NO147307B - Nye dimetylfosfonsyreestere for anvendelse som mellomprodukter for fremsitlling av oksaprostaglandiner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye dimetylfosfonsyreestere for anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av visse nye analoger av naturlig forekommende prostaglandiner. Oppfinnelsen vedrører spesielt nye mellomprodukter som er nyttige ved fremstillingen av nye 18-oksa, 19-oksa, 20-oksa og 19-oksa-tø-homo-prostaglandiner.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes nye dimetylfosfonsyreestere egnet som mellomprodukt ved fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandiner, og de har formelen:

hvor n er 0 eller 1 og m er 0 eller 1.

De nye dimetylfosfonsyreestere med formel I kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formelen

med en forbindelse med formelen

hvor n og m er som angitt ovenfor.

Nytten av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen som mellomprodukt ved fremstilling av nyttige forløpere for fremstillingen av nye prostaglandiner er illustrert i det følgende reaksjonsskjerna:

III

hvor R er p-bifenylkarbonyl.

Som vist i det ovenstående reaksjonsskjerna, omsettes aldehyd II med det nye reagens I og gir keton III. Reaksjons-komponentene anvendes hovedsakelig i ekvimolare mengder og reaksjonen utføres fortrinnsvis i løpet av 30 minutter.

Generelt anvendes forbindelsene med formel I for fremstilling av de nye cyklopentanyl-tetrahydropyranyleter-derivater ifølge stamsøknaden 74.0849 som igjen kan overføres til fysiologisk aktive prostaglandin-derivater som beskrevet i patent 144 .669 .

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Eksempel I

En løsning av 12,4 g (100 mmol) dimetylmetylfosfonat (Aldrich) i 125 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°

i tørr nitrogenatmosfære. Til den bmrørte fosfonatløsning ble tilsatt 45 ml 2,37M n-butyllitium i heksan dråpevis i løpet av 30 minutter med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke overstiger -65°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ble ved -78° tilsatt dråpevis 6,6 g (50,0 mmol) metyl-4-metoksy-

butyrat (fremstilt efter metoden til R. Huisgen og J. Reinertshafter, Am., 575, 197 (1952)) med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble holdt under -70°C (10 minutter). Efter 3 timer ved -78° lot man reaksjonsblandingen varmes opp til omgivelsestemperatur, nøytraliserte med 6 ml eddiksyre

og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 25 ml vann, den vandige fase ble ekstrahert med 100 ml porsjoner av metylenklorid (3 x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tørret (MgSO^), konsentrert (vann-aspirator) til en urenset rest og ble destillert, k.p. 141-145°

(1,7-0,6 mm) og gir 7,6 g (68%) dimetyl-2-okso-6-oksaheptyl-fosfonat.

Dampfase-kromatografi (en 5' x 1/4" kolonne som inneholder 10% SE 30 på Chromosorb P, 80-100 mesh ved 105° ble anvendt) indikerte en renhet 99,9%.

NMR-spekteret (CDC13) viste en dublett sentrert ved 3,78 6

(J = 11,5 eps, 6H) for

en triplett sentrert ved 3,37 6 (2H) for CH3-0-CH2"CH2-, en singlett ved 3,28 6 (3H) for CH3-0-CH2-, en dublett sentrert ved 3,14 6 (= 23 eps, 2H), en triplett sentrert ved 2,71 6 (2H) for

og en multiplett 1,57-2,10 6 (2H) for -CH2~CH2-CH2.

Eksempel II

En løsning av 12,4 g (100 mmol) dimetylmetylfosfonat (Aldrich) i 125 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsning ble dråpevis tilsatt 40 ml 2,67M n-butyllitium i heksanløsning i løpet av 30 minutter ved en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke steg over ca. -65°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble dråpevis tilsatt 8,0 g

(50,0 mmol) etyl-4-etoksy-butyrat (fremstilt efter metoden til R. Huisgen og J. Reinertshafter, Ann., 575, 197 (1952)) med

en slik hastighet at reaksjonstemperaturen var mindre enn -70°

(10 minutter). Efter 3 timer ved -78° fikk reaksjonsblandingen

lov til å oppvarmes til omgivelsestemperatur, nøytralisert med 6 ml eddiksyre og roterende fordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 25 ml vann, den vandige

fasen ble ekstrahert med 100 ml porsjoner av metylenklorid (3x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tørret (MgSO^), konsentrert (vann-aspirator) til en urenset rest og destillert, k.p. 130-132° (0,1 mm), og gir 7,4 g (62%) dimetyl-2-okso-6-oksaoktylfosfonat.

NMR-spekteret (CDCl^) viste en dublett sentrert ved

3,78 8 (J = 11,5 eps, 6H) for

en triplett sentrert ved 3,28 <5 (2H) for CH3~0-CH2-, en kvartett ved 3,4 3 6 (2H) for CH_2-0-CH2-, en dublett sentrert ved 3,14 6 (J = 23 eps, 2H) , en triplett sentrert ved 2,71 6 (2H) for

og en multiplett 1, 57-2,20 6 (2H) for -CH2-CH_2-CH2 og en triplett sentrert ved 1,15 6 (3H) for CH_3-CH2-0-CH2.

Eksempel III

En løsning av 12,4 g (100 mmol) dimetylmetylfosfonat (Aldrich) i 125 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°

i tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen ble dråpevis tilsatt 40 ml 2,67M n-butyllitium i heksanløsning (Alfa Inorganics, Inc.) i løpet av 30 minutter med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke steg over ca. -65°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble dråpevis tilsatt 7,6 g (50,0 mmol) etyl-3-etoksypropionat med en slik hastighet at man holdt reaksjonstemperaturen lavere enn -70°

(10 minutter). Efter 3 timer ved -78° lot man reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsestemperatur, nøytraliserte med 6 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 25 ml vann, den vandige fasen ble ekstrahert med 100 ml porsjoner eter (3 x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tørret (MgS04) og konsentrert (vann-aspirator) til en urenset rest og destillert, k.p. 107-114° (0,1 mm) og gir 5,6 g (50%) dimetyl-2-okso-5-oksaheptylfosfonat.

NMR-spekteret (CDC13) viser en dublett sentrert ved

3,79 6 (J = 11,5 eps, 6H) for

en triplett sentrert ved 3,28 6 (2H), for CH3-0-CH2-CH2-, en kvartett ved 3,43 6 (2H) for CH2-0-CH2-, en dublett sentrert ved 3,14 6 (J = 23 eps, 2H) en triplett sentrert ved 2,87 6 (2H) for

og en triplett sentrert ved 1,19 6 (3H) for CH_3-CH2-0-CH2.

Eksempel IV

En løsning av 49,4 g (398 mmol) dimetylmetylfosfonat (Aldrich) i 300 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°

i tørr nitrogenatmosfære. Til den omrørte fosfonatløsningen ble dråpevis tilsatt 173 ml 2,34M n-butyllitium i heksan-

løsning (Alfa Inorganics, Inc.) i løpet av 50 minutter med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ikke steg over -65°. Efter ytterligere 5 minutters omrøring ved -78° ble dråpevis tilsatt 27 g (199,0 mmol) metyl-5-metoksyvalerat med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen var lavere enn -70°

(11 minutter). Efter 3 timer ved -78° lot man reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsestemperatur, nøytraliserte med 22 ml eddiksyre og rotasjonsfordampet til en hvit gel. Det gelatinøse materiale ble tatt opp i 25 ml vann. Den vandige fase ble ekstrahert med 300 ml porsjoner eter (3 x), de kombinerte organiske ekstrakter tørket (MgSO^) og konsentrert (vann-aspirator) til en urenset rest og destillert, k.p. 135-137

(0,1 mm) og gir 34,8 g (50%) dimetyl-2-okso-7-oksaoktyl-fosfonat.

NMR-spekteret (CDCl^) var i overensstemmelse med strukturen.

Claims (1)

1. Nye dimetylfosfonsyreestere for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandiner, karakterisert ved at de har formelen:

   hvor n er 0 eller 1, og m er 0 eller 1.