NO143664B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dibenzofuranforbindelser - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved frem-

stilling av farmasøytisk anvendelige forbindelser med den ge-

nerelle formel

hvor R betyr halogen, A hydroksy, lavere alkoksy,

amino eller mono- eller di-lavere - alkylamino-lave-

re-alkoksy, X og Y betyr hydroaen eller lavere alkyl,

og salter av disse.

Forbindelsene av formel I og de farmasøytisk anvendelige salter

av disse er anti-inflammatorisk, analgetisk og anti-rheuma-

tisk virksomme.

De ikke-farmasøytisk anvendelige salter kan pa i og for seg

kjent måte overføres til forbindelser av formel I eller til far-masøytisk anvendelige salter av disse.

innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "lavere alkyl" rettkjedete eller forgrenete hydrokarbongrupper med 1-7 karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, propyl,

isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, neopentyl, nentyl eller heptyl. Uttrykket "lavere alkoksy" betyr lavere alkyl-

etergrupper, i hvilke den lavere alkylgruppe har foran an-

gitte betydning, som f.eks. metoksy, etoksy, pronoksy, isopro-

poksy, butoksy eller pentoksy.

Uttrykket "halogen" betyr alle halogener, d.v.s. brom, klor, fluor og jod, hvor brom og klor er foretrukket.

Eksempler på mono-lavere-alkylaminogrupper er metylamino og etylamino. Eksempler på di-lavere-alkylaminogrupper er dimetyl-amino og dietylamino. Eksempler på amino-lavere-alkoksyqru<p>per

■er aminometoksy og aminoetoksy. Eksempler på mono-lavere-alkyl-amino-lavere-alkoksygrupper er metylaminometoksy og etylamino-etoksy. Eksempler på di-lavere-alkylamino-lavere-alkoksygrupper er dimetylaminometoksy og dietylaminoetoksy. Eksempler på di-lavere-alkylsulfamoylgru<p>per er dimetylsulfamoyl og dietylsul-famoyl.

på grunn av særlig sterk anti-inflammatorisk aktivitet, fore-trekkes 8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyren i form av sitt racemat eller i form av sine optisk aktive isomerer, samt 8-klor-dibenzofuran-3-eddiksyre. Forbindelsene av formel I og deres salter kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er karakterisert ved at man

a) omsetter en forbindelse av den generelle formel

hvor R, A, X og Y har foran angitte betydninger,

med et aromatiseringsmiddel, eller

b) klorerer eller bromerer en forbindelse av den generelle formel

hvor A<1> er hydroksy eller lavere alkoksy, og

X og Y har foran angitte betydninger,

til den tilsvarende forbindelse av formel I, hvor R betyr klor eller brom, og A gruppen A"'', eller

c) samtidia reduserer og forsåper en forbindelse av den generelle formel

hvor R<1> betyr klor eller brom, og Z karbo-lavere-alkoksy, til den tilsvarende forbindelse av formel I, hvor R betyr gruppen R og C(X,Y)-CO-A karboksymetyl, eller d) omsetter en forbindelse av den generelle formel

hvor R<1> har foran angitte betydning,

i nærvær av svovel med et lavtkokende amin og forsåper den erholdte forbindelse til den tilsvarende syre av formel I, hvor R betyr gruppen R<1> og C(X,Y)-CO-A karboksymetyl, eller

e) for fremstilling av en syre av formel I, hvor A betyr hydroksy, forsåper en ester av formel I, hvor A betyr lavere

alkoksy eller en forbindelse med formel

hvor R, X og Y har ovennevnte betydning,

hvoretter man, hvis ønsket, i en syre av formelen I overfører en hydroksyrest A til en aminrest, eller forestrer en syre av formelen I, hvor A betyr hydroksy eller et salt av denne med en base, eller i en slik syre eller et slikt salt overfører

resten A til mono- eller di-lavere-alkyl-amino-lavere-alkoksy, eller alkylerer en forbindelse med formel I, hvor A betyr lavere alkoksy, og minst en av restene X og Y betyr hydrogen, til den tilsvarende forbindelse av formel I, hvor minst en av restene X og Y betyr lavere alkyl, eller overfører en syre med formelen I til et salt, eller skiller et oppnådd racemat av formelen I

i de optisk aktive isomerer og isolerer den ønskede isomer.

Forbindelsene av formelen II kan ved omsetning med et aromatiseringsmiddel, f.eks. med p-kloranil, o-kloranil, 2,3-diklor-5,6-dicyan-benzokinon, svovel, palladium på karbon eller blyoksyd overføres til de tilsvarende forbindelser av formelen I. Denne omsetning gjennomføres hensiktsmessig i nærvær av et oppløs-ningsmiddel, f.eks. xylen, benzen, toluen, kinolin, dimetyl-sulfoksyd, dimetylformamid. Aromatiseringen kan gjennomføres ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Forbindelsene av formel I kan på

i og for seg kjent måte isoleres f.eks. ved filtrering eller krystallisering fra reaksjonsblandingen.

En forbindelse av formelen I, hvor A er lavere alkoksy, kan forsåpes på i og for seg kjent måte f.eks. ved omsetning med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd og etterfølqende behandling med en mineralsyre, f.eks. med en halogerhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre. Forsåpningen kan gjennomføres i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. en alkanol, f .eks. metanol eller etanol oq ved en temperatur mellom ca. 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved sistnevnte temperatur. Forbindelsen av formel I kan på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen.

En syre av formel I, hvor A er hydroksy, kan på i og for seg kjent måte overføres til en ester. F.eks. kan (a) en syre av formel I omsettes med en alkanol, f.eks. metanol, etanol eller propanol ved en temperatur mellom ca. 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, eller (b) et alkalimetall-salt av en syre av formel I, f.eks. natriumsaltet omsettes med et substituert eller usubstituert alkylhalogenid i et inert oppløsningsmiddel/f.eks. benzen, toluen eller dimetylformamid ved en temperatur mellom ca. 20°C og reaksjonsblandingens til-bakeløpstemperatur.

En syre av formel I, hvor A betyr hydroksy, kan ved omsetning med et dehydratiseringsmiddel, f.eks. 1,1'-karbonyl-diimidazol og omsetning av den oppståtte forbindelse med ammoniakk over-føres til det tilsvarende amid av formel I, hvor A er amino. Fortrinnsvis gjennomføres omsetningen ved en temperatur mellom ca. 0°C og 40°C i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan og under en inert atmosfære, f.eks. nitrogen.

En forbindelse med formel I, hvor minst en av restene X og Y betyr lavere alkyl, kan alkyleres. I et første trinn omsettes forbindelsen av formel I som skal alkyleres, med et alkalime-tallhydrid, hensiktsmessig natriumamid i nærvær av heksametylfosforsyretriamid eller flytende ammoniakk. Hvis man anvender heksametylfosforsyretriamid, gjennomføres omsetningen hensiktsmessig ved en temperatur mellom ca. 0°C og 100°C, hvis ønsket i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter. Hvis man anvender flytende ammoniakk gjennomføres omsetningen hensiktsmessig ved en temperatur mellom ca. -70°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstempe-ratur, hvis ønsket i et av de foran nevnte aprotiske oppløs-ningsmidler. I et annet trinn omsettes det oppståtte alkali-metallsalt med et halogenalkan, f.eks. jodmetan eller brom-etan, hensiktsmessig ved en av de foran angitte temperaturer.

En syre av formel I, kan fremstilles ved forsåpning av det tilsvarende nitril med formel VI. Hensiktsmessig gjennomføres forsåpningen enten med en syre. f.eks. en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, i et oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, f..eks. n-butanol, eller med en sterk base, f. eks. et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, i et oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, ved en temperatur melom ca. 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Et 8-klor- eller 8-brom-dibenzofuran av formel I, hvor A betyr hydroksy eller lavere alkoksy kan fremstilles ved klorering eller bromering til det tilsvarende dibenzofuran av den generelle formel III i nærvær av en katalytisk mengde av jernpulver. Fortrinnsvis gjennomføres omsetningen i et oppløsningsmid-del, f.eks. en lavere alkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, ved en temperatur mellom ca. 0°C og reaksjonsblandingens til-bakeløpstemperatur .

En forbindelse av formel III kan også omsettes med et halogene-ringsmiddel, f.eks. sulfurylklorid eller N-bromsuccinimid, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. nitrobenzen ved en temperatur mellom ca. 20°C og reaksjonsblandingens til-bakeløpstemperatur .

En forbindelse av formel I, hvor R er klor eller brom og A lavere alkoksy, kan fremstilles ved samtidig reduksjon og for-såpningav en forbindelse av formelen IV: Hensiktsmessig gjennomføres denne omsetning med hydrazin og et alkalimetallhydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd i nærvær av et høytkokende oppløsningsmiddel, f.eks. diglym eller et gly-kol, f.eks. etylenglykol, ved en temperatur mellom ca. 100°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

En syre av formelen I, hvor R er klor eller brom og A lavere alkoksy, kan også fremstilles med utgang fra det tilsvarende keton med formelen V, ved Willgerodt-reaksjon, dvs. ved behandling ved tilbakeløpstemperatur av det foranstående keton i et lavtkokende amin, f.eks. morfolin, i nærvær av svovel, og ved forsåpning av det oppståtte produkt med en mineralsyre. f.eks. en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre. Fortrinnsvis gjennomføres forså<p>ninnen i et o<p>pløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, ved en temperatur mellom ca. 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Forbindelsene av formel I, hvor A er mono- eller di-lavere-alkylamino-lavere-alkoksy, danner addisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. med farmasøytisk anvendbare syrer. Eksempler på slike salter er hydrohalogenider, f.eks. hy-droklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater, nitrater eller fosfater, alkyl- og arylsulfonater, f.eks. etansulfonater, toluensulfonater, benzensulfonater, acetater, tartrater, malea-ter, citrater, benzoater, salicylater eller askorbater.

Forbindelsene av formel I, hvor A er hydroksy, danner salter med baser, f.eks. med farmasøytisk anvendbare baser. Eksempler på slike baser er alkalimetallhydroksyder, f.eks. natrium-hydroksyd eller kaliumhydroksyd, jordalkalimetallhydroksyder, f.eks. kalsiumhydroksyd eller bariumhydroksyd, natriumalkoksy-der, f.eks. natriumetanolat eller kaliumetanolat, organiske baser, f.eks. piperidin. dietanolamin eller N-metylglukamin. Det kan også fremstilles aluminiumsalter av forbindelsene av formel I.

Forbindelsene av formel I, hvor X og Y er forskjellige, faller normalt ut i form av racemiske blandinger. Adskillelsen av slike racemater i de optisk aktive isomerer kan gjennomføres etter kjente metoder. Noen racemiske blandinger kan f.eks. felles ut som eutektika og derpå skilles. Den kjemiske adskillelse er dog foretrukket. Ved dette dannes fra den racemiske blanding diastereomerer med et optisk aktivt spaltningsmiddel, som f. eks. en optisk aktiv base, som d-a-metylbenzylamin, som kan reagere med en karboksygruppe. De dannede diastereomerer skilles ved selektiv krystallisasjon og overføres deretter til de tilsvarende optiske isomerer.

Utgangsmaterialene av formel II - VI kan fremstilles som beskrevet i DOS 2 510001.

Forbindelsene av formel I og salter av disse med farmsøytisk anvendlige baser eller syrer har anti-inflammatorisk, analgetisk og anti-rheumatisk virkning og kan således anvendes som anti-inflammatoriske, analgetiske og anti-rheumatiske midler, dette desto mere at forbindelsene av formel I har en meget lav ulcerogen virkning. Disse verdifulle farmakologiske aktiviteter kan bestemmes under anvendelse av standardmetoder.

Således har f.eks. 8-klor-dibenzofuran-3-eddiksyre ved en LH^q på 775 mg p.o. i mus en anti-inflammatorisk aktivitet med en ED3q på 1,6 ved en dosering på 0,03 g p.o..

Den samme forbindelse viser likeledes hos mus en analgetisk aktivitet med en ED^Q på 74.

Forbindelsene av formel I, enantiomerer av disse, såvel som salter, som foran beskrevet, har således kvalitativt lignende virkning som fenylbutazon og indometacin, som er kjent for sin terapeutiske anvendelse og egenskaper.

De foreliggende forbindelser med formel I er bedre enn de kjente stillingsisomere fra DOS 2 223 391. Således har det vist seg at 8-klor- og 8-fluor-dibenzofuran-3-eddiksyrederiva-tene med formel I er bedre enn de kjente dibenzofuran-2-eddik-syrederivater fra nevnte DOS ved "Adjuvants-Arthritit" forsø-ket.

De farmakologiske forsøk for bestemmelse av anti-inflammatorisk aktivitet som heri er beskrevet, d.v.s. "Adjuvant Arthritis" forsøket ble utført med følgende forbindelser: Forbindelser ifølge oppfinnelsen: 8-kloro-3-dibenzofuraneddiksyre (forbindelse A); 8-kloro-a-metyldibenzofuran-3-eddiksyre (forbindelse B); 8-kloro-a-metyldibenzofuran-3-acetamid (forbindelse C); 8-fluoro-a-metyldibenzofuran-3-eddiksyre (forbindelse D); 8-kloro-a-metyl-3-dibenzo:f uraneddiksyre-2-dimetylaminoetylester (forbindelse E), og 8-kloro-a-metyldibenzofuran-3-eddiksyreetylester (forbindelse f);

F orbindelser ifølge teknikkens stand: 8-klordibenzofuran-2-eddiksyre (forbindelse G)] 8-kloro-a-metyl-2-dibenzofuraneddiksyre (forbindelse H) ,' 2-(8-kloro-2-dibenzof ury 1)-propionamid (forbindelse I),' 2-(8-fluoro-2-dibenzofuryl)-propanonsyre (forbindelse J), 2- (8-kloro-2-dibenzofuryl)-propionsyre 2-(N,M-dimetylamino) etylester (forbindelse K);

metyl 2-(8-kloro-2-dibenzofuryl)-propionat (forbindelse L) ,' og

etyl 2-(8-kloro-2-dibenzofuryl)-propionat (forbindelse M).

Den anvendte metodikk og de erholdte resultater når ovennevnte forbindelser ble undersøkt med hensyn til anti-inflammatorisk aktivitet er som følger: Forsøksdyrene får 10 ml op<p>løsning indeks som inneholder forsøksforbindelsen pr. kg kroppsvekt. Dyrene behandles daglig i 5 etterfølgende dager. Tre timer etter første behandling injiseres 0,05 ml av en 0,5 % oppslemming av varme-avlivete tørkede riycokacterium butyricum i.U.S.P. olivenolje som er dampsterilisert 30 minutter i den høyre bakfoten til hver rotte. Potevolumet måles umiddelbart etter injeksjonen av hjelpemiddelet og igjen 96 timer senere. Differansen re-gistreres som volumødem. Potevolumet måles med neddykking av poten i en kvikksølvkolonne til et tusjmerke nøyaktig på høyde med den laterale ankelknoke. Prosent inhibering beregnes ved å dividere det gjennomsnittelige kontrollødem minus gjennom-snittelig behandlet ødem med gjennomsnittlig kontrollødem ganger 100. Prosent inhibering avsettes mot dosering på semi-logaritmisk sannsynlighetspapir og den nødvendig dose for å gi 30 % reduksjon av ødem beregnes fra dette og uttrykkes som ED^q. Forsøksforbindelsene ble alle undersøkt ved 30 mg/kg. Deretter ble ED^q bestemt i en flerdoseringsmåling. <1>Hilgar, A.G. and Hummel, D.J.: Endocrine Bioassay Data, No. 1, p. 15, August 1964 (Cancer Chemotherapy National Service Center, N.I.H.).

Forbindelsene av formel I, enantiomerer av disse og farmasdytisk anvendelige salter kan finne anvendelse som legemidler,

f.eks. i form av farmasoytiske preparater, som inneholder disse i blanding med et for den enterale eller parenterale administra-sjon egnet, farmasdytisk, organisk eller uorganisk,, inert bære-materiale som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, poly-alkylenglykoler, vaselin o.s.v.. De f armasoytisTce preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, sup-positorier, kapsler, i halvfast form, f.eks. som salver eller i flytende form, f.eks. som opplosninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings- eller emulge-ringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk eller pufre. De kan også inneholde ytterligere andre terapeutisk verdifulle stoffer.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre-etylester.

En blanding av 7,23 g 8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-3-dibenzofuran-eddiksyre-etylester , 11,8 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzoki-non og 150 ml benzen oppvarmes under omroring 18 timer under en nitrogenatmosfære ved tilbakelopstemperatur og avkjoles derpå og filtreres. Den faste filtreringsrest vaskes med benzen og de forenede filtrater og vaskevann konsentreres under redusert trykk, hvorved man får 14,1 g av en mork olje, som opploses i metylenklorid og filtreres. Etter avdampning av eluatet får man 3,28 g av et gullig fast stoff, som suksessivt krystalliseres fra en blanding av eter-pentan og derpå fra eter, hvorved man får 1,35 g 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre-etylester, smeltepunkt 90-91°C.

Den foran anvendte 8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-3-dibenzofuran-eddiksyre-etylester kan fremstilles som beskrevet i DOS

2510001.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre

En opplosning av 568 mg 8-klor-3-dibenzofuraheddiksyre-etylester i 40 ml varm aetanol tilsettes 10 ml IN natriumhydroksyd. Opplosningen oppvarmes under omroring 2 timer under en nitrogen-I atmosfære ved tilbakelopstemperatur og dampes inn under redu- • j sert trykk. Resten torkes ved tre gangers inndampning med benzen og behandles derpå med metylenklorid. Den faste rest filtreres fra, torkes og opploses i varmt vann. Den varme opplosning behandles med aktivt kull og filtreres. pH-verdien for filtratet innstilles på 1 og blandingen avkjoles. Det dannede faststoff filtreres fra, torkes og krystalliseres fra metanol/eter, hvorved man oppnår 179 mg 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre, smeltepunkt 221-222°C.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av 8-klor-or-metyldibenzofuran-3-eddiksyre-etylester.

En blanding av 3,15 g destillert 8-klor-a-metyl-l, 2 ,'3 , 4-tetrahydro-3-dibenzof uraneddiksyre-etylester med et kokepunkt på

146 - 147°C/0,023 mm, 5,22 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzo-kinon og 125 ml benzen oppvarmes 18 timer under en nitrogenatmosfære ved tilbakelopstemperatur, avkjoles og filtreres. Filtratet dampes inn under redusert trykk ag resten opploses i mety-lenklor id og filtreres. Eluatet dampes inn, hvorved man får 2,55 g av en olje, som krystalliserer, smeltepunkt 49 - 57°C. Ved destillasjon får man 2,3 g 8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre-etylester, kokepunkt 131°C/0,023 mm, smeltepunkt 45 - 55,5°C.

Den foran anvendte 8-klor-a-metyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro- 3-dibenzo-i' furaneddiksyre-etylester kan fremstilles som beskrevet i DOS 2510001.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av 8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre

En blanding av 1,78 g 8-klor-a-métyl-dibenzofuran-3-eddiksyre-etylester, 100 ml etanol og 30 ml IN natriumhydroksyd oppvarmes 2 timer ved tilbakelopstemperatur og konsentreres under redusert trykk. Resten opploses i 125 ml varmt vann og behandles med aktivt kull og diatoméjord. Den faste rest filtreres fra. og vaskes med vann. Filtratet ansyres under omroring og avkjoling i isbad ved dråpevis tilsetning av 5 ml konsentrert klorhydrogensyre. Fellingen filtreres fra, vaskes med vann og torkes,. hvorved man får 1,36 g faststoff. Etter krystallisasjon fra eter-pentan, sublimering ved 145°C/0,021 mm og omkrystallisasjon fra eter-pentan får man 620 mg 8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddikr-syre, smeltepunkt 159-162°C.

EKSEMPEL 5

Fremstilling av 8-klor-3-dibenzofuranacetamid

En opplosning av 9,45 g 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre i 225 ml tetrahydrofuran omsettes med 6,01 g 98 %'s 1,1'-karbonyldiimida-zol og rores 16 timer under en nitrogenatmosfære ved 20°C. Den erholdte suspensjon behandles 3 timer med ammoniakk og rores 1,5 time. Faststoffet filtreres fra og vaskes med tetrahydrofuran og eter, hvorved man får 8,14 g 8-klor-3-dibenzofuranacet-

amid, smeltepunkt 258-263°C.

Etter krystallisasjon fra vandig letanol og sublimering ved 234°C/0,1 mm er smeltepunktet 265,5-266,5°C.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre-2-dimetylaminoetylester-hydroklorid.

I En blanding av 1,0 g 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre, 1,17 g vannfritt kaliumkarbonat og 50 ml dimetylformamid rores i 1 time ved 20°C, avkjoles, omsettes med 1,22 g dimetylaminoetyl-klorid-hydroklorid og rores derpå 16 timer ved 20°C. Faststoffet filtreres fra og filtratet konsentreres under vakuum under 40°C. Resten fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres med tre 100 ml<1>s porsjoner metylenklorid. De organiske skikt vaskes én gang med 100 ml IN natriumhydroksyd og tre ganger med 100 ml 1s porsjoner vann, torkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres under redusert trykk, opploses i metanol og ansyres med klorhydrogensyre. Opplosningen dampes inn til torrhet og resten torkes ved azeotropisk destillasjon (tre ganger med benzen og én gang med metylenklorid). Ved krystallisasjon fra metanol-eter får man 349 mg 8-klor-3-dibenzo-furaneddiksyre 2-dimetylaminoetylester-hydroklorid, smeltepunkt 201-202,5°C.

EKSEMPEL 7

Fremstilling av 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre-metylester

En ved 0°C med klorhydrogen mettet opplosning av 1,0 g 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre i 100 ml metanol rores i 16 timer ved 20°C og oppvarmes derpå i 2 timer ved tilbakelopstemperatur. Ved inndampning av opplosningsmidlet under redusert trykk og omkrystallisasjon av resten fra eter-pentan får man 850 mg 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre-metylester, smeltepunkt 126,5 - 128°C

EKSEMPEL 8

Fremstilling av 8-klor-a-metyldibenzofuran-3-acetamid

En opplosning av 2,75 g 8-klor-o-metyldibenzofuran-3-eddiksyre i 100 ml tetrahydrofuran omsettes i 16 timer under omroring ved 20°C under en nitrogenatmosfære med 1,66 g 1,1'-karbonyldiimida-zol, avkjoles i is-vannbad og mettes med ammoniakk. Etter kon-sentrer ing av blanding får man 4,3 2 g av et faststoff, som derpå behandles med kokende eter. Det ved filtrering erholdte uopplø-selig materiale krystalliseres fra tetrahydrofuran-eter, hvorved man får 1,63 g hvitt, krystallinsk 8-klor-o-metyldibenzofuran-3-acetamid, smeltepunkt 210-211°C.

EKSEMPEL 9

Fremstilling av 8-klor-o-metyl-3-dibenzofuraneddiksyre-2-dimetylaminoetylester-hydroklorid

En opplosning av 1,1 g 8-klor-o-metyldibenzofuran-3-eddiksyre

i 25 ml dimetylformamid omsettes under omroring i 85 minutter ved 20°C under en nitrogenatmosfære med 1,22 g vannfritt kaliumkarbonat og derpå over en tidsperiode på 10-12 minutter med en suspensjon av 2-klor-N,N-dimetyletylamin-hydroklorid i IO ml dimetylformamid. Blandingen rores forst 69 timer ved 20°C og derpå 1 time ved 100°C, avkjoles, helles på lOO g is, fortynnes med vann og ekstraheres med tre 200 ml's porsjoner metylenklorid. De organiske skikt vaskes med to 150 ml's porsjoner vann, torkes over natriumsulfat og konsentreres, hvorved man får 1,7 g av en olje, som derpå opploses i metanol og ansyres med 4,17 N etanolisk klorhydrogensyre. Etter avdampning av opplosningsmidlet og to gangers krystallisasjon fra metanol-eter får man 953 mg 8-klor-o-metyl-3-dibenzofuraneddiksyre-2-dimetylaminoetylester-hydroklorid-hemihydrat i form av hvite krystaller, smeltepunkt 178-182°C.

Ved 16 timers torking ved 105°C/0,1 mm får man vannfritt 8-klor-o-metyl-3-dibenzofuraneddiksyre-2-dimetylaminoetylester-hydroklorid, smeltepunkt 177-182°C.

EKSEMPEL 10

Fremstilling av 8-fluor-o-metyldibenzofuran-3-eddiksyre

En opplosning av 7,8 g 8-fluor-a-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-dibenzofuraneddiksyre-etylester i 200 ml benzen oppvarmes med 12,8 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon i 16 timer ved tilbakelop,avkjoles derpå og filtreres. Filtratet vaskes én gang med vann, én gang med IN natriumhydroksydopplosning og tre ganger mettet natriumkloridopplosning, torkes derpå over magnesiumsulfat og dampes inn. Resten kromatograferes på 60 g aluminium-oksyd og elueres suksessivt med benzen, metylenklorid, etyl-acetat og aceton. Etter inndampning av benzenopplosningen får man 4,6 g 8-fluor-a-metyldibenzofuran-3-eddiksyre-etylester.

En opplosning av 208 mg 8-fluor-o-metyldibenzofuran-3-eddiksyre-etylester i lOO ml etanol oppvarmes i lopet av 2 1/2 - 3 timer under nitrogen med 10 ml IN natriumhydroksydopplosning under tilbakelop og dampes derpå inn under redusert trykk. Resten opploses i varmt vann, oppløsningen behandles med aktivt kull og filtreres. Etter ansyring av filtratet med konsentrert klorhydrogensyre får man en felling, som filtreres fra, vaskes med vann og opploses i aceton. Denne opplosning dampes inn, og resten torkes ved azeotrop destillasjon med benzen og sublimeres ved 135-145°C/0,02 nrn Hg. Sublimatet krystalliseres to ganger fra eter/pentan og man får 28 mg hvite, krystallinske 8-fluor-o-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre med et smeltepunkt på 153-155°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 8-fluor-o-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-dibenzofuraneddiksyre-etylester kan fremstilles som beskrevet i DOS 2510001.

EKSEMPEL 11

Fremstilling av (-)-8-klor-i-metyldibenzofuran-3-eddiksyre (+)_a_metylbenzylaminsalt

En varm opplosning av 5,49 g racemisk 8-klor-o-metyldibenzo-furan-3-eddiksyre i 30 ml etanol og 30 ml acetonitril behandles med 2,58 ml d-( +)- --metylbenzylamin og får henstå i 2 timer ved 20°C. Fellingen filtreres fra, vaskes med acetonitril og eter og man får 6,54 g av et hvitt faststoff med et smeltepunkt på 172-180°C (spaltning); ^5 = 4,3° (c = 0,98% i metanol). Dette materiale krystalliseres suksessivt fra etanol—acetonitril, metanol-acetonitril og etanol, og man får 574 mg hvitt, krystallinsk (-)-8-klor-a-metyldibenzofuran-3-eddiksyre (+)-a-metylbenzylaminsalt med et smeltepunkt på 184-185°c; a^<5>=+14,2°

(c = 0,99 % i metanol).

EKSEMPEL 12

Fremstilling av (-)-8-klor-</-metyldibenzofuran-3-eddiksyre

En blanding av 503 mg (-)-8-klor-a-metyldibenzofuran-3-eddiksyre (+)-a-metylbenzylaminsalt og 5 ml IN natriumhydroksyd rores så-lenge inntil en klar opplosning er dannet. Fortynningen med 10 ml vann og ansyrningen ved dråpevis tilsetning av 1 ml konsentrert klorhydrogensyre resulterer i et bunnfall, som filtreres fra, derpå vaskes med vann og opploses i aceton. Inndampningen av opplosningsmidlet og krystallisasjon av resten fra eter-pentan og derpå fra metylenklorid-eter-pentan gir 236 mg hvit, krystallinsk (-)-8-klor-o-metyldibenzofuran-3-eddiksyre med et

smeltepunkt på 156-157°C; cx^<5>'<1> = 44,4° (c = 0,99 % i metanol).

EKSEMPEL 13

Fremstilling av (+)-8-klor-o-metyldibenzofuran-3-eddiksyre

(-)-o-metylbenzylaminsalt

Reaksjonsmoderlutene og moderlutene fra de tre forste omkrystallisasjoner ved fremstillingen av (-)-8-klor-o-metyldibenzo-furan-3-eddiksyre (+)-o-metylbenzylaminsaltet forenes og dampes inn og man får 3,27 g av en rest, som behandles med 25 ml IN natriumhydroksydopplosning, derpå fortynnes med vann, oppvarmes med aktivt kull og filtreres. Det klare filtrat ansyres med konsentrert klorhydrogensyre, den erholdte felling filtreres fra, vaskes med vann og opploses i aceton. Inndampningen av den organiske opplosning og torking av resten ved azeotrop destillasjon med benzen gir 3,17 g rå syre, som opploses i 125 ml varm etanol og behandles med 1,5 ml 1-(-)-a-metylbenzylamin. Den erholdte blanding rores ved romtemperatur, den erholdte felling filtreres fra, vaskes med kald etanol og man får 2,36 g faststoff med et smeltepunkt på 173-182°C; a^<5>'<4> = -8,8° (c = 0,99% i metanol). Seks omkrystallisasjoner fra etanol gir 642mg hvitt krystallinsk ( +)-8-klor-cr-metyldibenzofuran-3-eddiksyre (-)-«-metylbenzylaminsalt med et smeltepunkt på 179-180,5°c; a^<5> = - 14,2° (c 1,0% i metanol).

EKSEMPEL 14

Fremstilling av (+)-8-klor-a-metyldibenzofuran-3-eddiksyre

En opplosning av 600 mg (+)-8-klor-a-metyldibenzofuran-3-eddiksyre (-)-o-metylbenzylaminsalt i 6 ml IN natriumhydroksydopplosning fortynnes med 15 ml vann, ansyres med 1 ml konsentrert klorhydrogensyre og rores i 1 time ved 20°C. Fellingen filtreres fra, vaskes med vann og opploses i aceton. Inndampning av denne opplosning og torking av resten ved azeotrop destillasjon med benzen gir et faststoff som krystalliseres to ganger fra eter-pentan og man får 253 mg hvit, krystallinsk (+)-8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre med et smeltepunkt på 155-157°C; a^'^ = + 43,7° (c = 1,0% i metanol).

EKSEMPEL 15

Fremstilling av 8-klor-dibenzofuran-3-eddiksyre

En blanding av 800 mg metyl-8-klor-dibenzofuran-3-glyoksylat,

15 ml diglym, 5 ml vann og 200 mg kaliumhydroksyd rores i 18 timer ved 20°C. Etter tilsetning av 2 ml hydrazinhydrat rores blandingen i 5 timer ved 20°C og derpå 4 timer ved 180°C. Blandingen avkjoles til 20°C og helles i 50 ml vann. Faststoffene filtreres fra og opploses i 50 ml dioksan. 10 ml IN HC1 tilsettes og blandingen oppvarmes i 12 timer ved tilbakelopstemperatur. Opplosningsmidlet dampes av under redusert trykk. Resten opploses i kloroform, torkes med saltopplosning og natriumsulfat og dampes inn ennå en gang. Etter krystallisasjon fra kloroform-eter får man 300 mg 8-klor-dibenzofuran-3-eddiksyre med et smeltepunkt på 220-223°C.

Det som utgangsmateriale anvendte metyl-8-klor-dibenzofuran-3-glyoksylat kan fremstilles som beskrevet i DOS 2510001.

EKSEMPEL 16

Fremstilling av 8-klor-3-dibenzofuran-eddiksyre.

En blanding av 4 g 8-klor-3-acetyl-dibenzofuran, 0,78 g pulveri-sert svovel og 2,2 g morfolin røres i 18 timer under tilbakeløps-kjøling. Produktet oppløses derpå i kloroform og filtreres. Fil tratet krystalliseres fra metanol-kloroform, og man får 4 g 8-klor-3-dibenzofuran-tioeddiksyre-morfolid med et smeltepunkt på 185-187°C.

En blanding av 4 g 8-klor-3-dibenzofuran-tioeddiksyre-morfolid, 200 ml iseddik og 20 ml konsentrert klorhydrogensyre oppvarmes i 5 timer under tilbakelopskjbling og dampes derpå inn under redusert trykk. Resten opploses i 100 ml kloroform-dioksan 5:1. Opplosningen torkes med saltopplosning og natriumsulfat og dampes inn. Man får 2,4 g 8-klor-3-dibenzofuran-eddiksyre etter krystallisasjon fra dioksan-cykloheksan med et smeltepunkt på 220-225°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 8-klor-3-acetyl-dibenzofuran

kan fremstilles som beskrevet i DOS 2510001.

EKSEMPEL 17

Fremstilling av 8-klor-3-dibenzofuran-eddiksyremetylester

En blanding av 2 g 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre, 200 ml metanol og 0,5 ml svovelsyre oppvarmes i 8 timer under tilbake-lopskjbling og konsentreres derpå under redusert trykk til ca.

20 ml. Resten helles på is, og blandingen ekstraheres med 100

ml diklormetan. Den organiske fase vaskes ved 0-5°C med 50 ml saltopplosning og 50 ml mettet natriumbikarbonatopplosning og torkes derpå med 50 ml saltopplosning og natriumsulfat. Etter inndampning og krystallisasjon fra diklormetan/n-heksan får man 1,6 g 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre-metylester med et smeltepunkt på 122-123°C.

EKSEMPEL 18

Fremstilling av 2-(8-klor-3-dibenzofuran)-propionsyre-metyl-ester.

En opplosning av 584 mg 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre-metyl-ester i 15 ml torrt heksametylfosforsyretriamid tilsettes dråpevis i 10 minutter til en suspensjon av natriumamid i 50

ml flytende ammoniakk (fremstilt fra 48 mg natrium). Blandingen oppvarmes i 2 timer under tilbakelopskjoling, tilsettes derpå 312 mg jodmetan og rores i ytterligere 2,5 timer. Derpå tilsettes 400 ml ammoniumklorid. Etter avdampningen av ammo-niakken opploses resten i benzen og opplosningen vaskes ved ca. 5°C med 20 ml vann, 20 ml IN klorhydrogensyre, 20 ml IN

natriumkarbonat og 20 ml av en opplosning som inneholder 10% natriumtiosulfat. Etter torking med saltopplosning og natriumsulfat dampes den erholdte opplosning inn under redusert trykk. En opplosning av resten i diklormetan filtreres og etter inndampning får man 500 mg krystallinsk materiale bestående av 87 % 2-(8-klor-3-dibenzofuran)-propionsyre-metylester og 11,5 % 2-(8-klor-3-dibenzofuran)-isosmorsyre-metylester. Dette materiale kromatograferes på silikagel og elueres med en 1:1 blanding av dietyleter/cykloheksan som elueringsmiddel. Man får 360 mg 2-(8-klor-3-dibenzofuran)-propionsyre-metylester med et smeltepunkt på 68°C.

EKSEMPEL 19

Fremstilling av 2-(8-klor-3-dibenzofuran)-propionsyre

360 mg 2-(8-klor-3-dibenzofuran)-propionsyre-metyl-

ester opploses i en blanding av 10 ml metanol og 1 ml IN natriumhydroksydopplosning og blandingen får henstå i 24 timer ved 22°C. Derpå tilsettes 1 ml IN natriumhydroksydoppldsning og etter ytterligere 24 timer ved 22°C dampes opplosningen inn i vakuum. Resten opploses i kloroform og vaskes med IN na-tr iumhydroksydopplosning . Det alkaliske ekstrakt ansyres med konsentrert klorhydrogensyre til pH 2 og ekstraheres igjen med kloroform. Etter torking med saltopplosning og natriumsulfat såvel som inndampning og krystallisasjon fra dietyleter/n-heksan får man 200 mg ren 2-(8-klor-3-dibenzofuran)-propionsyre med et smeltepunkt på 167-169°C.

EKSEMPEL 2 0

Fremstilling av 8-klor-3-dibenzofuraneddiksyre

Til en opplosning av 300 mg 8-klor-3-dibenzofuran-acetonitril

i en blanding av 15 ml n-butanol og 5 ml dioksan tilsettes 5 ml IN natriumhydroksydopplosning. Opplosningen rores i 48 timer ved tilbakelopstemperatur og dampes derpå inn under redusert trykk. Resten ekstraheres med varmt vann. Filtratet innstilles på pH 1 med konsentrert klorhydrogensyre og blandingen avkjoles. Krystallisatet som danner seg krystalliseres fra kloroform/dietyleter og man får 120 mg 8-klor-3-dibenzo-furaneddiksyre med et smeltepunkt på 220-223°C.

EKSEMPEL 21

På en til eksempel 30 analog måte får man fra 2-(8-klor-3-dibenzofuran)-propionitril 2-(8-klor-3-dibenzofuran)-propion-syre med et smeltepunkt på 159-161°C.

EKSEMPEL 2 2

Fremstilling av natriumsaltet av 8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre.

En oppløsning av 0,23 g natrium i 20 ml metanol tilsettes dråpevis en oppløsning av 2,74 g 3-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre i 150 ml absolutt metanol. Etter 10 minutter konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk til tørr-het, hvorved man får 2,91 g av en hvit rest. Etter, omkrystallisasjon fra metan/eter får man 2,6 g av natriumsaltet, smeltepunkt 302-305°C.

EKSEMPEL 2 3

Fremstilling av aluminiumsaltet av 8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre .

En natriumsaltoppløsning oppnådd som beskrevet foran ved å

gå ut fra 0,23 g natrium og 2,74 g 8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre tilsettes dråpevis ved romtemperatur en oppløsning av 0,44 g tørt aluminiumklorid i 100 ml absolutt metanol. Etter 10 minutter filtreres den oppståtte, hvite felling fra og derpå vaskes suksessivt med vann, metanol og eter, hvorved man oppnår 2 g aluminiumsalt, smeltepunkt 300°C.

EKSEMPEL 2 4

Fremstilling av 8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre.

4,8 g a-metyldibenzofuran-3-eddiksyre suspenderes i 10 ml eddiksyre og tilsettes 0,1 g jernpulver. Deretter tilsettes dråpevis 20 ml av en 1,36 g klor inneholdende eddiksyreoppløsning ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen får henstå ved 50°C i 12 timer og tilsettes derpå dråpevis 5 ml av en eddiksyreopp-løsning som inneholder 0,47 g klor, og temperaturen heves til 95°C. Reaksjonsblandingen får henstå i 3 timer ved denne tempe-

råtur. Deretter tilsettes reaksjonsblandingen 50 ml vann ved romtemperatur. Den oppståtte felling tas opp i eter, den organiske fase vaskes tre ganger, hver gang med 20 ml vann, torkes over natriumsulfat og filtreres fra. Etter konsentrering får man 5,7 g av en hvit rest. Etter to gangers utkokning av denne rest, hver gang med 200 ml n-heptan, får man 0,9 g 2-klor-o-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre, smeltepunkt 180-183°C. Det foran erholdte filtrat konsentreres og underkastes en kromatografisk oppdeling, hvorved man får 0,5 g 8-klor-a-metyl-dibenzof uran- 3-eddiksyre , smeltepunkt 155-157°C.

Den foran anvendte o-metyldibenzofuran-3-eddiksyre kan fremstilles ved metylering av dibenzofuran-3-eddiksyre på en måte analog til den i eksemplene 25 eller 29.

EKSEMPEL 25

Varianter for fremstilling av 8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre.

4,8 g o -metyldibenzofuran-3-eddiksyre og 40 ml nitrobenzen oppvarmes til 120°C. Under stadig omroring tilsettes dråpevis i lopet av 10 minutter 2,44 ml sulfurylklorid. Derpå lar man reagere videre i 12 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum til torrhet. Resten vaskes med vann og opploses i 500 ml eter. Den oppståtte syre fortrenges ved hjelp av 2-n-natronlut som natriumsalt i den vandige fase. Den organiske fase skilles fra. Ved ansyrning faller syren igjen ut. Den tas opp i eter og torkes etter to gangers vask-ning med vann. Etter konsentrering får man 5 g av et krystallinsk stoff, som derpå destilleres ved 170-184°C. Etter omkrystallisasjon fra hoytkokende petroleter og benzen får man 1,1 g 2-klor-o-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre, smeltepunkt 180-183°C. Den konsentrerte moderlut (1,7 g) underkastes en kro-matograf isk adskillelse, hvorved man får 680 mg 8-klor-o-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre, smeltepunkt 156-159°C.

EKSEMPEL 26

Fremstilling av 8-klor-o-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre-etylester. 6 g a-metyldibenzofuran-3-eddiksyre-etylester oppløses i 10 ml eddiksyre og tilsettes 0,1 g jernpulver. Under stadig omrøring tilsettes dråpevis i løpet av 1,5 timer 40 ml av en eddiksyre-oppløsning som inneholder 2,8 g klor. Deretter holdes reaksjonsblandingen 12 timer ved 50°C. Etter avkjølingen konsentreres blandingen og resten tas opp i 300 ml eter. Derpå ekstraheres under tilsetning av is to ganger med vann, to ganger med mettet natriumbikarbonatoppløsning og til sist igjen to ganger med vann. Etter tørkingen og konsentreringen destilleres den oljeaktige rest (5,6 g) ved 148-165°C. Etter kromatografisk adskillelse får man 1,1 g 8-klor-a-metyldibenzo-furan-3-eddiksyre-etylester, smeltepunkt 43-54°C.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytisk anvendelige forbindelser med den generelle formel hvor R betyr halogen, A hydroksy, lavere alkoksy, amino eller mono- eller di-lavere-alkylamino-lavere-alkoksy, X og Y betyr hydrogen eller lavere alkyl; og salter av disse, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse av den generelle formel hvor R, A, X og Y har foran angitte betydninger, med et aromatiseringsmiddel, eller b) klorerer eller bromérer en forbindelse av den generelle formel hvor A<1> er hydroksy eller lavere alkoksy og X og Y har foran angitte betydninger, til den tilsvarende forbindelse av formel I, hvor R betyr klor eller brom og A gruppen A"*", eller c) samtidig reduserer og forsåper en forbindelse av den generelle formel hvor R<1> betyr klor eller brom, og Z karbo-lavere-alkoksy, til den tilsvarende forbindelse av formel I, hvor R betyr gruppen R<1> og C(X,Y)-CO-A karboksymetylen, eller d) omsetter en forbindelse av den generelle formel hvor R<1> har foran angitte betydning, i nærvær av svovel med et lavtkokende amin og forsåper den erholdte forbindelse til den tilsvarende syre av formel I, hvor R betyr gruppen R1 og C(X,Y)-CO-A karboksymetylen, eller e) for fremstilling av en syre av formel I, hvor A betyr hydroksy, forsåper en ester av formel I, hvor A betyr lavere alkoksy eller en forbindelse med formel hvor R, X og Y har ovennevnte betydning, hvoretter man, hvis ønsket, i en syre av formelen I overfører en hydroksyrest A til en aminrest, eller forestrer en syre av formelen I, hvor A betyr hydroksy eller et salt av denne med en base, eller i en slik syre eller et slikt salt overfører resten A til mono- eller di-lavere-alkyl-amino-lavere-alkoksy, eller alkylerer en forbindelse med formel I hvor A betyr lavere alkoksy og minst en av restene X og Y betyr hydrogen, til den tilsvarende forbindelse av formel I, hvor minst en av restene X og Y betyr lavere alkyl, eller overfører en syre med formelen I til et salt, eller skiller et oppnådd racemat av formelen I i de optisk aktive isomerer og isolerer den ønskede isomer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller den racemiske 8-klor-a-metyl-diben-zof uran-3-eddiksyre .

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (+)-8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (-)-8-klor-a-metyl-dibenzofuran-3-eddiksyre.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 8-klor-dibenzofuran-3-eddiksyre.