NO150203B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder Download PDF

Info

Publication number
NO150203B
NO150203B NO784231A NO784231A NO150203B NO 150203 B NO150203 B NO 150203B NO 784231 A NO784231 A NO 784231A NO 784231 A NO784231 A NO 784231A NO 150203 B NO150203 B NO 150203B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
hydroxy
group
benzothiazine
dioxide
Prior art date
Application number
NO784231A
Other languages
English (en)
Other versions
NO150203C (no
NO784231L (no
Inventor
Guenter Trummlitz
Wolfhard Engel
Ernst Seeger
Guenther Engelhardt
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO784231L publication Critical patent/NO784231L/no
Publication of NO150203B publication Critical patent/NO150203B/no
Publication of NO150203C publication Critical patent/NO150203C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder.

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroksy-2H-l, 2-benzotiazin-3-kart>oksamid-l, 1-dioksyder med den generelle formel I
og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser. Blant saltene med organiske baser har N-metyl-D-glukaminsaltene en spesiell betydning, siden disse egner seg godt til fremstilling av injiserbare løsninger.
I den generelle formel I ovenfor betyr
et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe,
R2 betyr en metyl-, etyl- eller n-propylgruppe, og
Y betyr et hydrogenatom, en metyl- eller metoksygruppe eller et fluor- eller kloratom.
BRD off.skrift nr. 1.943.2 65 beskriver 3,4-dihydro-2H-1,2-benzotiazin-l,1-dioksyder som er beslektet med forbindelsene med den generelle formel I. Men det har overraskende vist seg at forbindelsene med den generelle formel I også er betydelig overlegne overfor de konstitusjonelt nærmest beslektede forbindelser ifølge denne publikasjon med hensyn til deres antiflogiske virkning og deres forlikelighet.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles etter de følgende fremgangsmåter:
1. Alle forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved omsetning av 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-l,1-dioksyd-3-karboksylsyre-derivater med den generelle formel II hvor X er en nukleofilt utskiftbar gruppe, særlig en alkoksygruppe med 1 til 8 karbonatomer, en fenylalkoksygruppe med i alt 7 til 10 karbonatomer, en fenyloksygruppe, et halogenatom, en fri aminogruppe, en alkylaminogruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylaminogruppe med 3 til 10 karbonatomer, en fenylalkyl-aminogruppe med i alt 7 til 10 karbonatomer, eller en anilino-gruppe og R n og Y er som ovenfor angitt, med et aromatisk amin med den generelle formel III
hvor
R2 har de ovenfor angitte betydninger.
Omsetningen av karboksylsyréesteren med den generelle formel II med det aromatiske amin med den generelle formel III foregår i egnede, inerte, organiske løsningsmidler, eksempelvis i aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylol, klor-benzen, o-diklorbenzen eller tetrahydronaftalen, i dimetyl-formamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksyd eller i heksametylfosforsyretriamid, i etere så som dimetoksyetan, dietylen-glykoldimetyleter eller difenyleter eller også direkte i det overskytende amin. Man arbeider ved en temperatur på 60 til 200°C, og dersom X i den generelle formel II er en alkoksygruppe, mellom 20 og 180°C. Fortrinnsvis omsetter man i toluen eller xylol ved koketemperatur og, dersom X i den generelle formel II er en alkoksygruppe, fenylalkoksygruppe eller fenyloksygruppe, fjerner man den ved omsetningen dannede alkohol eller fenol ved azeotropisk destillasjon eller ved oppvarming under tilbakeløp, eksempelvis under anvendelse av et Soxhlet-ekstraheringsapparat fylt med molekylarsil. Produktet krystalliserer direkte ut fra reaksjonsblandingen, eller det utfelles ved anvendelse av et med vann blandbart løsningsmiddel ved tilsetning av vann. Dersom X
i den generelle formel II er en aminogruppe eller én, som ovenfor angitt, substituert aminogruppe, så tilføyer man ved omsetningen fordelaktig også en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre og tilsetter det aromatiske amin i overskudd. Produktet krystalliserer også her ofte direkte ut fra reaksjonsblandingen, men man oppnår det i alle tilfeller ved avdamping av løsningsmidlet. Det kan imidlertid også utfelles ved anvendelse av et med vann blandbart løsningsmiddel ved tilsetning av vann.
2. Forbindelser med den generelle formel I hvor R, betyr
en metyl- eller etylgruppe og R2 og Y er som innledningsvis angitt, kan også fremstilles ved omsetning av et 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med den generelle formel IV
hvor
R2 og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et alkylhalogenid med den generelle formel V
hvor
Hal betyr et halogenatom og
R^^ en metyl- eller etylgruppe, i nærvær av baser.
Som baser kan anvendes alkali- eller jordalkalihydroksyder, eksempelvis natrium-, kalium- eller bariumhydroksyd, eller alkali- eller jordalkalikarbonater, så som natrium- eller kaliumkarbonat, så vel som alkali- eller jordalkalimetall-alkoholater, eksempelvis natriummetylat, kaliumetylat, kalium-tert.butylat, eller tertiære aminer, eksempelvis trietylamin, dersom man arbeider i vandig medium, i alkoholisk medium, så som i metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, eller i blandinger av de nevnte løsningsmidler.
Alkylhalogenidet, fortrinnsvis et alkylbromid eller -jodid, tilsettes hensiktsmessig i alkoholisk løsning direkte til de øvrige komponenter i reaksjonsblandingen, hvorved det når det dreier seg om metylbromid, arbeides i en lukket apparatur- Som løsningsmiddel kommer videre følgende på tale: dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og heksametylfosforsyretriamid.
Dersom man anvender alkali- eller jordalkalikarbonater som baser, kommer også alifatiske ketoner, så som aceton, i betraktning som løsningsmiddel.
Dersom omsetningen blir gjennomført i aprotiske organiske løsningsmidler, så som f.eks. i benzen eller et annet aromatisk hydrokarbon, eller i tetrahydrofuran eller en annen åpenkjedet eller cyklisk eter, så kan man som baser også anvende alkali-metallhydrider eller jordalkalimetallhydrider, f.eks. natrium-hydrid. Herved foregår imidlertid tilsetningen av alkyl-halogenidet først når alkalimetallhydridet resp. jordalkalimetall-hydridet er blitt fullstendig omsatt med utgangsforbindelsen med den generelle formel IV. Reaksjonstemperaturen er 0 til 80°C.
I mange tilfeller kan det anbefales, før gjennomføring av begge de foran omtalte fremgangsmåter, å beskytte 4-hydroksygruppen i forbindelsene med den generelle formel II eller IV med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, idet denne alkylgruppe igjen fjernes ved eterspaltning etter avsluttet omsetning. Således er det fordelaktig med en foretring av 4-hydroksygruppen, idet man overfører denne hydroksygruppe på i og for seg kjent måte til den tilsvarende alkoksygruppe, og avspalter igjen denne alkylgruppe etter omsetningen, eksempelvis ved oppvarmning i mineralsyrer,
så som bromhydrogensyre, til temperaturer på inntil 100°C, eller ved tilsetning av bortrihalogenider, så som bortribromid eller bortriklorid, i inerte løsningsmidler, så som klorerte hydrokarboner, ved temperaturer mellom -80 og +80°C.
Forbindelsene med den generelle formel I kan eventuelt ved i og for seg kjente metoder overføres til deres fysiologisk forlikelige salter med organiske eller uorganiske baser. Som baser kommer eksempelvis i betraktning alkalialkoholater, alkali-hydroksyder, jordalkalihydroksyder, trialkylammoniumhydroksyder, alkylaminer, fortrinnsvis aminopolyalkoholer, men spesielt N-metyl-D-glukaminet.
De estere med den generelle formel II hvor X betyr en alkoksy-, fenylalkoksy- eller fenoksyrest som tjener som utgangs-forbindelser, er generelt kjent og kan eksempelvis fremstilles etter BRD off.skrift nr. 1.943.265 (sammenlign også U.S.-patent-skrift nr. 3.591.584). Man går således eksempelvis ut fra de kj ente 3-okso-l,2-benzisotiazol-2(3H)-eddiksyreester-1,1-dioksyder (Chem. Berichte 30, 1267 [1897]) og setter dertil et alkalimetallalkoholat, eksempelvis natriumetanolat, i et organisk polart løsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Det inntrer da en omdannelsesreaksjon, hvorved den tilsvarende ester med formel II hvor R-^ er hydrogen, oppnås etter surgjøring. Dersom man i 2-stillingen til denne ester vil inn-føre de andre for R^ ovenfor angitte grupper, så foregår dette mest fordelaktig ved hjelp av et alkylhalogenid, fortrinnsvis et alkyljodid, og alkyleringen foregår i nærvær av en base.
Utgangs forbindelsene med den generelle formel II hvor
X betyr en aminogruppe eller en substituert aminogruppe, er kjent fra litteraturen. De kan f.eks. fremstilles som angitt i BRD-off.skrift nr. 1.943.2 65 (sammenlign også U.S.-patentskrift nr. 3.591.584) fra 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyre-ester-1,1-dioksyder med den generelle formel II ved omsetning med aminer med den generelle formel NI^-R^ hvor R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cyklo-alkylgruppe med 3 til 10 karbonatomer, en fenylalkylgruppe med i alt 7 til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe, i et inert løs-ningsmiddel, så som dimetylsulfoksyd eller tert.butanol, ved temperaturer mellom 20 og 200°C.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II hvor
X betyr halogen, oppnår man eksempelvis ved omsetning av et tilsvarende 4-hydroksy- eller 4-alkoksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyre-l,l-dioksyd med et tionylhalogenid i et løsnings-middel, så som benzen og dimetylformamid, ved temperaturer inntil tilbakeløp for reaksjonsblåndingen.
Forbindelsene med den generelle formel III er likeledes kjent fra litteraturen (sammenlign H. Erlenmeyer, Z. Herzfeld og B. Prijs, Heiv. chim. Acta 3_8, 1291 [1955] eller K.D. Kulkarni
og M.V. Shirsat, J. Sei. og Ind. Research (India), 18b, 411
[1959], CA. 54, 14230 d [1960]).
Utgangsforbindelsene med den generelle formel IV frem-stiller man f.eks. fra 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksyl-syreester-1,1-dioksyder med den generelle formel II hvor R,betyr et hydrogenatom, ved omsetning med aromatiske aminer med den generelle formel III i egnede inerte organiske løsningsmidler ved temperaturer mellom 20 og 180°C.
Som angitt innledningsvis har 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksydene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske baser verdifulle farmakologiske egenskaper. Disse forbindelser virker sterkt hemmende på betennelser,"mildner betennelsessmerter, er svært godt egnet for behandling av reumatiske sykdommer og fremviser antitrombotiske virkninger.
Som eksempel ble substansen
4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd = A sammenlignet med det kjente
4-hydroksy-2-metyl-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd = B
og
4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd (Sudoxicam) = c ved undersøkelse på rotter etter oral administrasjon med hensyn til deres antiflogistiske virkning overfor adjuvansartritt, med hensyn til deres virkning mot betennelsessmerter i forsøks-anordningen etter Randall-Selitto og også med hensyn til deres ulcerogene virkning på maven til rottene. Dessuten ble deres akutte toksisitet for mus etter oral administrasjon bestemt.
Bestemmelse av virkningen på adjuvansartritt hos rotter: Chbb:THOM-rotter av hannkjønn med en midlere vekt ved forsøkets begynnelse på 210 g ble subplantart injisert i den høyre bakpote med 0,1 ml av en l%ig suspensjon av M. butyricum i . tyktflytende parafinolje.
Prøvesubstansen ble innført med svelgsonde, og det ble begynt med M. butyricum-injeksjonen og så en gang daglig som finfordeling i l%ig metylcellulose (1 ml/100 g dyr) med en varighet av 20 dager.
Den 21. dag etter utløsningen av adjuvansartritten ble volumet av den høyre bakpote (i hvilken det hadde utviklet seg en betennelsesdannende primærreaksjon) så vel som av den venstre bakpote (i hvilken det var kommet spesifikke immunologisk betingede betennelsesreaksjoner) av de med prøvesubstans behandlede dyr sammenlignet med volumene til de skinnbehandlede sammenligningsdyr. •
Etter lineær regresjonsanalyse ble det beregnet en EDr^
50 med pålitelighetsgrensene etter Fieller (Quart. J. Pharm. Pharmacol. 17_, 117 (1944)) som den dose som hadde ført til en reduksjon av potesvellingen på 50% i forhold til den som ble iakt-tatt for sammenligningsdyrene.
Bestemmelse av ulcerogen virkning i maven på rotter;
Chbb-THOM-rotter av hannkjønn med en midlere vekt på 130 g ved forsøkets begynnelse som ble ernært med en standard-diett (Altromin-R) ad libitum, mottok prøvesubstansen med svelgsonde som finfordeling i l%ig metylcellulose (1 ml/100 g dyr)
en gang om dagen i 3 på hverandre følgende dager. 4 timer etter den siste administrering ble dyrene drept..Mavene ble preparert-og slimhuden ble vurdert makroskopisk etter avspyling.
Av den prosent med dyr som oppviste minst én ulcus resp. en hemoragisk erosjon på maveslimhuden, ble det beregnet en ED^q etter LITCHFIELD og WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Therap.
96, 99 (1949)).
Bestemmelse av akutt toksisitet
Bestemmelsen av den akutte toksisitet foregikk på Chbb:NMRI-mus av hannkjønn og hunnkjønn (like mange i hver dosis-gruppe) med en midlere vekt på 20 g. Dyrene mottok prøvesub-stansen med svelgsonde som en finfordeling i l%ig metylcellulose (0,2 ml/10 g dyr).
Av den prosent med dyr som døde i løpet av 14 dager etter forskjellige doser, ble en LD5Q beregnet etter LITCHFIELD og WILCOXON (s.o.).
Resultater:
Resultatene av disse forsøk er sammenstillet i tabellene 1-3.
Forbindelsen A viser seg overfor den betennelsesdannende primærreaksjon på rottene på adjuvans-injeksjonsstedet som ca.
3 ganger mer virksom enn forbindelsen C. Overfor de spesifikke, immunologisk betingede betennelsesreaksjoner på den kontralaterale pote (spesifikk sekundærreaksjon) er A ca. 5 ganger mer virksom enn C. Dessuten er mave-forlikeligheten til A vesentlig bedre enn den til C. C er til tross for den svakere antiflogistiske virksomhet i maven til rottene, 2 ganger sterkere ulcerogen enn A. Den terapeutiske bredde til A er nær 7 ganger større enn den til C (se tabell 4).
Forbindelse B oppnår ikke fullstendig den antiflogistiske virksomhet til forbindelse A. Den avgjørende mangel ved B er imidlertid den sterke ulcerogenitet i maven (mer enn 6 ganger sterkere enn ved A). Da den ulcerogene virkning til B er rela-tivt sterkere utpreget enn den antiflogistiske virkning, kan B ikke anvendes som antiflogistisk terapeutisk middel. Den terapeutiske indeks til B er enda ringere enn den til C (se tabell 4). Den terapeutiske bredde til A er 10 ganger større enn den til B.
Med hensyn til akutt toksisitet består det ingen tydelig forskjell mellom de tre substanser. Dette betyr at avstanden mellom de antiflogistisk virksomme doser og de toksiske doser er betydelig større med substans A enn ved begge de andre forbindelser (se tabell 5). Dette resultat er imidlertid av liten betydning. Ved den terapeutiske anvendelse av ikke-steroidiske antiflogistiske midler er den akutte toksisitet ikke dose-begrensende. Ved denne gruppe av farmasøytiske midler er det meget mer den ulcerogene virkning på mave-tarm-kanalen som ved anvendelse over lengere tid, begrenser dagsdosen.
Substansene A og C ble dessuten undersøkt med hensyn til deres virkning mot betennelsessmerter: Undersøkelsen av virkningen mot betennelsessmerter foregikk i forsøksanordningen etter Randall og Selitto (Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957) med Chbb:Thom-rotter av hannkjønn med en vekt på 100-130 g. Prøvesubstansen ble innført med svelgsonde 90 minutter etter utløsningen av gjærødemet. Ytterligere 90 minutter deretter ble smertesvellingen bestemt både for de med prøvesubstans behandlede dyr og for de bare med hjelpe-metylcellulosen behandlede sammenligningsdyr, og etter lineær regresjonsanalyse ble det beregnet en ED^q med pålitelighetsgrensene etter Fieller som den dose som bevirker en hevelse ved smertesvelling på 50%.
De ved disse forsøk oppnådde resultater er sammenstillet i den etterfølgende tabell 6.
Substansen A utmerker seg ved de farmakologiske forsøk på rottene i forhold til substansen C med en forøket virkning mot betennelsessmerter.
De etterfølgende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere.
Eks empel 1
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd
26,9 g (0,1 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3- karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 12,5 g (0,11 mol) 2-amino-5-metyltiazol ble oppvarmet i 24 timer i 4 liter xylol ved tilbakeløp i en nitrogenatmosfære. Den derved dannede metanol ble fjernet med 4-Å-molekylarsil som befant seg i en Soxhlet-oppsats. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert. Fra filtratet utkrystalliserte råproduktet (32,0 g, 91% av teoretisk) ved avkjøling og henstand natten over. Etter omkrystallisering fra etylenklorid ble det oppnådd 26,0 g (74% av teoretisk) 4- hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl^2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, sm.p. 254°C (spalting).
1H-NMR ([D6]-DMS0): S = 8,2 - 7,8 (m, 4, 5-H til 8-H);
7,3 6 (d, 1, J = 0,75 Hz, 4'-H); 2,90 (s, 3, N-CH3);
2,36 (d, 3, J = 0,75 Hz, 5'-CH3) og 2 utskiftbare protoner.
<C>14<H>13<N>3°4<S>2 (351,40)
Eksempel 2
Natriumsalt av 4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)-2H- 1, 2- benzotiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Til en løsning av 1,1 g (20 mmol) natriummetylat i 200 ml metanol ble det satt 7,0 g (20 mmol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd. Det ble oppvarmet, og den dannede gule løsning ble filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Til resten ble det satt aceton og eter, og den ble utfiltrert og ga 7,25 g (97,5% av teoretisk) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd-natriumsalt, sm.p. 214°C (spalting).
Eksempel 3
N- metvl- D- glukaminsalt av 4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 2-tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
6,0 g (17,1 mmol) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og 3,33 g (17,1 mmol) N-metyl-D-glukamin ble oppløst i 1 liter destillert vann. Etter oppvarming til 60°C ble løsningen filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum til 60 ml. Det utkrystalliserte 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd-N-metyl-D-glukaminsalt ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 80°C over fosforpentoksyd: 5, 2 g (56% av teoretisk), sm.p. 110°C.
<C>21<H>30<N>4°9<S>2 (546,63)
Eksempel 4
4- hydroksy- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin- 3-karboksamid- 1, 1- dioksyd
Fremstilt fra 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksyl-syremetylester og 2-amino-5-metyltiazol på samme måte som i eksempel 1. Råproduktet (65% av teoretisk) ble renset ved søyle-kromatografi (Merck-kiselgel 60, kornstørrelse: 0,2 - 0,5 mm) under anvendelse av kloroform/etanol (97:3) som elueringsmiddel, og ga 4-hydroksy-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd med et utbytte på 31% av teoretisk, sm.p. 233°C (spalting) fra etylenklorid.
<C>13<H>11<N>3°4S2 (337,38)
Eksempel 5
2- etyl- 4- hydroksy- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- karboksamid- 1, 1- dioksyd
Fremstilt fra 2-etyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 2-amino-5-metyl-tiazol på samme måte som i eksempel 1, med et utbytte på 82% av teoretisk, sm.p. 247°C (spalting) fra xylol.
<C>15<H>15<N>3°4<S>2 (<3>65,43)
Eksempel 6
N-( 5- etyl- 2- tiazolyl)- 4- hydroksy- 2- metyl- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- karboksamid- 1, 1- dioksyd
Fremstilt fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 5-etyl-2-amino-tiazol på samme måte som i eksempel 1, med et utbytte på 67% av teoretisk, sm.p. 260°C (spalting) fra xylol.
<C>15<H>15<N>3°4S2 (365,43)
Eksempel 7
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- n- propyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3— karboksamid- 1, 1- dioksyd
Fremstilt fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-5-n-propyl-tiazol i toluen på samme måte som i eksempel 1, med et utbytte på 48% av teoretisk, sm.p. 210°C (spalting) fra dioksan/petroleter.
<C>16<H>17N3°4S2 (379,46)
Eksempel 8 2, 6- dimetyl- 4- hydroksy- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- karboksamid- 1, 1- dioksyd 4,0 g (14 mmol) 4-hydroksy-2,6-dimetyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,l-dioksyd og 2,0 g (17 mmol) 2-amino-5-metyl-tiazol ble oppvarmet i 24 timer ved tilbakeløp i 2 00 ml vannfri xylol. Etter avkjøling ble det krystalliserte produkt frafiltrert. Omkrystallisering fra etylenklorid ga 3,6 g (70% av teoretisk) 2,6-dimetyl-4-hydroksy-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, sm.p. 257 C (spalting). 1H-NMR (CDC13 + TFA): S = 7,98 (br s, 1, 5-H), 7,92 (d, 1, J=4Hz, 8-H), 7,7 (br d, 1, J=4Hz, 7-H), 7,47 (d, 1, J=lHz, 4'-H), 2,96 (s-, 3, N-CH3) og 2,6 (br s, 6,6-CH3 og 5'-CH3). <C>15<H>15<N>3°4<S>2 (365,45)
Dersom man i stedet for xylol som løsningsmiddel anvender o-diklorbenzen, tetrahydronaftalen eller dietylenglykol-dimetyleter, så oppnår man den samme forbindelse med utbytte på resp. 70, 60 og 75%.
Utgangs forbindelsen ble fremstilt på følgende måte:
45 g (0,23 mol) 5-metyl-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble innført i en løsning av 9,16 g (0,23 mol) natriumhydroksyd i 500 ml vann, og det ble oppvarmet til koking. Løsningen ble filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble flere ganger tilsatt toluen, og toluenet ble hver gang fradestillert og deretter ble det tilsatt 200 ml dimetylsulfoksyd og 34,72 g (0,32 mol) kloreddiksyremetylester. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 3 timer ved 120°C og etter avkjøling innrørt i en løsning av 42 g natriumacetat i 300 ml vann..Det utfelte bunnfall ble avsugd, vasket med vann, på nytt behandlet med 200 ml vann, tørr-sugd og tørket. Man oppnådde 48,8 g (79% av teoretisk) 5-metyl-3-okso-benziso-tiazol-2(3H)-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd, sm.p. 115°C. 38 g (0,14 mol) 5-metyl-3-okso-benzisotiazol-2(3H)-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd og 23,9 g (0,44 mol) natriummetylat ble blandet og under kraftig omrøring tilsatt 250 ml vannfri toluen og deretter 42 ml vannfri tert.butanol. Deretter ble den gule reaksjonsblanding oppvarmet i 1 time ved 65°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tømt på isvann og ble tilsatt eter. Den vandige fase ble enda to ganger behandlet med eter og deretter forsiktig surgjort med konsentrert vandig saltsyre. Etter fornyet behandling med eter ble eterfasen vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra eddikester og ga 27,6 g (73% av teoretisk) 4-hydroksy-6-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd, sm.p. 169°C. 25 g (0,092 mol) 4-hydroksy-6-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd og 36,9 g (0,26 mol) metyljodid ble suspendert i 185 ml tetrahydrofuran og tilsatt en løs-ning av 5,2 g (0,092 mol) kaliumhydroksyd i 100 ml vann. Etter 24 timer ble ytterligere 20 g metyljodid tilsatt, og etter ytterligere 24 timers røring ble 2,6-dimetyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd frafiltrert, vasket og tørket: 9,9 g (38% av teoretisk), sm.p. 186°C.
Eksempel 9
2, 7- dimetyl- 4- hydroksy- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- karboksamid- 1, 1- dioksyd
2,83 g (0,01 mol) 2,7-dimetyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 1,25 g (0,011 mol) 2-amino-5-metyl-tiazol ble på samme måte som i eksempel 8 omsatt i xylol, og.dette ga 3,1 g (84% av teoretisk) 2,7-dimetyl-4-hydroksy-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, sm.p. 228°C (fra xylol).
Ved omsetning i toluen ble det samme produkt oppnådd med 70% utbytte.
<C>15<H>15<N>3°4<S>2 (<3>65,45)
Utgangsforbindelsen ble fremstilt på følgende måte: 6-metyl-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble analogt med 5-metyl-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd (se eksempel 8) omsatt med natriumhydroksyd og kloreddiksyremetylester til 6-metyl-3-okso-benzisotiazol-2(3H)-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd (sm.p. 139°C fra metanol). Den etterfølgende innesluttelse med natriummetylat i toluen/tert.butanol ga 4-hydroksy-7-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd, som ble omsatt med metyljodid, og dette ga 2,7-dimetyl-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd (sm.p. 183°C).
Eksempel 10
4- hydroksy- 6- metoksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2-benzotiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
5,2 g (0,017 mol) 4-hydroksy-6-metoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2,2 g (0,019 mol) 2-amino-5-metyltiazol ble oppvarmet i 24 timer under tilbakeløp i 200 ml xylol. Etter avkjøling ble krystallene frafiltrert og omkrystallisert fra tetrahydrofuran: 5,8 g (89% av
teoretisk) 4-hydroksy-6-metoksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3 karboksamid-1,1-dioksyd, sm.p. 260°C.
1H-NMR(CDC13+TFA): 6 = 7,95 (d, 1, J=4Hz, 8-H), 7,62 (d, 1, J=l, 5Hz, 5-H), 7,45 (d, 1, J=lHz, 4'-H), 7,35 (dd, 1, J=4Hz og J'=l, 5Hz, 6-H), 4,00 (s, 3, 0CH3), 2,95 (s, 3, N-CH3) og 2,55 (d, 3,. J=lHz, 5'-CH3).
<C>15<H>15<N>3°5<S>2 (381,45)
Utgangsforbindelsen ble fremstilt på følgende måte: 5-metoksy-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble analogt med 5- metyl-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd (se eksempel 8) omsatt med natriumhydroksyd og kloreddiksyremetylester til 5-metoksy-3- okso-benzisotiazol-2(3H)-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd. Den etterfølgende innesluttelse med natriummetylat i toluen/tert.-butanol ga 4-hydroksy-6-metoksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksyl-syremetylester-1,1-dioksyd (sm.p. 183°C, fra eddikester/ cykloheksan) og den etterfølgende metylering med metyljodid ga 4- hydroksy-6-metoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd, sm.p. 164°C.
Eksempel 11
6- klor- 4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl - 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2-benzotiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
5,0 g (16,5 mmol) 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 2,1 g (18,5 mmol) 2-amino-5-metyl-tiazol ble under tilbakeløpsbehand-ling oppvarmet i 2 4 timer i 300 ml vannfri xylol i et med 4-Å-molekylarsil fylt Soxhlet-apparat. Etter avkjøling ble det utkrystalliserte råprodukt frafiltrert og omkrystallisert fra' dioksan: 4,9 g (77% av teoretisk) 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, sm.p. 285°C (spalting).
1H-NMR([DbJ-DMS0) : 0 = 8,05 og 7,9 (m, 3, 5-H, 7-H og 8-H);
7,36 (d, 1, J=lHz, 4'-H); 2,95 (s, 3, N-CH3); 2,35 (d, 3, J=lHz, 5.'-CH3) og 2 utskiftbare protoner.
<C>14<H>12<N>3°4<S>2 (<3>85,86)
Fremstillingen av utgangsforbindelsen foregikk på den følgende måte: 43,6 g (0,18 mol) 5-klor-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd-natriumsalt (fremstilt fra 5-klor-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd og natronlut) og 35 ml (0,21 mol) kloreddiksyremetylester ble oppvarmet i 3 timer ved 120°C i 100 ml dimetylsulfoksyd. Etter avkjøling ble det ved avdestillering i vakuum fjernet 80 ml dimetylsulfoksyd fra reaksjonsblandingen. Den gjenværende rest ble innrørt i 700 ml vann som inneholdt 100 g natriumacetat. Det utfelte 5-klor-3-okso-benzisotiazol-2(3H)-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd ble avsugd, vasket og tørket (31,1 g tilsvarende 60% av teoretisk, sm.p. 118°C).
24,5 g (84,5 mmol) av denne forbindelse ble sammen med 13,5 g (253 mmol) natriummetylat oppvarmet ved 80°C i 45 minutter i 190 ml vannfri toluen (under tilsats av 17 ml tørr tert.butanol). Den avkjølte reaksjonsblanding ble innrørt i isvann og ble ekstrahert med eter. Den vandige fase ble surgjort med saltsyre. Det hvite bunnfall ble frafiltrert, vasket 3 ganger med vann og tørket: 14,6 g (60% av teoretisk) 6-klor-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd, sm.p. 221°c (spalting).
14,5 g (50 mmol) 6-klor-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd ble omsatt med 21,3 g (150 mmol) metyljodid og 50 ml IN natronlut i 165 ml metanol, og dette ga 12,35 g (81% av teoretisk) 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd,
sm.p. 201°C.
Eksempel 12
7- fluor- 4- hvdroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin- 3- karboksamid- l, 1- dioksyd
0,2 9 g (1 mmol) 7-fluor-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd og 0,125 g (1,1 mmol) 2-amino-5-metyl-tiazol ble oppvarmet i 24 timer i 50 ml xylol under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum, og resten ble omkrystallisert fra xylol/
cykloheksan: 0,21 g (57% av teoretisk) 7-fluor-4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, sm.p. 233°C.
Ved anvendelse av benzen som løsningsmiddel ble det samme utbytte oppnådd etter oppvarming i 30 timer.
<C>14<H>12FN3°4S2 (369,40)
Utgangsforbindelsen ble fremstilt på den følgende måte: 6-fluor-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd ble analogt med 5-klor-benzisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd (se eksempel 11) omsatt med natronlut og med kloreddiksyremetylester til 6-fluor-3- okso-benzisotiazol-2(3H)-eddiksyremetylester-1,1-dioksyd
(sm.p. 86°C, fra isopropanol/petroleter). Den påfølgende inne-sluttelsesreaksjon med natriummetylat ga 7-fluor-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd (sm.p. 206°C) som ble omsatt med metyljodid og ga 7-fluor-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd (sm.p. 191°C fra etylenklorid).
Eksempel 13
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- kax' boksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyreetylester-l,1-dioksyd og 2-amino-5-metyl-tiazol analogt med i eksempel 1, men ved anvendelse av o-diklorbenzen som løsningsmiddel, med et utbytte på 76% av teoretisk,
sm.p. 254°C (spalting) fra etylenklorid.
<C>14<H>13N3°4<S>2 (<3>51,40)
Eksempel 14
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 2- t iazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- karboksamid- 1, 1- dioksyd
1,23 g (4,5 mmol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyreklorid-l,1-dioksyd ble løst i 10 ml dimetylformamid og ble porsjonsvis tilsatt 1,0 g (9 mmol) 2-amino-5-metyl-tiazol.
Reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur og deretter tilsatt 40 ml vann. Det ble rørt i 20 minutter ved romtemperatur og deretter ble bunnfallet frafiltrert, vasket og tørket. Omkrystallisering fra etylenklorid ga 0,4 g (25% av teoretisk) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, sm.p. 254°C (spalting).
<C>14<H>13<N>3°4<S>2 (<3>51,40)
Eksempel 15 4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- karboksamid- 1, 1- dioksyd 1,0 g (3 mmol) 4-hydroksy-2-metyl-N-fenyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd ble oppvarmet under til-bakeløp i 72 timer sammen med 1,15 g (10 mmol) 2-amino-5-metyl-tiazol og 0,1 g p-toluensulfonsyre i 250 ml xylol. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen vasket med 2N saltsyre og deretter med vann, ble så tørket og inndampet i vakuum. Den gjenværende rest ble renset ved søylekromatografi (Merck-kiselgel 60, kornstørrelse: 0,2 - 0,5 mm, elueringsmiddel: kloroform/etanol 95:5), og dette ga 0,25 g (24% av teoretisk) 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, sm.p. 254°C (spalting) fra etylenklorid. <C>14<H>13N3°4S2 (351,40)
Eksempel 16
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt fra 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd og 2-amino-5-metyl-tiazol og p-toluen-sulf onsyre analogt med eksempel 15, med et utbytte på 48% av teoretisk, sm.p. 254°c (fra etylenklorid).
<C>14<H>13<N>3°4S2 (351,40)
Eksempel 17
2- etyl- 4- hydroksy- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- karboksamid- 1, 1- dioksyd
Til en løsning av 0,7 g (2 mmol) 4-hydroksy-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-
dioksyd (fremstilt som i eksempel 4) i 30 ml
metanol og 2,0 ml IN natronlut ble det satt 0,94 g (6 mmol) etyljodid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur og deretter nøytralisert og inndampet i vakuum.
Resten ble renset ved søylekromatografi (Merck-kiselgel 60, korn-størrelse 0,2 - 0,5 mm, elueringsmiddel: kloroform/etanol 95:5), og ga etter omkrystallisering fra xylol 0,35 mg (48%.av teoretisk) 2-etyl-4-hydroksy-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, sm.p. 247°C (spalting) fra xylol.
Erstatning av natronluten med kalilut, natriummetylat
og kalium-tert.butylat ga lignende utbytter.
<C>15H15N3°4S2 (365,43)
Eksempel 18
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd
Fremstilt fra 4-hydroksy-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd og metyljodid analogt med eksempel 17, med et utbytte på 40% av teoretisk, og ved anvendelse av etanol som løsningsmiddel, et utbytte på 30%.
Sm.p. 254°C (spalting) fra etylenklorid.
<C>14<H>13<N>3°4S2 (351,40)
Ved anvendelse av metylbromid oppnådde man etter oppvarming i 6 timer ved tilbakeløpstemperaturen til den metanoliske løsning, det samme produkt.
Omsetningen ble også gjennomført i n-propanol, dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfos forsyretriamid ved temperaturer på 40 til 60°C, og de oppnådde utbytter var på 20%
(av teoretisk).
Eksempel 19
4- hydroksy- 2- metyl- N-( 5- metyl- 2- tiazolyl)- 2H- 1, 2- benzotiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd
0,2 g (0,55 mmol) 4-metoksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd ble tilsatt 1 ml iseddik og 0,5 ml 48%ig bromhydrogensyre. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 2 timer på vannbad og deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble opptatt i metylenklorid og vasket med vann. Tørking og inndamping av den organiske fase ga 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd: 0,1 g (52% av teoretisk), sm.p. 254°C (spalting, fra etylenklorid).
C14H13N3°4S2 (351,40)
Utgangsforbindelsen ble fremstilt på den følgende måte: 26,9 g (0,1 mol) 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd, 85,1 g (0,616 mol) kaliumkarbonat og 71 g (0,5 mol) metyljodid ble oppvarmet under til-bakeløp i 16 timer i 1000 ml aceton. Etter 4 timer ble den kokende reaksjonsblanding tilsatt 14 g (0,1 mol) metyljodid. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt i 12 timer ved romtemperatur. Det dannede bunnfall ble frafiltrert og vasket med aceton. Filtratet ble inndampet i vakuum og ga etter omkrystallisering fra karbontetraklorid 23,5 g (83% av teoretisk) 4-metoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd, sm.p. 78°C.
7,8 g (28 mmol) 4-metoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyremetylester-l,1-dioksyd ble løst i 75 ml etanol og ble tilsatt 42 ml IN kalilut. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer, rørt natten over ved romtemperatur og deretter inndampet i vakuum. Resten ble opptatt i vann og ble behandlet med eter. Den vandige fase ble under avkjøling surgjort, og det dannede bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann: 6,3 g (84% av teoretisk) 4-metoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyre-1,1-dioksyd, sm.p. 220°C.
6,2 g (23 mmol) 4-metoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3- karboksylsyre-1,1-dioksyd ble suspendert i 60 ml benzen og ble tilsatt 8,2 ml (0,11 mmol) tionylklorid og 0,5 ml vannfritt dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbake-
løp i 6 timer, rørt natten over ved romtemperatur og til sist inndampet i vakuum. Resten ble opptatt i litt toluen, ble så inndampet på nytt, og dette ga 6,9 g (100% av teoretisk) 4- metoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyreklorid-l,1-dioksyd, sm.p. 117°C.
Til en løsning av 1,8 g (16 mmol) 2-amino-5-metyl-tiazol
og 1,6 g (16 mmol) trietylamin i 100 ml tørr benzen tilsatte man dråpevis i løpet av 1,5 timer ved en temperatur på 20 til 30°C en løsning av 4,7 g (16 mmol) 4-metoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyreklorid-l,1-dioksyd i 150 ml tørr benzen. Deretter ble det rørt i 2 timer ved romtemperatur og 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble varm-filtrert,
og filtratet ble tilsatt petroleter. Ved avkjøling utkrystalliserte 3,1 g 2,5-dimetyl-5H,6H-tiazolo[2',3'-2,3]pyrimido[4,5-c]-1,2-benzotiazin-5-on-7,7-dioksyd (sm.p. 305°C, spalting, fra eddikester).
Fra morluten ble det ved inndamping til tørrhet og omkrystallisering fra eddikester oppnådd 1,8 g (31% av teoretisk) 4-metoksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, sm.p. 201°C.
<C>15<H>15<N>3°4S2 (365,44)
De nye forbindelser med den generelle formel I kan for farmasøytisk anvendelse innarbeides i de vanlige farmasøytiske preparatformer. Enkeltdosen utgjør for voksne 2 til 100 mg, fortrinnsvis 5 til 25 mg, og dagsdosen 5 til 200 mg, fortrinnsvis 10 til 50 mg.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyder med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, R2 betyr en metyl-, etyl- eller n-propylgruppe, og Y betyr et hydrogenatom, en metyl- eller metoksygruppe eller et fluor- eller kloratom, og salter derav med uorganiske eller organiske baser, karakterisert ved at a) et 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioksyd-3- karboksylsyre-derivat med den genrelle formel II, hvor X er en nukleofilt utskiftbar gruppe, særlig en alkoksygruppe med 1 til 8 karbonatomer, en fenylalkoksygruppe med ialt 7 til 10 karbonatomer, en fenyloksygruppe, et halogenatom, en fri aminogruppe, en alkylaminogruppe med 1 til 8 karbonatomer, en cykloalkylaminogruppe med 3 til 10 karbonatomer, en fenyl-alkylaminogruppe med ialt 7 til 10 karbonatomer eller en anilino-gruppe, og R^ og Y er som ovenfor angitt, omsettes med et aromatisk amin med den generelle formel III hvor R2 har de ovenfor angitte betydninger, i et indifferent, organisk oppløsningsmiddel eller i et overskudd av aminet med den generelle formel III ved temperaturer mellom 20 og 200°C, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor betyr en metyl- eller etylgruppe og R2 er som innledningsvis angitt, behandles et 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin- 3-karboksamid-l,1-dioksyd med den generelle formel IV hvor R2 og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et alkylhalogenid med den generelle formel V hvor Hal betyr et halogenatom og R^ en metyl- eller etyl-gruppe, i nærvær av en base ved temperaturer mellom 0 og 80 C, idet 4-hydroksygruppen i forbindelsene med de generelle formler II eller IV eventuelt før de ovenfor angitte fremgangsmåter beskyttes med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer som efter avsluttet omsetning igjen fjernes ved eterspaltning, og en i henhold til de ovenfor angitte fremgangsmåter fremstilt forbindelse med den generelle formel I overføres eventuelt med en uorganisk eller organisk base til et salt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4-hydroksy-2-mety1-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor Y er hydrogen, R-^ resp. R-^ er metyl og R2 er metyl.
NO784231A 1977-12-16 1978-12-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder NO150203C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772756113 DE2756113A1 (de) 1977-12-16 1977-12-16 Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO784231L NO784231L (no) 1979-06-19
NO150203B true NO150203B (no) 1984-05-28
NO150203C NO150203C (no) 1984-09-05

Family

ID=6026297

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO784231A NO150203C (no) 1977-12-16 1978-12-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 4-hydroksy-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyder
NO1997002C NO1997002I1 (no) 1977-12-16 1997-01-14 Meloxicam

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1997002C NO1997002I1 (no) 1977-12-16 1997-01-14 Meloxicam

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4233299A (no)
EP (1) EP0002482B1 (no)
JP (1) JPS5492976A (no)
AT (1) AT365589B (no)
AU (1) AU522538B2 (no)
BG (2) BG33286A3 (no)
CA (1) CA1102802A (no)
CS (2) CS202515B2 (no)
DD (1) DD140354A5 (no)
DE (2) DE2756113A1 (no)
DK (1) DK149344C (no)
ES (2) ES475677A1 (no)
FI (1) FI61896C (no)
GR (1) GR65626B (no)
HU (1) HU175846B (no)
IE (1) IE48042B1 (no)
IL (1) IL56206A (no)
LU (1) LU88557I2 (no)
MX (1) MX9202949A (no)
NL (1) NL940002I2 (no)
NO (2) NO150203C (no)
NZ (1) NZ189186A (no)
PL (1) PL115756B1 (no)
PT (1) PT68915A (no)
RO (1) RO75792A (no)
SU (1) SU841588A3 (no)
YU (1) YU294978A (no)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434164A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts
US4434163A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Water-soluble benzothiazine dioxide salts
DE3217315C2 (de) * 1982-05-08 1986-05-22 Gödecke AG, 1000 Berlin Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten
HU189290B (en) * 1982-05-31 1986-06-30 Banyu Pharmaceutical Co Ltd,Jp Process for preparing new 2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, further pharmaceutical compositions containing such derivatives as active substances
DE3237473A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3435843A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-03 Gödecke AG, 1000 Berlin Antirheumatisch wirksame suppositorien
DE3437232A1 (de) * 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
JPS61161281A (ja) * 1985-01-10 1986-07-21 Grelan Pharmaceut Co Ltd １，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド誘導体
US4803197A (en) * 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
US5741798A (en) * 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU750125B2 (en) * 1997-08-27 2002-07-11 Hexal Ag New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability
ES2359973T3 (es) * 1998-03-19 2011-05-30 MERCK SHARP &amp; DOHME CORP. Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas.
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
US6407124B1 (en) * 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US20080102121A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
WO2001037838A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic aqueous preparation
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
IT1318674B1 (it) * 2000-08-08 2003-08-27 Nicox Sa Faramaci per l'incontinenza.
ES2223209B1 (es) 2001-12-11 2005-10-01 Esteve Quimica, S.A. Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion.
EP1363669A2 (en) * 2001-02-02 2003-11-26 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GB0124124D0 (en) * 2001-10-08 2001-11-28 Medical Res Council Methods of treatment
DE10161077A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
EP1348436A1 (en) * 2002-03-30 2003-10-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Meloxicam suppositories
US20040001883A1 (en) * 2002-03-30 2004-01-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Meloxicam suppositories
JP2005532295A (ja) * 2002-04-17 2005-10-27 メディカル リサーチ カウンシル 月経過多を治療するためのＦＰレセプターアンタゴニスト又はＰＧＦ２αアンタゴニスト
GB0208785D0 (en) * 2002-04-17 2002-05-29 Medical Res Council Treatment methtods
DE10223013A1 (de) * 2002-05-22 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Int Verwendung von Meloxicam für die Linderung von Organverletzungen während Organoperation oder -transplantation
US6960611B2 (en) 2002-09-16 2005-11-01 Institute Of Materia Medica Sulfonyl-containing 2,3-diarylindole compounds, methods for making same, and methods of use thereof
TW200418487A (en) * 2002-09-17 2004-10-01 Nippon Boehringer Ingelheim Co Pharmaceutical composition for topical delivery of meloxicam comprising an amine or amine as penetration enhancer.
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
WO2004071508A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Medical Research Council Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
JP2007518788A (ja) 2004-01-22 2007-07-12 ファイザー・インク バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
CA2563963A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Pfizer Inc. 3-heterocyclyl-4-phenyl-triazole derivatives as inhibitors of the vasopressin v1a receptor
DE102004021281A1 (de) * 2004-04-29 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin
AU2005247943A1 (en) 2004-05-23 2005-12-08 Gerard M. Housey Theramutein modulators
DE102004030409A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin
ITMI20041918A1 (it) * 2004-10-11 2005-01-11 A M S A Anonima Materie Sintetiche Affini Spa Processo di purificazione di meloxicam
HU227359B1 (en) * 2004-12-18 2011-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mikodi Ruszvunytarsasag Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity
ES2490595T3 (es) 2005-02-17 2014-09-04 Abbott Laboratories Administración transmucosal de composiciones de fármacos para tratar y prevenir trastornos en animales
US20080234252A1 (en) * 2005-05-18 2008-09-25 Pfizer Inc Compounds Useful in Therapy
US8431110B2 (en) 2005-05-23 2013-04-30 Hmi Medical Innovations, Llc. Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators
NZ567627A (en) * 2005-09-30 2011-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmed Granulation process for making a divisible tablet containing meloxicam
CA2631182C (en) * 2005-11-23 2019-08-06 Hmi, Inc. Compounds and methods of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators
KR101402592B1 (ko) * 2006-03-06 2014-06-17 에스케이바이오팜 주식회사 피록시캄-무기물 복합체를 포함하는 경피투여 조성물 및이를 이용한 패치시스템
GB2438287A (en) * 2006-05-19 2007-11-21 Norbrook Lab Ltd Stable aqueous suspension
US20070281927A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-06 Shanthakumar Tyavanagimatt Anti-inflammatory and analgesic compositions and related methods
GB2443891B (en) * 2006-11-20 2009-04-08 Norbrook Lab Ltd Process for the purification of meloxicam
ATE511860T1 (de) 2006-12-22 2011-06-15 Recordati Ireland Ltd Kombinationstherapie für erkrankungen der unteren harnwege mit 2 liganden und nsar
US8008328B2 (en) * 2007-01-23 2011-08-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of diabetes-associated dyslipdemia
EP2244712B1 (en) * 2008-01-22 2015-08-05 Thar Pharmaceuticals Inc. In vivo studies of crystalline forms of meloxicam
US8227451B2 (en) * 2008-11-12 2012-07-24 Auspex Pharmaceuticals Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
TR200809200A1 (tr) 2008-12-01 2009-12-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Meloksikam içeren farmasötik formülasyonlar
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
US8545879B2 (en) 2009-08-31 2013-10-01 Wilmington Pharmaceuticals, Llc Fast disintegrating compositions of meloxicam
MX2012004177A (es) 2009-10-12 2012-05-08 Boehringer Ingelheim Vetmed Recipiente para composiciones que comprenden meloxicam.
US9149480B2 (en) 2010-03-03 2015-10-06 Boehringer Ingeleheim Vetmedica GmbH Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats
US20110218191A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
AR089646A1 (es) 2011-08-12 2014-09-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Inhibidores de corrientes funny (if) para utilizar en un metodo de tratamiento y prevencion de la insuficiencia cardiaca en felinos
CN102775401B (zh) * 2012-08-15 2015-01-07 青岛农业大学 一种美洛昔康的合成方法
US10780165B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013805B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11045549B2 (en) 2015-02-10 2021-06-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11602563B2 (en) 2015-02-10 2023-03-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11607456B2 (en) 2015-02-10 2023-03-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013806B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10722583B2 (en) 2015-02-10 2020-07-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729773B2 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US12485176B2 (en) 2015-02-10 2025-12-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780166B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933136B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11738085B2 (en) 2015-02-10 2023-08-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821181B2 (en) 2015-02-10 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11110173B2 (en) 2015-02-10 2021-09-07 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695429B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933137B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758618B2 (en) 2015-02-10 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695430B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729774B1 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10799588B2 (en) 2015-02-10 2020-10-13 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10702602B2 (en) 2015-02-10 2020-07-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CN109906082A (zh) 2016-09-07 2019-06-18 塔夫茨大学信托人 使用免疫dash抑制剂和pge2拮抗剂的组合治疗
US11471465B2 (en) 2017-01-04 2022-10-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10894053B2 (en) 2017-01-04 2021-01-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11806354B2 (en) 2017-01-04 2023-11-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10561664B1 (en) 2017-01-04 2020-02-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729697B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433079B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11266657B2 (en) 2017-01-04 2022-03-08 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433078B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821182B2 (en) 2017-06-29 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11801250B2 (en) 2017-01-04 2023-10-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10905693B2 (en) 2017-01-04 2021-02-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11207327B2 (en) 2017-01-04 2021-12-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617755B2 (en) 2017-01-04 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729696B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10940153B2 (en) 2017-01-04 2021-03-09 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CN108690078A (zh) * 2017-03-29 2018-10-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并塞嗪磷酸酯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11865117B2 (en) 2017-06-29 2024-01-09 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11759522B2 (en) 2017-06-29 2023-09-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758617B2 (en) 2017-06-29 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617791B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11510927B2 (en) 2017-06-29 2022-11-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10918722B2 (en) 2017-06-29 2021-02-16 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617756B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688102B2 (en) * 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Combination treatment for migraine and other pain
US10688185B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11185550B2 (en) 2017-06-29 2021-11-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10987358B2 (en) * 2017-06-29 2021-04-27 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11219626B2 (en) 2017-06-29 2022-01-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US20240058354A1 (en) 2020-04-06 2024-02-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US12128052B2 (en) 2020-05-28 2024-10-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US12370196B2 (en) 2020-12-31 2025-07-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
EP4271386A4 (en) 2020-12-31 2024-11-13 Axsome Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING MELOXICAM
US12005118B2 (en) 2022-05-19 2024-06-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CN117756797A (zh) * 2023-12-12 2024-03-26 江苏飞马药业有限公司 一种美洛昔康的合成工艺
US12544383B1 (en) 2025-01-30 2026-02-10 Axsome Therapeutics, Inc. Methods of treating migraines with a combination of a meloxicam and a rizatriptan

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3853862A (en) * 1973-04-23 1974-12-10 Pfizer Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides
US3925371A (en) * 1974-09-23 1975-12-09 Mcneilab Inc Benzothiazine-1,1-dioxides
US3892740A (en) * 1974-10-15 1975-07-01 Pfizer Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
US4074048A (en) * 1976-05-10 1978-02-14 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
US4100347A (en) * 1976-06-10 1978-07-11 Pfizer Inc. 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
IE782482L (en) 1979-06-16
NO150203C (no) 1984-09-05
LU88557I2 (fr) 1995-03-21
HU175846B (hu) 1980-10-28
JPS5492976A (en) 1979-07-23
NL940002I2 (nl) 1997-05-01
DE2860445D1 (en) 1981-02-26
SU841588A3 (ru) 1981-06-23
CA1102802A (en) 1981-06-09
PL115756B1 (en) 1981-04-30
DK149344C (da) 1986-10-13
IL56206A (en) 1982-04-30
AU4253078A (en) 1979-06-21
NL940002I1 (nl) 1994-03-16
FI61896B (fi) 1982-06-30
JPS6324997B2 (no) 1988-05-23
DK149344B (da) 1986-05-12
PL211753A1 (pl) 1979-08-13
MX9202949A (es) 1992-07-01
AU522538B2 (en) 1982-06-10
CS202515B2 (en) 1981-01-30
CS410091A3 (en) 1992-06-17
PT68915A (de) 1979-01-01
BG33286A3 (bg) 1983-01-14
ATA863078A (de) 1981-06-15
RO75792A (ro) 1981-02-28
YU294978A (en) 1982-10-31
GR65626B (en) 1980-10-15
FI61896C (fi) 1982-10-11
AT365589B (de) 1982-01-25
DD140354A5 (de) 1980-02-27
EP0002482A1 (de) 1979-06-27
US4233299A (en) 1980-11-11
ES550377A0 (es) 1988-06-16
FI783867A7 (fi) 1979-06-17
IE48042B1 (en) 1984-09-05
EP0002482B1 (de) 1981-01-07
ES8802454A3 (es) 1988-06-16
NO784231L (no) 1979-06-19
BG60475B2 (bg) 1995-04-28
DE2756113A1 (de) 1979-06-21
IL56206A0 (en) 1979-03-12
DK562078A (da) 1979-06-17
ES475677A1 (es) 1979-04-16
NZ189186A (en) 1981-03-16
NO1997002I1 (no) 1997-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149344B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider
EP0222576B1 (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
US3591584A (en) Benzothiazine dioxides
KR0174752B1 (ko) 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법
NZ229911A (en) Substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
IE811112L (en) Derivatives of 4-hydroxy-3-quinoline carboxylic acid
US4076709A (en) Thienothiazines
CZ386892A3 (en) Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates usable as proteolytic enzymes inhibitors and their compositions and method of application
JP4231107B2 (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
EP0592664B1 (en) Derivatives of diphenylthiazole with antiinflammatory activity
US4544655A (en) Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates
HU191167B (en) Process for preparing 2-hydroxymethyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid lactones and pharmaceutical compositions containing thereof
PH26741A (en) Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
DK172034B1 (da) 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
NO792828L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotienotiazin-derivater
NO850725L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksikam-derivater.
FI62097B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-1,2-tiazino(5,6-b)indol-3-karboxamid-1,1-dioxider
NO830758L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro tieno (2,3-c) pyridin-derivater
US4348519A (en) Thiazine derivatives
JP3473956B2 (ja) 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物
KR810001502B1 (ko) 4-하이드록시-2h-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법
EP0511021A1 (en) Novel thiazole derivatives
EP0284069B1 (en) Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses
NO771032L (no) Dibenzotiofen-derivater.