NO147774B - Innretning for automatisk kontroll og regulering av gjennomsnittsverdien av paatrykt spenning ved elektrolytisk farging av anodisert aluminium - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av isokinolinderivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av isokinolinderivater med den følgende generelle formel:

i hvilken R, og R2 er hydrogen, lavere alkoxy eller sammen danner alkylendioxy, og syreaddisjonssalter av disse. De i ovenstående formel I inneholdte substituenter R, og R2 kan enten begge være hydrogen eller alkoxy, eller den ene hydrogen og den andre alkoxy. En foretruk-ken lavere alkoxyrest er f. eks. methoxy-resten; mens som alkylendioxyrest er met-hylendioxyresten foretrukket. Forbindelsene med formelen I er basiske forbindelser, som danner syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Egnede syreaddisjonssalter får man f. eks. med halo-genhydrogensyrer, som saltsyre, bromhyd-rogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogen-syre; andre mineralsyrer, som svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre osv.; alkyl- og aryl-sulfonsyrer, som ethansulfonsyre, p-toluol-sulfonsyre, benzolsulfosyre osv.; og andre organiske syrer, som eddiksyre, vinsyre maleinsyre, sitronsyre, benzosyre, salicyl-syre, ascorbinsyre osv. Forbindelsene med formel I kan frem-stilles ved at man omsetter 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med formelen:

i hvilken R, og R2 har samme betydning som ovenfor nevnt, eller et syreaddisjonssalt av dette, med en forbindelse som avgir carboxamidinradikalet.

F. eks. kan man fremstille forbindelsen med formel I, idet man omsetter et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinderivat med formelen II med cyanamid eller et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formelen:

i hvilken R3 er alkylmercapto, alkoxy, eller en eventuelt alkyl-substituert pyrazolyl-(l)-rest, og hvis ønsket, overfører det erholdte syreaddisjonssalt til den frie base eller til et annet syreaddisjonssalt.

Efter en utførelsesform for fremgangs-måten efter oppfinnelsen omsetter man et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med formelen II med cyanamid. Det er foretrukket å ut-føre denne omsetning i nærvær av et ikke-polart oppløsningsmiddel, som f. eks. toluol eller xylol. Utgangskomponentene tilsettes hensiktsmessig i evimolekylart forhold til oppløsningsmidlet. Dette oppløsningsmiddel tillater å holde reaksjonen bedre under kontroll, hvilken ellers forløper voldsomt ved temperaturer på omtrent 150—170° C. Man oppvarmer de i de nevnte oppløsningsmid-ler suspenderte utgangsmaterialer hensiktsmessig i noen timer under tilbakeløps-betingelser. Ved anvendelse av toluol opp-nås efter omtrent to timers oppvarmning praktisk talt fullstendig omsetning.

Efter en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen omsetter man et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med formel II med et syreaddisjonssalt av 2-alkyl-2-isotiourinstoff. Ved anvendelse av et syreaddisjonssalt av denne reaksjonskomponent kommer man til et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I. For gjennomføring av denne omsetning er opprettholdelsen av en be-stemt temperatur ikke nødvendig. Omsetningen kan skje ved romtemperatur eller ved en temperatur over eller under romtemperaturen. Opprettholdelsen av bestemte trykkforhold er likeledes uten ve-sentlig innflytelse på reaksjonsforløpet. Man kan arbeide ved redusert, normalt eller forhøyet trykk. Det er hensiktsmessig å foreta omsetningen i nærvær av et oppløs-ningsmiddel for reaksjonskomponentene. Som oppløsningsmiddel kan de vanlige medier anvendes, f. eks. vann, vandig alkohol eller lignende, under anvendelse av med vann blandbare stoffer tilberedte vannholdige oppløsningsmidler.

Efter en ytterligere utførelsesform for oppfinnelsen omsettes et 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med formelen II med et syreaddisjonssalt av 2-alkyl-2-pseudourinstoff. Ved anvendelse av et syreaddisjonssalt av pseudourinstoffderivatet kommer man til syreaddisjonssalter av forbindelser med formelen I. For gjennomføring av denne omsetning er opprettholdelsen av bestemte temperaturbetingelser ikke nødvendig. Omsetningen kan skje ved romtemperatur, eller ved en temperatur over eller under romtemperaturen. Man kan foreta omsetningen ved redusert, normalt eller forhøyet trykk. Det er hensiktsmessig å gjennom-føre omsetningen av reaksjonskomponentene ved atmosfæretrykk og mellom omtrent romtemperatur og omtrent 100° C, hensiktsmessig ved 50—80° C. Det er hensiktsmessig å foreta reaksjonen i et medium, som virker som oppløsningsmiddel for begge reaksjonskomponentene. For dette formål kan de vanlige flytende medier anvendes, f. eks. et vandig system, et vandig alkoholisk system eller et under anvendelse av et annet med vann blandbart oppløsnings-middel, fremstilt vandig system.

Forbindelsene med formel I kan frem-stilles efter en ytterligere utførelsesform også ved omsetning av 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliner med formel II med et eventuelt alkylsubstituert pyrazolyl- (1) -carboxami-din. Ved omsetning anvender man hensiktsmessig et syreaddisjonssalt av 3,5-dialkyl-pyrazolyl-(l)-carboxamidin. Ved anvendelse av et syreaddisjonssalt som reaksjonskomponent kommer man til syreaddisjons-saltene av forbindelsene med formel I. Opprettholdelsen av bestemte temperaturbetingelser er ikke nødvendig for reaksjonens gjennomføring. Omsetningen kan skje så-vel ved romtemperatur som også ved en temperatur over eller under romtemperaturen. Man kan gjennomføre reaksjonen ved redusert, normalt eller forhøyet trykk. Hensiktsmessig gjennomfører man omsetningen ved ca. atmosfærestrykk og mellom omtrent romtemperatur og ca. 100° C, for-trinnsvis ved ca. 70—100° C. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et medium, i hvilket begge reaksjonskomponentene løser seg. Som slikt medium kan de vanlige agenser anvendes, f. eks. et vandig system, et alkoholisk-vandig system eller et under anvendelse av et med vann blandbart opp-løsningsmiddel fremstilt vandig system.

De efter en av foran angitte utførelses-form er oppnåelige syreaddisjonssalter kan

på vanlig måte overføres til de frie baser eller til andre syreaddisjonssalter. Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter er verdifulle hypotensiva, sær-lig sympaticolytiske hypotensiva. De ut-merker seg ved den ringe grad av bivirk-ninger, slik som f. eks. diaré, som ellers er vanlig ved de sympaticolytiske hypotensiva. Videre bevirker de ingen frigjøring av catecholaminer, som adrenalin og noradre-nalin. De forårsaker derfor ingen reaksjon av endogene catecholaminer i binyrene og frigjør heller ikke de perifert lagrede catecholaminer. Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter utøver dess-uten en hemmende virkning på trichoma-nas vaginalis.

Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter kan finne anvendelse som legemiddel, f. eks. i form av farmasøy-tiske preparater, som inneholder disse eller deres salter i egnet dosering i blanding med for den enterale eller parenterale ad-ministrasjon egnede farmasøytiske, organiske eller uorganiske, inerte bærermateri-aler.

Eksempel 1:

13 g 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 17 g 2-ethyl-2-isotiourinstoff-hydrobromid oppløses i ca. 50 ml vann. Ved rysting danner en klar oppløsning seg, som oppvarmes i tre timer til 80° C. Den erholdte blanding konsentreres i vakuum ved 50—60° C til tørrhet, hvorved en krystallinsk rest blir tilbake, som rives med aceton. Man filtrerer og får krystaller, som efter omkrystallisering fra ca. 100 ml vann gir 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidin-hydro-bromidmed smeltepunkt 170—171°C (ukorrigert) .

Eksempel 2:

27 g 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin tilsettes ved romtemperatur en oppløsning av 28 g 2-methyl-2-isotiourinstoffsulfat i 80 ml vann. Den erholdte blanding holdes ved romtemperatur under leilighetsvis omrør-ing. Efter kort tid begynner methylmercap-tan å unnvike, og reaksjonsblandingen lar seg lett varme opp. Efter 24 timers henstand utskiller seg krystaller. Disse filtreres av og vaskes med isvann. Ved omkrystallisering fra ca. 100 ml vann får man 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidin-sulfat med smeltepunkt 278—280° C (ukorrigert) .

En ytterligere sats, som gjennomføres nøyaktig efter de ovenanførte betingelser, gir et produkt som smelter ved 284—285° C. Dette forskjellige smeltepunkt beror på et ulikt fuktighetsinnhold.

Eksempel 3:

44,85 g l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidinsulfat oppløses ved romtemperatur i 1000 ml vann, og en oppløsning med 18,94 g fin-malt bariumhydroxyd-monohydrat tilsettes. Den erholdte blanding rystes på en rystemaskin i 24 timer. Det utskilte bariumsulfat filtreres av, og det klare filtrat konsentreres i vakuum til tørrhet. Det blir tilbake en farveløs, tyktflytende olje, som langsomt går over til en fast, krystallinsk masse. Det på denne måte erholdte l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidin er lett oppløselig i vann og alkohol. I eter løser det seg bare lite, og i ligroin er det uoppløselig. Ved henstand i luften opptar denne forbindelse kulldioxyd under dannelse av det tilsvarende carbonat.

Eksempel 4:

10 g l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidinsulfat oppløses på dampbadet i 200 ml vann, og den erholdte oppløsning tilsettes en oppløsning av 5,45 g barium-klorid-dihydrat i 30 ml vann. Den erholdte

blanding varmes opp i løpet av en halv

time, det utskilte bariumsulfat filtreres av, og det klare filtrat konsentreres til tørrhet,

hvorved et nesten farveløst tyktflytende

bunnfall blir tilbake, som oppløses i en liten

mengde alkohol. Oppløsningen fortynnes nu forsiktig, inntil der opptrer en lett blakkhet, med vannfri eter. Ved henstand i

flere timer danner det seg krystaller. Disse filtreres av, vaskes med vann og tørres. Man får l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidin-hydroklorid med smeltepunkt 179° C (ukorrigert).

Eksempel 5:

2 g l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidinsulfat oppløses i en liten mengde vann. Den erholdte oppløsning kjø-les med isvann og tilsettes et overskudd av natriumhydroxyd. Den resulterende alkal-iske blanding ekstraheres igjen med eter, og de forenede eterekstrakter tørres over natriumcarbonat og filtreres. Inn i det klare filtrat fører man kulldioxydgass og filtrerer av det krystallinske 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidin-carbonat som dan-nes, med smeltepunkt 136—138° C (ukorrigert) .

Eksempel 6:

10 g l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidinsulfat tilsettes langsomt til en iskold oppløsning av 10 g kaliumhydroxyd i 10 ml vann. Blandingen ekstraheres gjen-tatte ganger med eter, og den resulterende eteroppløsning nøytraliseres omhyggelig med salpetersyre, hvoretter 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidin-nitrat fås. Den utvundne forbindelse smelter ved 146— 148° C (ukorrigert).

Eksempel 7:

3 g 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin oppløses i 25 ml methanol og tilsettes en oppløsning av 2,2 g 2-methyl-2-isotiourinstoff-sulfat i 15 ml vann. Blandingen får henstå ved romtemperatur i en dag, og den oppvarmes derpå i fem timer til 60—70° C. Den erholdte oppløsning konsentreres nu i vakuum til tørrhet, den til-bakeblevne faste rest behandles med absolutt alkohol og filtreres derpå. De derved erholdte krystaller omkrystalliseres fra 90 pst.s alkohol. Man får 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carbox-amidin-sulfat med smeltepunkt 259—261°C (ukorrigert).

Eksempel 8: 13,5 g 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 12 g o-methyl-pseudourinstoff-sulfat opp-løses i 100 ml vann, og efter 24 timers henstand ved romtemperatur varmes oppløs-ningen opp i løpet av 20 timer under til-bakeløpsbetingelser, og avkjøles til slutt i flere timer i is. De utskilte krystaller filtreres av. Filtratet konsentreres til tørrhet, og resten røres opp med alkohol og filtreres. Ved omkrystallisering fra vann får man l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carbox-amidin-sulfat med smeltepunkt 266—268°C.

Eksempel 9: 13,3 g 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 20 g 3,5-dimethyl-pyrazolyl-(l)-carbox-amidin-nitrat oppvarmes natten over under tilbakeløpsbetingelser i 200 ml absolutt alkohol. Derpå destilleres oppløsningsmidlet av i vakuum, hvorved en krystallinsk masse blir tilbake. Ved omrøring med 60 ml alkohol ved romtemperatur løser en del av denne masse seg opp. Blandingen filtreres og de gjenværende krystaller vaskes med iskold alkohol. Man får 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidin-nitrat med smeltepunkt 144—146° C. Blandings-smeltepunk-tet med nitratet, som ville fås fra det ifølge eksempel 6 erholdte sulfat, oppviser ingen depresjon.

Eksempel 10: 8,5 g 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid og 2 g cyanamid suspenderes i ca. 50 ml toluol. Blandingen røres om i 5—6 timer og varmes opp under tilbakeløpsbe-tingelser. Derpå avkjøles til romtemperatur og det holdes ved denne temperatur i ca.

15 timer. Krystallene som utskilles, nutsjes av. Efter omkrystallisering fra ca. 30 ml alkohol får man 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-carboxamidin-hydroklorid med

smeltepunkt 179—181° C.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme isochinolinderivater med den generelle formel

hvor Rt og R2 er hydrogen, lavere alkoxy eller sammen alkylendioxy, og syreaddisjonssalter av de samme, karakterisert ved at man omsetter et 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin med formel hvor Rj og R2 har foran angitte betydning, eller et syreaddisjonssalt av det samme med cyanamid eller et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel hvor R3 er alkylmercapto, alkoxy eller en eventuelt alkyl-substituert pyrazolyl- (1) - rest, og, hvis ønsket, overfører det erholdte syreaddisjonssalt til den frie base eller til et annet syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man anvender 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin som ut-gangsmaterial.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man anvender 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin som utgangsprodukt.