Publication date
PL99592B1 (pl) 1978-07-31
SE7508993L (sv) 1976-02-13
CA1060446A (en) 1979-08-14
CH627458A5 (de) 1982-01-15
AR207473A1 (es) 1976-10-08
NO143221C (no) 1981-01-02
DD123340A5 (no) 1976-12-12
FI61698B (fi) 1982-05-31
ES440208A1 (es) 1977-03-01
CS191940B2 (en) 1979-07-31
US3996360A (en) 1976-12-07
IL47890A (en) 1979-10-31
DK325975A (da) 1976-02-13
SE410455B (sv) 1979-10-15
ATA618775A (de) 1977-08-15
ZA754846B (en) 1976-10-27
IL47890A0 (en) 1975-11-25
GB1470362A (en) 1977-04-14
SU583754A3 (ru) 1977-12-05
DK142871C (da) 1981-09-21
FI752281A7 (no) 1976-02-13
FI61698C (fi) 1982-09-10
FR2281764B1 (no) 1979-08-10
FR2281764A1 (fr) 1976-03-12
JPS5143775A (no) 1976-04-14
AT342601B (de) 1978-04-10
BE831406A (fr) 1976-01-15
NO752806L (no) 1976-02-13
AU8388975A (en) 1977-02-17
HU172817B (hu) 1978-12-28
NL7509427A (nl) 1976-02-16
LU73190A1 (no) 1976-03-02
DK142871B (da) 1981-02-16
IE41450B1 (en) 1980-01-02
DE2438725A1 (de) 1976-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2927924A (en) Novel phenethyl-substituted piperazines
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP0242851B1 (de) N-(2&#39;-Aminophenyl)-benzamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen
EP3303293A1 (en) Ror gamma (ror ) modulators
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
US4191765A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
NO167658B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater.
PL110397B1 (en) Method of producing new phenylethylamines
US3988468A (en) 7-Methoxy-6-thiatetracyclines and their preparation
US3103516A (en) J-tertiaryaminq-lower alkyl-jb-meta-
GB1569251A (en) Pyridobenzodiazepines
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
NO143221B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater
US4731376A (en) 2-(-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl))-amino derivatives
EP0657455A1 (en) Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them
JPS6047255B2 (ja) ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US3530126A (en) N-heterocyclic substituted cyclohexanes
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4118494A (en) Substituted 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-thiones
US4031216A (en) 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
EP0052311A1 (en) 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof
US4492710A (en) Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture
US3373163A (en) N-methyl-piperazides of alicyclic and heterocyclic carboxylic acids