NO149888B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte-2`-hydroksyl-6,7-benzomorfaner og syreaddisjonssalter derav - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte-2`-hydroksyl-6,7-benzomorfaner og syreaddisjonssalter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO149888B NO149888B NO792119A NO792119A NO149888B NO 149888 B NO149888 B NO 149888B NO 792119 A NO792119 A NO 792119A NO 792119 A NO792119 A NO 792119A NO 149888 B NO149888 B NO 149888B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- dimethyl
- benzomorphan
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av 2-substltuerte-2<1->hydroksy-6,7-benzomorfaner med den generelle formel
og syreaddisjonssalter derav. I formelen betyr R"^
hvor R 4 er hydrogen eller metyl, R 5metyl, etyl eller propyl, og n tallet 1 eller 2.
Når det gjelder definisjonen av forbindelsene med den generelle formel I, gjelder med hensyn til stereokjemien, følgende situasjon:
Norbenzomorfan med formelen
ligger til grunn for forbindelsen og kan anvendes som utgangs-materiale som beskrevet nedenfor."
Når det gjelder N-substituentene R , opptrer i tilfelle (a), når R 4 betyr hydrogen, og i tilfelle (c) chirale C-atomer i 2"-stilling. For disse tilfeller fordobles antall mulige stereo-isomerer med den generelle formel I. Særlig foretrekkes de venstredreiende forbindelser med formel I. Spesielt foretrekkes
(-)-derivatene hvor R 3har en 2"-S-konfigurasjon.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved reduksjon av 2-acyi-2'-hydroksy-6,7-benzomorfaner med den generelle formel eller av 2-acyl-2'-acyloksy-6,7-benzomorfaner med den generelle formel
3
hvor R har de ovenfor angitte betydninger.
For reduksjonen av amider med formlene III og IV kan
man anvende forskjellige metoder. Det har vist seg særlig hensiktsmessig å anvende komplekse hydrider som reduksjonsmidler, ved hjelp av hvilke reaksjonen kan foretas enkelt og hensiktsmessig. Sely om forskjellige komplekse hydrider kan anvendes for denne reaksjonen, anvender man fortrinnsvis det lett til-gjengelige litiumaluminiumhydrid. Det komplekse hydrid anvendes i den beregnede mengde eller fortrinnsvis i et overskudd for å oppnå fullstendig omsetning med det relativt dyre utgangs-produkt med formel III resp. formel IV, idet et overskudd på 10-50% normalt anvendes. Ved reduksjon av amidene med formel IV reduseres foruten amidgrupperingen også den vanligvis lettere angripelige fenolesterqruppe. Reduksjonen foretas fordelaktig i et egnet inert oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding. For dette formål foretrekkes dietyleter, diisopropyl-eter og særlig tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor vide grenser. Den ligger fordelaktig mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 20 og 75°C.
Opparbeidelsen av reaksjonsproduktene og isoleringen
og renfremstiIlingen av de dannede nye forbindelser med formel I foretas ved kjente metoder. Eventuelt kan de erholdte råprodukter renses under anvendelse av spesielle fremgangsmåter, f.eks.
kolonnekromatografi, før man krystalliserer dem i form av basene eller egnede syreaddisjonsforbindelser.
Alt efter valg av reaksjonsbetingeIser og reaksjons-komponenter er de erholdte reaksjonsprodukter enten sterisk enhetlige forbindelser eller blandinger av racemiske resp.
optisk aktive diastereomerer.
Diastereomerer kan på grunn av sine forskjellige kjemiske og fysikalske egenskaper adskilles ved kjente metoder, f.eks.
ved fraksjonert krystallisasjon. Racemiske forbindelser kan ved hjelp av vanlige metoder for racematspaltning separeres i de tilsvarende optiske antipoder.
Acylderivatene med formel III og formel IV får man ved omsetning av et norbenzomorfan med formel II med et karboksylsyre-klorid med formelen
hvor R^ har den ovenfor angitte betydning. Normalt fremstilles utgangsforbindelsene med formel III og IV fra forbindelser med formel II og V in situ og omsettes videre uten rensning.
De nye forbindelser med den generelle formel I er
baser og kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for salt-dannelse, er f.eks. mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, smøresyre, valeriansyre, pivalinsyre, kapronsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, pyro-druesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksy-benzoesyre, salicylsyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, askorbinsyre, 8-klorteofyllin, metansulfonsyre, etanfos forsyre o.l.
De nye forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter utøver en terapeutisk nyttig virkning på sentralnerve-systemet. Særlig utpreget er den sterke analgetiske virkning som kan påvises i forskjellige farmakologiske forsøksanordninger på laboratoriedyr som f.eks. mus og rotter, f.eks. ved vridnings-prøven eller varmeplateprøven.
De nye forbindelser er mange ganger så aktive som morfin. De har imidlertid ikke det virkningsbilde som er typisk for morfinaktige smertestillende midler, f.eks. fenomenet med strittende hale og vandring i ring. Hos forbindelsene hvor resten R 3 har betydningen c) opptrer ved siden av den smertestillende virkning en morfinantagonistisk virkningskomponent.
Den ikke-morfinaktige virkningsprofi 1 for de nye forbindelser
med formel I gjør at man kan slutte seg til at de ikke medfører noen relevant risiko for misbruk.
De nye forbindelser med den generelle formel I og
deres syreaddisjonssalter kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen for enteral og parenteral anvendelse ligger ved ca. 0,5-100 mg, fortrinnsvis mellom 1 og 20 mg. Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter kan kombineres med andre smertestillende midler eller med anderledes virkende stoffer, f.eks. sedativer, beroligende midler og hypnotiske midler. Egnede galeniske tilberedelsesformer er
Far makologiske sammenlig ningsforsøk
De nedenstående forbindelser ble undersøkt med hensyn
til analgesi og fenomenet med strittende hale på mus (NMRI-mus av begge kjønn, 19 til 24 g). Alle forbindelser ble injisert subkutant som vandige oppløsninger av hydrokloridene. Den analgetiske virkning ble bestemt ved haleklemme-metoden (F. Haffner, Dtsch. Med. Wochenschrift 55, 731 (1929), 5 dyr pr. dose) og vridningsprøven (H. Blumberg, P.S. Wolf og H.B. Dayton, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763 (1965); 8 dyr pr. dose). Morfinantagonisme (undertrykkelse av morfinanalgesien hos mus)
ble undersøkt i henhold til H. Merz, A. Langbein, K.. Stockhaus,
G. Walter og H. Wick, Adv. Biochem. Psychopharmacol. 8, 91 (1974) på grunnlag av haleklemme-metoden (10 dyr pr. dose). Ved bestemmelse av den analgetiske virkning ble musene iakttatt for å se om fenomenet med strittende hale skulle opptre.
Følgende resultater ble oppnådd:
Ingen av forbindelsene utløste fenomenet med strittende hale ved analgesi-undersøkelsene, et tegn på at det ikke er tale om morfinaktige smertestillende midler, som medfører særlig stor fare for tilvenning.
De fleste av de undersøkte forbindelser viste ingen morfinantagonisme, hvorav det kan sluttes at det er tale om ikke-morfinlignende agonister.
Forskjellen i virkningsprofil mellom forbindelsene 3 og 8
er karakteristisk. Forbindelse 8 er en ren agonist, mens forbindelse 3 på grunn av den iakttatte morfinantagonisme ved samtidig analgetisk virkning, kan klassifiseres som opioid agonist-antagonist.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
(-)-( lR, 5R, 9R, 2" R)- 5, 9- dimety1- 2'- hydroksy- 2-( 2- metoksypropyl)-6, 7- benzomorfan- hydroklorid
(a) ( IR, 5R, 9R, 2" R)- 5, 9- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 2- metoksy-propionyl)- 6, 7- benzomorfan
2,17 g (0,01 mol) (-)-5,9a-dimety1-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan oppløses i 70 ml metanol. Ved romtemperatur tilsettes oppløsningen under omrøring 2,5 g kaliumkarbonat oppløst i 4 ml vann og derefter 1,5 g (0,0122 mol) (+)-(R)-2-metoksypropiony1-klorid. Derefter omrøres videre i 2 timer ved romtemperatur, og inndampning foretas i vakuum. Inndampningsresiduet rystes med 35 ml kloroform og 15 ml vann, og den fraskilte vandige fase ekstraheres nok en gang med 10 ml kloroform. De samlede kloroform-faser vaskes i rekkefølge med 10 ml IN HC1 og 10 ml vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet består av de karboksyIsyreamider som behøves for den følgende reduksjon.
(b) (-)-( lR, 5R, 9R, 2" R)- 5, 9- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 2- metoksy-propyl ) - 6, 7- benzomorfan- hydroklorid
Inndampningsresiduet fra det foregående reaksjonstrinn oppløses i 25 ml absolutt tetrahydrofuran, og oppløsningen settes dråpevis i løpet av 20 minutter under omrøring til en med isvann avkjølt suspensjon av 1,2 g (0,032 mol) litiumaluminiumhydrid i 15 ml tetrahydrofuran. Derefter fjernes isbadet, omrøring fort-settes i 1 time ved romtemperatur, og endelig kokes blandingen i •
2 timer under tilbakeløpskjoling. Derefter foretas avkjøling,
og reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis 5 ml vann under omrøring
og avkjøling med isvann. Derefter tilsetter man 120 ml mettet diammoniumtartratoppløsning, rister i skilletrakt, efter at blandingen er kommet til ro fraskilles tetrahydrofuranfasen (den øvre), og den vandige fase ekstraheres med 25 ml kloroform. Inndampningsresiduet fra tetrahydrofuranfasen forenes med kloro-formekstrakten, og den erholdte kloroformoppløsning vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresiduet oppløses i 10 ml metanol, oppløsningen tilsettes 4,0 ml 2,5N etanolisk HC1 og derefter eter inntil en blivende uklarhet opptrer. Fra oppløsningen utkrystalliserer tittelforbindelsen.
For å gjøre krystallisasjonen fullstendig lar man det hele stå natten over ved 0°C. Derefter foretas avsugning og derefter vasking, først med metanol-eter 1:1 og derefter med eter, og tørring foretas ved 80OC. Utbytte 1,8 g, 55,2% av det teoretiske, sm.p. 118°C. Omkrystallisering fra 10 ml metanol og 60 ml eter gir 1,4 g med uendret smeltepunkt på 118°C og en spesifikk dreiningevne på [alD 22 = -83,8 q (c = 1, metanol).
E ksempel 2
(-)-( lR, 5R, 9R, 2" S)- 5, 9- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 2- metoksy-propyl)- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid
Ved å gå ut fra 2,17 g (0,01 mol) (-)-5,9a-dimetyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 1,5 g (0,0122 mol) (-)-(S)-2-metoksypropionylklorid får man analogt med eksempel 1 tittelforbindelsen i et utbytte på 2,6 g = 79,8% av det teoretiske,
og med et smeltepunkt på 141°C.
Efter omkrystallisering fra metanol-eter har forbindelsen uendret smeltepunkt på 141°C og en spesifikk dreiningsevne på
[a]^<2>= -57,0° (c = 1, metanol).
Eksempel 3
(+)-( lS, 5S, 9S, 2" R)- 5, 9- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 2- metoksy-propyl)- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid
Ved å gå ut fra 2,17 g (0,01 mol) (+)-5,9a-dimety1-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 1,5 g (0,0122 mol) (+)-(R)-2-metoksy-propionylklorid får man analogt med eksempel 1 tittelforbindelsen i et utbytte på 2,8 g = 85,9% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 141°C. Efter omkrystallisering fra metanol-eter smelter forbindelsen uendret ved 141°C og har en spesifikk dreiningsevne på [a]D„ 25 = +57,9 o (c = 1, metanol).
Eksempel 4
(i)-5,9-g-dimety1-2'- hydroksy-2-(2-metoksyisobutyl)-6,7-benzomorfan
2,17 g (0,01 mol) (±)-5,9a-dimety1-2'-hydroksy-6,7-benzo-morf an og 1,7 g (0,0125 mol) 2-metoksyisobutyrylklorid omsettes analogt med eksempel 1 a). Omsetningsproduktet isoleres som der beskrevet og reduseres analogt med eksempel 1 b). Reduksjons-produktet ekstraheres med kloroform som der angitt. Efter vasking, tørking og inndampning av ekstraktene får man et inn-' dampningsresiduum som krystalliseres fra aceton.
Utbytte 1,4 g = 46,1% av det teoretiske, sm.p. 160°C.
Ek sempel 5 (-) - 5 , 9ot- dimetyl-2 ' -hydr oksy- 2- ( 2- metoksyiso butyl) -6 , 7-ben zomorf an Ved å gå ut fra' 2,17 g (0,01 mol) (-)-5 , 9cc-dimetyl-2 ' - hydroksy-6,7-benzomorfan og 1,7 g (0,0125 mol) 2-metoksyisobutyrylklorid får man analogt med eksempel 4 tittelforbindelsen i et utbytte på 1,4 g = 46,1% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 86-88°C (fra petroleter). Efter omkrystallisering fra metanol-vann smelter forbindelsen ved 91-91,5°C.
[a]<25> -114° (c = 1, etanol).
Eksemp el 6
(i)-5,9a-dimetyl-2-(2-etoksyisobutyl)-21-hydroksy-6, 7- benzom orfan
Ved å gå ut fra 2,17 g (0,01 mol) ( ±)-5,9a-dimetyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 1,65 g (0,011 mol) 2-etoksyisobutyry1-klorid får man analogt med eksempel 4 tittelforbindelsen i et utbytte på 2,0 g - 63,0" av det teoretiske og med et smeltepunkt på 135-137°C (metanol-vann).
Eksempel 7_
(!)-5,9a-dimety1-2'-hydroksy-2-(2-n-propylo ksyisobuty1)-6,7-be nzomorfan-hydro klor id
Ved å gå ut fra 2,17 g (0,01 mol) (±)-5,9a-dimety1-2'-hydroksy-6 , 7-benzomorf an og 1,8 g -(0,011 mol) 2-n-propoksy-isobutyrylklorid får man analogt med eksempel 1 tittelforbindelsen i et utbytte på 1,7 g = 46,2* av det teoretiske og med et smeltepunkt på 185-187°C.
E ksempel 8
{-)- 5, 9a-d imetyl- 2'- hydroksy- 2-( 2- isopropoksyisobutyl)- 6, 7-be nzomorfan
Ved å gå ut fra 2,17 g (0,01 mol) (±)-5,9a-dimetyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 1,8 g (0,011 mol) 2-isopropoksy-isobutyrylklorid får man analogt med eksempel 4 tittelforbindelsen i et utbytte på 2,0 g = 54,6% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 123-125°C (metanol-vann).
Eksempel 9
( ±)- 5, 9a- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 1- metoksy- l- cyklopentyl)- metyl-6, 7- benzomorfan
Ved å gå ut fra 2,17 g (0,01 mol) (±)-5,9a-dimetyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 1,8 g (0,011 mol) 1-metoksycyklopentan-1-karboksylsyreklorid får man analogt med eksempel 4 tittelforbindelsen i et utbytte på 16 g = 48,6% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 88°C (metanol-vann).
E ksempel 10
(-)- 5, 9a- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 1- metoksy- l- cyklopentyl)- metyl-6, 7- benzomorfan
Ved å gå ut fra 2,17 g (0,01 mol) (-)-5,9a-dimetyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 1,8 g (0,011 mol) 1-metoksycyklopentan-l-karboksylsyreklorid får man analogt med eksempel 4 tittelforbindelsen i et utbytte på 1,8 g = 54,6% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 88-90°C (metanol-vann).
Ek sempel 11
( ±)- 5, 9a- dimetyl- 2-( 1- etoksy- l- cyklopentyl)- metyl- 2'- hydroksy-6, 7- benzomorfan- hydroklorid
Ved å gå ut fra 2,17 g (0,01 mol) (±)-5,9a-dimetyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 1,94 g (0,011 mol) 1-etoksy-cyklo-pentan-l-karboksylsyreklorid får man analogt med eksempel 1 tittelforbindelsen i et utbytte på 1,7 g = 44,7% og med et smelte-
punkt på 200-202°C.
Eksempel' 12
(+)- 5, 9a- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 1- metoksy- l- cykloheksyl)- metyl-6, 7- benzomorfan- hydroklorid
Ved å gå ut fra 2,17 g (0,01 moi) (f)-5,9a-dimety1-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 1,94 g (0,011 mol) 1-metoksy-oykloheksan-l-karboksyIsyreklorid får man analogt med eksempel 1 tittelforbindelsen i et utbytte på 1,3 g = 21,0% og med et smeltepunkt på 220°C.
Eksempel 13
(-)-( lR, 5R, 9R, 2" R)- 5, 9- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 2- metyl-tetrahydrofurfury1)- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid og (-)-( lR, 5R, 9R, 2" S)- 5, 9- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 2- metyl-tetrahydrofurfuryl)- 6, 7- benzomorfan
a) Blanding av de to diastereomerer (-)- 5, 9a- dimetyl- 2'-hydroksy- 2-( 2- metyl- tetrahydro- 2- furoyl)- 6, 7- benzo-
morfan ( amid- mellomtrinn)
En blanding av 10,87 g (0,05 mol) (-)-5,9a-dimety1-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 7,81 g (0,06 mol) racemisk 2-metyl-tetrahydrofuran-2-karboksylsyre oppløses i 50 ml metanol under oppvarmning. Oppløsningen inndampes ved 60°C i oljebad i en nitrogenstrøm. Mens en tørr nitrogenstrøm fortsatt ledes over oppløsningen, heves bad-temperaturen og holdes i 8 timer ved 240°C. Efter avkjøling oppløses reaksjonsproduktet i kloroform, og oppløsningen vaskes efterhverandre med 2N HC1 og to ganger med vann. Inndampning av kloroformoppløsningen som er tørret mod natriumsulfat, gir et inndampningsresiduum som består av en blanding av de diastereomere amidmellomprodukter.
b) (-)-( lR, 5R, 9R, 2" R)- 5, 9- dimety1- 2'- hydroksy- 2-( 2- metyl-te t r ahyd ro f u r fury1)- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid
Den i det foregående re aksjonstrinn erholdte amid-blanding reduseres analogt med eksempel 1 b) med LiAlH^. Man får et reduksjonsprodukt som man oppløser i 25 ml etanol og 25 ml 2N etanolisk HC1. Oppløsningen tilsettes eter inntil begynnende uklarhet. Fra oppløsningen skilles tittelforbindelsen ut i krystallinsk form. Ef tei; 1.5 timer ved 0°C avsuges den, vaskes med etanol-eter og tørres ved 80UC. Utbytte 1,8 g
(10,2%, basert på anvendt benzomorfan), sme ltepunkt 245 C
(spaltn.). Efter omkrystallisering fra 20 ml metanol og 80 ml eter smelter forbindelsen ved 276° (ytterligere omkrystallisering endrer ikke smeltepunktet mer).
[a]^<5> -77,1° (c = 1,0, H20)
c) (-)-( lR, 5R, 9R, 2" S)- 5, 9- dimety1- 2'- hydroksy- 2-( 2- metyl-tetrahydrofurfuryl)- 6, 7- benzomorfan
Moderluten fra den første krystallisasjon av 2"R-diastereomeren inndampes i vakuum, og residuet ristes med 100 ml kloroform, 100 ml vann og 5 ml kons. ammoniakk. Efter fra-skillelse av kloroformfasen vaskes denne med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. En oppløsning av inndampningsresiduet i 20 ml toluen, som man fortynner med petroleter
(ca. 60 ml), gir utskillelse av krystaller som efter henstand natten over i kjøleskap avsuges, vaskes med toluen-petroleter og tørres ved 80°C. Man får tittelforbindelsen i et utbytte på
3,'0 g = 19,0% av det teoretiske (basert på anvendt benzomorfan-utgangsmateriale) og med et smeltepunkt på 140-141°C, som efter omkrystallisering fra toluen-petroleter øker til 142°C.
[a]D = -72,7° (hydroklorid, c = 1,0, vann, fremstilt fra ekvivalente mengder av base og HC1).
Eksempel 14
(-)-( lR, 5R, 9R, 2" R)- 5, 9- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 2- metyl-tetrahydrofurfuryl)- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid
Ved å gå ut fra 1,09 g (0,005 mol) (-)-5,9a-dimetyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 0,78 g (0,006 mol) R-2-metyl-tetrahydrofuran-2-karboksylsyre får man analogt med eksempel 13 tittelforbindelsen i et ubytte på 0,37 g = 21,0% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 276°C (spaltn.).
Eksempel 15
(-)-( lR, 5R, 9R, 2" S)- 5, 9- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 2- metyl-t etrahydrofurfuryl)- 6, 7- benzomorfan
Ved å gå ut fra 1,09 g (0,005 mol) (-) -5, 9ct-dimety 1-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan og 0,78 g (0,006 mol) S-2-metyl-tetrahydrofuran-2-karboksylsyre får man ved omsetning analogt med eksempel 13 og krystallisasjon av reaksjonsproduktet fra toluen-petroleter tittelforbindelsen i et utbytte på 0,3 g =
19,0% av det teoretiske og med et smeltepunkt på 142 QC.
Eksempel 16
( f/)-( lR/ S, 5 R/ S, 9 R/ S, 2" R/ S)- 5 , 9- dimetyl- 2 '- hydroksy- 2-( 2- mety1- tetrahydrofurfuryl)- 6, 7- benzomorfan- hydroklorid og
( ±)-( lR/ S, 5R/ S, 9R/ S, 2" S/ R)~ 5, 9- dimety1- 2'- hydroksy- 2-( 2- mety1- tetrahydrofurfuryl)- 6, 7- benzomorfan
Ved omsetning av 10,87 g (0,05 mol) (+)-5,9a-dimety1-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan med 7,81 g (0,06 mol) racemisk 2-mety1-tetrahydrofuran-2-karboksylsyre får man analogt med eksempel 13 a) en blanding av de; diastereomere amidmellomprodukter som reduseres analogt med eksempel 13 b). Derved får man en blanding av den diastereomere tittelforbindelse som separeres analogt med eksempel 13 b), c). Man får derved den første av de to tittelforbindelser i et utbytte på 1,9 g (10,8% av det teoretiske, basert på anvendt benzomorfan), smeltepunkt 25 7°C,
og den annen av tittelforbindelsene i et utbytte på 2,0 g (12,7%, basert på anvendt benzomorfan, smeltepunkt 120-122°,
efter omkrystallisering 128°C).
Claims (1)
- Analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte-2'-hydroksy-6,7-benzomorfaner med den gene re 1 le forrae 1idet R 4 er hydrogen eller metyl, R 5 er metyl, etyl eller propyl, og n er tallet 1 eller 2, racemater eller racemiske blandinger eller optisk aktive former derav og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 2-acy1-2'-hydroksy-6,7-benzomorfaner med den generelle formel eller 2-acy1-2'-acyloksy-6,7-benzomorfaner med den generelle forme 1 hvor R 3 har de ovenfor angitte betydninger, reduseres med komplekse metallhydrider, eventuelt idet man anvender racemater eller racemiske blandinger eller optisk aktive former av utgangsforbindelsene med formel III eller IV, og de erholdte forbindelser, eventuelt efter separering av de optisk aktive former, overføres om ønsket til sine syreaddisjonssalter .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782828039 DE2828039A1 (de) | 1978-06-26 | 1978-06-26 | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792119L NO792119L (no) | 1979-12-28 |
| NO149888B true NO149888B (no) | 1984-04-02 |
| NO149888C NO149888C (no) | 1984-07-11 |
Family
ID=6042819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792119A NO149888C (no) | 1978-06-26 | 1979-06-25 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte-2`-hydroksyl-6,7-benzomorfaner og syreaddisjonssalter derav |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4293556A (no) |
| EP (1) | EP0006449B1 (no) |
| JP (1) | JPS5513278A (no) |
| AT (1) | ATE1947T1 (no) |
| AU (1) | AU518470B2 (no) |
| CA (1) | CA1107280A (no) |
| DE (2) | DE2828039A1 (no) |
| DK (1) | DK156719C (no) |
| ES (1) | ES481873A1 (no) |
| FI (1) | FI65064C (no) |
| GR (1) | GR69233B (no) |
| IE (1) | IE48430B1 (no) |
| IL (1) | IL57648A (no) |
| MX (1) | MX5680E (no) |
| NO (1) | NO149888C (no) |
| NZ (1) | NZ190816A (no) |
| PH (1) | PH15864A (no) |
| PT (1) | PT69823A (no) |
| ZA (1) | ZA793150B (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7804509A (nl) * | 1978-04-26 | 1979-10-30 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan. |
| GB2144639B (en) * | 1983-08-11 | 1986-10-15 | Edward Carden | Jetting tube for use in micro-laryngeal surgery |
| JPS61294094A (ja) * | 1985-06-24 | 1986-12-24 | 東洋ベントナイト株式会社 | シ−ルド堀進に於ける裏込補助工法 |
| US5607941A (en) * | 1992-06-26 | 1997-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Useful for treating neurodegenerative diseases |
| DE4121821A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPH05312414A (ja) * | 1992-05-12 | 1993-11-22 | Yukimatsu Fujimoto | 集熱器二段の太陽熱温水器 |
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
| DE19740110A1 (de) | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6136980A (en) * | 1998-05-01 | 2000-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane |
| US8329897B2 (en) | 2007-07-26 | 2012-12-11 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
| EP2220048B1 (en) | 2007-11-16 | 2017-01-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
| JP5490014B2 (ja) | 2007-12-11 | 2014-05-14 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の環状尿素阻害剤 |
| TW200934490A (en) | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| EP2252601B1 (en) | 2008-01-24 | 2012-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| EP2254872A2 (en) | 2008-02-15 | 2010-12-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| CA2722427A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| JP5538365B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤 |
| CL2009001058A1 (es) | 2008-05-01 | 2010-09-10 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de oxazinas sustituidas, inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo-1; composicion farmaceutica; y uso del compuesto para inhibir la actividad de 11b-hsd1, como en el tratamiento de la diabetes, dislipidemia, hipertension, obesidad, cancer, glaucoma, entre otras. |
| WO2009138386A2 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
| JP5777030B2 (ja) | 2008-07-25 | 2015-09-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤 |
| RU2539979C2 (ru) | 2008-07-25 | 2015-01-27 | Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. | Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 |
| MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
| EP2440537A1 (en) | 2009-06-11 | 2012-04-18 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure |
| TWI531571B (zh) * | 2009-11-06 | 2016-05-01 | 維它藥物公司 | 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜芳基羰基衍生物 |
| EP2582698B1 (en) | 2010-06-16 | 2016-09-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use |
| TWI537258B (zh) | 2010-11-05 | 2016-06-11 | 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物 |
| JP2014524438A (ja) | 2011-08-17 | 2014-09-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | インデノピリジン誘導体 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3417094A (en) * | 1965-05-05 | 1968-12-17 | Geigy Chem Corp | Optically active 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-phenyl - 2,6 - methano - 3 - benzazocines an |
| US3499906A (en) * | 1966-05-20 | 1970-03-10 | Merck & Co Inc | 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphans |
| NL132138C (no) * | 1966-05-20 | |||
| BR6914879D0 (pt) * | 1969-01-23 | 1973-02-08 | Merck & Co Inc | Processos quimicos |
| JPS55383B2 (no) * | 1971-09-13 | 1980-01-08 | ||
| US4020164A (en) * | 1972-06-30 | 1977-04-26 | Schering Aktiengesellschaft | Benzomorphan derivatives |
| DE2233088A1 (de) * | 1972-06-30 | 1974-01-17 | Schering Ag | Benzomorphanderivate |
| DE2411382C3 (de) * | 1974-03-09 | 1979-09-06 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
| DE2437610A1 (de) * | 1974-08-05 | 1976-02-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| GB1513961A (en) * | 1975-02-25 | 1978-06-14 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphans method for their preparation and intermediates |
-
1978
- 1978-06-26 DE DE19782828039 patent/DE2828039A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-05-23 EP EP79101583A patent/EP0006449B1/de not_active Expired
- 1979-05-23 AT AT79101583T patent/ATE1947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 DE DE7979101583T patent/DE2964196D1/de not_active Expired
- 1979-06-18 GR GR59372A patent/GR69233B/el unknown
- 1979-06-22 AU AU48327/79A patent/AU518470B2/en not_active Ceased
- 1979-06-25 NO NO792119A patent/NO149888C/no unknown
- 1979-06-25 ZA ZA793150A patent/ZA793150B/xx unknown
- 1979-06-25 FI FI792005A patent/FI65064C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 DK DK266179A patent/DK156719C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-06-25 IL IL57648A patent/IL57648A/xx unknown
- 1979-06-25 JP JP8006479A patent/JPS5513278A/ja active Granted
- 1979-06-25 ES ES481873A patent/ES481873A1/es not_active Expired
- 1979-06-25 NZ NZ190816A patent/NZ190816A/xx unknown
- 1979-06-26 PT PT69823A patent/PT69823A/pt unknown
- 1979-06-26 MX MX798111U patent/MX5680E/es unknown
- 1979-06-26 CA CA330,576A patent/CA1107280A/en not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1189/79A patent/IE48430B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-28 US US06/154,067 patent/US4293556A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-15 PH PH24730A patent/PH15864A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU518470B2 (en) | 1981-10-01 |
| PT69823A (de) | 1979-07-01 |
| JPH0159271B2 (no) | 1989-12-15 |
| DK266179A (da) | 1979-12-27 |
| IL57648A (en) | 1984-01-31 |
| FI792005A7 (fi) | 1979-12-27 |
| JPS5513278A (en) | 1980-01-30 |
| DK156719B (da) | 1989-09-25 |
| DE2964196D1 (en) | 1983-01-13 |
| US4293556A (en) | 1981-10-06 |
| EP0006449B1 (de) | 1982-12-08 |
| PH15864A (en) | 1983-04-13 |
| FI65064C (fi) | 1984-03-12 |
| CA1107280A (en) | 1981-08-18 |
| IE48430B1 (en) | 1985-01-23 |
| ZA793150B (en) | 1981-03-25 |
| IL57648A0 (en) | 1979-10-31 |
| FI65064B (fi) | 1983-11-30 |
| ES481873A1 (es) | 1980-02-16 |
| MX5680E (es) | 1983-12-08 |
| NO792119L (no) | 1979-12-28 |
| ATE1947T1 (de) | 1982-12-15 |
| IE791189L (en) | 1979-12-26 |
| DK156719C (da) | 1990-02-19 |
| NO149888C (no) | 1984-07-11 |
| EP0006449A1 (de) | 1980-01-09 |
| DE2828039A1 (de) | 1980-01-10 |
| AU4832779A (en) | 1980-01-03 |
| NZ190816A (en) | 1980-11-28 |
| GR69233B (no) | 1982-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-(2-substituerad metyl)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,9-benzomorfaneroch deras syraadditionssalter | |
| ES2218924T3 (es) | Compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina como principio activo farmaceutico. | |
| CA1049511A (en) | 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanes, their acid addition salts, their use as pharmaceuticals and processes for their production | |
| Verotta et al. | Synthesis and antinociceptive activity of chimonanthines and pyrrolidinoindoline-type alkaloids | |
| Jiang et al. | Stereochemical studies on medicinal agents. 23. Synthesis and biological evaluation of 6-amino derivatives of naloxone and naltrexone | |
| CH616421A5 (no) | ||
| MXPA05005687A (es) | Sinomenina y compuestos de sinomenina, sintesis y uso. | |
| JP2009286807A (ja) | カッパオピオイド受容体リガンド | |
| PL92052B1 (no) | ||
| NO140594B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-(1-(omega-fenylalkyl)-piperidyl-4)-n-(alfa-pyridyl)-karboksylsyreamider | |
| Kardos et al. | Inhibition of [3H] GABA binding to rat brain synaptic membranes by bicuculline related alkaloids | |
| CA1068266A (en) | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphones, the acid addition salts thereof, pharmaceuticals comprising same as well as process for production thereof | |
| NO134055B (no) | ||
| US4058531A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| KONDA et al. | Amino Acids and Peptides. XXIII. An Asymmetric Synthesis of (R)-(-)-Laudanosine from L-3-(3, 4-Dihydroxyphenyl) alanine | |
| US4139534A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| Jacobson et al. | Paradoxical effects of N-cyanoalkyl substituents upon the activities of several classes of opioids | |
| CN102089311A (zh) | 吗啡喃合成方法 | |
| US4079141A (en) | Azabicycloalkanes | |
| US3476755A (en) | 8,13-diazasteroids | |
| US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
| JPS6212221B2 (no) | ||
| KR830000813B1 (ko) | 2-(2-알콕시에틸)-2'-하이드록시-6, 7-벤조모르판의 제조방법 | |
| JPS63201185A (ja) | ピロカルピン誘導体 | |
| NO151705B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oktahydro-1h-benzo-(4,5)furo(3,2-e)-isokinolinderivater |