NO145183B - Anordning ved skibinding og stoevel for samme. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av anticoccidalt aktive pyrimidinforbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av anticoccidalt aktive pyrimidinforbindelser med den generelle formel

hvor R, er et pyridinradikal som er substituert med en eller to lavere alkylgrupper eller med en lavere alifatisk acylrest, eller et kinolinradikal som eventuelt er substituert med en lavere alkylgruppe, og R2 en lavere alkoxygruppe eller et pyridinradikal som er substituert med en lavere alkylgruppe, og deres salter. Fremgangsmåten efter oppfinnelsen er karakterisert ved at man kondenserer en forbindelse med den generelle formel

hvor X, er en lavere alkoxygruppe eller et halogenatom og X2 en lavere alkoxygruppe. eller et salt av denne forbindelse med pyri-din eller kinolin som er substituert på ovenfor nevnte måte eller med et salt av disse baser og at man overfører det erholdte salt, hvis ønsket, til et annet salt.

Pyrimidin-komponentene med formel II kan, hvis X, betyr halogen som halo-genid-hydrohalogenid, umiddelbart kon-densere med den som fri base foreliggende heterocykliske forbindelse. Betegner X, og/ eller X, en alkoxygruppe så gjennomføres kondensasjonen hensiktsmessig med et syreaddisjonssalt av den heterocykliske forbindelse.

De ved formelen II karakteriserte pyrimidinforbindelser kan f.eks. fremstilles ved kondensasjon av alkoxyacetamidin med a-alkoxy-methylen-(3-alkoxy-propionitril. Det for denne syntese nødvendige substituerte acetamidin fremstilles hensiktsmessig fra et alkoxy^acetonitril ved behandling med en alkohol i surt miljø og etterfølgende ammoniakkbehandling.

Utvinningen av disse synteseledd an-skueliggjøres av det etterfølgende reak-sjonsskjema:

I denne gj engivelse er R en alkylrest og A' det anion som tilsvarer det anvendte sure middel.

Forannevnte kondensasjon foretas hensiktsmessig ved utgang fra den in situ fra et salt dannede alkoxy-acetamidin-base. Ved dette omdannes et hydrohalogenid av denne forbindelse ved behandling med basiske midler, f.eks. med vandige alkalier eller særlig alkalialkoholater som Na- eller K-methylat, -ethylat eller -isopropylat i den frie base. Det basiske middel tilsettes fortrinnsvis i noe mindre enn den ekvivalente mengde i overskytende alkohol. Den etter frigjøringen av basen erholdte alkaliske oppløsning av denne oppvarmes fortrinnsvis for kondensasjon med det substituerte propionitril til høyere temperatur, ca. 50°, inntil tilbakeløpstemperatur, hvorved hensiktsmessig omtrent molare mengder av de to reaksjonskomponenter innsettes.

Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte. Ikke omsatte utgangsstoffer og bi-produkter kan skilles fra ved behandling av reaksjonsblandingen med varme, vandige alkalier og ekstraksjon av det ønskede kondensasjonsprodukt med et med vann ikke blandbart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. methylenklorid. En ytterligere rensning kan foretas ved destillasjon, omkry-stallisasj on fra eddikester/petrolether osv.

De på denne måte fremstilte pyrimidinforbindelser kan anvendes enten direkte til kondensasjon eller overføres ved selektiv klorolyse, eventuelt fulgt av hydrogenolyse, hydrolyse eller alkoholyse i et egnet utgangsprodukt.

Omsetningen av pyrimidinkomponent-ene med den heterocykliske forbindelse gjennomføres fortrinnsvis i et inert polart oppløsningsmiddel, som acetonitril, nitro-methan og særlig dimethylformamid. Hvis en eller begge av reaksjonskomponentene selv er flytende er tilsetningen av oppløs-ningsmiddel overflødig. Reaksjonen kan i dette tilfelle skje i nærvær av et overskudd av den flytende komponent. Hensiktsmessig omsetter man ved forhøyet temperatur mel-lom 20 og 120° C.

Etter en utførelsesform for oppfinnelsen anvendes som utgangsprodukt en forbindelse med formel II i hvilken X, og X;, er alkoxy. Alt etter de valgte reaksjonsbe-tingelser kan en eller begge rester X, og X2 reagere med den heterocykliske forbindelse. Under mildere betingelser og anvendelse av omtrent molare mengder iskjer fortrinnsvis en substitusjon i 5-stilling. For innføring av 2 substituenter i 5- og 2-stilling velger

man hensiktsmessig minst den dobbelte

mengde av de heterocykliske kondensa-sjonskomponenter i form av deres salter og omsetter med fordel, for å fjerne alkyl-halogenid og vann som danner seg, i vakuum ved temperaturer over 100° C.

En annen særlig utførelsesform for oppfinnelsen avleder seg fra det fra 2,5-di-alkoxymethyl-4-amino-pyrimidin ved selektiv halogenolyse oppnåelige 2-alkoxy-methyl-4-amino-5-halogenmethyl-pyrimidin, som tillater å gjennomføre selektive

kondensasjoner i 5-stilling. Ved omsetning med en ytterligere heterocyklisk forbindelse

kan også den mindre reaksjonsdyktige alkoxymethylgruppe i 2-stilling reagere, hvorved muligheten åpner seg å syntetisere

i 2- og 5-stilling forskjellig substituerte produkter.

Det selektive halogenolyseprodukt kan etter en ytterligere utførelsesform for oppfinnelsen underkastes en hydrogenolytisk behandling, hvorved halogenmethylresten i 5-stilling omdannes til methylresten. Ved kondensasjonen med den heterocykliske forbindelse skjer bindingen i 2-stilling. Be-handles det selektive halogenolyseprodukt hydrogenolytisk får man et i 2-stilling til kondensasjon tilbøyelig pyrimidin, som i 5-stilling bærer hydroxymethylgruppen. Underkastes det selektive halogenolyseprodukt alkoholyse, så får man i 2-stilling til kondensasjon tilbøyelig pyrimidin, som i 5-stilling alt etter valget av den innsatte alkohol bærer en alkoxygruppe med en kort-eller langkjedet alkylrest.

De erholdte baser danner med uorga-nisk, som med organiske syreaddisjonssal-ter f.eks. halogenider, sulfater éller citrater.

Disse salter kan overføres i andre salter.

Omdannelsen kan gjennomføres på i og for seg 'kjent måte, f.eks. ved ioneutveksling.

Pyrimidinforbindelsene som oppnåes etter oppfinnelsen har en god oppløselighet i vann og er virksomme overfor coccidiose, en meget utbredt f jærkresykdom, som opp-trer i form av alvorlige tarminfeksjoner og ofte forløper dødelig. Denne sykdom er å tilskrive infeksjon ved forskjellige proto-zoer av familien Eimeria, som f.eks. Eimeria tenella. Bekjempelsen av denne sykdom er således økonomisk viktig for fj ærkrehand-lere og eggprodusenter. Pyrimidinforbindelsene etter oppfinnelsen er anvendelige som virksomme stoffer for å forebygge, redusere og helbrede coccidiose og kan administreres til fjærkre, f.eks. høns eller kalkuner, sam-men med inerte bærestoffer i den normale næring eller drikkevannet i profylaktiske eller terapeutisk virksomme mengder. Pyrimidinforbindelsene etter oppfinnelsen ut-øver også en vekstfremmende virkning på fjærkreet og er derfor også anvendelige som vekstfremmende middel.

Eksempel 1.

Man oppvarmer 5,0 g 2,5-bis-(methoxymethyl)-4-amino-pyrimidin og 20,0 g a-pikolinium-klorid 11 timer i oljebad til 120° C/15 mm Hg. Den faste masse digere-rer man ytterligere i varmen med 60 ml isopropylalkohol. De krystaller som skiller seg fra etter avkjølingen isolerer man ved filt-rering, vasker dem med en blanding av eddiksyreethylester < og isopropylalkohol (1 : 1) og tørker dem derpå i vakuum. Det hvitgrå i 50 ml vann oppløste råprodukt avfarver man med aktivt kull. Den vannklare oppløsning konsentrerer man under forminsket trykk til et volum på ca. 15 ml. Til den ennå varme oppløsning tilsetter man inntil begynnende krystallisasjon isopropylalkohol. Man får hvite krystaller av 2,5-bis-(2-methylpyridmiummethyl)-4-amino-pyrimidin-bis-klorid-hydroklorid som etter utvaskning med ether og tørking i vakuum smelter ved 245—246° C under spaltning.

På samme måte kan man fremstille en annen bis-kvatær-pyridiniumf orbindelse: 2,5-bis- (3-methyl-pyridiniummethyl) -4-amino-pyrimidin-bis-klorid-hydroklorid, smeltepunkt 238—239° C.

Det som utgangsmateriale anvendte 2,5-bis- (methoxymethyl) -4-amino-pyrimidin kan man fremstille på følgende måte: Man fører en tørr saltsyregasstrøm inntil begynnende krystallisasjon inn i en opp-løsning av 50,0 g methoxyacetonitril i 41 ml absolutt ethylalkohol. Methoxyacetimino-ethylether-hydrokloridet som skiller seg fra vasker man etter avfiltrering med alkohol saltsyrefritt. Det .snehvite krystallpulver smelter ved 110° C under spaltning. 60,0 g av dette produkt innfører man i 800 ml absolutt ethylalkohol, som inneholder 45 g tørr ammoniakk. Man rører reaksjonsblandingen i 4 timer ved romtemperatur. Stof-fet går ved dette litt etter litt i oppløsning. Etter konsentrering av oppløsningsmidlet ved 40° C under forminsket trykk til et volum på ca. 100 ml avbryter man destilla-sjonen. Man skiller fra utskilt ammonium-klorid og konsentrerer reaksjonsblandingen inntil tørrhet under de forannevnte betingelser. Methoxyacetamidin-hydrokloridet som skiller seg ut som et oljeaktig stoff krystalliserer ved —10° C fra en blanding av eddiksyreethylester og isopropylalkohol (1:1). De hvite hygroskopiske krystaller smelter etter tørking i vakuum ved 65° C.

Man innfører i løpet av 15 minutter etter hverandre i en oppløsning på 8,0 g natriummetall i 300 ml vannfri isopropylalkohol 46,0 g methoxyacetamidin-hydroklorid og deretter 43,8 g a-methoxymet-hylen-p-methoxy-propionitril. Man oppvarmer reaksjonsblandingen 2,5 timer under tilbakeløp og skiller koksaltet ut som skiller seg fra ved avkjøling. Filtratet konsentrerer man ved en badtemperatur på 40° C under forminsket trykk. Det krystallinske reaksjonsprodukt som skiller seg fra opp-løser man i 175 ml vann og koker denne oppløsning etter tilsetning av 45,5 ml 33 pst. natronlut derpå 1,5 time under tilbakeløp. Den avkjølte oppløsning ekstraherer man derpå uttømmende med methylenklorid. Det over natriumsulfat tørkede eluat damper man inn, renser den krystallinske rest ved destillasjon under forminsket trykk. 2,5-bis- (methoxymethyl) -4-amino-pyrimidinet koker ved 140° C/0,4 mm Hg. Det fra en blanding av eddiksyreethylester og petrolether omkrystalliserte produkt danner farveløse prismer med smeltepunkt 86—88° C.

Eksempel 2.

Man suspenderer i 30 ml vannfritt dimethylformamid 2,3 g 2-methoxymethyl-4-amino-5-klormethyl-pyrimidin-hydroklorid og 5,0 ml 2-methyl-5-ethyl-pyridin (alde-hyd-collidin). Man oppvarmer denne blanding i 3—5 timer til 80°. De faste stoffer går i oppløsning og det kvaternære salt skiller seg langsomt ut. Etter avkjøling for-tynner man reaksjonsblandingen med 50 ml isopropylalkohol og vasker det frafilt-rerte krystallinske kvatære salt med en blanding av eddiksyreethylester og isopropylalkohol. Man oppløser for rensning det rå produkt i ca. 10 ml vann, avfarver opp-løsningen med aktivt kull og tilsetter isopropylalkohol til den vannklare oppløsning. Krystallene som skiller seg ut vasker man først med alkohol, derpå med ether og tør-ker dem i vakuum. Det oppnådde 2-methoxymethyl-4-amino-5-(2-methyl-5-ethyl-pyridinium-methyl)-pyrimidin-klorid-hydroklorid danner hygroskopiske snehvite krystaller med smeltepunkt 230—232° C (spaltning).

På samme måte kan man fremstille følgende ytterligere pyrimidinforbindelser: 2-methoxymethyl-4-amino-5-(4-acetyl-pyridinium-methyl)-pyrimidin-klorid-hydroklorid, smeltepunkt 208—210° C, 2-methoxymethyl-4-amino-5-(kinolinium-methyl)-pyrimidin-klorid-hydroklorid, smeltepunkt 222—223° C.

Det som utgangsmateriale anvendte 2-methoxymethyl-4-amino-5-klormethyl-pyrimidin kan man fremstille som følger ved selektiv klorolyse av 2,5-bis- (methoxymethyl) -4-amino-pyrimidin.

Man innfører i en på oljebad til 100° C oppvarmet blanding av 50,0 g 2,5-bis-(methoxymethyl) -4-amino-pyrimidin i 250 ml n-butylalkohol tørr saltsyregass. Etter ca. 2 timer begynner hvite krystaller å skille seg fra. Etter 4—5 timer er hele reaksjonsblandingen gjennomkrystallisert. Man slutter oppvarmningen og innfører i ennå ytterligere 4—8 timer saltsyregass. Etter dei gjøring med 250 ml ether filtrerer man de utskilte krystaller fra, vasker dem etter hverandre med 100 'ml isopropylalkohol og 100 ml ether. Det rene 2-methoxy-methyl-4-amino-5-klormethyl-pyrimidin-hydroklorid danner snehvite krystaller med smeltepunkt 201—202° C (spaltning).

Man kan forhøye utbyttet idet man innfører saltsyregass i moderluten og isolerer pyrimidinforbindelisen som skiller seg fra på analog måte.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av anticoccidalt aktive pyrimidinforbindelser med den generelle formel

hvor R, er et pyridinradikal som er substituert med 1 eller 2 lavere alkylgrupper eller med en laverealifatisk acylrest, eller et kinolinradikal som eventuelt er substituert med en lavere alkylgruppe, og R2 en lavere alkoxygruppe eller et pyridinradikal som er substituert med en lavere alkylgruppe, så-vel som av salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man kondenserer en forbindelse med den generelle formel hvor X, er en lavere alkoxygruppe eller et halogena tom og X2 en lavere alkoxygruppe, eller et salt av denne forbindelse med pyri-din eller kinolin som er substituert på ovenfor nevnte måte, eller med et salt av disse baser, og at man overfører det erholdte salt, hvis ønsket, til et 'annet salt.

2. Fremgangsmåte efter påstand 1, karakterisert ved at man gj ennom-fører kondensasjonen i et temperaturom-råde på 20—120° C.