NO150202B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme n-oksacyklyl-alkyl-piperidyl-diazaforbindelser - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme N-oksacyklylalkyl-piperidyl-diazaforbiridelser med den generelle formel I

hvori Z betyr

R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy

med 1 til 4 karbonatomer, og

R' betyr hydrogen eller halogen, når R betyr halogen, eller n betyr 2 eller 3,

X betyr okso, tiokso, imino eller laverealkylimino, Y betyr epoksy eller epitio,

m betyr 2 eller 3,

samt syreaddisjonssalter, spesielt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

R betyr fortrinnsvis hydrogen, og R' betyr fortrinnsvis hydrogen, eller laverealkyl med 1 til 4 karbonatomer, f. eks. metyletyl, n- eller i-propyl eller butyl, laverealkoksy med 1 til 4 karbonatomer, f. eks. metoksy, etoksy, n- eller i-propoksy eller -butoksy. Y betyr fortrinnsvis epoksy eller også epitio eller sulfinyl. Av de nevnte hele tall er m fortrinnsvis 1 til 4, og cmH2m ketyr fortrinnsvis metylen, 1,1- eller 1,2-etylen, 1,2- eller 1,3-propylen, 1,2-, 1,3- eller 1,4-butylen.

Alle basiske forbindelser med den generelle formel

I kan foreligge i form av deres syreaddisjonssalter, spesielt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter, som f. eks. avledet fra de nedenfor nevnte syrer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdi-

fulle farmakologiske f. eks. stimulerende og antidepressive virkninger. Disse kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr, som rotter eller aper, som prøveobjekter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres dem interalt, f. eks.

oralt eller parenteralt, f. eks. subkutant, intraperitonealt eller intravenøst, f. eks. i form av vandige oppløsninger eller stivelsesholdige suspensjoner. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 0,1 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 1 og 5 0 mg/kg/dag, spesielt omtrent 5 og 25 mg/kg/dag.

De nevnte stimulerende og antidepressive virkninger, kan f. eks. iakttas på hannalbinorotter. Dyrene har fri tilgang til fot og vann med unntak av forsøkstiden. Undersøkelse av dyrefor-holdet gjennomføres i normerte, lydisolerte kondisjonerings-kammere, som inneholder en koblingsarm. I henhold til prøven utsettes rottene for elektrisk sjokk gjennom kammerets bunngitter. Hevarmen er tilknyttet den programmerte innretning som regulerer avgivning av elektriske sjokk. Antall av betjening av armen og antall av undergåtte sjokk registreres. Rottene trenes på for-hånd til å unngå denne elektriske impuls ved trykning på armen. Deretter innstilles apparatet således at hver armbetjening forskyver sjokkinntreden med 3 0 sekunder. Glemmer dyret å trykke armen innen dette tidsintervall, så avgis hvert 15 sekund korte elektriske sjokk inntil dyret igjen betjener armen. Før hver prøveperiode holdes rottene for å oppvarme seg 15 minutter i prøvekammeret. I denne tid registreres ikke anntall armbetjenel-ser. Umiddelbart etter denne periode administreres prøvefor-bindelsene enten i kokesaltoppløsning eller i 3 %-ig maurstivelse-suspensjon i 5 %-ig vandig polyetylenglykol-400, som på 10 ml inneholder en dråpe polyetylen-20-sorbitanmonooleat, enten oralt eller intraperitonealt. Således øker tydelig f. eks. 1-/1,4-benzodioksan-2-yl) -etyl/'-4-piper idyl/-2-imidazolidinon, spesielt dens venstredreiende form, f. eks. 1-(S)-hydrobromid eller -fumarat, -typiske representanter for forbindelser med formel I-, sjokkunngåelsesreaksjonen hos rotter. Det virksomme stoff administreres intraperitonealt i doser til under 2,5 mg/kg/dag.

Den fastslåtte økning av sjokkunngåelsesreaksjonen lar seg for-delaktig sammenlignes med den, en dose på 5 mg/kg/dag metylfeni-dat (en klassisk stimulans) frembringe ved intraperitoneal ad-ministrering. Denne forbindelse ifølge oppfinnelsen viser en sik-sak-lignende virkningsmekanisme. Den er tydeligvis ingen opptaks-hemmer av biogene aminer, ingen presynaptisk a-noradrenergisk blokkerer som mianserin og ingen amfetaminlignende sultfrem-bringende stimulans. Den har videre en anticholinergisk eller en antihistaminisk virkning, dvs. forbindelsen er fri for disse vanlige ved kjente antidepressiva opptredende bivirkninger.

I en annne prøve bringes dødningehodeaper (squirrel monkeys) ved trening til å tryktehevarmen i en slikt skinner-

bur for å unngå det elektriske sjokk som administreres på

føttene gjennom bunngitteret. Hvert potetrykk forskyver det elektriske sjokk rundt 20 sekunder. Forsømmer apen i løpet av 20 sekunder å trykke bryteren så undergår den korte (0,5 sek) elektriske sjokk hver 2 0 sekund inntil dens neste brytertrykk. Under kontrollbetingelsene trykker apen hevarmen med en forholdsvis jevn hastighet, således at de skjelden får mer enn 6 sjokk i løpet av en 4 timers forsøksperiode. Man bestemmer antall unngåelsesreaksjoner samt antall oppnådde sjokk. Ved oral admini-strering i 0,9 %-ig vandig kokesaltoppløsning frembringer det nevnte hydrobromid eller fumarat positive endringer samt i grad av unngåelsesreaksjoner som også i antall undergåtte sjokk. Det virksomme stoff administreres i lave doser til under 2,5 mg/kg/ dag. Undersøkelsen for oppnåelse av kontrollverdier gjennom-føres under anvendelse av kokesaltoppløsning alene en dag før undersøkelsen av de virksomme stoffer.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er følgelig veridfulle psykostimulatia, f. eks. i behandling og håndtering av depresjoner eller svakere hjernefunksjonsforstyrrelser. De nye forbindelser kan dessuten anvendes som mellomprodukter til fremstillig av andre verdifulle, spesielt farmakologisk virksomme forbindelser.

Spesielt å fremheve er forbindelser med den generelle formel II hvori R betyr hydrogen, alkyl eller alkoksy, samt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser. Forbindelsene fremstilles på i og for seg kjente metoder, f. eks. ved at

a) en reaksjonsdyktig ester av et oksacyklisk alkanol med den generelle formel III, kondenseres med en 1-usubstituert

pyridyl-diazaforbindelse med den generelle formel IV

hvori Q betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe.

En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Z er

f. eks. en hydroksygruppe forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, f. eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en aromatisk sulfonsyre, f. eks. p-toluensulfonsyre eller m-brombenzensulfonsyre. Kondensasjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av basiske kondensasjonsmidler, f. eks. alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyder, -karbonater, eller hydrogen-karbonater, som natrium-, kalium-, eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, alkalimetallhydrider-, -laverealkoksyder eller -1averealkanoater, som natriumhydrid, natriummetylat eller natrium-acetat, eller av.organiske tertiære nitrogenbaser som trilavere-alkylamider eller pyridiner, f. eks..trietylamin eller lutidin.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av de nye forbindelser består i at

b) en forbindelse med den generelle formel V

omsettes med ammoniumcyanat, halogencyan, svovelkarbon, eller 1,1-karbonyl-diimidazol, for den forholdsregel at ved reak-sjonen med ammoniumcyanat eller 1,1-diimidazolylkarbonyl kan det til utgangsstoffets etylengruppe av etylendiamindelen være påkondensert en 1,2-fenylenrest.

I denne reaksjon innbygges gruppen CX i forbindelsen V. Det nevnte cyanat er et halogencyan, spesielt bromcyan. Fremgangsmåten gjennomføres på i og for seg kjent måte. I denne reaksjon kan det anvendes et basisk middel for binding av den dannede syre. Slike midler er et alkalimetall- eller jordalkali-metallhydroksyd -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f. eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, alkalimetallhydrider, -laverealkoksyder eller -alkanoater, som natriumhydrid,-metyllat eller -acetat, men også organiske tertiære nitrogenbaser som trilaverealkylaminer eller pyridiner, f. eks. trietylamin, eller lutidin.

En videre fremgangsmåte -til fremstilling av de nye forbindelser består i at

c) en forbindelse med den generelle formel VII

reduseres.

Reduksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis med enkle eller komplekse lettmetallhydrider, som diboraner eller alan, alkalimetall-borhydrider, alkalimetall-aluminiumhydrider eller alkalimetallalkoksyborhydrider, f. eks. litiumaluminiumhydrid og/eller natriumtrimetoksyborhydrid.

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av de nye forbindelser består i at

d) en forbindelse med den generelle formel VIII

hydrogeneres.

Hydrogeneringen av olefiner med den generelle for-

mel VIII gjennomføres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis ved katalytisk aktivert eller nas-erende hydrogen, som hydrogen i nærvær av kobolt-, palladium-, platina-, eller rodiumkataly-satorer, f. eks. kobolt-sulfid, eller tris-(trifenylfosfin)-rodium-klorid (som ikke er forgiftet med svovel), eller med elektrolytisk frembragt hydrogen.

De ved fremgangsmåten oppnådde forbindelser kan på

i og for seg kjent måte overføres i hverandre.

Forbindelser hvori Y betyr et svovelatom kan oksy-deres med milde oksydasjonsmidler til deres 4-oksyder. Man anvender f. eks. perjodater som natriumperjodat i de nevnte polare oppløsningsmidler, og arbeider ved lave temperaturer, f. eks. mellom omtrent 0°C og værelsestemperatur. Man må arbeide for-siktig, for å forebygge en overoksydasjon på grunn av for lang reaksjonsvarighet.

Endelig kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen fåes i form av frie baser eller som salter- En dannet fri base kan overføres i det tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis med syrer, som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter eller med anionutvekslere. Dannede salter kan omdannes i de tilsvarende frie baser f. eks. ved behandling med en sterkere base som et metallhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, basiske salter eller en kationutveksler, f. eks. med et alkalimetallhydrok-syd eller -karbonat. Syrer som gir terapeutisk anvendbare syre-addis jonssalter , er f. eks. uorganiske syrer, som halogenhydro-gensyrer, f. eks. klorhydrogen- eller bromhydrogensyrer, eller svovel-, fosfor-, salpeter- eller perklorsyre; eller organiske syrer, som alifatiske eller aromatiske karbon- eller sulfonsyrer, f. eks. maursyre-, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicyl-syre, 4~aminosalicylsyre, pamoesyre, nikotinsyre, metahsulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylsulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cykloheksylsulfaminsyre; eller ascorbinsyren. Disse eller andre salter, som f. eks. pikaratene, kan anvendes til rensing av de frie baser. Basene overføres i deres salter, saltene adskilles og basene frigjøres fra saltene.

På grunn av de snevre forhold mellom de nye forbindelser-i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med frie forbindelser og salter også

å forstå de tilsvarende salter resp. de frie forbindelser.

Utgangsstoffene er kjent, eller hvis de er nye,

kan de fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f. eks.

som omtalt i eksemplene.

Forbindelser med formel III kan lett fremstilles

ved reduksjon" av en tilsvarende 1,4-benzodioksan-2-yl-alkansyre til tilsvarende alkoholer og overføring av hydroksygruppen i en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe. Reduksjonen foretas med litiumaluminiumhydrid eller natrium-2-metoksyetoksy-alumini-umhydrid og forestringen med en av de ovennevnte sterke syrer eller deres derivater, f. eks. med en tionyl-, fosfor- eller benzensulfonylhalogenid, i et organisk oppløsningsmiddel, f. eks. benzen, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur.

Ved fremstillingen av forbindelsen med formel IV

går man ut fra tilsvarende 1-benzyl-piperidoner og omdanner disse i deres O-alkyloksimer eller schiffske baser av diaminoalkaner eller -benzener- Disse reduseres med katalytisk aktivert eller naskerende hydrogen til mono- eller diaminene. Til reduksjonen anvender man f. eks. hydrogen i nærvær av kobolt-, palladium-, platina- eller rhodiumkatalysator, f. eks. koboltsulfid eller tris-(trifenylfosfin)-rodiumklorid )som ikke er forgiftet med svovel) eller elektrolytisk frembragt hydrogen, eller enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f. eks. diboran eller alan, alkalimetallborhydrider, -aluminiumhydrider eller -alkoksyhydrider, f. eks. litiumaluminiumhydrid og/eller natrium-trimetoksyborhydrid.

De dannede aminer omsettes videre med karbonsyrederivatet

X^ CX', f. eks. med ammoniumcyanat eller et metallcyanat eller -tiocyanat, laverealkyl-isourinstoff eller -isotiourinstoff, halogencyan eller cyanamid, svovelkarbon eller karbonylsulfid, karbonsyrehalogenid eller 1,1-karbonyldiimidazol, med den forholdsregel at minst en av restene Z-^ og Z2 inneholder nitrogen. Endelig avspaltes benzylgruppen fortrinnsvis hydrogenolytisk over en palladium-katalysator.

Forbindelser med formel V fremstilles analogt.

Man omsetter først 2- eller 4-piperidon med en reaksjonsdyktig ester med formel III. I den reaksjonsdyktige ester er hydroksygruppen f. eks. forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, i første rekke en halogenhydrogensyre, f. eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en aromatisk sulfonsyre, som p-toluensulfonsyre eller m-brombenzensulfonsyre. De dannede forbindelser omdannes i deres O-alkyloksimer eller schiffske baser av diaminoalkaner eller -benzener. Disse reduseres med katalytisk aktivert eller nascierende hydrogen til mono- eller diaminene. Reduksjonen gjennomføres på samme måte som omtalt ved fremstilling av utgangsstoffer med formel IV. Forbindelse<r> med formel V kan også fåes ved kondensasjon av de tidligere nevnte estere av formel III med tilsvarende 3- eller 4-benzylamino-piperidiner og .avspaltning av benzylgruppen.

Forbindelser med formel VII kan fremstilles

idet det gåes ut fra de nevnte 1,4-benzodioksan-2-yl-alkansyrer. Disse syrer omdannes først i deres halogenider, blandede an hydrider eller amider av imidazol og omsettes deretter med tilsvarende piperidiner.

De umettede forbindelser med formel VIII er fortrinnsvis enaminer, som fremstilles idet det gåes ut fra tilsvarende aldehyder og allerede nevnte piperidiner. Aldehydene kan fåes ved reduksjon av de ovennevnte syreklorider ifølge Rosenmund eller ved reduksjon av tilsvarende nitrile med diisobutylaluminiumhydrid.

Utgangsstoffer av sluttproduktet med formel I til VIII, som er isomerblandinger, kan etter i og for seg kjente fremgangsmåter oppdeles, f. eks. ved fraksjonert destillering, krystallisering og/eller kromatografi, i de enkelte isomere. Racemiske produkter kan oppdelses i de optiske antipoder,

f. eks. ved adskillelse av de diastereomere salter, f. eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller 1-tartrater.

De ovennevte reaksjoner gjennomføres ved normalt eller forhøyet trykk etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagensene og oppløser disse, katalysa-torer, kondensasjons- eller nøytralisasjonsmidler og/eller i en inert atmosfære under avkjøling ved værelsestemperatur eller ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.

Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner

av fremgangsmåten ifølge at det anvendes på et eller annet trinn av fremgangsmåten oppnåelige mellomprodukt som utgangsmateriale og de gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn eller ifølge hvilke det danner et utgangsmateriale under reaksjons-betingelsene, eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et ealt eller en optisk ren antipode.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innlednings-vis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser, spesielt slike med formel II.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp

av noen eksempler hvor temperaturen angis i Celsiusgrader, og angivelsen over deler vedrører vektdeler. Hvis intet annet er angitt, gjennomføres inndampning av oppløsningsmidlene under nedsatt trykk, f. eks. mellom omtrent 15 og 100 mmHg.

Eksempel 1

En blanding av 4,9 g 2-(2-tosyloksyetyl)-1,4-benzodioksan, 2,54 g 1-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon, 5 g vannfritt natriumkarbonat og 100 ml 4-metyl-2-pentanon kokes under omrøring 3 dager under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres, inndampes og residuet omrkystalliseres fra isopropanol. Man får l- £~ l-/_~ 2-(1, 4-bensodioksan-2-yl) -etyl7~4-piperi-dyl7-2-imidazolidinon med formel

som smelter ved 125°C.

Produktet suspenderes i 10 ml varm isopropanol, suspensjonen nøytraliseres med 5-normal bromhydrogensyre i isopropanol og utfellingen omkrystalliseres fra isopropanol.

Man får det tilsvarende hydrobromid som smelter ved 22o-221°C under spaltning.

Utgangsstoffet fremstilles som folger: En opplosning av 6,7 g allylcyanid i 30 ml petroleter blandes langsomt under omroring ved -15°C, med en opplosning av 16 g brom i 10 ml petroleter. Etter opplosningsmidlets avdampning får man det oljeaktige 3>4-dibrom-butyronitril i kvantitativt utbytte.

I fem like deler tilsetter man dråpevis tilsammen 227 g av sistnevnte forbindelse til en omrort blanding av 85 g pyrokatekin og 50 g vannfri kaliumkarbonat i 100 ml aceton under tilbakelop. Etter tilsetning av forste del tilsettes ytterligere 50 g kaliumkarbonat og deretter tilsetter man langsomt den annen del av nitrilet. Dette gjentar man tre ganger, idet man imidler-tid hver gang anvender 4-0 S kaliumkarbonat og en del nitril. Reaksjonsblandingen fortynnes derved med aceton, for å lette omroringen. Deretter lar man blandingen koke i 20 timer under tilbakelop og filtrere den. Filtratet inndampes, residuet destilleres og fraksjonen som koker ved 105°C/0,15 mm Hg oppfanges. Man får l,4-benaodioksan-2-yl-acetonitril.

En blanding av 111 g av sistnevnte forbindelse, 63,5 nil svovelsyre, l60 ml eddiksyre og l60 ml vann kokes 48 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen helles på is,

det dannede faste.material adskilles og omkrystalliseres fra benzen-petroleter. Man får 1,4-benzodioksan-2-yl-eddiksyre som smelter ved 100°C.

Man lar 16,5 ml av en JOfo- ig opplosning av natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-aluminiumhydrid i benzen, koke under tilbakelop i en nitrogenatmosfære og blander den dråpevis med en opplosning av 5>8 g l,4--benzodioksan-2-yl-eddiksyre i 100 ml benzen. Etter den avsluttede tilsetning kokes blandingen 4 timer under tilbakelop, avkjoles og helles langsomt i 20 ml 25%-ig svovelsyre. Blandingen filtreres og opplosningsmidlet avdampes. Residuet opptas i metylenklorid, oppløsningen vaskes med en mettet vandig natriumbikarbonatopplosning, torkes og inndampes. Man får det oljeaktige 2-(2-hydroksyetyl)-l,4åbenzo-dioksan,

En blanding av 3>6 g av sistnevnte forbindelse, 5j7 g P-toluensulfonylklorid og 20 ml torr pyridin avkjoles 2 timer under omroring i et isbad. Blandingen blandes deretter med is, det dannede faste material frafUtreres og omkrystalliserer fra eddiksyreetylester-petroleter. Man får 2-(2-tosyloksy-etyl)-l,4-benzodioksan, som smelter ved 82-82°C.

En opplosning av 1,6 g 4_ara:>-noPyridin i 7 ml dimetylformamid blandes under omroring under ^ 0°C > med 2 g 2-kloretylisocyanat. Blandingen blandes etter 2 timer med 28 ml vann og omroringen fortsettes ved værelstemperatur i 2 timer.

Den dannede utfelling frafiltreres , vaskes med vann, torkes

og omkrystalliseres fra vandig etanol. Man får l-(4-Pyridyl)-3-(2-kloretyl)-urinstoff, som smelter ved 120-122°C.

En suspensjon av 2,66 g av sistnevnte forbindelse

i 4 ml kokende metanol blandes under omroring med 2,68 g av en 30, 8%- lg opplosning av natriummetylat i metanol og blandingen omrores 1 time under tilbakelop. Det filtreres varmt, vaskes med varm metanol, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra 90%-ig vandig etanol. Man får 1-(4-pyridyl)-2-imida-zolidinoii, som smelter ved 204-207°C.

En opplosning av 5 g av sistnevnte forbindelse

i 45 ml vann hydrogeneres over 0,8 g 10%-igrutenium-på-kull-katalysator ved 120°C og 120 atmosfærer inntil opphor av hydro-genopptak. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes, residuet opptas i kloroform, opplosningen torkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra metylenklorid-petroleter. Man

får l-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon, som smelter ved 155 - 157°C•

Eksempel 2

En opplosning av 4 g 1-/ 1-/ 2-( ^-l,4-benzodioksan-2-yl)-acetyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon i 50 ml tetrahydrofuran has ved 25°C til en suspensjon av 1 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran under omroring og avkjoling. Reaksjonsblandingen omrores natten over ved værelsetemperatur og spaltes med 10 ml eddiksyreetylester, 1 ml vann, 2 ml av en 15%ig vandig natriumhydroksydopplosning og 3 ml vann. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet opploses i 25 ml varm isopropanol. Oppløsningen blandes med 1,35 g fumarsyre i 25 ml varm isopropanol og etter avkjoling adskilles den dannede utfelling. Mar, raT. b -, rr /—2-(l,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7 man lar t-i-Z±-Z. -4-piperidyl7-2-imidazolidinon-fumarat, som smelter ved 210-213°C. /~ SL/ j) = -30°C (metanol).

På samme måte fåes det hoyredreiende salt, som smelter ved 210-213°C, Z~<o>7n <=><+> 30,8° (metanol).

Utgangsstoffet fremstilles som folger: Man

oppløser 19)4 g l,4-Denzodioksan-2-yl-eddiksyre og 12,1 g d-a-metyl-benzylamin i 100 ml varm isopropanol. Man lar opp-løsningen stå natten over, frafUtrerer det dannede salt og omkrystalliserer det fra isopropanol fem ganger. Forsøkene viser at dette er tilstrekkelig til optisk adskillelse av den nevnte syre. Syren frigjøres med fortynnet klorhydrogensyre,

blandingen ekstraheres med dretyleter og ekstraktet inndampes.

Man får d-1,4-benzodioksan-2-yl-eddiksyre. £~ aj ^ <=><+> 49°C (etanol).

Analogt fåes under anvendelse av ^-a-metyl-benzylamin, den andre syreantipode. £~ oJq - = -49° (etanol).

En opplosning av 3)4 g av nevnte ' i -syre i 60 ml tetrahydrofuran omrores en time med 3>4 g karbonyldiimidazol, Deretter tilsetter man en suspensjon av 3)05 g l-(4-piperidyl)-ti 2-imidazolidinon i 20 ml tetrahydrofuran og blandingen omrores natten over. Det inndampes, residuet opploses i eddiksyreetylester, oppløsningen vaskes med normal klorhydrogensyre og 5%-ig vandig natriumhydroksydopplosning, torkes og inndampes. Man får 1-/ 1-/ 2-[ l- l,4-benzodioksan-2-yl)-acetyl7-4-PiPeridyl7-2-imidazolidinon.

Eksempel 3

En blanding av 3,34 g 2-(2-tbsyloksyetyl)-l,4-benzodioksan, 1,83 g l-(4-piPeridyl)-2-heksahydropyrimidinon, 4 g natriumkarbonat og 80 ml 4-metyl-2-pentanon kokes.3 dager under tilbakelop. Den varme reaksjonsblanding frafUtreres, filtratet inndampes og residuet opptas i vann. Suspensjonen gjores basisk med ammoniumhydroksyd, ekstraheres med kloroform, ekstraktet torkes og inndampes. Residuet opploses i varm etanol, oppløsningen surgjores med 4>5-normal klorhydrogensyre i-etanol, avkjoles og filtreres. Man får l-/~l-/2-(l,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7-4-piperidyl7-2-heksahydropyrimidinon-hydroklorid,.s.om smelter ved 253-255°C.

Analogt fåes l-/I-/2-(l,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7-4-piperidyl7-2-benzimidazolidinon-hydroklorid. Det smelter ved l85-l89°C.

Utgangsstoffet fremstilles som folger: En opplosning av 62,5 ml 1,3-diaminopropan i 100 ml etanol blandes dråpevis under omroring og avkjoling med is, med 30 g 1-benzyl-4-piperidon. Blandingen hydrogeneres over 2 g forredusert platinoksyd ved 50°C og 2,7 atmosfærer i 9 timer. Etter opptak av den teoretiske hydrogenmengde frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes og residuet destilleres. Den ved 145-l60°C/ 0,2 mm Hg kokende fraksjon oppfanges. Man får 4-(3-amino-propyl-amino)-1-benzyl-piperidin.

En opplosning av 24,1 g av sistnevnte forbindelse i loo ml tetrahydrofuran blandes dråpevis under omroring og avkjoling med is, med 18,3 g 1,1-karbonyldiimidazol i 25O ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrores l8 timer ved værelsetemperatur, inndampes, residuet suspenderes i vann, filtreres og omkrystalliseres fra etanol. Man får l-(l-benzyl-4-piperidyl)-2-heksahydropyrimidinon, som smelter ved 178-l80°C.

En opplosning av 8 g av sistnevnte forbindelse

i 100 ml etanol-eddiksyre (1:1) hydrogeneres over 1,5 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator 4 timer ved 50°C og 2,7 atmosfærer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et filterelement, opplosningsmidlet avdampes og residuet opptas i vann. Blandingen gjores sterkt alkalisk med ^ 0%- ±g vandig natriumhydroksydopplosning, ekstraheres med kloroform, ekstraktet torkes, filtreres og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får

1- (4-piperidyl)-2-heksahydropyrimidinon, som smelter ved 206-210°C. l-(4-piperidyl)-2-benzimidazolidinoner omtalt i US-patent 3.929.8OI.

Eksempel 4

En opplosning av 6 g l-/2-(l,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7~4-(2-amino-etylamino)-piperidin i 10 ml ^ 0%- ig vandig etanol blandes dråpevis ved 25°C med 1,4 ml svovelkarbon. Blandingen kokes en time under tilbakelop,blandes med en dråpe konsentrert klorhydrogensyre og viderekokes 5 timer under tilbakelop. Man lar reaksjonsblandingen avkjole natten over, fil-trerer og vasker residuet med etanol. Man får l-/T-/2-(l,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7-etyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidintion-hydroklorid, som smelter ved 292°C.

Utgangsstoffet fremstilles som folger: En blanding av 10 g 2-(2-tosyloksyetyl)-l,4-benzodioksan, 10 g 4-piperidon-hydroklorid, 20 g vannfri natriumkarbonat og l60 ml dimetylformamid omrores sterkt i 48 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres, residuet vaskes med en liten mengde dimetylformamid og filtratet inndampes. Residumet opploses i eddiksyreetylester, oppløsningen ekstraheres med klorhydrogensyre, ekstraktet gjores alkalisk med ^ 0%- lg vandig natriumhydroksydopplosning og ekstraheres med metylenklorid. Sistnevnte ekstrakt torkes og inndampes. Man får 2- /2-(4-oksopiperidino)-etyl7-l,4-benzodioksan, som ble fast ved henstand.

En opplosning av l8 g av sistnevnte forbindelse

i 150 ml etanol blandes med en opplosning av 23 ml etylendiamin i 30 ml etnhol og det hele hydrogeneres over 2 g forhydrert platinoksyd ved ^ 0°C og 3 atmosfærer til opptak av den nodvendige hydrogenmengde. Blandingen avkjoles, filtreres og filtratet inndampes. Man får 1-/ 2-(1,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7~4-(2_ amino-etylamino)-piperidin som en olje.

Eksempel 5

I henhold til de i foregående eksempler omtalte fremgangsmåter, fortrinnsvis den i tabellen med "Eksp" betegnet eksempel, fremstilles også folgende forbindelse med formel I, idet det gåes ut fra ekvivalente mengder av tilsvarende utgangsstoffer. I forbindelsene i tabellen er R-j=R2=H, (R^+R.) =

(CH2)2, X=0 og p=q=2. (Stilling 2 i resten Ph er ved Y)

De forskjellige utgangsstoffer fremstilles som folger:

En blanding av 10 g 2-(2-tos.yloksyetyl)-l,4-bezo-dioksan, 2,4 g natriumcyanid, 4 ml vann og 20 ml etanol kokes 48 timer under tilbakelop Reaksjonsblandingen inndampes, residuet opptas i vann og ekstraheres med eter. Ekstraktet torkes, inndampes og 5 g av det rå nitril kokes under tilbakelop og omroring 48 timer i en blanding av 2,8 ml svovelsyre, 7,2 ml vann og 7>2 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen helles i isvann, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann og reekstraheres med vandig natriumhydrogenkarbonatopplosning. Denne alkaliske opplosning surgjores med klorhydrogensyre og ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet kokes og inndampes.

Man opploser 2,5 g av den rå syre i 25 ml tetrahydrofuran og behandler oppløsningen med 3 g karbonyldiimidazol i 30 minutter under omroring. Blandingen-blandes med 2,4 g l-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon og omrores natten over. Det inndampes, residumet opploses i eddiksyreetylester, oppløsningen vaskes med 5%-ig vandig natriumhydroksydopplosning og 5%- lg klorhydrogensyre, torkes og inndampes. Man får l-/T-/3-(l>4-t)enzodioksan-2-yl)-propionyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon.

En opplosning av 12,6 g N-fenyl-etylendiamih

i 200 ml metanol blandes dråpevis forst med 50 ml 4jl-normal

klorhydrogensyre og deretter med l8,9 g l-benzyl-4-piperidon i 100 ml metanol.- Dertil has deretter 9,45 g natriumcyan-borhydrid porsjonsvis.under omroring ved værelsetemperatur.

Etter 72 timer filtreres blandingen, residuet opploses i vann

og oppløsningen gjores basisk med 12,5%-ig vandig natriumhydroksydopplosning. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet torkes og inndampes. Man får l-benzyl-4-(2-fenylamino-etylamino)-piperidi-n.

En opplosning av 14 g av sistnevnte forbindelse

i 100 ml torr benzen blandes under omroring ved værelsetemperatur med 170 ml 12,5%-ig fosgen i benzen. Reaksjonsblandingen omrores natten over, det gelatinose bunnfall filtreres med en sinterglas.strakt og materialet opploses i varmt vann. Oppløs-ningen gjores basisk med ammoniumhydroksyd og utfellingen frafUtreres. Man får 1-(l-benzyl-4-piperidyl)-3-fenyl-2-imidazolidinon, som smelter ved l68-170°C.

En opplosning av 10 g av sistnevnte forbindelse

i 200 ml etanol-eddiksyre (1:1) hydrogeneres over 1 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator i 8 timer ved 50°C og 2,7 atmosfærer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et filterelement og opplosningsmidlet avdampes. Residuet gjores basisk med 25%-ig vandig natriumhydroksydopplosning og blandingen ekstraheres med dietyleter. Det organiske skikt torkes og inndampes. Man får 1- (4-piperidyl)-3-fenyl-2-imidazolidinon.

En opplosning av 48,6 g 2-(7-metyl-l,4-benzodioksan-2- yl)-eddiksyre i en minimal mengde tetrahydrofuran has dråpevis til en under tilbakelop kokende omrort suspensjon av 13,4 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml torr tetrahydrofuran. Blandingen kokes natten over under tilbakelop, avkjoles og spaltes ved tilsetning av 13,4 ml vann, 13,4 ml 15%-ig vandig natriumhydroksydopplosning og 40 ml vann. Blandingen filtreres, inndampes, residumet destilleres i et molekylærdestillasjons-apparat og den ved 155-l65°c/0>1 mmHg kokende fraksjon oppfanges som farvelos olje. Man får 2-(2-hydroksyetyl)-7-metyl-l,4-benzodioksan.

En omrbrt, under tilbakelop kokende opplosning

av 75 g 2-hydroksy-tiofenol i 660 ml aceton blandes forst med 42 g kaliumkarbonat og deretter dråpevis med en opplosning av 33j5 g 3)4-dibromsmorsyrenitril i 50 ral aceton. Blandingen kokes 30 minutter under tilbakelop, og deretter gjennomfores en annen, tredje og fjerde tilsetning av 42 g kaliumkarbonat og

33 > 5 g 3,4-dibromsmorsyrenitril.. Reaks jonsblandingen kokes

20 timer under tilbakelop, avkjoles og filtreres. Filtratet inndampes og residumet destilleres i et kulerorapparat ved l85°C og 0,5 mmHg. Man får 2-(l,4-benzoksatian-2-yl)-acetonitril.

En blanding av 57 g av sistnevnte forbindelse,

85 ml vann, 85 ml eddiksyre og 32,6 ml svovelsyre kokes 48 timer under tilbakelop, avkjoles, helles på is og ekstraheres med benzen. Den organiske fase ekstraheres med vandig natriumhydrogenkarbonatopplosning, den vandige fase surgjores med klorhydrogensyre og ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet torkes og inndampes. Man får den tilsvarende karboksylsyre som en olje. Denne forbindelse omsettes forst med karbonyldiimidazol og deretter med 1-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon idet man får det onskede amid.

Eksempel 6

En ved 5°C omrort oppøosning av 6 g t/2-(l,4-benzodioksan-2-yl)-etyl/-4-(2-amino-etylamino)-piperidin i 15 ml tetrahydrofuran blandes med 1,58 g bromcyan i 15 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer filtreres blandingen og residuet opploses i en minimal vannmengde. Oppløsningen gjores sterkt basisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet torkes, inndampes og residuet opptas i 50 ml vannfri etanol. Opplosningen blandes med 0,1 g natrium-metoksyd. Blandingen kokes natten over under tilbakelop og inndampes. Residuet opptas i vann og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet kokes, inndampes og residuet opploses i en minimal mengde isopropanol. Opplosningen nøytraliseres med oksalsyre i dietyleter og den dannede utfelling adskilles. Man får l-/T-/2-(l,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7-4-piperidyl7-2-imino-imidazolidin-oksalat, som smelter ved 215-220°C under spaltning.

Eksempel 7

En opplosning av 2 g 1-/ 1-/ 2-(1,4-benzodioksan-2~yl)-etyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon i en minimal etanol-mengde blandes med en opplosning av 0,78 g fumarsyre i kokende etanol. Blandingen avkjoles ved 0°C og utfellingen adskilles. Man får et tilsvarende fumarat, som smelter ved 190°C.

Eksempel 8

En opplosning av 3,47 g l-ZT-/2-(l,4-benzoksatian-2-yl)-etyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon (eksempel 5, nr. 7)

i 10 ml dioksan og 10 ml metanol blandes dråpevis under omroring ved værelsetemperatur med en opplosning av 2,8 g natrium-metaperjodat i 20 ml vann. Etter 2 timer inndampes blandingen, residuet opptas i vann og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumklorid-opplosning, torkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Man får l-/~l-/2-(4-okso-l,4-benzoksatian-2-yl)-etyl/-4-piperidyl7-2-imidazolidinon, som smelter ved 145°C.

Eksempel 9

En blanding av 0,5 g l--/T-/3-(l,4-benzodioksan-2-yl)-l-propenyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon, 25 ml etanol-eddiksyre (1:1) og 0,1 g 10%-ig palladium-på-kull katalysator hydrogeneres ved værelsetemperatur og 2,7 atmosfærer til opptak av en molekvivalent hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes, residuet opploses i 5 ml vann og opplosningen gjores basisk med vandig ammoniakk. Blandingen ekstraheres med metylenklorid og ekstraktet torkes, inndampes og residuet opptas i en minimal isopropanolmengde. Opplosningen surgjbres med klorhydrogen i etanol og utfellingen adskilles. Man får l-/ T- £}-(1,4-benzodioksan-2-yl)-propyl7-4-piperidyl7-2-imidasolidinon-hydroklorid, som smelter ved 282-285°C under spaltning. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 5, nr. 2.

Utgangsstoffet fremstilles som folger: En blanding av 10 g 2-(l,4-benzodioksan-2-yl)-okiran, 2 g kaliumcyanid, 2 g ammoniumklorid og 25 ml dimetylformamid omrores 3 dager ved værelsetemperatur. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet inndampes og residuet dehydro-generes i en blanding av 11 ml eddiksyre og 11 ml vann og 4 ml svovelsyre ved kokning under tilbakelop i 24 timer. Blandingen fortynnes med is, ekstraheres med dietyleter og ekstraktet inndampes. Man får 3-(1,4-benzodioksan-2-yl)-akrylsyre.

En opplosning av 5 g av denne forbindelse i 25 ml tetrahydrofuran behandles med 5,5 g karbonyldiimidazol og blandingen omrores 30 minutter. Deretter tilsettes en opplosning av 4,6 g

1-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon i 25 ml isopropanol og blandingen hensettes natten over. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet opptas i eddiksyre-etylester, opplosningen vaskes i rekkefolge med fortynnet vandig natriumhydroksydopplosning og vann og inndampes. Residuet opploses i 100 ml tetrahydrofuran, avkjoles i isbad og behandles dråpevis under omroring med 20 ml av en 1,2-molar opplosning av alan-trietylamin-kompleks. Etter 5 timer behandled den kolde blanding dråpevis med 10 ml 25%-ig vandig natriumhydroksydopplosning. Den organiske opplosningsmiddelfase adskilles ved dekantering fra pasta-lignende slam av de uorganiske salter og inndampes. Man får I-/I-/3-(1,4-benzodioksan-2-yl)-l-propenyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon.

Eksempel 10

En blanding av 4 g 2-(2-tosyloksyetyl)-6,7-diklor-1,4-benzodioksan, 1,69 g l-(4-piPer>idyl)-2-imidazolidinon,

10 g vannfri natriumkarbonat og 100 ml 4-metyl-2pentanon kokes

under omroring 2 dager under tilbakelop. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra aceton. Man får l-/T-/2-(6,7-diklor-l,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon, som smelter ved l65°C.

Produktet suspenderes i 10 ml varm etanol, suspensjonen nøytraliseres med 5 normal klorhydrogensyre i etanol, og utfellingen omkrystalliseres fra etanol-dietyleter. Man får det tilsvarende hydroklorid, som smelter ved 250°C.

Utgangsstoffet fremstilles som folger: En opplosning av 60 g pyrokatekin i 200 ml dietyleter blandes under omroring langsomt ( i lopet av 2 timer) med 93 g sulfuryl-klorid, idet man holder temperaturen ved omtrent 0°C. Man lar reaksjonsblandingen stå 2 dager ved værelsetemperatur, inndamper den og omkrystalliserer residuet fra benzen to ganger.

Man får 4,5-diklor-pyrokatekin, som smelter ved 85-90°C. Til

en blanding av 53,4 g av sistnevnte forbindelse, 33 g vannfri kaliumkarbonat og 800 ml aceton har man dråpevis under omroring og koking under tilbakelop, i fem like deler tilsammeri 89 g 3;4-dibrom-butyronitril. Deretter tilsetter man ytterligere 20 g kaliumkarbonat og deretter langsomt annen del av nitrilet til reaksjonsblandingen. Dette gjentar man ennu tre ganger,

idet man på en del nitril hver gang anvender 20 g kaliumkarbonat og for å lette omroringen fortynne blandingen med aceton. Reaksjonsblandingen kokes 20 timer under tilbakelop, filtreres, filtratet inndampes, residuet opptas i metylenklorid, opplosningen vaskes med vann, torkes og inndampes. Under anvendelse av aktivkull omkrystalliseres residuet fra isopropanol. Man får 6,7-diklor-l,4-benzodioksan-2-yl-acetonitril, som smelter ved 110°C.

En blanding av 59 g av sistnevnte forbindelse,

24 ml svovelsyre, 60 ml eddiksyre og 60 ml vann kokes 48 timer under tilbakelop.' Reaksjonsblandingen helles på is. Det dannede faste material adsilles og omkrystalliseres fra vandig etanol. Man får 6,7-diklor-l,4-benzodioksan-2-yl-eddiksyre,

som smelter ved 145-147°C.

En opplosning av 2,63 g av sistnevnte forbindelse

1 40 ml benzol-tetrahydrofuran (1:1) has i en nitrogenatmosfære dråpevis til 5,5 ml av en under tilbakelop kokende 70%-ig opplosning av natrium-bis(2-metoksy-etoksy)-aluminiumhydrid. Etter den avsluttede tilsetning kokes blandingen 2,5 timer under tilbakelop og avkjoles og has langsomt i 6,7 ml 20%-ig svovelsyre. Blandingen filtreres og opplosningsmidlet avdampes. Residuet opptas i metylenklorid og opplosningen vaskes flere ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatopplosning, vann og mettet vandig natrium<loridopplbsning, torkes og inndampes. Man får det oljeaktige 2-(2-hydroksyetyl)-6,7-diklor-l,4-benzodioksan, som koker ved l80-190°C/0,1 mm Hg.

En blanding av 15,2 g av sistnevnte forbindelse, 17>5 g p-toluensulfonylklorid og 40 ml torr pyridin avkjoles 2 timer i isbad og omrores. Reaksjonsblandingen blandes deretter med is, den dannede utfelling frafiltreres og omkrystalliserer fra eddiksyreetylester. Man får 2-(2-tosyloksyetyl)-6,7-diklor-1,4-benzodioksan, som smelter ved 135-138°C.

Eksempel , 11

En suspensjon av 100 g litiumaluminiumhydrid

i 65OO ml tetrahydrofuran blandes under omroring ved 2-6°C, porsjonsvis i lopet av 100 minutter med 450 g d-l-/T-/2-( X. - 1,4-benzodioksan-2yl)-acetyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon. Reaksjonsblandingen omrores 19 timer ved værelsetemperatur, avkjoles igjen og blandes forst med 100 ml vann i 100 minutter ved 8-12°C, deretter med 100 ml 15%-ig vandig natriumhydroksydopplosning og 300 ml vann. Blandingen omrores,30 minutter under avkjoling av 90 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen frafiltreres, residuet vaskes med 2000 ml tetrahydrofuran og filtratet inndampes. Man får ^-1-/1-/2-(l,4-benzodioksan-2Tyl7-etyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon,

som smelter ved 119-122°C. /a_7^= .47}^ °q (c = 1, i metanol.)

Man opploser 1.191 g av den dannede forbindelse

i 3000 ml 95%-ig vandig etanol ved 60°C, blander opplosningen med 120 g aktivkull og omrorer blandingen i 5 minutter. Det. filtreres, residuet vaskes med 200 ml 95%-ig etanol og filtratet forenes med en opplosning av 441 g fumarsyre i 7200 ml 95%-i.g etanol ved 60°C. Den dannede suspensjon fortynnes med 1000 ml 95%-ig etanol og omrores 3 timer ved værelsetemperatur. Blandingen filtreres, residuet vaskes med 500 ml 95%-ig etanol og 800.ml vannfritt dietyleter. Man får !(.-1-/I-/2-(1,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon-fumarat, som smelter ved 2l6-217°C under spaltning. C^ J^ q- 31 6°c ■

(c = 13>73 mg/ml, i vann). Produktet er identisk med produktet fra eksempel 2.

Utgangsstoffet fremstilles som folger: En opplosning av 1134 g bram i 1400 ml eddiksyreetylester blandes dråpevis i lbpet av 90 minutter under omroring ved -10-0°C,_

med 472 g allylcyanid. Den dannede opplosning av 3>4~dibrom-butyronitril has på en gang under omroring i en nitrogenatmosfære ved 35°C, til en opplosning, som er fremstillet av 705-g pyrokatekin og 1987 g vannfri kaliumkarbonat i 5000 ml under tilbakelop kokende eddiksyreetylester. Blandingen kokes 4 timer under tilbakelop og omrores natten over ved værelsetemperatur. Det filtreres, residuet vaskes med 2000 ml eddiksyreetylester

og filtratet inndampes. Residuet destilleres og fraksjonen som

koker ved 138°C/l,4-131°C/l,1 ram oppfanges. Man får 1,4-benzo-dioksan-2-yl-acetonitril.

En opplosning av 1647 g av sistnevnte forbindelse

i 276O ml iseddik has til den varme blanding av 858 ml konsentrert svovelsyre og 267O ml vann og det hele kokes 17 timer under tilbakelop. Blandingen heller i 8200 ml koldt vann, omrores 3 timer, filtreres og vaskes med 9000 ml vann. Man får 1,4-benzo-dioksan-2-yl-eddiksyre, som smelter ved 87-90°C.

En opplosning av 3-374 g av sistnevnte forbindelse og 3500 ml vannfri etanol blandes med en opplosning av 2105 g £-oc-metyl-benzylamin i 500 ml vannfri etanol og blandingen omrores 3 timer ved værelsetemperatur. Man lar blandingen hen-

stå ved 4-5°c i to dager, frafUtrerer det dannede salt og vasker det med 400 ml etanol, 400 ml dietyleter og 1200 ml isopropanol. Man omkrystalliserer 2070 g av utfellingen i 2000 ml etanol og vasker krystallene med hver gang 500 ml etanol og dietyleter.

Man får ^-l,4-benzodioksan-2-yl-eddiksyreA-a-metyl-benzyl-ammoniumsalt,som smelter ved 132-133°C

Man opploser 1827 g av sistnevnte forbindelse i

10 000 ml normal hydrogensyre under omroring i 20 minutter, tilsetter 6000 ml dietyleter og omrorer videre 20 minutter.

Det vandige skikt adskilles, ekstraheres med 3000 ml dietyleter, de forenede eteriske oppløsninger vaskes med 1000 ml vann,

torkes og inndampes. Man får -l-,4-benzodioksan-2-yl-eddiksyre, som smelter ved 83-85°C. /~oc_7jp= -55,42°C, (c = 12,325 m<g>/ml,

i metanol).

En blanding av 400 g av sistnevnte forbindelse, 2000 ml toluen og 320 ml tionylklorid omrores 3 timer ved 80°C og inndampes. Residuet opptas i 500 ml kloroform og opplosningen inndampes igjen. Man får ^-1,4-benzodioksan-2-yl-acetylklorid, som smelter ved 60-62°C.

En opplosning av 434 g av sistnevnte forbindelse

i 1000 ml kloroform ha;3 i lopet av 2 timer til en blanding av 400 g lr(4-piperidyl)-2-imidazolidinon, 4000 ml kloroform og 2600 ml normal vandig natriumkarbonatopplosning under omroring ved 20-23°C. Etter 2 timer adskilles den organiske opplosning og den vandige fase ekstraheres med 1000 ml kloroform. De forenede organiske opplosninger vaskes med 1000 ml vann, torkes og inndampes. Residuet tritureres med 1000 ml vannfri dietyleter,

filtreres og residuet vaskes med ytterligere 1000 ml dietyleter.

Man får d-l-/T-/2-( ?,-l,4-benzodioksan-2-yl)-acetyl7-4,-piperidyl7-2-imidazolidinon, som smelter ved I6I-I63 C.

Z~tz_7 = <+> 5,9°C (c = 1, i kloroform).

Eksempel 12

En opplosning av 2 g l-/2-(2-(l,4-benzodioksan-2- yl)-etyl7~4-(2-aminoetylamino)-piperidin i 25 ml isopropanol blandes under omroring forst med 1,65 ml 4-normal klorhydrogensyre i etanol og deretter med 0,45 g ammonium-cwanat. Reaksjonsblandingen kokes natten over under tilbakelop, inndampes deretter og oppvarmes i et oljebad 4 timer ved 130°C. Residuet opploses i 100 ml metylenklorid, vaskes med vann, torkes over vannfri natriumsulfat og inndampes. Residuet opploses i 20 ml varm isopropanol og blandes under omroring med 0,77 g fumarsyre. Ved avkjoling får man fumaratet av t/I-/2-(l,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon, som smelter ved 190°C.

Eksempel 13

En blanding av 10 g l-/2-.fl,4-benzodioksan-2-yl)-etyl/-4-(2-amino-etylamino)-piperidin og 8 g karbonyl-diimidazol i 100 ml tetrahydrofuran kokes natten over under tilbakelop. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet opptas i 150 ml metylenklorid og ekstraheres tre ganger med 50 ml vann. Metylenkloridet torkes over vannfri natriumsulfat og inndampes. Residuet opploses i 50 ml varm isopropanol og blandes under omroring med 3,8 g fumarsyre. Ved avkjoling får man l-/l-/~2-(l,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7-4-piperidyl7-2-imidazolidinon-fumarat, som smelter ved 190°C.

Eksempel 14

Man opploser 10 g l-/T-/2-(l,4-benzodioksan-2-yl)-etyl7~4-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)_7-2-imidazolidinon i 100 ml eddiksyre og 50 ml vann, tilsetter 1 g platinoksyd og hydrogenerer blandingen ved 60°C og 3>4 atmosfærer til opp-

tak av en molekvivalent hydrogen. Reaksjonsblandingen avkjoles til værelsetemperatur, katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes. Residuet blandes med 100 ml vann, med overskytende 3- normal natriumhydroksydopplosning ( inntil pH-verdi 10) og 100 ml metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktet vaskes med vann, torkes over vannfri natriumsulfat og inndampes. Residuet

opptas i 50 ml varra isopropanol og behandles under omroring med 3,8 g furaarsyre. Ved avkjoling får man fumarsyresaltet av det Qnskede l-/l-/1F-(l,4-benzodioksan-2-yl)-ety]/-4-piperidyl/- 2-imidazolidinon, som smelter ved 190°C.

Utgangsstoffet fremstilles som folger: En opplosning av 10 g 2-(2-tosyloksyetyl)-1,4-benzodioksan,

4,9 g 1-(4-Pyridyl)-2-imidazolidinon og 0,3 g kaliumjodid oppvarmes natten over ved 90°C. Reaksjonsblandingen inndampes deretter. Residuet opploses i 500 ml etanol og behandles porsjonsvis under omroring og avkjoling i lbpet av 2 timer med 30 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen inndampes til et lite volum, fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres med 200 ml metylenklorid.

Ekstraktet vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Man får 1-/1-/2-(1,4-benzodioksan-2-yl) -et yl/-4- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl_)/-2-imidazolidinon,

som anvendes som utgangsstoff.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye tera-peutiske virksomme N-oksacyklylalkyl-piperidyl-diazaforbindel-ser med den generelle formel I

hvori Z betyr

R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, og

R<1> betyr hydrogen eller halogen, når R betyr halogen eller n betyr 2 eller 3,

X betyr okso, tiokso, imino eller laverealkylimino,

Y betyr epoksy og epitio,

m betyr 2 eller 3,

samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at a) en reaksjonsdyktig ester av en oksacyklisk alkanol med den generelle formel III kondenseres med en 1-usubstituert pyridyl-diazaforbindelse med den generelle formel IV hvori Q betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller b) en forbindelse med den generelle formel V

omsettes med ammonium-cyanat, et halogencyan, svovelkarbon eller 1,1-karbonyldiimidazol med den forholdsregel at ved reaksjon av ammoniumcyanat eller 1,1-diimidazolylkarbonyl, kan det på utgangsstoffet etylengruppe av etylendiamin-delen være påkondensert en 1,1-fenylenrest eller c) en forbindelse med den generelle formel VII

reduseres eller d) en forbindelse med den generelle formel VIII hydrogenere s,

og hvis ønsket omdannes en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller hvis ønsket overføres en dannet fri forbindelse til et syreaddisjonsalt eller et syreaddisjonssalt til en fri forbindelse, eller til et annet syreaddisjonsalt, og/eller hvis ønsket, oppdeles en dannet blanding av isomere eller racemater i de enkelte isomere eller racemater og/eller hvis ønskelig oppspaltes dannede racemater i de optiske antipoder.