NO147165B - Innretning til automatisk overvaakning av en nett-uavhengig stroemforsynings ladetilstand av luftfuktigheten i svarapparatet i et anlegg til posisjonsbestemmelse av trafikkenheter - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme ethanolaminer.

Nærværende oppfinnelse vedrører en I

fremgangsmåte for fremstilling av tera-

peutisk virksomme ethanolaminer med den generelle formel:

hvor substituenten R, er en cyclohexyl-eller cyclohexen-(3)-yl-rest som eventuelt

kan være methyl-substituert i 3- og/eller

4-stilling, og substituentene R2, R3 og R4

betyr hydrogen, hydroxy, methoxy eller

ethoxy, såvel som deres syreaddisjonssalter.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen er

karakterisert ved at man kondenserer et

keton med formel:

hvor R, har ovenfor nevnte betydning og

X er et klor- eller bromatom, enten direkte

eller etter reduksjon av oxygruppen til

hydroxygruppe under dannelse av det tilsvarende halogenhydrin og dehydrohaloge-nering av halogenhydrinet til tilsvarende

1-epoxyethylforbindelse med den generelle

formel:

med et arylethylamin med den generelle formel:

4

hvor R2, RH og R4 har ovenfor nevnte betydning, hvorved imidlertid forekommende hydroxygrupper eventuelt er beskyttet, hvorpå kondensasj onsproduktet dersom det er et 3-aza-pentanon-(l), hydreres katalytisk til tilsvarende 3-aza-pentanol-(l), og det således erholdte 1,5-disubstituerte 3-aza-pentanol-(l), etter overføring av eventuelt forekommende beskyttede grupper til hydroxygrupper, hvis ønsket, omdannes til et syreaddisjonssalt eller, dersom det inne-

holder en cyclohexenylgruppe hydreres denne — hvis ønsket — tilsvarende cyclohexylgruppe.

Cyclohexenylketonene med formel II kan fremstilles ved hjelp av en Diels-Alder-kondensasjon av butadien-(l,3) eller tilsvarende substituert butadien-(l,3) og 1,4-diklorbutanon-(2) eller 1,4-dibrombuta-non-(2).

Cyclohexylketonene med formel II kan fremstilles ved at man behandler et hexa-hydrobenzosyrehalogenid eller et tilsvarende methylsubstituert derivat av dette med diazomethan og derpå underkaster det erholdte diazomethylketon en behandling med hydrogenklorid eller hydrogen-bromid.

Reduksjonen av et keton med formel II som gjennomføres efter oppfinnelsen, kan f. eks. foretas ved hjelp av kaliumborhydrid i ethanol (hensiktsmessig i nærvær av mettet natriumbicarbonat-oppløs-ning ved 0—5° C) eller ved hjelp av alu-miniumisopropylat i isopropanol. Anvendelsen av sistnevnte reduksjonsmiddel er foretrukket. De oppstående halohydriner er nye forbindelser.

Dehydrohalogeneringen kan f. eks. finne sted på slik måte at man behandler reduksjonsproduktet med en fortynnet al-koholisk alkalimetallhydroxydoppløsning ved lav temperatur.En egnet måte består f. eks. i at man lar en oppløsning av reduksjonsproduktet i methanol reagere med en fortynnet oppløsning av kaliumhydroxyd i methanol ved en temperatur under 0° C. Dehydrohalogeneringsproduktene er, med unntagelse av 1-epoxyethyl-cyclohexen-(3)- og 1-epoxyethyl-cyclohexan, nye forbindelser.

Kondensasjonen av 1-epoxyethyl-for-bindelsen med et amin med formel III gjen-nomføres hensiktsmessig i nærvær av et kondenseringsmiddel ved ca. 20° C. Egnede kondenseringsmidler er f. eks. natriumhydroxyd, natriumacetat eller natriumcar-bonat. Det er på sin plass å anvende natriumhydroxyd som kondenseringsmiddel og å arbeide ved en temperatur på ca. 20° C. Kondensasjonen kan også, hvis ønsket, gjennomføres i en nitrogenatmosfære. Kondensasjonen kan også finne sted ved oppvarmning av epoxyethyl-forbindel-sen med aminet med formel III.

For å komme frem til fremgangsmåteproduktene kan man også kondensere et keton med formel II med et amin med formellllog derpå redusere kondenserings-produktet katalytisk. Kondensasjonen kan fremkalles ved at man blander utgangs-materialene f. eks. ved lav temperatur, f. sks. ved —20° C. Det er foretrukket å anvende 2 mol amin på 1 mol keton og å la reaksjonen foregå i et oppløsningsmiddel. For efterfølgende katalytisk reduksjon er anvendelsen av Raney-nikkel egnet. Man arbeider da hensiktsmessig ved 20° C og under atmosfære-trykk.

Ved en tilleggs-reaksjon kan cyclo-tiexenyl-fremgangsmåteproduktene eller saltene av disse reduseres på katalytisk vei til de tilsvarende cyclohexylforbindelser, henholdsvis disses salter. En egnet kata-lysator for en slik reduksjon er f. eks. palladiumkull.

Når fremstillingen av 5-(hydroxyfe-nyl)-3-aza-pentan-l-oler er tilsiktet, kan man efter en variasjon i fremgangsmåten efter foreliggende oppfinnelse gå ut fra et amin med formel III, i hvilket tilstedevæ-rende hydroxylgrupper er beskyttet på fe-nylresten ved benzylering. Efter oppfinnelsen gjennomført kondensasjon og reduksjon debenzyleres produktene derpå katalytisk.

Fremgangsmåteproduktene kan over-føres til salter, f. eks. ved behandling av basene med de vanlige uorganiske syrer, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, eller med de vanlige organiske syrer; vin-syre, citronsyre osv.

Fremgangsmåteproduktene er i besid-delse av hypotensive egenskaper og kan derfor finne anvendelse som legemidler, f. eks. i form av farmasøytiske preparater.

De følgende ekesmpler vil illustrere fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse. I disse er temperaturene an-gitt i °C.

Eksempel 1.

1- ( 2- klor- l- hydroxyethyl) - 3, 4-dimethyl- cyclohexen-( 3).

I en 10 liters rundkolbe med rørean-ordning, pulvertrakt og termometer inn-fører man 5 liter ethylalkohol, 3 liter mettet natriumbicarbonatoppløsning og 746,72 g 1 -kloracetyl-3,4-dimethyl-cyclohexen-(3). Blandingen kjøles under kraftig om-røring i et isbad til 5° C. Derpå tilsetter man porsjonsvis i løpet av 3 timer 118,69 g (2,2 mol) kaliumborhydrid. Til å begynne med stiger temperaturen efter hver tilsetning til 10° C. Blandingen røres derpå ytterligere to timer ved 5° C og får henstå ved denne temperatur i 16 timer. Derpå filtreres, resten vaskes ut to ganger med ethylalkohol og alkoholen fjernes ved vannbadtemperatur i vakuum. Til resten tilsetter man 2 liter vann, hvorpå man for ekstraksjon av produktet ryster tre ganger med 650 ml eter. De forenede eterekstrakter vasker man to ganger, hver gang med 200 ml vann, derpå skilles den eteriske fase fra, tørres over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten underkastes en fraksjonert høyvakuum-destillasjon ved 0,7—1,0 mm Hg, hvorved fraksjonen som destillerer over ved en badtemperatur på 140—160° C (temperatur i kolben 103—118°), fanges opp. Utbyttet er 612 g (81,1 pst.) av et produkt med kokepunkt 92—94° C/0,075 mm; n V = 1,5037.

Det samme produkt kan man også få på følgende måte: I en to liters firehalset rundkolbe, som er beskikket med 107,25 g (0,525 mol) alu-miniumisopropylat i en liter tørr isopropylalkohol, tilsettes under omrøring, i løpet av ca. 5 minutter ved en temperatur på 110° C 93,37 g (0,5 mol) l-kloracetyl-3,4-dimethyl-cyclohexen-(3). Gjenværende keton eftervaskes med 200 ml isopropanol. Blandingen bringes derpå til kokepunktet (oljebadtemperatur 120° C) og holdes 20 minutter under tilbakeløpskjøling. Derpå avkjøler man hurtig med isvann til ca. 25° C. Derpå fjerner man ca. 600—700 ml isopropanol i vakuum ved en vannbadtemperatur på 40—45° C. Resten helles på en blanding av is, vann og 150 ml konsentrert saltsyre, idet det røres kraftig om. Produktet ekstraheres derpå tre ganger, hver gang med 500 ml eter. De kombinerte eterekstrakter vasker man to ganger, hver gang med 200 ml vann og tørrer dem derpå over natriumsulfat. Efter fjernelse av eter i vakuum destillerer man resten ved et trykk på 0,8—1 mm Hg ved en badtemperatur på ca. 145—155° (indre temperatur 102—116°); utbytte 86,71 g (91,9 pst.). l- epoxyethyl- 3, 4- dimethyl- cyclohexen-( 3). I en 5 liters rundkolbe med røreanord-ning, termometer og dråpetrakt innfører man 900 ml methanol og 613,3 g (3,25 mol) 1-(2-klor-1 -hydroxyethyl) -3,4-dimethyl-cyclohexen-(3). Til denne oppløsning, som er blitt avkjølt i et is/koksaltbad til en temperatur på —15° C, tilsetter man en oppløsning av 214,5 g (3,25 mol) 85 pst.'s kalilut i 2 liter methanol under langsom omrøring i løpet av 2 1/2 time. Blandingen røres ytterligere i to timer ved 0° C og får henstå 16 timer ved 5° C. Utskilt kaliumklorid fjernes ved filtrering og utvasking med methanol. Størstedelen av methano-len blir derpå fjernet på vannbadet (35— 40° C) i vakuum. Til resten tilsetter man ierpå 1,5 liter vann, hvorpå blandingen ekstraheres tre ganger, hver gang med 650 ml eter. De kombinerte eterekstrakter /askes to ganger, hver gang med 400 ml vann, fraskilles og tørres over natriumsulfat, hvorefter eteren avdestilleres under redusert trykk. Resten destilleres fraksjonert, hvorved fraksjonen fanges opp, hvil-ken fraksjon under et trykk på 12 mm destillerer over ved en badtemperatur på 130 —140° C (indre temperatur 102—108° C). Man får således 426,06 g (86,1 pst.) av et produkt med kokepunkt 95—98° C/10 mm; n ^ = 1,4807. 1 - [3, 4- dimethyl- cyclohexen-( 3) - yl] - 5-( 3, 4- dimethoxyfenyl)- 3- aza-pentanol- ( 1)- hydroklorid.

En 1 liters trehalset rundkolbe beskik-kes med 260,4 g (1,32 mol) (3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl-amin, 182,64 g (1,20 mol) 1-epoxy-ethyl-3,4-dimethyl-cyclohexen-(3) og 144 ml 2n-natronlut. Blandingen røres godt om under nitrogen ved 20° C i løpet av 90 timer. 600 ml vann tilsettes derpå til den tykke, farveløse pasta, hvorpå produktet ekstraheres tre ganger, hver gang med 500 ml eter. Eterekstraktene vaskes en gang med vann og tørres derpå over natriumsulfat. Også disse operasjoner utføres under nitrogenatmosfære. Eteren fjernes derpå i vakuum på et vannbad ved 20—25° C. Den farveløse, delvis faste rest oppløses i 250 ml methanol og tilsettes under om-røring og nitrogenatmosfære ved 0° C ca. 250 ml av en eterisk klorhydrogenoppløs-ning (eter mettet med klorhydrogen ved 0° C). Samtidig tilføres separat dertil 300 ml eter til det samme reaksjonskar, for å lette omrøringen. Natten over holdes blandingen på 0° C. Derpå filtrerer man hydrokloridet av og vasker det ut med 250 ml eter. Den faste filterrest suges tørr, suspenderes i 1200 ml 2 n saltsyre, og hele blandingen røres om under nitrogen-atmosfære ved 20° C i løpet av 30 minutter. Den faste andel som skiller seg ut avfil-treres og tørres i vakuum i løpet av flere dager ved 20° C over fosforpentoxyd. Det tørrede produkt tilsetter man derpå som et hele under omrøring til 3600 ml kokende isopropylalkohol. Saltet oppløser seg fort, og oppløsningen filtreres umiddelbart ytterligere i varm tilstand ved hjelp av et foldefilter. Det klare, gule filtrat lar man henstå ved 0° C under nitrogenatmosfære i løpet av 16 timer, hvorefter man avfiltrerer fra det resulterende produkt. Man får derved 232 g (52,3 pst.) hydroklorid, hvilket eftervaskes med isopropylalkohol og tørres i vakuum over fosforpentoxyd ved 20° C. For å gjøre saltet luktfritt, lar man det derpå tørre i mørke ytterligere i 12 timer i luften. Man erholder saltet som farveløse krystaller med smeltepunkt 159,5 —162,5° C (spaltning); det er analytisk rent.

Utgangsmaterialet l-kloracetyl-3,4-dimethyl-cyclo-hexen-(3) kan fremstilles på følgende måte: I en 10 liters trehalset rundkolbe med røreanordning, dråpetrakt og energikjøler innfører man 3420 ml dioxan, 180 ml vann, 643,3 (6,65 mol) kaliumacetat og 1,0 g hy-drokinon. Suspensjonen tilsettes ytterligere under omrøring 451,77 g (5,5 mol) 2,3-di-methylbutadien-(l,3) og derpå 853,11 g (6,05 mol) l,4-diklorbutanon-(2) ved en temperatur på 20° C. Tilsetningen fordeler seg over et tidsrom av ca. 15 minutter. Derved stiger den indre temperatur. Man rører om i løpet av en time ved ca. 20° C og derefter i 16 timer ved 45° C. Når temperaturen har nådd 45° C, setter en svak eksoterm reaksjon inn, og den indre temperatur stiger til ca. 55° C. Til slutt filtrerer man den tykke, pastøse blanding og vasker det tilbakeblevne kaliumklorid tre ganger ut med dioxan. Man konsentrerer filtratet inntil sirupkonsistens på et vannbad ved 40° C i vakuum. Derpå tilsetter man 2 liter vann og ekstraherer blandingen tre ganger, hver gang med 1 liter eter. De kombinerte eteroppløsninger vaskes to ganger, hver gang med 500 ml vann og tørres over natriumsulfat. Man filtrerer, konsentrerer og destillerer resten i vakuum. Fraksjo-nene, som destillerer ved en badtemperatur på 130—150° C (indre temperatur 102 —116° C) under et trykk på 0,7—0,8 mm Hg, samles og destilleres ennu en gang, hvorved man får 793,72 g (77 pst.) av et produkt med kokepunkt 82—84° C/0,15 mm Hg; n = 1,4972.

Eksempel 2.

1 - [ 3, 4- dimethyl- cyclohexen- ( 3)]-5-( 3, 4- dimethoxy- fenyl)- 3- aza-pentanon-( 1) - hydroklorid. 18,65 g (0,1 mol) l-kloracetyl-3,4-dimethyl-cyclohexen-(3) i 50 ml tørr eter og 36,2 g (0,2 mol) (3,4-dimethoxy-fenyl)-ethylamin i 75 ml tørr eter kjøles til —20° C og blandes sammen. I løpet av 24 timer holdes de forenede oppløsninger mellom 0 og 5° C. Derpå tilsettes 50 ml eter og 16,84 g (3,4-dimethoxy-fenyl)-ethylamin-hydroklorid fjernes ved avfiltrering. Man konsentrerer filtratet i vakuum og tilsetter esten methanol og eterisk klorhydrogen-ippløsning. Derved utfelles hydrokloridet. Æan erholder 5,88 g (16 pst.) hydroklorid ned smeltepunkt 191—196° C. Efter om-:rystallisering fra ethanol smelter hydro-:loridet ved 196—200° C. l-[ 3, 4- dimethyl- cyclohexen-( 3) - yl] - 5-( 3, 4- dimethoxy- fenyl) - 3- aza-pentanol- ( 1)- hydroklorid.

1,84 g (0,002 mol) l-[3,4-dimethyl-lyclohexen- (3) -yl] -5- (S^-dimethoxy-eny^-S-aza-pentanon-U) i 50 ml metha-iol reduseres katalytisk ved atmosfære-rykk og 20° C med Raney-nikkel. Efter

>pptagelse av 128 ml hydrogen (teori 121 ni) avtar reaksjonshastigheten, og hydre-■ingen avbrytes derpå. Man filtrerer av fra catalysatoren, konsentrerer filtratet og be-landler resten med eter, som inneholder itt klorhydrogen. Man erholder på denne nåte 1,5 g (81 pst.) hydroklorid med smel-;epunkt 162—164° C.

På lignende måte som i de to ovenstående eksempler erholder man følgende for-Dindelser: L-[3,4-dimethyl-cyclohexen-(3)-yl]-5-:enyl-3-aza-pentanol- (1) -hydroklorid, smeltepunkt 203,5—207° C; L-[3,4-dimethyl-cyclohexen-(3)-yl]-5-(2-methoxy-f enyl) -3-aza-pentanol- (1) - lydroklorid, smeltepunkt 120—125° C; l-[3,4-dimethyl-cyclohexen-(3)-yl]-5-(3-methoxy-f enyl) -3-aza-pentanol- (1) - lydroklorid, smeltepunkt 219—221° C; l-[3,4-dimethyl-cyclohexen-(3)-yl]-5-(4-methoxy-f enyl) -3-aza-pentanol- (1) - hydroklorid, smeltepunkt 219—221° C;

1- [3,4-dimethyl-cyclohexen- (3) -yl] -5-(3,4-diethoxy-f enyl) -3-aza-pentanol- (1) - hydroklorid, smeltepunkt 160,5—163,5 C;

1-[3,4-dimethyl-cyclohexen-(3)-yl]-5-(3-ethoxy-4-methoxy-f enyl)-3-aza-pentanol- (1) -hydroklorid, smeltepunkt 145—150° C;

1-[3,4-dimethyl-cyclohexen-(3)-yl]-5-(3-methoxy-4-ethoxy-fenyl)-3-aza-pentanol- (1) -hydroklorid, smeltepunkt 142—145° C.

Eksempel 3.

1- 13, 4- dimethyl- cyclohexen-( 3) - yl] - 5-( 3, 4, 5- trimethoxy- fenyl) - 3- aza-pentanol- ( 1)- hydroklorid.

14,85 g (3,4,5-trimethoxy-fenyl)-ethyl-amin-hydroklorid og en oppløsning av 2,51 g natriumhydroxyd i 10 ml vann blandes sammen under kjøling, for å frigjøre den

frie base. Til denne blanding tilsetter man 7,65 g l-epoxyethyl-3,4-dimethyl-cyclohexen-(3) (fremstilt efter angivelsene i eksempel 1). Blandingen rystes i 68 timer ved 20° C, derefter tilsetter man vann og ekstraherer de basiske bestanddeler to ganger med eter. Efter avdamping av eteren oppløser man basen i methanol og tilsettes etherisk klorhydrogenoppløsning. Man erholder 11,01 g hydroklorid med smeltepunkt 135,5—140° C. For rensning suspenderes hydrokloridet i løpet av en halv time ved 20° C i 2 n saltsyre, hvorefter man filtrerer og omkrystalliserer produktet fra methanol/eter. Det rene hydroklorid kry-stalliserer som farveløse prismer med smeltepunkt 149—151° C .

Eksempel 4. l-[ 3, 4- dimethyl- cyclohexen-( 3 ) - yl] - 5-( 4- benzyloxy- 3- methoxy- fenyl)-3- aza- pentanol- ( 1)- hydroklorid. 9,79 g (4-benzyloxy-3-methoxy-fenyl)-ethylaminhydroklorid suspenderes i vann, hvorpå suspensjonen gjøres alkalisk ved tilsetning av 2 n natronlut. Efter ekstraksjon med eter rystes basen med 5,1 g 1-epoxy-ethyl-3,4-dimethyl-cyclohexen-(3) (fremstilt efter angivelsene i eksempel 1), 2 ml 2 n natriumhydroxydoppløsning og 2 ml ethanol under nitrogenatmosfære i lø-pet av 96 timer ved 20° C. Man erholder de basiske bestanddeler som i eksempel 3. Mengden av det således erholdte rå hydroklorid er 9,83 g med smeltepunkt 140— 147° C. Rent hydroklorid med smeltepunkt 165—168° C får man ved å suspendere det rå hydroklorid i vann, filtrere og omkry-stallisere to ganger fra ethanol. l-[ 3, 4- dimethyl- cyclohexen-( 3 ) - yl] - 5-( 4- hydroxy- 3- methoxy- fenyl)-3- aza- pentanol- ( 1)- hydroklorid.

1,12 g benzyloxyforbindelse (fremstilt efter angivelsene i ovenstående avsnitt) hydreres i 20 ml methanol ved 20° C og atmosfæretrykk over palladiumkull. Efter opptagelse av 65 ml hydrogen avfiltrerer man fra katalysatoren og fortynner filtratet med eter. Derved utfelles 0,78 g (87 pst.) hydroklorid med smeltepunkt 171— 178° C. Efter omkrystallisering fra ethanol er smeltepunktet 180—184° C.

På lignende måte som beskrevet i dette eksempel erholder man 1-[3,4-dimethyl-cyclohexen- (3) -yl] -5- (3-hydroxy-4-methoxy-f enyl) -3-aza-pentanol- (1) - hydroklorid med smeltepunkt 195—198° C. Eksempel 5. l-( 2- klor- l- hydroxy- ethyl)- 3( eller 4)-methyl- cyclohexen- ( 3 ).

Til 69,04 g l-kloracetyl-3-(eller 4)-methyl-cyclohexen-(3) (fremstilt av 2-methyl-butadien-(l,3) og 1,4-diklor-buta-non-(2) analogt til angivelsene i eksempel 1) i 1 liter ethanol og 350 ml mettet natri-umbicarbonatoppløsning tilsetter man por-sjons vis ved en temperatur på 0° C og over et tidsløp på 30 minutter 15,7 g kaliumborhydrid. Efter 16 timers omrøring mellom 0—15° C fjerner man oppløsningsmidlet i vakuum. Det dannede klorhydrin ekstraheres med eter, og destilleres efter avdamp-ning av sistnevnte. Kokepunktet for klor-hydrinet er 72—80° C/0,3 mm Hg (41,05 g). l- epoxyethyl- 3-( eller 4)- methyl- cyclohexen-( 3). Til 17,47 g av det i ovenstående avsnitt erholdte klorhydrin i 30 ml methanol tilsettes ved 0° C under omhyggelig omrø-ring i løpet av to timer 100 ml 1 n kalium-hydroxydoppløsning. Efter 3 timers om-røring ved 20° C fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, vann tilsettes og epoxyethyl-forbindelsen ekstraheres med eter. Den eteriske oppløsning tørres over natriumsulfat og inndampes derefter. Man erholder 8,67 g epoxyd med kokepunkt 78° C/7 mm; n 2," = 1,4722. 1-[3 ( eller 4) - methyl- cyclohexen-( 3) - yl]- 5- ( 3, 4- dimethoxy f enyl) - 3- aza- pentanol- ( 1)- hydroklorid. 9,06 g (3,4-dimethoxyfenyl)-ethylamin og 6,91 g l-epoxyethyl-3 (eller 4)-methyl-cyclohexen-(3) opvarmes på et kokende vannbad i løpet av fire timer. Det over-skytende amin (5,27 g) avdestilleres (kokepunkt 120—122° C/0,3 mm). Resten opp-løses i methanol og omdannes ved tilsetning av eterisk klorhydrogenoppløsning til hydroklorid. Man erholder 2,35 g rent hydroklorid med smeltepunkt 168—174° C efter omkrystallisering fra methanol/eter i form av farveløse prismer. . 1 - [3 ( eller 4)- methyl- cyclohexyl]- 5-( 3, 4- dimethoxy f enyl) - 3- aza- pentanol- ( 1)- hydroklorid.

3,56 g 1-[3(eller 4)-methyl-cyclohexen-(3) -yl] -5- (3,4-dimethoxy-f enyl) -3-aza-pentanol- (1) -hydroklorid hydreres i 50 ml methanol i nærvær av 2 g 5 pst.'s palla-

diumkull ved ca. 20° C og normaltrykk.

Efter opptagelse av 308 ml hydrogen ved

22° C (teori 242 ml) avbrytes reaksjonen, oppløsningen filtreres og filtratet konsen-

treres. Det erholdte hydroklorid (1,77 g)

har smeltepunkt på 188,5—191,5° C efter to ganger omkrystallisering fra isopropyl-

alkohol. Utbyttet efter omkrystallisering er 1,16 g.

Eksempel 6.

( 2- klor- l- hydroxy- ethyl)- cyclohexan.

30,5 g kloracetyl-cyclohexan (fremstilt fra hexahydrobenzosyreklorid ved å be-

handle dette med diazomethan og å be-

handle det erholdte diazomethylketon med saltsyre) i 270 ml ethanol og 167 ml met-

tet natriumbicarbonatoppløsning reduseres ved —10° C ved porsjonsvis tilsetning av 7,5 g kaliumborhydrid i løpet av 3/4 time. Ethylalkoholen fjernes ved destillasjon ved

35° C. Efter tilsetning av vann og eter til resten opparbeides den eteriske fase som vanlig, hvilket gir 26,5 g (86 pst.) klorhy-

drin med kokepunkt 64—65,5° C/0,6 mm i form av en f arveløs olje.

1- epoxyethyl- cyclohexan.

Til en oppløsning av 26,56 g (2-klor-l-hydroxyethyl)-cyclohexan i 50 ml metha-

nol tilsetter man under omrøring ved 0° C

løpet av to timer 81,6 ml av en metanolsk oppløsning av kaliumhydroxyd (fremstilt /ed oppløsning av 13,2 g kaliumhydroxyd

.100 ml methanol). Blandingen omrøres ytterligere i tre timer, hvorefter methyl-

alkoholen fjernes og vann tilsettes. Derpå

opptar man produktet i eter, tørrer den eteriske fase, avdamper eteren og destille-

rer resten, hvorved man får 16,7 g (81 pst.)

iv det ønskede epoxyd med smeltepunkt 33° C/30 mm som f arveløs olje. 1 - cyclohexyl- 5-( 3, 4- dimethoxy- fenyl) - 3- aza- pentanol-( 1) og dettes hydroklorid.

6,31 g 1-epoxyethyl-cyclohexan, 10,87

g (3,4-dimethoxy-fenyl)-ethylamin og 10

ml vann rystes ved 20° C i 68 timer. Derved utfelles 15,43 g base i form av en farveløs,

hvit, fast masse, som efter omkrystalli-

sering fra ethylacetat har smeltepunkt 104—108° C. Ved behandling av basen med ethanol, eter og klorhydrogen erholder man hydroklorid, som efter omkrystallisering fra isopropanol utfelles i form av nåler med smeltepunkt 159—161,5° C.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme ethanolaminer med den generelle formel: hvor substituenten R, er en cyclohexyl-eller cyclohexen-(3)-yl-rest som eventuelt kan være methyl-substituert i 3- og/eller 4-stilling, og substituentene R2, R:i og R4 betyr hydrogen, hydroxy, methoxy eller ethoxy, såvel som deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man kondenserer et keton med formel: hvor R, har ovenfor nevnte betydning og X er et klor- eller bromatom, enten direkte eller etter reduksjon av oxogruppen til hydroxygruppe under dannelse av det til svarende halogenhydrin og dehydrohaloge-nering av halogenhydrinet til tilsvarende 1-epoxyethylforbindelse med den generelle formel: med et arylethylamin med den generelle formel: hvor R2, R.j og R4 har ovenfor nevnte betydning, hvorved imidlertid forekommende hydroxygrupper eventuelt er beskyttet, hvorpå kondensasjonsproduktet dersom det er et 3-aza-pentanon-(l), hydreres katalytisk til tilsvarende 3-aza-pentanol-(1), og det således erholdte 1,5-disubstituerte 3-aza-pentanol.-(l), etter overføring av eventuelt forekommende beskyttede grupper til hydroxygrupper, hvis ønsket, omdannes til et syreaddisj onssalt eller, dersom det inneholder en cyclohexenylgruppe hydreres denne — hvis ønsket — til tilsvarende cyclohexylgruppe.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at som utgangsforbindelse med formel II anvendes 1-kloracetyl-3,4-dimethyl-, l-kloracetyl-3-methyl- eller l-kloracetyl-4-methyl-cyclohexen-(3) og som utgangsforbindelse med formel III anvendes 3,4-dimethyloxy-fenyl-ethylamin.