NO145255B - Anordning som er foelsom for elektromagnetisk straaling - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 17a-hydroksy-20-keto-16p-metylsteroider.

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte

til fremstilling av 17a-hydroksy-20-keto-16|3-metylsteroider med delformelen:

hvor X er et hydrogenatom eller en acylok-sygruppe, ved katalytisk hydrogenering av tilsvarende 17a-hydroksy-20-keto-16-me-tylensteroider med delf ormelen:

hvor X har ovennevnte betydning.

Det har vært foreslått (belgisk patent

nr. 593 215) en fremgangsmåte til reduksjon av 17a-hydroksy-20-keto^metylenster-oider ved behandling med hydrogen i nær-

vær av en platina-hydrogeneringskatalysator eller en Raney-nikkelkatalysator, idet det er blitt funnet at ved anvendelse av en slik katalysator oppnåes en blanding av 16a og 16(3-metylsteroider, i hvilken _ dog 16(3-metylsteroider er overveiende. Selv om 16(3-metylsteroidet dominerer i blandingen, er det stadig i alminnelighet nødvendig å anvende et rensningstrinn, for å utelukke det uønskede 16a-metylsteroid. I praksis er det konstatert at et slikt trinn er vanskelig å gjennomføre og at det fører til ytterligere tap i utbytte av den ønskede forbindelse. 16(3-metylsteroidene skal anvendes til fremstilling av terapeutisk virksomme stoffer som skål svare til visse standarder hva angår renhet, og disse standarder vil ikke oppnåes hvds: dencépimére''16a-irietylsteroid og-så er til stede;1

Det er hå blitt funnet at hvis hydroge-neringeri av 17a-hydroksy-20-keto-16-me-tylensteroidér, • spesielt 21-acyloksy-17a-hydroksy-20-keto- 16-metylensteroidér, ut-føres i nærvær av en iridiumkatalysator, er reaksjonen mer stereospesifikk slik at dan-nelsen av det ønskede 16(3-metylsteroid be-gunstiges, hvilket fremgår av f. eks. målin-ger av optisk dreining og tynnskiktskroma-tografi i sammenligning med bruk av platina- eller Raneynikkelkatalysatorer. I no-en tilfelle kan det faktisk oppnås så høyt utbytte av 16(3->metylsteroidet at det blir unødvendig å utføre en rensning. Den øke-de stereospesifisitet av prosessen og mulig-heten for å unngå behovet for å skille noe 16a-metylsteroid fra gjør det mulig å oppnå økt utbytte av det ønskede 16|3-metylsteroid.

, Oppfinnelsen angår derfor en fremgangsmåte til fremstilling av 17a-hydroksy-20-keto-16(3-metylsteroider med den ovenfor angitte delformel I ved katalytisk hydrogenering av tilsvarende 17a-hydroksy-20-' keto-16-metylensteroider med den ovenfor* angitte delformel II, og fremgangsmåten er| karakterisert ved at katalysatoren er en iridiumkatalysator. ,

De forbedrede resultater som kan oppnåes ved bruk av iridium ikke er blitt funnet i alminnelighet å ha noen påfallende fordeler som hydrogeneringskatalysator.

De betingelser under hvilke hydrogeneringen kan utføres, varierer fra det ene oppløsningsmiddel til det annet og også fra et bærermateriale til et annet. De optimalei betingelser bør derfor bestemmes i et gitt; tilfelle ved forutgående forsøk. I alminnelighet har hydrogenering i etanol eller etylacetat gitt bedre resultater enn hydroge- i nering i andre oppløsningsmidler, men slike andre oppløsningsimidler kan anvendes, f. eks. isopropanol. Særlig bruk av etylacetat muliggjør oppnåelse av høye konsentrasjo-ner. Iridiumkatalysatoren kan bestå av iri-diummetall (uten bærermateriale) eller iri-diummetall avsatt på en egnet bærer. Bå-: riumsulfat ble funnet å være en egnet bærer for iridiumkatalysatoren, man andre bærere så som kiselgur og kalsiumkarbonat' kan om ønsket anvendes. Det er bekvemt å bruke en bærer som senere kan oppløses, hvorved iridiumet, som jo er kostbart, kan gjenvinnes. Av denne grunn er kalsiumkar-bonat spesielt egnet. Trekull ble ikke funnet å være et spesielt egnet bærermateriale ved hydrogenering av 21-deso<ksy-forbindeI-ser, idet prosessen, når den utføres i nærvær av dette bærermateriale, resulterer i D-homoringdannelsen av steroidet.

Iridiumkatalysatoren kan fremstilles i form av dioksydet, eventuelt avsatt på en bærer. Iridiumdioksydet kan deretter un-derkastes en forhåndsreduksjon eller det kan reduseres in situ.

Hydrogeneringen utføres bekvemt ved afcmosfæretrykk og vanlig temperatur. Høy-ere trykk og/eller temperaturer kan imid-lertid brukes om så ønskes.

Når hydrogeenringsproduktet innehol-der noe 16a-metylsteroid kan rensningen utføres etter ønske, f. eks. ved gjentatt krystallisasjon.

Som utgangsmateriale kan det f. eks. anvendes 21-acetoksy-17a-hydroksy-20-keto-16-metylensteroider. Disse kan fremstilles ved bromering av den tilsvarende 21-desoksyforbindelse etterfulgt av acetolyse av det fremkomne 21-toromid.

Ved å anvende en 21-acetoksyforbin-delse som utgangsmateriale har det vist seg mulig å oppnå meget høye utbytter av den ønskede 16p-metylforbindelse ved hydrogenering. I visse tilfelle kan det endog væ-re mulig å oppnå et utbytte svarende til det teoretiske.

Den omhandlede fremgangsmåte må ansees for ålment anvendelig i forbindelse med pregnanforotindelser av den beskrevne type. Slike steroider kan inneholde forskjel-lige andre substituenter innbefattende 3-acyloksy-, 3-hydroksy- eller 3- ketogrupper;

11-acyloksy-, 11-hydroksy- eller 11-ketogrupper; 9,11-diklorgrupper; 9(ll)-dobbelt-binding, og hydrogenatomet i 5-still.ingen kan, hvis det er til stede, ha a-eller p-kon-figurasjon. Det vil forståes at noen av disse grupper, såsom 3-ketogruppen, også vil reduseres under hydrogeneringen.

Man kan f. eks. anvende steroider av den generelle formel:

hvor R er et hydrogenatom eller en acyl-oksygruppe. Forbindelser fra den alminnelige formel III, hvor R er et hydrogenatom, kan oppnåes fra hecogeniacetat ved fremstilling av 3(3-acyloksy-17a-hydroksy-16-metylen-5a-9(ll)-pregnen-20-on og omdannelse av denne i et oppløsningsmiddel-medium med lav ioniseringsevne i nærvær av en praktisk talt vannfri, sur katalysator. De hittil ukjente forbindelser av den alminnelige formel III, hvor R er en acyloksy-gruppe, kan oppnås fra forbindelser hvor R er et hydrogenatom, ved bromering og er-statning av bromatomet med en acyloksy-gruppe.

Forbindelser med den ovenfor angitte alminnelige formel kan hydrogeneres i overensstemmelse med oppfinnelsen uten at det i alminnelighet skjer reduksjon av 9(ll)-dotabeltbindingen under dannelse av forbindelser av den generellé formel:

hvor R har den ovenfor angitte betydning. Disse forbindelser kan anvendes som mel-lomprodukt ved fremstillingen av anti-in-flammatoriske steroider, såsom 9a-fluor-16p-metylprednisolonacetat.

For å lette forståelsen av oppfinnelsen beskrives fremgangsmåten nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1.

Hydrogenering av 21- acetoxy- 3fi, 17a- dihydroxy- 16- m§thylen- 5a- pregn- 9- en- 20-on ved anvendelse av 5 pst. iridium på ba-siumsulfat som katalysator og ethanol som oppløsningsmiddel.

4,0 g av katalysatoren ble i 25 minutter rystet i 100 ml absolutt ethanol under hydrogen ved atmosfæretrykk og romtemperatur. 5,0 g av steroidet og 400 ml absolutt ethanol ble deretter tilsatt, og suspensjonen ble rystet under hydrogen. Den has-tighte hvormed hydrogen ble opptatt, var ubetydelig etter 310 minutter (totalopptagelse 273 ml), og hydrogeneringen ble da stanset. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med ethanol, og de forenede filtra-ter ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det krystallinske residuum ble befridd for opp-løsningsmiddel ved 100°C og 0,1 mm Hg, hvorvel man fikk 4,965 g (99 pst.) 21-acetoxy-3p,17a-dihydroxy-16p-methyl-5a-pregn-9-2n-20-on, sm.p. 189,5 — 194°C, [a]r, : + 57,5° (c, 1,79 i CHCL).

Produktets optiske dreining stemte overens med 16p-methyl-forbindelsens [a]D : + 57,5° (CHC13), mens 16a-methyl-jsomeren viser [a]D : +23° (CHC13). Like-ledes var dets infrarøde spektrum nå det samme som spektret for 16p-methyl-forbindelsen, og tynnskikts-kromatografering på aluminiumoxyd viser at det inneholdt mindre enn 2 pst. av 16a-methyl-isomeren.

Når 1,80 g av steroidet i 200 ml ethanol ble hydrogenert på lignende måte under anvendelse av 100 mg bariumsulfat inneholdende 5 pst. platina som katalysator, erholdtes 1,81 g av et. produkt med [a]D : +|

55,3° (c, 1,52 i CHC1;1), hvilket viser at det inneholdt 94 pst. av 16p-methyl-forbindelsen. Krystallisasjon av en del av (1,70 g) produktet fra 10 ml ethylacetat ga 1,384 g (81,5 pst.) av 16p-methyl-forbindelsen, sm.p. 194—198°C, [a]D : + 56,7° (c, 1,80 i CHCLj), som i henhold til optisk dreining og tynnskiktskromatografering inneholdt ca. 2 pst. av 16a-isomeren.

Utgangsmaterialet i dette eksempel

kan fremstilles som følger:

5,0 g 3p-17a-dihydroxy-16-methylen-5a-pregn-9-en-20-on suspendert i 100 ml kloroform ble behandlet med 9,5 N hydro-genklorid i 11 ml ethanol, hvorved man fikk en klar gul oppløsning. 1,02 mol brom i 23,5 ml kloroform ble tilsatt dråpevis i løpet av 25 minutter under omrøring, hvorved man

fikk en blekbrun oppløsning; i løpet av ytterligere 10 minutter begynte oppløsningen å mørkne hurtig. En mettet vandig oppløs-ning av natriumhydrogencarbonat (ca. 150 ml) tole tilsatt inntil den vandige fase ble alkalisk, kloroformskiktet ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum, hvorved den rå bromforbindelse ble tilbake som et brunt skum, hvilket veide 7,51 g.

7,46 g av dette skum og 22,0 g kali<um-acetat i 200 ml aceton ble kokt under til-bakeløp og omrøring i 2 timer. Etter av-kjøling ble blandingen behandlet med til-strekkelig vann til å gi en klar oppløsning, og det meste av acetonet ble avdestillert under redusert trykk. Ca. 450 ml vann ble

tilsatt, og det gule faste stoff, som veide

5,48 g, ble frafiltrert, vasket med vann og

tørret. Det rå acetoxylerte produkt med

vekt 3,9 g ble omkrystallisert to ganger fra

aceton, hvilket ga et aceton-oppløsnings-middel som etter desolvatisering ved 110°C og 0,1 mg Hg ga 1,902 g 21-acetoxy-3p,17a-dihydroxy-16-methylen-5a-pregn-9-en-20-on, sm.p. 193 — 196°C. Ytterligere kry-stallisering fra ethylacetat ga det analytisk rene materiale i form av prismer, vekt 1,20

g, sm.p. 195,5 — 197,5°C, [a]n — 21,3° (c, 1,03 i CHC13). (Funnet: C, 71,3; H, 8,6);

C24H3,,0, tilsvarer C, 71,6; H, 8,5 pst.).

Eksempel 2 .

Hydrogenering av 21- acetoxy- 3fi, 17a- dihydroxy- 16- methylen- 5a- pregn- 9- en- 20-on under anvendelse av 5 pst. iridium på bariumsulfat som katalysator og ethylacetat som oppløsningsmiddel.

600 mg av katalysatoren ble i 43 minutter rystet i 10 ml ethylacetat under hydrogen ved atmosfæretrykk og romtemperatur.

900 mg av steroidet og 20 ml ethylacetat ble deretter tilsatt, og suspensjonen ble rystet under hydrogen. Hastigheten hvorved hydrogen ble opptatt, ble ubetydelig etter 190 minutter (totalopptagelse 58 ml), og isoler-ing som beskrevet i eksempel 1 ga da 867 mg av 16(3-methyl-forbindelsen, sm.p. 192— 199,5°C, [a]n : + 56,7° (c, 1,71 i CHCL,), som i henhold til optisk rotasjon og tynnskikts-kromatografering innehold ca. 2 pst. av 16a-methylisomeren.

Når 900 mg av steroidet i 30 ml ethylacetat på lignende måte ble hydrogenert under anvendelse av 100 mg bariumsulfat inneholdende 5 pst. platina som katalysator, erholdtes 892 mg av et produkt med [a]D : + 53,6° (c, 1,75 i CHC1,,), hvilket in-dikerer at det inneholdt ca. 89 pst. av 16(3-me thyl -isomer en.

Eksempel 3.

Hydrogenering av 21- acetoxy- 3fi, 17a- dihydroxy- 16- methylen- 5a- pregn- 9- en-20- on under anvendelse av 5 pst. iridium på bariumsulfat som katalysator og ethylacetat som oppløsningsmiddel ved 40°C.

Hydrogeneringen av 900 mg av steroidet sorti beskrevet i eksempel 2, men ved 40°C, var fullstendig på 155 minutter og ga 869 mg av 16|3-methyl-forbindelsen, sm.p. 189—194°C, [a]D : + 56,7° (c, 1,7 i CHC1.,), som i henhold til optisk dreining og tynnskiktskromatografering inneholdt ca. 2 pst. av 16a-methylisomeren.

Eksempel 4..

Hydrogenering av 21- acetoxy- 3fi, 17a- dihydroxy- 16- metylen- 5a- pregn- 9- en- 20-on under anvendelse av 5 pst. iridium på kiselguhr som katalysator og ethanol som oppløsningsmiddel.

Hydrogeneringen av 900 mg av steroidet 1 100 ml ethanol under anvendelse av iridium på kiselguhr (600 mg) som katalysator var fullstendig i løpet av 22,5 timer ved romtemperatur og ga 881 mg av 16p-methyl-f orbindelsen, sm.p. 184—188°C, [a]n : + 57,3° (c, 1,76 i CHCL,), som i henhold til optisk dreining inneholdt mindre enn 1 pst. av 16a-methyl-f orbindelsen.

Eksempel 5.

Hydrogenering av 3$- 17 a- dihydroxy- 16-methylen- 5a- pregn- 9- en- 20- on under anvendelse av 5 pst. iridium på bariumsulfat som katalysator og ethanol som oppløs-ningsmiddel.

1,0 g av steroidet og 400 mg av den på forhånd reduserte katalysator ble rystet i 23,5 timer under hydrogen i 100 ml ethanol, hvorved der erholdtes 997 mg av et produkt med [a]D : f 35,3° (c, 1,57 i dioxan), som i henhold til optisk dreining inneholdt ca.

90 pst. 3(3, 17a-dih.ydroxy-16(3-methyl-5a-pregn-9-en-20-on (ren forbindelse, [a]D : + 39°) og ca. 10 pst. av 16a-methyl-isomeren (ren forbindelse, [a]D : + 2°).

Eksempel 6.

Hydrogenering av 3fi, 17a- dihydroxy- 16-methylen- 5a- pregn- 9- en- 20- on under anvendelse av iridiumdioxyd som katalysator.

1,0 g av steroidet og 40 mg av det på forhånd reduserte iridiumdioxyd ble i 22 timer rystet under hydrogen i 100 ml ethanol, hvorved, man fikk 963 mg av et produkt med [a]D : + 36,4° (c, 2,09 i dioxan), som i henhold til optisk dreining inneholdt 93 pst. av 16p-bethyl-forbindelsen.

Når 1,0 g av steroidet ble redusert på lignende måte, men med 12 mg Adams' pla-tinadioxydkatalysator, var hydrogeneringen fullstendig i løpet av 160 minutter og ga 1,00 g av et produkt med [a]D : + 33,8°

(c, 2,28 i dioxan), som i henhold til optisk dreining inneholdt ca. 86 pst. av 16(3-methyl-f orbindelsen.

Eksempel 7.

Hydrogenering av 21- acetoxy- 3fi, 17a-dihydroxy- 16- methylen- 5a- pregn- 9- en-20- on under anvendelse av 7, 5 pst. iridium på kalsiumcarbonat som katalysator og

etylacetat som oppløsningsmiddel.

120,7 g (0,3 mol) av steroidet ble sus-' pehdert i 4,0 liter ethylacetat og omrørt ved 31 °C, hvorved man fikk en oppløsning. Der

ble tilsatt 18,0 g katalysator bestående av kalsiumcarbonat med 7,5 pst. iridium, som ble spylt med 20 ml ethylacetat, og blandingen ble kraftig omrørt ved 31°C under

hydrogen. Etter 18 timer var hydrogenopp-tagelsen slutt, idet der var tilsatt 7,5 liter (teoretisk 7,37 liter ved atmosfæriske betingelser). Hydrogenet ble fjernet, suspensjonen ble filtrert og katalysatoren vasket med 3 x 100 ml ethylacetat. Det uklare filt-rat ble klaret ved filtrering gjennom et skikt av kiselguhr med påfølgende etter-vaskning med ethylacetat. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk ved 85°C i 30 minutter. Produktet ble oppslem-met i 1,0 liter aceton under tilbakeløp, hvilket ga 123,0 g aceton-solvatisert produkt. En prøve ble tørret ved 100°C i vakuum i 2,5 timer: [a]n20 : + 56,7° (c, 1,8 i CHCL,), sm.p. 194—197°C.

Eksempel 8.

Hydrogenering av llfi, 21- diacetoxy- 3fi- 17a-dihydroxy- 16- methylen- 5a- pregnan- 20-on under anvendelse av 7, 5 pst. iridium på calsiumcarbonat som katalysator og ethylacetat som oppløsningsmiddel.

Til en oppløsning av 5 g steroidet i 175

ml ethylacetat ble der tilsatt 0,75 g katalysator bestående av 7,5 pst. iridium på calsiumcarbonat. Luften over reaksjonsblan-dingen ble erstattet med nitrogen og deretter med hydrogen og blandingen omrørt under hydrogen ved 20°C inntil hydrogen-opptagelsen var slutt. Katalysatoren ble frafiltrert, vasket med litt ethylacetat, og filtratet og vaskevæsken ble forenet og inndampet til en velling.

Der ble tilsatt 20 ml lett mineralolje

(kokeområde 100—120°C), og blandingen ble inndampet inntil alt ethylacetat var fortrengt. Den gjenværende velling ble kjølt til romtemperatur, og ll(3,21-diacetoxy-3|3, 17a-dihydroxy-16(3-methyl-5a-pregnan-20-onet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med litt lett mineralolje og tørret ved 60°C i vakuum. Utbytte: 4,95 g tilsvarende 98,5 pst., sm.p. 213—215°C, [a]D2« : + 97,7° (dioxan).

Utgangsmaterialet ble fremstilt ut fra 3(3,1 l(3-diacetoxy-5a-pregn-16-en-20-on (if. Callow og James, JCS, 1956, 4739) ved de følgende trinn: Reaksjon med diazomethan, pyrolysering til en 16-methyl-16(17)-en-forbindelse, epoxydering, omdannelse med syren til en 17a-hydroxy-16-methylen-forbindelse, brominering til et 21-bromid og omsetning med kaliumacetat til 21-aceta-tet.

Eksempel 9.

Hydrogenering av 21- acetoxy- 3fi, 17a-dihydroxy- 16- methylen- 5a- pregn- 9- en-20- on under anvendelse av 7, 5 pst. iridium på calsiumcarbonat som katalysator og ethylacetat som oppløsningsmiddel.

Hydrogeneringen av 900 mg av steroidet i 30 ml ethylacetat under anvendelse av 7,7 pst. iridium på calsiumcarbonat (100

mg) som katalysator var fullført i løpet av 24 timer ved romtemperatur og ga 897 mg

av 16[3-methyl-forbindelsen, sm.p. 195— 199°C, [a],, : + 57,3; målning av optisk dreining og tynnskiktskromatografering indikerte at materialet inneholdt mindre enn

2 pst. av 16a-methyl-forbindelsen.

Når 900 mg av steroidet hydrogeneres på lignende måte under anvendelse av 7,5 pst. platina på bariumsulfat (400 mg) som katalysator, erholdtes 902 mg av et produkt med [a]D : + 52,7° (i CHCl,,), hvilket indi-kerer at det inneholdt ca. 86 pst. av 16|3-methyl-isomeren.

Eksempel 10.

Hydrogenering av 21- acetoxy- 3fi- 17a-dihydroxy- 16- methylen- 5a- pregn- 9- en-20- on under anvendelse av 5 pst. iridium på bariumsulfat som katalysator og ethylacetat som oppløsningsmiddel ved forhøyet trykk.

Hydrogeneringen av 900 mg av steroidet i 30 ml ethylacetat under anvendelse av 600 mg bariumsulfat inneholdende 5 pst. iridium som katalysator ved romtemperatur og ved 4,2 atmosfærers trykk (fal-lende til 2,5 atmosfærer i løpet av 22 timer) ga 881 mg av 16(3-methyl-forbindelsen, sm.p. 190—197°C, [a]D : + 56,4°; tynnskikts-kromatografering indikerte at det inneholdt mindre enn 2 pst. av 16a-methyl-f orbindelsen.

Eksempel 11.

Hydrogenering av 3$- acetoxy- 17 a- hydroxy-16- methylen- 5a- pregn- 9- en- 20- on under anvendelse av 7, 5 pst. iridium på calsiumcarbonat som katalysator og ethanol som oppløsningsmiddel.

Hydrogeneringen av 1,0 g av steroidet

i 90 ml ethanol under anvendelse av 600 mg

calsiumcarbonat inneholdende 7,5 pst. iridium som katalysator var fullført i løpet av 270 minutter og ga 998 mg av et produkt med [a]D : + 30,9° (i dioxan); måling av

optisk dreining indikerte at produktet inneholdt ca. 90 pst. av 16(3-methyl-forbindelsen (ren forbindelse: [a]D : + 34°) og ca.

10 pst. av 16a-methyl-forbindelsen (ren

forbindelse [a]D : +4°).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 17a-hydroxy-20-keto-16(3-metyl-steroider med delf ormelen:

   hvor X er et hydrogenatom eller en acyl-oxygruppe, ved katalytisk hydrogenering av tilsvarende 17a-hydroxy-20-keto-16-me-tylen-steroider med delf ormelen: hvor X har ovennevnte betydning, karakterisert ved at katalysatoren er en iridiumkatalysator.