NO150681B - Mellomprodukter for fremstilling av heterocykliske substituerte 5-sulfamoylbenzosyrederivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører mellomprodukter for fremstilling av heterocyklisk substituert 5-sulfamoylbenzosyrederivater med den generelle formel A

hvori R betyr hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer, CF-,

12

R og R betyr hydrogenatomer, like eller forskjellige alkylgrupper med 1-4 C-atomer,

A betyr en alkylengruppe med 2 eller 3 C-atomer som eventuelt er substituert med halogenatomer eller alkylgrupper med 1-4 C-atomer,

X betyr 0,S eller CH~ og

R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer.

Forbindelsene med formel A er nye, meget effektive salidiuretika.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har den generelle formel I

12 12 hvor B betyr gruppen NR R , hvori R og R har overnevnte betydning, eller B betyr en beskyttet aminogruppe med den generelle formel II

8 9 10

hvori R , R og R betyr like eller forskjellige lavere alkylgrupper, idet R^ også kan bety hydrogen, og R^ og R"^ også kan være cyklisk forbundet med hverandre, Z betyr to hydrogenatomer eller et oksygenatom, A betyr en alkylengruppe med 2 eller 3 C-atomer, som eventuelt er substituert med halogenatomer eller alkylgrupper med 1-4 C-atomer, X betyr 0, S, eller CH2, R betyr hydro3gen, halogen, alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer, CF

og R betyr alkyl med 1-4 C-atomer.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen med

formel I er slike hvori R 3betyr hydrogen, X og Z betyr oksygen, A en eventuelt metyIsubstituert etylengruppe og R

betyr hydrogen eller metyl.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I

er tilgjengelige i henhold til forskjellige fremgangsmåter. Eksempelvis får man 3-imido-5-sulfamoylbenzosyrederivater med formel I (Z=0) fra de fra litteraturen kjente 3-amino-5-sulfamoylbenzosyrederivater med formel III, hvori restene

1 3

R til R , R og X har ovennevnte betydning ved at man

nmsettfii: rii.ssp ami nnfnrhi nripl spr merl for itniddannelse

egnede dikarboksylsyrederivater med den generelle formel IV, hvori Z. har den angitte betydning, Z betyr 0 og L betyr en avspaltbar gruppe, fortrinnsvis et halogenatom, en trialkyl-ammoniumgruppe eller resten OR' av en aktivert ester. For denne acyleringsreaksjon må hydroksy- eller amino-grupper i andre stillinger i molekylet blokkeres med vanlige beskyttelses-

grupper.

Som eksempel på dikarboksylsyrer som kan omdannes til sine dikarboksylsyrehalogenider kan nevnes ravsyre, metylrav-syre, 2,3-dimetylravsyre, glutarsyre, 2-metyl-glutarsyre eller bromravsyre. Omsetningen av disse dikarboksylsyrederivater med aminoforbindelser med formel III foregår under betingelser for den kjente Schotten-Baumann-reaksjon.

Anhydrider av disse dikarboksylsyrer kan også anvendes. De i mange tilfelle primært dannede karboksylsyrederivater med formel V omdannes under vannavspaltning direkte til imidoforbindelsene I* .

Omsetningen kan lett folges ved tynnskiktkromatografi.

Alt etter valg av reaksjonsbetingelser, spesielt ved reaksjons-blandingens oppvarraning til temperaturer på 150 - 250°C, får man de ringsluttede produkter I, i hoye utbytter.

Anhydridene anvendes med fordel i et storre overskudd, omtrent to til tre ganger overskudd, og reaksjonen gjennomføres i fravær av opplosningsmiddel. Hvis man går ut fra umettede dikarboksylsyreanhydrider, f.eks. maleinsyreanhydrider,

dannes ved omsetningen med aminoforbindelser med formel III ved temperaturer på 150 - 250°C ved sammensmeltning en viskos olje, som etter noen tid under vannavspaltning omdannes til de umettede imidoforbindelsene med formel VI.

hvori gruppene R<1> til , R^, R^ og X har den angitte betydning. Dobbeltbindingen i denne imidoforbindelse muliggjor et flertall reaksjoner, f.eks. hydrogenering, idet imidoforbindelser med formel . 1 dannes, hvori Z betyr 0 og A en etylengruppe. Mellomproduktene med formel 1 , hvori Z betyr to hydrogenatomer, er tilgjengelige i henhold til forskjellige fremgangsmåger, eksempelvis fra aminoforbindelsene med formel III ved omsetning med 10-substituerte karboksylsyrederivater med formel IV, hvori Z betyr to hydrogenatomer i henhold til betingelsene for Schotten-Baumann-reaksjonen og etterfølgende cyklisering av de dannede amido-forbindelser med formel VII

under avspaltning av H-L.

Som eksempel på slike karboksylsyrederivater med formel IV kan nevnes-klorsmorsyréklorid,uo-bromsmorsyreklorid, -bromsmorsyrefenylester, klorid av trimetylammoniumsmorsyre-klorid•

De for avspaltning av. grupperingene H-L nodvendige baser er fortrinnsvis tertiære organiske baser som pyridin, trietylamin eller N,N-dimetylanilin, som anvendes i stokiometriske mengder eller i storre overskudd, f.eks. samtidig som opplosningsmiddel.

For å fremstille forbindelsene med formel A reduseres forbindelsene med formel i . Ved denne reduksjon kan amido- resp. imidoderivater anvendes som frie syrer eller i form av salter, som ikke hindrer reduksjonen, f.eks. alkali- eller jordalkalimetallsaltene. For å oppnå spesielt rene omsetnings-produkter med formel A i hoyt utbytte er det fordelaktig for reduksjonen å anvende 5-sui£am°ylbenzosyreestrene med formel I .

Estrene med formel <1> (R-^ = alkyl) lar seg fremstille fra syrer i henhold til fremgangsmåter kjent fra litteraturen. Som estere kommer det spesielt på tale metyl-, etyl-, propyl-, butyl- samt t-butylesterene.

Betingelsene for reduksjonen med komplekse borhydrider eller diboran i nærvær av Lewis-syrer er omtalt i eksemplene.

Benzosyrederivatene med formel I ifolge oppfinnelsen, hvor B betyr en beskyttet arnino-gruppe, kan fremstilles i henhold til forskjellige fremgangsmåter. Spesielt enkelt foregår omsetningen, idet det gåes ut fra de fra litteraturen kjente, i sulfamoylgruppen usubstituerte sulfamoylbenzosyrederivater med nedenstående formel VIII

hvor Hal betyr et halogenatom, ved forskjellige kondensasjons-fremgangsmåter, som er velkjente fra litteraturen.

Folgende litteratur kan eksempelvis nevnes:

J. Org. Chem. 2_5_ (1960), 352 - 356; Zh. Org. Khim 8 (1972), 286 - 291; Liebigs Ann. Chem. J^ O (1971), 42; Zh. Org. Khim 6 (1970), 9, 1885; b. 9_å (1961), 2731 - 2737; Ang. Ch. y_8 (1966),

147 - 148; Ang. Ch. 80 (1968), 28l - 282; B. 9_Z (1964), 483--489; B. 26 (1963), 802 - 812; J.Org. Chem. 27_ (1962), 4566 - 4570; Ang. Ch. TJ. (1962), 781 - 782 og Doklady Akad. SSSR 14_5_

(1962), 584. Herifra dannes forbindelser med den generelle formel IX. Eksempelvis lar det seg fremstille folgende derivat med formel IX og anvendes for den fortsatte omsetning.

Forbindelsene med formel IX fremstilles i henhold til de ovennevnte fra litteraturen kjente fremgangsmåter eller analogt med disse. I stedet for de ovennevnte syrer kan man eksempelvis også anvende de tilsvarende metyl- eller etylestre.

Deretter nitreres benzosyrederivater med formel IX, idet det dannes forbindelser med formel X

Dette kan foregå på forskjellige måter. Eksempelvis kan man innfore benzosyrederivater i en av de for nitreringen av reaksjonstrege aromater vanlige nitreringsblandinger (sammenlign læreboken "Organicum" side 288, utgave 1967). Fremgangsmåten kan også gjennomføres således at benzosyrederivater med formel VIII opploses i oleum og nitreringen reguleres ved tildrypping

av salpetersyre.

Det er overraskende at man bare ved å innfore beskyttelsesgruppen B i sulfonamidgruppen kan nitrere benzosyrederivater med den generelle formel IX uten at andre grupper i molekylet endres. Reaksjonstemperaturen ligger relativt lavt,

og fortrinnsvis overholdes temperaturer på 55 - 70°C.

Ved nitreringen has fortrinnsvis en nitrersyre av oleum og rykende salpetersyre på forhånd i reaksjonskaret, hvoretter stoffet tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes til 55 - 60°C.

Nitreringen kan folges ved tynnskiktkromatografi. Sluttproduktene isoleres på vanlig måte, f.eks. ved reaksjons-blandingens uthelning på is og filtrering av de utfelte krystaller.

For nitreringen kan man anvende syrer eller estere

med den generelle formel IX, hvori gruppene B og RJ har den angitte betydning. Ved nitrering av estrene med formel IX

dannes foruten estrene også syrene med formel X (med R^ = H)

i liten mengde.

Blandingen kan separeres på vanlig måte, f.eks. ved behandling med vannholdig natriumkarbonat. De dannede forbindelser med formel X, hvori r<3> betyr hydrogen, forestres deretter

på vanlig måte..

For karboksylgruppens forestring omdannes f.eks. karboksylsyren til et syreklorid, som ved tilsetning av alkoholer gir de tilsvarende estre med formel X.

Som alkohol for forestringen egner det seg spesielt lavere alkanoler med 1-4 C-atomer som metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol eller isobutanol.

Det er fordelaktig å anvende dem i et 5- til 20-gangers molart overskudd eller samtidig anvende dem som opplosningsmiddel.

Tert.-butylestrene kan fremstilles i henhold til andre fra litteraturen kjente fremgangsmåter.

I neste trinn omdannes estrene med formel X ved omsetning med forbindelser med formel

forbindelsen med formel XI Overraskende nok har det vist seg at forbindelser med den generelle formel X, hvor R-^ betyr alkyl, under vannfrie betingelser med godt resultat kan omsettes med forbindelser med den generelle formel

For dette kan man eksempelvis anvende fenol, 4-metylfenol, 3_metylfenol, 2-metylfenol, 4-klorfenol, 3-trifluormetylfenol, 3>5-dimetylfenol, 2,4-dimetylfenol, 4~raetoksyfenol, 3-metoksyfenol, 4-P^opylfenol, tiofenol og de analogt med fenolene substituerte tiofenoler. Andre eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper R, som, OH-grupper eller NHg-grupper, blokkeres med vanlige beskyttelsegrupper, f.eks. acylering. Reaksjonen neIlom_ forbindelse med formel XogXI kan gjennomføres uten opplosningsmiddel, fortrinnsvis imidlertid i nærvær av et opplosningsmiddel. Spesielt egnet er organiske opplosningsmidler som etere og tert.-karboksamider, spesielt diglym, dimetylformamid eller heksametylfosforsyre-trisamid (HMPT).

Forbindelsene

anvendes som sådanne

i nærvær av baser, men også i form av sine alkali- eller jordalkalimetallsalter. Som baser kommer det til anvendelse alkoholat eller alkaliamider.

Tiofenol- og fenolderivatene omsettes i form av sine anioner, idet spesielt alkalisaltene,og her fremforalt natrium- og kaliumsaltene har vist seg å virke bra.

Omsetningen kan gjennomføres i nærvær eller fravær av et opplosningsmiddel. Uten opplosningsmiddel oppvarmer man eksempelvis komponentene til terperaturer på 100 - 200°C, fortrinnsvis 140 - l80°C. De dannede produkter kan isoleres på vanlig måte, f.eks. ved opplosning av smelteproduktene i et opplosningsmiddel og etterfølgende utfelling ved tilsetning av vann eller et organisk ikke-opplosningsmiddel.

Spesielt fordelaktig er imidlertid omsetningen med fenolat resp. tiofenolat i opplosningsmiddel ved temperaturer på 100 - 200°C, fortrinnsvis 120 - l60°C.

Som opplosningsmiddel kommer det på tale organiske opplosningsmidler, spesielt tertiære karboksamider, polyetere eller hoykokende opplosningsmiddel som HMPT eller tetrametylen-sulfon. Spesielt fordelaktig er omsetningen av estrene med formel X i tertiære karboksamider, f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid. Alt etter valg av reaksjonstemperatur er reaksjonen avsluttet etter 1-6 timer.

Sluttproduktene med formel XI isoleres på vanlig måte, f.eks. ved at man forst frafiltrerer de uorganiske salter og deretter utfeller reaksjonsproduktene ved tilsetning av et ikke-opplosningsmiddel, eller ved at man innforer reaksjonsblandingen i vann eller is og isolerer det utfelte reaksjons-produkt.

Deretter reduseres nitrogruppen til aminogruppen i benzosyrederivatene med formel XI. Dette kan gjennomføres på vanlig måte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering. Som katalysator anvendes fortrinnsvis Raney-nikkel eller de vanlige edel-metallkatalysatorene, f.eks. palladium pa kull eller platina-oksyd (f.eks. Organicum, side 271 - 277,: side 507 - 510).

Som opplosningsmiddel for reduksjonen anvendes fortrinnsvis organiske opplosningsmidler som metanol eller etanol, etylacetat, dioksan eller andre polare opplosningsmidler, spesielt amider som DMF, dimetylacetamid eller HMPT.

Man hydrogenerer ved værelsetemperatur og under normalt atmosfæretrykk eller ved forhoyet temperatur og forhoyet trykk, f.eks. ^ 0°C og 100 atmosfærer i autoklav. Man får således tilsvarende 3-amino-derivater med formel XII

3-imidobenzosyrederivater med den generelle formel II (Z=0) (B= beskyttet aminogruppe) er tilgjengelig herifra ifolge forskjellige fremgangsmåter. Man får dem eksempelvis ved å omsette aminoforbindelser XII med for imiddannelse egnede dikarboksylsyrederivater. Omsetningen gjennomføres på tilsvarende måte som den ovennevnte omsetningen av forbindelsene. III og IV.

Omsetningen kan lett folges ved tynnskiktkromatografi, da aminoforbindelsene XII fluoriserer ved 366 nm, mens de dannede forbindelser ikke fluoriserer.

Amidoforbindelsene med formel II, hvori B betyr

en beskyttet aminogruppe og Z betyr to hydrogenatomer, fremstilles analogt med forbindelsene II, hvor Z betyr to H-atomer mens B betyr en ubeskyttet NR <1> R <2>-gruppe, som omtalt ovenfor for forbindelsene med formel VII.

Ved reduksjon av forbindelsen med formel II med beskyttet sulfamylgruppe får man de i 3-stilling heterocyklisk substituerte benzosyrederivater med den generelle formel XIII

Reduksjonen foregår f.eks. ved hjelp av komplekse borhydrider i nærvær av Lewis-syrer som nærmere omtalt i

NO-søknad 751470 som har ført til patent nr. 146745.

De salidiuretiske virksomme 5-sulfamoylbenzosyrer

med formel I (R^ = H) får man ved alkalisk hydrolyse av forbindelsene med den generelle formelXHI ved at man oppvarmer den flere timer i natronlut eller kalilut på dampbad. Deretter forsåpes esteren og dessuten avspaltes beskyttelsesgruppen B.

De fra de nye mellomprodukter med formel II oppnådde diuretika ned formel I er nye forbindelser, som har overraskende høy salidiuretiske egenskaper.

Eksempel 1

a) 3- nitro- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbenzosyre- metylester

34 g (ca. 0,1 mol) 3-nitro-4-fenoksy-5-sulfamoylbenzosyre oppløses i 15 0 ml metanol og oppvarmes til kokning. Deretter tildrypper man langsomt 5,4 ml konsentrert H2S04 og oppvarmer blandingen 10 timer under tilbakeløp. Ved avkjølingen utkrystalliserer 3-nitro-4-fenoksy-5-sulfamoylbenzosyre-metylester. Denne kan omkrystalliseres fra metanol/aceton. Smeltepunkt 181-182°C.

b) 3- amino- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbenzosyre- metylester

35 g (ca. 0,1 mol) 3-nitro-4-fenoksy-5-sulfamoylbenzosyre-metylester suspenderes i 150 ml metanol og hydrogeneres med Raney-nikkel (5-10%) i autoklav ved 40 - 50°C, og 100 ato.

Den utfelte aminoforbindelse bringes i oppløsning på dampbad ved tilsetning av aceton og frafiltreres fra Raney-nikkel. Ved avkjøling utkrystalliserer 3-amino-4-fenoksy-5-sulfamoylbenzosyremetylester i ren form. Sm.p. 17 9°C.

c) 3- N- succinimido- 4- f enoksy- 5- sulfamo. ylbenzosyre- metylester

l6,l g (0,05 mol) 3~amino-4-fenoksy-5-su]famo ylbenzosyre-metylester opploses i 150 ml absolutt dioksan og oppvarmes til kokning. Deretter tilsetter man under god omroring jevnt men adskilt fra hverandre dråpevis en opplosning av 11,6 g (0,075 mol) ravsyrediklorid i 50 ml absolutt aceton og en opplosning av 8 ml pyridin i 50 ml absolutt aceton og oppvarmer blandingen under tilbakelop. Etter ca. 2 timer er reaksjonen avsluttet. Blandingen inndampes og den gjenblivende olje opptas med en liten mengde metanol. Etter kort tid utkrystalliserer 3-N-succinimido-4-fenoksy-5-;sulfampvlbenzosyre-metvlester. Ved tilsetning av en liten mengde vann gjores krystallisasjonen fullstendig. Omksystallisering fra metanol/aceton. Smeltepunkt 270°C.

cl) 3-am;i-ri0-4-f<>>enoksy-5-sulfamoylbenzosyre-metylester sammensmeltes med 2- til 3- ganger molar mengde ravsyreanhydrid i ca. 2 timer ved l60 - l80°C. Ved avkjoling og tilsetning av metanol utkrystalliserer 3-N-succinimido-4-fenoksy-5-sulfamyl-benzosyre-metylester.

Overforing i 3- N- pyrrolidino- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbenzosyre

12,3 g (0,03 mol) 3-N-succinimido-4-fenoksy-5-sulfa-rvoyibenzosyremetylester opploses resp. suspenderes i 100 ml absolutt diglym. Hertil setter man direkte 9 g bortrifluorid-eterat og tildrypper deretter ved værelsetemperatur under god omroring en opplosning av 2,4 g (ca. 0,063 mol)NaBH^ i 80 ml diglym. Da reaksjonen er eksotermisk, må man avkjole med isvann. Reaksjonen er i normale tilfelle avsluttet etter tildrypningen og kort etteromroring.

Deretter spaltes overskuddet av reduksjonsmiddel med

en liten mengde vann (skumming?), opplesningen filtreres og ca. 300 ml vann tilsettes under omroring. Den utkrystalliserte 3-N-pyrrolidino-4-fenoksy-5-sul f amoylbenzosyre-metylester omkrystalliseres fra metanol og fåes som hvite krystaller med smeltepunkt 191 - 192°C.

NMR-data: (CDCL,, 60 MHz, TMS i standard) S= 1,73 (m; 4H) ,

Å= 3,26 (m; 4H), 6= 3,91 (s; 3H),Å= 5,0 (s; 2H),£>= 6,6 - 8,0

(m; 7H) i ppm.

6l g 3-N-Pvrrolidino-4-f enoksy-5-sulfaoro ylbenzosyre-metylester susp-enderes i 35O ml 1 -normal NaOH og oppvarmes 1 time på vannbad. Fra denne klare opplosning utfeller man 3-N-pyrrolidino-4-fenoksy-5-sulfamoylbenzosyre med 2-normal HC1 under god omroring. Det nesten rene råprodukt kan omkrystalliseres

fra metanol/vann.

Lysegule krystallskjell med smeltepunkt 225 - 227°C under spaltning.

NMR-data: (Dg-DMSO, 60MHz, TMS)c!= 1,67 (kv-s; , é = 3,21 (kv-s; 4H),J = 6,6 - 8,0 (m; 9H) i ppm ("kv-s" = kvasi-s).

Eksempel 2

3- N- glutarimido- 4- i' enoksy- 5- sulf amoylbenzosyre- metylester

l6,l g 3~amino-4-fenoksy-5-sulfamo ylbenzosyre-metylester opploses i 150 ml absolutt dioksan og oppvarmes til kokning. Deretter tilsetter man dråpevis under god omroring jevnt en opplosning av 16,8 g glutarsyrediklorid i 50 ml absolutt aceton og en opplosning av 8 ml pyridin i 50 ml absolutt aceton og oppvarmer blandingen ca. 3 timer under tilbakelop, da reaksjonen er avsluttet. Blandingen inndampes og oppvarmes med en liten metanolmengde. Etter kort tid utkrystalliserer 3-N-glutarimido-4- fenoksy-5-£u]famoylbenzosyre-metylesteren. Den kan omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Hvite krystaller med smeltepunkt 312 - 314°C under spaltning.

Overforing i 3- N- piperidino- 4- i' enoksy- 5- sutfamoylbenzosvre

15 g 3~N-glutarimido-4-fenoksy-5-sulfamoylbenzosyremetylester suspenderes i 200 ml diglym (dietylenglykoldimetyleter) og blandes med 10 ml bortrifluorid-eterat. Deretter tilsetter man langsomt under god omroring en opplosning av 3 g NaBH^ i 150 ml diglym ved værelsetemperatur. Deretter spaltes overskuddet . av reduksjonsmidlet med en liten mengde vann, oppløsningen filtreres og 500 ml vann tilsettes under omroring. Den utkrystalliserte 3-N-piperidino-4-fenoksy-5-&ulfamoylbenzosyre-metylester kan omkrystalliseres fra alkohol. Hvite krystaller med smeltepunkt 198 - 199°C.

NMR-data: (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS)i>= 1,1 (kv-s; 6H),Å= 2,86

(kv-s; 4H),£= 3,92 (s; 3H),&= 6,7 - 8,1 (m; 9H) i ppm.

8 g 3-N-piperidino-4-fenoksy-5-su]famoylbenzosyre-metylester suspenderes i 50 nil 1-normal NaOH og oppvarmes på dampbad til en klar opplosning er dannet. Den dannede 3-N-piperidino-4-fenoksy-5-sulfamo.yibenzosyre utfelles med 2-normal HC1 og omkrystalliseres fra metanol/vann.

Hvite krystaller med smeltepunkt 258 - 260°G.

NMR-data: (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) c = 1,08 (kv-s; 6H),b= 2,9

(kv-s; 4H),c!> = 6,65 - 8,2 (m; 9H) i ppm.

Eksempel 3

3- N- ( 4- metylglutarimido)- 4- f enoksy- 5- suIEaTio ylbenzosyre- metylester

l6 g 3-amino-4-fenoksy-5-su]famo.ylbenzosyre-metylester og 15 g 4-metylglutarsyreanhydrid blandes til en grot under tilsetning av en liten mengde diglym og oppvarmes 2-3 timer til l60 - l80°C. 3-N-(4-metylglutarimido)-4-fenoksy-5-sulfamoylbenzosyre-metylester utfelles ved tilsetning av metanol.

Ved omkrystallisering fra glykolmonometyleter fåes hvite krystaller med smeltepunkt 315°C.

Overforing i 3- N-( 4- metylpiperidino)- 4- fenoksy-^- suifamc-. ylbenzosyre

10,3 g 3-N-(4-"ietylglutarimido)-4-fenoksy-5-sulfamoylbenzosyre-metylester suspenderes i 100 ml diglym og 6,5 ml BF^-eterat tilsettes. Deretter tilsettes ved værelsetemperatur dråpevis en opplosning av 1,9 g NaBH^ i 100 ml diglym. Etter tildrypning etteromrorer man ytterligere 15 minutter og ut-

feller deretter 3-N-(4-me"tylpiperidino) -4-fenoksy-5-sulfamoyl-benzosyremetylesteren med vann.

Farvelose krystaller fra metanol med smeltepunkt

143 - 144°C

Metylesteren oppvarmes med 1-normal NaOH på

vannbad til det er dannet en klar opplosning. Ved tilsetning av 2-normal HC1 utfelles 3-N-(4-metylpiperidino)-4-fenoksy-5-.sulfamoylbenzosyren. Hvite krystaller fra metanol/vann med smeltepunkt 243 - 244°C.

Eksempel 4

3- N- ( 3- metylsuccinimido) - 4- f enoksy- 5- sulfamo' ylbenzosyre- metyIester

16 g 3-amin°-4-fenoksy-5-sulfamo.ylbenzosyre-metylester og 15 g 3_me'tylravsyreanhydrid sammensmeltes med en liten mengde diglym i en åpen kolbe og holdes 2,5 time ved ca. l80°C. Ved tilsetning av metanol utkrystalliserer 3-N-(3_metylsuccinimido)-4- fenoksy-5-sulfamo.ylbenzosyre-metylesteren. Fra glykolmonometyleter hvite krystaller med smeltepunkt 272°C

Overforing i 3- N-( 3- metylpyrrolidino)- 4- fenoksy- 5- sulEamoylbenzosyre 17 g 3-N-(3_me'tylSuccinimido)-4-fenoksy-5-sulfamoylbenzosyre-metylester suspenderes i 150 ml diglym. Etter tilsetning av II ml BF^-eterat tildrypper man under isavkjoling en opplosning av 3 g NaBH^ i 150 ml diglym. Etter tildrypningen utfelles den dannede 3-N-(3-metylpyrrolidino)-4-fenoksy-5-sulfamoylbenzosyre-metylesterert med vann. Hvite krystaller fra metanol med smeltepunkt 145°^. 9 g 3-N-(3-metylpyrrolidino)-4-fenoksy-5-sulfam'oyl-syre-metylester oppvarmes i 1-normal NaOH på vannbad til det er dannet én klar opplosning. Deretter utfelles 3-N-(3~metyl-pyrrolidino)-4-fenoksy-5-su]famoylbenzosyre ved værelsetemperatur med 2-normal HC1 og omkrystalliseres fra metanol/vann.

Hvite krystaller med smeltepunkt 206 - 208°C.

Eksempel 5

3- N- maleinimido- 4- fenoksy- 5- suIf amoylbenzosyre- metylester

16 g 3_amino-4-i'enoksy-5-sulfamo:ylbenzosyre-metylester og 15 g maleinsyreanhydrid oppvarmes med en liten mengde diglym i åpen kolbe til ca. l80°C. Etter 3 timer lar man reaksjonsblandingen avkjole og tilsetter metanol og en liten mengde vann. 3-N-maleinimido-4-fenoksy-5-sui^Qylbenzosyre-metylester faller ut ved lengere tids henstand. Omkrystallisering fra metanol gir hvite krystaller med smeltepunkt 197 - 198°C. Eksempel 6 3- N- ( uJ- klorbutyrylamino)- 4- f enoksy- 5- s^ f^ Qylbenzosyre- metylester 24 g 3-amin°-4-fenoksy-5-sulfémoyibenzosyre-metylester og 7>5 ml pyridin i 100 ml absolutt dioksan og 21,2 gvP-klor-smorsyreklorid i 100 ml absolutt aceton settes i lopet av ca. 2 timer langsomt og jevnest mulig■dråpevis til 100 ml kokende absolutt dioksan. Etter 1 time omroring inndampes oppløsningen. Den gjenværende olje opptas med en liten mengde aceton og inn-dryppes i sivann under kraftig omroring. 3~N-(-klorbutyryl-amino)-4-fenoksy-5-sulf anoylbenzosyremetylesteren faller ut og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt 151 - 153°C.

Eksempel 7

3- N- succinimido- 4- f enyltio- 5- sulfamo. ylbenzosyre- metyléster

5,8 g 3~amino-4-f enyltio-5-sulfamo ylbenzosyre-metylester blandes med 5>9 g ravsyreanhydrid og sammensmeltes ved 170°C. Etter 5 timer tilsetter man forsiktig metanol under avkjoling. Stoffet utkrystalliserer og. omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Smeltepunkt 250 - 251°C.

Overforing i 3- N- pyrrolidino- 4- fenyltio- 5- sulfamoylbenzosyre

14,7 g av imidet ovenfor suspenderes i 100 ml diglym og blandes med 10 ml BF^-eterat. Deretter tilsetter man under isavkjoling dråpevis en opplosning av 2,8 g NaBH^ i 100 ml diglym. Etter ytterligere 0,5 time omroring ved værelsetemperatur spaltes overskuddet av reduksjonsmidlet ved tilsetning av en liten vann-mengde. Deretter utfelles 3_N-pyrrolidino-4-fenyltio-5-sulfamoyl-

benzosyre-metylesteren med vann og omkrystalliseres fra metanol. Gule krystaller med smeltepunkt 139-14 0°C.

Esteren oppvarmes med 1-normal NaOH på dampbad

til det er dannet en klar oppløsning, hvoretter den dannede syre utfelles med 1-normal saltsyre ved pH 3-4.

Ved omkrystallisering fra metanol/vann fåes gule krystaller med smeltepunkt 238-239°C.

Eksempel 8

4-fenoksy-3-N-succinimido-5-metylsulfamoyl-benso-syremetylester

71 g 3-amino-4-fenoksy-5-metylsulfamoyl-benzosyremetylester (smeltepunkt 188°C) sammensmeltes med 87 g ravsyreanhydrid ved 180 - 190°C. Etter 5 timer blander man smeiten forsiktig med metanol og deretter med samme mengde vann idet imidet utkrystalliseres. Man får 4-fenoksy-3-N-succinimido-5-metylsulfamoyl-benzosyremetylester fra metanol med smeltepunkt 24 9 - 2 50°C. Overføring til 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-metylsulfamoyl- benzosyre 67 g 4-fenoksy-3-N-succinimido-5-metylsulfamoyl-benzosyremetylester oppløses i 300 ml absolutt diglym og blandes med 4 0 ml bortrifluorideterat. Man avkjøler til -10°C og tilsetter langsomt og under god omrøring dråpevis en oppløsning av 12,1 g NaBH^ i 300 ml diglym. Temperaturen får derved ikke overstige 10 C. Etter tildrypningen omrører man ytterligere 10 minutter og blander blandingen deretter forsiktig med vann. (oppskumning). Ved fortsatt tilsetning av vann utfeller reaksjonsproduktet. Ved omkrystallisering fra metanol får man 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-metylsulfamoyl-benzosyremetylester med smeltepunkt 138 - 139°C. 54 g av den dannede metylester suspenderes i $ 00 ral 1-normal NaOH og oppvarmes under omroring på dampbad. Når det er dannet en klar opplosning, lar man den avkjole og feller ut den frie syren med 1-normal HC1. Etter omkrystallisering fra metanol/vann får man forbindelsen 4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-metylsulfamoyl-benzosyre med smeltepunkt 245 - 248°C under spaltning.

Eksempel . 9

a) 3- nitro- 4-( 4*- metylfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyre

124 g (0,9 mol) kaliumkarbonat opploses i 800 ml

vann. Til denne opplosning setter man porsjonsvis 1,6 mol p-kresol og deretter 112 g (0,4 mol) 2-klor-3-nitro-5-karboksy-benzensulfonamid og varmer oppløsningen til 85°C. Man omrorer 16 timer ved denne temperatur, avkjoler til 25 - 30°C og surgjor til pH 1 med konsentrert saltsyre. Den derved utfelte olje separeres fra vannfasen og underkastes destillasjon med vanndamp. Alternativt kan man også innstille en pH på 8 - 9, utryste overskuddet av fenol med etylacetat og deretter surgjore vannfasen.

Når overskuddet av p-kresol er fraseparert på denne måte, utkrystalliserer produktet ved avkjoling. Ved omkrystallisering

fra aceton/H20 får man 3-nitro-4-(4f<->metylfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyre med smeltepunkt 236°C.

b) 3- nitr0- 4-( 4'- metylfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

Det i eksempel 10 a) dannede råprodukt opploses i

metanol og varmes til kokning. Deretter tilsetter man 5- 10% konsentrert svovelsyre (i forhold til den anvendte benzosyre)

og koker blandingen 8 timer under tilbakelop. Oppløsningen inndampes nu til en tredjedel og avkjøles til 5 - 10°C. Metylesteren utkrystalliserer: krystaller med smeltepunkt l6l - l62°C.

c) 3- amino- 4-( 4*- metylfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

45 g 3-nitro-4-(4'-metylfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyremetylester suspenderes i 150 ml etylacetat og hydrogeneres med Raney-nikkel 5 timer ved 5°°c °g 100 atmosfære hydrogentrykk.

Etter avkjoling adskilles oppløsningen fra Raney-nikkel og

inndampes til tørrhet. De ved omkrystallisering fra metanol/

H20 dannede krystaller av 3-amino-4-(4'-metylfenoksy)- 5~ sulfamoylbenzosyremetylester smelter ved 183 - l85°C,

d) 3- N- succinimido- 4-( 4*- metylfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester 27 g (ca. 0,08 mol) 3-amino-4-(4,-metylfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyremetylester sammensmeltes med 24 g ( ca. 0,24 mol) ravsyreanhydrid i 4 timer ved 170 - 190°C. Ved smeltens avkjoling tilsetter man forsiktig metanol og en liten mengde vann. Imidet faller ut og omkrystalliseres fra metanol/vann. Krystaller med meltepunkt 240 - 241°C.

Overforing til 4-( 4*- metylfenoksy)- 3-( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoylbenzosyre

25,6 g 3-N-succinimido-4-(4'-metylfenoksy)-5-sulfamoyl-benzosyremetylester suspenderes i 150 ml absolutt diglym og blandes med 16 ml BF^-eterat. Deretter tilsetter man langsomt under isavkjoling dråpevis en opplosning av 4,6 g NaBH^ i 200 ml absolutt diglym under god omroring. Temperaturen skal såvidt mulig derved ikke overstige 20°C. Etter 15 minutter fortsatt omroring utfelles produktet endelig med vann. Ved omkrystallisering fra metanol fåes krystaller med smeltepunkt 156 - 157°C

Den dannede metylester suspenderes i 1-normal NaOH

og oppvarmes på dampbad til det er dannet en klar opplosning.

Denne filtreres og surgjores til pH 3- uen utfelte forbindelse 4-(4'-metylfenoksy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzosyre omkrystalliseres fra metanol; lysegule krystaller med smeltepunkt 230 - 233°C under spaltning.

Eksempel 10

a) 3- nitro- 4-( 4*- metoksyfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyre

Reaksjonen gjennomføres analogt eksempel 9 a) med

p-metoksyfenol. Produktet omkrystalliseres fra aceton/vann og har et smeltepunkt på 233 - 234°C.

b) 3- nitr0- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

Analogt eksempel 9 b). Omkrystallisering fra metanol.

Smeltepunkt 150 - 152°C.

c) 3- amino- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

Analogt eksempel 9c). Omkrystallisering fra metanol.

Smeltepunkt 176 - 177°C.

d) 3- N- succinimido- 4-( 4*- metoksyfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

Analogt eksempel .9 d).

Smeltepunkt 226 - 227°C.

Overforing til 4-( 4t- metoksyfenoksy)- 3-( l- pyrrolidinyl)- 5-sulfamoylbenzosyre

4-(4'-metoksyfenoksy)-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzosyre ble fremstillet analogt eksempel 9 og omkrystallisert fra metanol/vann. Lysegule krystaller med smeltepunkt 228-229°C.

Eksempel 11

a) 3- nitro- 4-( 3', 5* - dimetylf enoksy )- 5- sulf amoylbenzosyre

Reaksjonen gjennomføres analogt eksempel 9 a) med

3,5-dimetylfenol. Det dannede råprodukt forestres direkte.

b) 3- nitro- 4-( 3', 5'- dimetylfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

Analogt eksempel ,9b). Omkrystallisering fra metanol.

Smeltepunkt 197 - 198°C.

c) 3- amino- 4-( 3* i 5'- dimetylfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

Analogt eksempel 9 c). Omkrystallisering fra metanol.

Smeltepunkt 195 - 196°C.

d) 3- N- succinimido- 4-( 3 t , 5*- dimetylfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

Analogt eksempel .9 d). Omkrystallisering fra metanol. Smeltepunkt sintrer fra og med 220°C.

Overforing til 4-( 3', 5t- dimetylfenoksy)- 3( l- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoylbenzosyre

Analogt eksempel 9 . 4~(3',5'-dimetylfenoksy)-3 (1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzosyren omkrystalliseres fra metanol/ vann. Smeltepunkt 246 - 248°C under spaltning.

Eksempel 11 b

a) 3- nitro- 4-( 4*- klorfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyre

Analogt eksempel .9 a) med p-klorfenol. Omkrystallisering fra aceton/vann: smeltepunkt 248°C.

b) 3- nitro- 4-( 4t- klorfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

Analogt eksempel 9 b); omkrystallisering fra metanol:

smeltepunkt 171 - 172°C.

c) 3- amino- 4-( 4'- klorfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

Analogt eksempel 9 c): omkrystallisering fra metanol:

smeltepunkt 198 - 199°C.

d) 3- N- succinimido- 4-( 4'- klorfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

Analogt eksempel 9 d): omkrystallisering fra metanol: smeltepunkt 266 - 267°C.

Overforing i 4-( 4*- klorfenoksy)- 3( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoylbenzosyre

Analogt eksempel 9, omkrystallisering fra metanol: smeltepunkt 253 - 254°C.

Eksempel 12

a) 3- nitro- 4-( 3' - trif luormetylf enoksyy- 5- s- ulf amoylbenzosyre

Analogt eksempel 9ajmed 3-trifluormetylfenol. Om-

krysta11isering fra aceton/vann:sm.p. 210 C.

b) 3- nitro-( 3'- trifluormetylfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

Analogt eksempel 9 b) omkrystallisering fra metanol:

sirup. 141-143°C.

c) 3- amino- 4- ( 3 ' - trif luormetylf enoksy) - 5- sulf amoylbenzosyremety jester

Analogt eksempel- 9c), omkrystallisering fra metanol:

sm.p. 186-187°C.

d) 3- N- succinimido- 4- ( 3 '^ ifluoimetyIEenctey)- 5- sulf amoylbenzosyre-metylester

Analogt eksempel 9d), omkrystallisering fra metanol:

sm.p. 227-228°C.

Overføring til 4- (7-triflaormetylfenoksy)- 3 (1-pyrrolidinyl )-5-sulfanoylbaiæsyre

Analogt eksempel 9, omkrystallisering fra iseddik:

sm.p. 230-234°C.

Eksempel 13

a) 3^-( 3^ etylsuacirriniido)- 4- @ '-metylf enoksy )- 5- s u lfamoylbenzosyreme tyle st er

20 g 3-amino-4-(4'-metylfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyremetylester (se eks. 9c) sammensmeltes med 18 g metylravsyreanhydrid i 3 timer ved 180°C. Ved smeltens avkjøling utkrystalliseres produktet ved tilsetning av metanol. Det omkrystalliseres fra aceton/vann. Sm.p. 229-230°C.

Overføring til 4-( 4umetylfenoksy)- 3N-( 3nnety] pyrroHdinyl)- 5 - sulfamoylbenzosyre

22 g 3-N-(3-metylsuccinimido)-4-(4 *-metylfenoksy)-5-sulfamoylbenzosyremetylester suspenderes i 200 ml abs. diglym og blandes med 13 ml BF^-eterat. Ved en temperatur mellom -5°C og 0°C tildrypper man deretter langsomt under god omrøring en oppløsning av 3,3 g NaBH4 i 200 ml diglym. Etter 1 time fortsatt omrøring utfelles det dannede produkt med vann. Krystallisasjon fra metanol/ vann. Sm.p. 177-178°C. 14 g metylester suspenderes i 15 0 ml l-n NaOH og oppvarmes på dampbad under god omrøring. Når en klar oppløsning er dannet, fortsetter man omrøringen ytterligere 1 time og surgjør deretter under isavkjøling med 2-n HC1 til en pH på ca. 3. Det utfelte produkt frasuges, vaskes godt med vann og omrkrystalliseres fra metanol/vann. Sm. p. 220-221°C.

Eksempel 14

a) 4- klor- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyre

Til en oppløsning av 58,9 g (0,25 mol) 4-klor-5-sulfamoylbenzosyre i 183 g (2,5 mol) dimetylformamid (DMF) settes ved -10°C dråpevis 90 ml (1,25 mol) tionylklorid. Deretter lar man oppløsningen oppvarmes til romtemperatur, etteromrører i 2 timer, og heller blandingen på is, filtrerer utfellingen og vasker den med vann til nøy-

tral reaksjon. Man får_4-klor-5-N-dimetylamino-metylenaminosulfo-

- - o nylbenzosyre (i meget godt utbytte) som krystalliserer med smp. 266-267 C.

b) 3- nitro- 4- klor- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyre

Til 60 ml 20-% oleum settes under avkjoling dråpevis

4-2 ml rykende salpetersyre, hvoretter man langsomt tilsetter 34;9 g (0,12 mol) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyre. Etter 24 timers omroring ved 55 - 60°C avkjoles opp-løsningen til værelsetemperatur og helles deretter på is, hvoretter utfeiningen vaskes med vann til noytral reaksjon. Man får 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyre i krystaller med smeltepunkt 272 - 276°C.

c) 3- nitro- 4- klor- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester

50,4 g (0,15 m°l) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyre oppvarmes 1 time under tilbakelop i en opplosning av 150 ml tionylklorid, som inneholder 5 dråper DMF. Etter avdrivning av den overskytende tionylklorid i vakuum suspenderes det faste syreklorid i 200 ml metanol. Suspensjonen kokes 0,5 timer under tilbakelop, avkjoles deretter, filtreres og vaskes med kold metanol.

Man får 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester i form av krystaller med smeltepunkt . 168 - 169°C

d) 3- nitro- 4- fenoksy- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester

En opplosning av 105 g (0,3 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og

47,5 g (0,36 mol) kaliumfenolat i 600 ml DMF kokes 2 timer under tilbakelop. Etter avkjoling og filtrering av kaliumkloridet helles oppløsningen på is/vann og etteromrores 1 time. Utfeiningen filtreres, vaskes med vann og torkes. Etter råproduktets opp-løsning i 900 ml aceton klares oppløsningen med kull, inndampes til 500 ml og fortynnes med 1 1 metanol. Etter 1 times omroring ved 10°C filtreres utfeiningen og vaskes med kold metanol.

Man får 3-nitro-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulf onyl-benzosyremetylester i form av krystaller med smeltepunkt 191 - 193°C.

e) 3- amino- 4- fenoksy- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester

6l g (0,15 mol) 3-nitro-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester hydrogeneres ved værelsetemperatur og normaltrykk 8 timer med Raney-nikkel i metanol. Etter filtrering suspenderes katalysatoren i varm DMF og filtreres, hvoretter DMF-filtratet helles på is/vann.

Man får 3_amino-4-fen°ksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester i form av krystaller med smeltepunkt 255 - 256°G.

f) 3- N- succinimido- 4- fenoksy- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester

30 g 3-amino-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester sammensmeltes ved l80°C med 26 g ravsyreanhydrid. Etter ca.. 2 timers reaksjonstid utfelles det dannede imid med metanol. Ved omkrystallisering fra n-butanol får man imidet i meget godt utbytte med smeltepunkt 283 - 284°C. Overforing til 4- fenoksy- 3-( 1- pyrrolidinyl)- 5- N, N- dimetylamino-metylenamino- sulfonylbenzosyre. 23 g (0,05 mol) 3-N-succinimido-4-fenoksy-5-N,N-dimetylaminometylen-aminosulfonyl-benzosyremetylester suspenderes i 200 ml dietylenglykoldimetyleter (diglym) og blandes med 13 ml BF^-eterat (0,1 mol). Deretter tilsetter man langsom og under avkjoling dråpevis en opplosning av 3,8 g (0,1 mol) NabH, i 200 ml diglym og holder derved temperaturen mellom -10 0 C og +5 oC. Deretter lar man reaksjonsblandingen anta værelsetemperatur, idet det dannes en klar opplosning. Etter 1,25 timer er reaksjonen avsluttet. Ved tilsetning av vann utfeller produktet. Ved omkrystallisering fra metanol får man 4-fen°ks.y-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyreester med smeltepunkt 189 - 190°C. 13 g (ca. 0,03 mol) 4-fenoksy-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimetylamino-metylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester suspenderes i 100 ml 2-normal NaOH og forsåpes under god omroring ved 80 - 90°C• Når det er dannet en klar opplosning etteromrores ytterligere i en time ved samme temperatur. Man avkjoler deretter til 0°C og tilsetter under god omroring langsomt 110 ml 2-normal saltsyre. Etter en halv times kraftig etteromroring•frasuger'man det i meget fin form utfelte produkt godt. Stoffet omkrystalliseres

fra metanol/vann. Lysegule krystallskjell med smeltepunkt 226 - 228°C.

Eksempel 15

Den i eksempel l8 angitte reaksjonsrekkefolge gjentas med den forskjell at forbindelsen 4~klor-5-NjN-dimetylaminometylen-aminosulf onyl-benzosyremetylester anvendes som utgangsforbindelse.

a) 4- klor- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyremetylester

Til en opplosning av 74,9 g (°,3 mol) 4-klor-5~ sulfamoyl-benzosyremetylester i 183 g (2,5 mol) dimetylformamid settes ved -10°C dråpevis 90 ml (1,25 mol) tionylklorid, hvoretter reaksjonsblandingen ble opparbeidet på den i eksempel 18 omtalte måte. Man får 4-klor-5-N,M-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester med smeltepunkt 174 - 176°C.

b) 3- nitro- 4- klor- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester

Under samme betingelser som angitt i eksempel 14 b) omsettes 36,5 g (0,12 mol) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulf onyl-benzosyremetylester . Man får en blanding av 3-nitro-4- klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyre og 3- nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester. Blandingen separeres ved behandling med en 5%-ig vannopplosning av natriumkarbonat. Man får 3~nitro-4-klor-5- N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester med smeltepunkt 168 - l69°C og etter surgjoring 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyre med smeltepunkt

270 - 272°G, som på den i eksempel 18 c) angitte måte likeledes kan omdannes til esteren.

Den fortsatte omsetning gjennomføres deretter

i henhold til den i eksempel 14 angitte reaksjonsrekkefolge. Eksempel 16.

Den i eksempel 15 beskrevne nitrering gjennomfores

med den forskjell at man i stedet for metylesteren anvender etylesteren.

a) 4- klor- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl- benzosyreetylester Til en opplosning av 65 g (0,25 mol) 4-klor-4-sulfamyl-benzosyre-etylester i 183 g (2,5 mol) DMF ble det ved -10°C dråpevis satt 90 ml (1,25 mol) tionylklorid, hvoretter reaksjonsblandingen opparbeides på den i eksempel 1 beskrevne måte. Man får 4- klor-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulfonyl-benzosyreetylester

i form av krystaller med smeltepunkt 119 - 121°C.

b) 3- nitro- 4- klor- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyreetylest er

Under samme betingelser som angitt i eksempel 14<:> b) omsettes 3^,3 g (0,12 mol) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulf onyl-benzosyreetylest er . Separeringen av nitroesteren og nitrosyren gjennomføres på den i eksempel 19b) omtalte måte.

Man får 3-nitro~4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyreetylester i form av krystaller med smeltepunkt 182 - l84°C, og etter vannopplosningens surgjoring 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetyl-aminometylenaminosulf onyl-benzosyre i form av krystaller med smeltepunkt 270 - 272°C.

Eksempel 17

Den i eksempel 14 a) - c) angitte reaksjonsrekkefolge gjentas for fremstillingen av 3~nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulf onylbenzosyremet yles ter .

a) 3~ nitro- 4- fenylmerkapto- 5- N, N- dimetyiaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester

En opplosning av.21 g (0,06 mol), 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulfonylbenzosyremetylester, 7,7 g (0,07 mol) tiofenol og 8,2 g (0,077 mol) natriumkarbonat i 100 ml DMF kokes 2 timer under tilbakelop. Etter avkjoling og filtrering helles oppløsningen på is/vann og etteromrores 1 time. Utfeiningen filtreres, vaskes med vann og torkes. Råproduktet omkrystalliseres fra aceton/metanol. Man får 3-nitro-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester som krystaller med smeltepunkt 207°C.

b) 3- amino- 4- fenylmerkapto- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester 2 g (0,0047 mol) 3-nitro-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester hydrogeneres med Raney-nikkel 8 timer ved værelsetemperatur og normaltrykk i 30 ml DMF. Katalysatoren suges fra, vaskes med varm DMF og DMF-filtratet helles på is/vann.

Man får 3~amino-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulf onyl-benzosyremetylester fra aceton som krystaller med smeltepunkt 214 - 215°C.

c) 3- N- succinimid0- 4- fenylmerkapto- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulf onyl- benzosyremetylester

35 g (0,089 mol) 3-amino-4-fenylmerkapto-5-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester utrives med 26,6 g (0,2668 mol) ravsyreanhydrid og smeltes 2 timer ved 175°C. Etter avkjoling til 150°C fortynnes med 100 ml DMF, hvoretter opplesningen langsom helles på is/vann. Felningen frasuges, torkes og omkrystalliserer fra DMF/metanol. Smeltepunkt 26l - 263°C. Overforing til 4- fenylmerkapto- 3( 1- pyrrolidinyl)- 5- N, N- dimetyl-aminometylenaminosulf onyl- benzosyre

Til en opplosning av 32 g 3-N-succinimido-4-fenylmerkapto- 5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 17,5 ml BF^-eterat i 135 ml absolutt diglym settes under god omroring dråpevis en opplosning av 5,1 g NaBH^ i 135 ml absolutt diglym ved en temperatur på 0 - 10°C. Etter 2 timer hydrolyseres og produktet utfelles ved tilsetning av vann.

Det utfelte råprodukt oppvarmes med 2-normal NaOH

under tilbakelop til det er dannet en klar opplosning. 4-fenylmerkapto-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzosyren utfellse med 2-normal HC1 og omkrystalliserer fra metanol/vann. Smeltepunkt 237 - 238°C.

Eksempel . 18

a) 3- amino- 4- fenylmerkapto- 5- N, N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester

En opplosning av 110 g 3~nitro-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulfonyl-benzosyremetylester i

400 ml DMF hydrogeneres 8 timer ved 40°C og 100 atmosfærer over ca. 10 g Raney-nikkel. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningen helles på is. Utfeiningen filtreres, torkes og omkrystalliseres fra aceton. Smeltepunkt 214 - 215°C.

b) 3N-( 3- metylsuccinimido)- 4- fenylmerkapto- 5- N, N- dimetylamino-metylenaminosulf onyl- benzosyremetylester 40 g (0,1 mol) 3-amino-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetyl-aminometylenaminosulf onyl-benzosyremetylester sammensmeltes med

34 g (0,3 mol) metylravsyreanhydrid i 2,5 timer ved 175°C.

Etter avkjoling til 150°C fortynnes med 100 ml DMF, hvoretter opplosningen langsomt helles på is/vann. Utfeiningen frasuges og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt 206 - 207°C. Overforing til 4- fenylmerkapto- 3/~ l-( 3- metylpyrrolidinyl) 7- 5-sulfamoylbenzosyre

Til en opplosning av 29,4 g 3-N-(3-metylsuccinimido)-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 15,9 ml BR^-eterat i 120 ml absolutt diglym setter man ved 0 - 10°C dråpevis en opplosning av 4,65 g NaBH^ i 120 ml absolutt diglym. Etter 2 timers omroring utfeller man reaksjonsproduktet ved forsiktig tilsetning av vann. Omkrystallisering fra metanol: smeltepunkt 147 - 148°C. 4 g av esteren oppvarmes 2 timer under tilbakelop 1 40 ml 2-normal NaOH. En klar opplosning dannes. Etter avkjoling og surgjoring med 2-normal HC1 til pH 2 - 3 faller det ut 4-fenylmerkapto-3/~l-(3-metyl-pyrrolidinylJy<r->5-sulfamoylbenzosyre. Den omkrystalliseres fra metanol/vann. Gule

krystaller med smeltepunkt 216 - 217°C.

Eksempel 19

a) 3- N-( 3- klorsuccinimido)- 4- fenoksy- 5- sulfamoylbenzosyremetylester 51,4 g 3-amino-4-fenoksy-5-sulfamoylbenzosyremetylester

blandes med 62,5 g klorravsyreanhydrid og smeltes sammen 1-2 timer ved l80°C. Smeiten stivner etter ca. 1 time. Ved tilsetning av CH^OH krystalliserer produktet. Krystallmassen sugfiltreres og vaskes godt med CH^OH. Imidet kan omkrystalliseres fra aceton/ DMF/H20. Man får hvite krystaller med smeltepunkt 247 - 249°C under spaltning.

Overforing til 4- fenoksy- 3-( 3- klor- l- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoylbenzosyre 33 g (0,075 mol) imid suspenderes i 200 ml diglym og 22,7 g bortrifluorideterat (0,16 mol) tilsettes. Deretter drypper man under isavkjoling dertil en opplosning av 5,9 g (0,155 mol) NaBH^ i 250 ml diglym. Man omrorer ytterligere l/2 time etterpå ved værelsetemperatur og hydrolyserer til slutt med 2 n HC1. Produktet faller ut som en olje ved tilsetning av H2O. Oljen fraskilles og tas opp i litt varm metanol. Ved avkjoling utkrystalliserer 4_fenoksy-3~(3-klor-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzosyremetylester med smeltepunkt 17O - 171°C.

Esteren suspenderes i 1 n NaOH og oppvarmes på

dampbad til klar opplosning. Produktet felles ut kalt med 2 n HC1 (pH 3-4) og omkrystalliseres fra CH^OH/^O. Eventuelt

opptredende rodfarvning kan fjernes i acetonopplosning ved gelfiltrering med kiselgel.

Hvitgule krystaller med smeltepunkt 231 - 232°C.

Eksempel , ?P

3- N-( 3- klorsuccinimido)- 4-( 4*- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylamino-metylenaminosulfonylbenzosyremetylester

25 g 3-amino-4-(4,-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulfonylbenzosyremetylester smeltes sammen med 25,9 g klorravsyreanhydrid ved l80°C. Etter ca. 2,5 time er reaksjonen avsluttet, og den dannede imid felles ut med CH^OH. Hvite krystaller med smeltepunkt 294 - 295°C (ved 215 -• 2l6°C sintrer stoffet).

Overforing til 4( 4*- metylfenoksy)- 3-( 3- pyrrolin- l- yl)- 5-sulfamoylbenzosyre

20 g imid suspenderes i diglym og 10,3 ml BF^-

etereat tilsettes. Deretter tildrypper man ved værelsetemperatur en diglymopplosning på 3,1 g NaBH^ og omrorer 2-3 timer etterpå. Produktet felles ut som olje med litt 2 n HC1 og meget vann, fraskilles og forsåpes med 2 n NaOH på dampbad.

Fra den klare opplosning feller man ut produktet med 2n HC1.

Det dreier seg om en blanding av 4(4'-metylfenoksy)-3-pyrrolin-l-yl)-5-sulfamoylbenzosyre og 4(4'-metylfenoksy)-3-(3-klor-1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzosyre. Blandingen torkes, opploses i DMSO og 5 ganger den molare mengde kalium-t-butylat tilsettes. Man oppvarmer blandingen 2-3 timer ved 120°C, surgjor deretter ved værelsetemperatur med 2-normal HC1 og feller produktet ut med H20. Man får 4(4'-metylfenoksy)-3-(3-pyrrolin-l-yl)-5-sulfamoylbenzosyre ved omkrystalliser.ing fra CH^OH/HgO eller acetonitril som hvitgule krystaller med smeltepunkt 270 - 272°C. Eksempel 21

a) 3- nitr0- 4-( 4f- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester

Reaksjonen gjennomfores analogt eksempel 14 d) med kalium-4-metoksyfenolat. Det råe produkt anvendes direkte i hydreringen.

b) 3- amino- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulf onyl- benzosyremetylester

Den råe 3-nitroforbindelse (25.a) hydrogeneres 8 timer med Raney-nikkel i DMF ved 50°C og 50 atmosfærer. Det dannede amin skilles fra Raney-nikkelet og felles ut fra DMF-opplosningen med vann. Omkrystallisering fra metanol; hvite krystaller med smeltepunkt 141 - 143°C.

c) 3- N-( 3- metylsuccinimido)- 4-( 4'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetyl-aminometylenaminosulf onylbenzosyremetylester

l6 g (0,045 mol) av aminoforbindelsen ( 21b) smeltes sammen med 14 g metylravsyreanhydrid ved l80°C. Etter ca. 2 timer blander man ved avkjoling den fortsatt flytende blanding med CH^OH.

Imidet krystalliserer langsomt ut. Det omkrystalliseres fra CH^OH/aceton. Hvite krystaller med smeltepunkt 207 - 208° C. Overforing til 4 ~( 4'- metoksyfenoksy)- 3-( 3- metyl- l- pyrrolidinyl)-5- sulfamoylbenzosyre

16.5 g (0,033 mol) imid (25 c) suspenderes i 150 ml absolutt diglym og 9 ml bortrifluorideterat.tilsettes. Deretter drypper man under omroring ved 0 - 10°C en opplosning av 2,7 g NaBH^ i 150 ml diglym til dette. Man omrorer i 15 minutter deretter ved værelsetemperatur og feller ut produktet med litt HC1 og meget vann. Det råe produkt suspenderes i 2 n NaOH og oppvarmes til en klar opplosning. Ved surgjoring til pH 3

får man den frie syre, som kan omkrystalliseres fra CH^OH/H^O. Lysegule krystaller med smeltepunkt 190°C.

Eksempel 22

a) 3- nitr0- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester

En opplosning av 210 g (0,6 mol) 3~nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbenzosyremetylester og 120 g natrium-4-fluorfenolat i 800 ml absolutt DMF omrores 3 - 4 timer ved 120 - 130°C. Deretter drypper man den kolde opplosning langsomt under' kraftig omroring inn i 4 - 5 1 isvann. Det utfelte produkt frafiltreres under sug, vaskes godt med vann, utrives med aceton varmt og omkrystalliseres deretter fra glykolmonometyleter. Lysegule krystaller med smeltepunkt 224 - 225°C.

b) 3- amino- 4-( 4*- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester

140 g av nitroforbindelsen opploses i DMF og hydrogeneres 8 timer med Raney-nikkel ved 50°C og 50 atm. Deretter frafiltreres under sug Raney-nikkelet og oppløsningen dryppes inn i isvann.

Det utfelte stoff fraskilles og vaskes med CH^OH og deretter

med eter. Det praktisk talt rene stoff kan omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.

Hvite krystaller med smeltepunkt 234 - 236°C.

c) 3- N- succinimido- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylen-aminosulf onylbenzosyremetylester

31.6 g (0,08 mol) av aminoforbindelsen smeltes

sammen med 20 g ravsyreanhydrid ved l80 - 200°C. Etter 1,5 -

2 timer utfeller man imidet. ved tilsetning av CH-^OH og noe E^ O. Det omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.

Hvite krystaller med smeltepunkt 291 - 293°C.

Overforing til 4-( 4'- fluorfenoksy)- 3-( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoylbenzosyre

34 g imid suspenderes i 300 ml absolutt diglym og

19 ml BF^- eterat tilsettes. Deretter tildryppes til dette ved en temperatur på 0 - 15°C en opplosning av 5 g NaBH^ i 200 ml absolutt diglym. Deretter omrorer man ca. 1 time ved 30 - 40°C til det er dannet en klar opplosning. Produktet felles ut med isvann og forsåpes med en gang med 2 n NaOH.

Fra den klare opplosning utfeller man koldt den frie syren

med 2n HC1.

Omkrystallisasjon fra CH^OH/H^O. Smeltepunkt

250 - 252°C, lysegule krystaller.

Eksempel 23

3- N-( 31- metylsuccinimido)- 4-( 4'- fluorfenoksy)- 5- N, N'- dimetyl-aminometylenaminosulfonylbenzosyremetylester

Reaksjonen gjennomføres analogt eksempel 22 c)

med metylravsyreanhydrid. Det etter reaksjonen utfelte imid vaskes med CH^OH og eter etter sugfiltrering.

Hvite krystaller med smeltepunkt 228 - 229°C. Overforing til 4-( 4f- fluorfenoksy)- 3-( 31- metyl- l- pyrrolidinyl)-5- sulfamoylbenzosyre

Analogt eksempel 22 d). Omkrystallisering fra CH3OH/H20 60 : 40 eller acetonitril. Smeltepunkt 242 - 243°C, lysegule krystaller.

Eksempel , 24

a) 3- nitro- 4-( 4*- klorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester

En opplosning av 164 g 3-nitr°-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbenzosyremetylester og 117 g kalium-p-klorfenolat i 800 ml nydestillert DMF oppvarmes 2-3 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen dryppes under kraftig omroring inn i den firedobbelte mengde is/H20. Det derved utfelte produkt fraskilles og kokes ut med CH^OH/aceton. Smeltepunkt 227 - 228°C.

b) 3- amino- 4-( 4t- klorfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester

130 g av nitroforbindelsen hydrogeneres 9 timer i

1 DMF med Raney-nikkel ved 50 atm og 50°C. Opplosningen inndampes etter avsugning av Raney-nikkel og residuet kokes ut med CH^OH. Hvitt stoff med smeltepunkt 207 - 208°C.

c) 3- N-( 3'- metylsuccinimido)- 4-( 41- klorfenoksy)- 5- N, N- dimetyl-aminometylenaminosulf onylbenzosyremetylester

30 g av aminoforbindelsen smeltes med 27,4 g metylravsyreanhydrid i 2 timer ved 190 - 200°C. Deretter felles imidet ut ved tilsetning av CH^OH og litt HgO og omkrystalliseres fra

CH^OH.

Hvite krystaller med smeltepunkt 162 - 164° (hoyviskos o]jé som opploser seg forst ved 197 - 198°C).

Overforing til 4-( 4t- klorfenoksy)- 3-( 3t- metyl- l- pyrrolidinyl)-5- sulfamoylbenzosyre

15,3 g imid ( 24c) suspenderes i 150 ral absolutt

diglym og 8 ml BF^-eterat tilsettes. Deretter tildrypper man til dette ved 0 - 10°C en opplosning av 2,35 g NaBH^ i 100 ml absolutt diglym. Man omrorer deretter l/2 time ved værelsetemperatur og feller deretter produktet ut med vann. Det således dannede råprodukt forsåpes med engang med 2 n NaOH under tilbakelop..

Fra denne klare avkjolte opplosning får man syren med 2n HC1;

omkrystallisering fra CH^OH/HgO eller acetonitril. Lysegule krystaller med smeltepunkt 257 - 258°C.

Eksempel 25

3- N-( 3', 3,- dimetylsuccinimido)- 4- fenoksy- 5- N. N- dimetylamino-metylenaminosulf onylbenzosyremetylester 47 g 3_arain°-4-fenoksy-5-N.N-dimetylamino-metylenaraino-sulf onylbenzosyremetylester smeltes med 47,9 g 3,3-dimetylravsyre-anhydrid i ca. 1-2 timer ved l80 - 190°C. Deretter felles imidet ut med CH^OH og litt H^ O og omkrystalliseres fraCH^OH.

Hvite krystaller med smeltepunkt 217 - 2l8°C.

Overforing til 4- fenoksy- 3-( 3*, 3t- dimetyl- l- pyrrolidinyl)- 5-sulfamoylbenzosyre

43 g imid imid suspenderes i ^ >00 ml absolutt diglym

og 35 ml BF^-eterat tilsettes. Deretter tildrypper man ved værelsetemperatur en opplosning av 7 g NaBH^ i 400 ml absolutt diglym til dette og omrorer ca 2 timer ved 50 - 60°C. Produktet felles ut med H^ O og forsåpes med en gang med 2 n NaOH. Fra den klare opplosning feller man ut den frie syre koldt med 2 n HC1. Omkrystallisering fra CH^OH/l-^O eller acetonitril.

Lysegule krystaller med smeltepunkt 244 - 2^ 6°C

under spaltning.

Eksempel 26

a) 3- N- succinimid0- 4- oenzyl- 5- sulfamoylbenzosyre- metylester

3,9 g 3-amino-4-benzyl-5-sulfamoylbenzosyremetylester

(smeltepunkt 194 - 196°C) smeltes sammen med 3,8 g ravsyreanhydrid i 1 time ved l80°C. Ved smeltningens avspaltning tilsetter man forsiktig CH^OH og litt vann. Imidet faller ut og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Smeltepunkt 262 - 265°C under spaltning.

b) 4- benzyl- 3( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoylbenzosyremetylester

2,5 g 3-N-succinimido-4-benzyl-5-sulfamoylbenzosyremetylester suspenderes i 25 ml abs. diglym og 1,9 ml BF^-eterat tilsettes. Deretter drypper man til dette under god omroring langsomt ved 0 - 5°c en opplosning av 0,5 g NaBH^ i 25 ml absolutt diglym. Man omrorer ytterligere i 20 minutter ved værelsetemperatur og feller endelig produktet ut med vann.

Omkrystallisering fra CH^OH eller CH^CN. Smelte-

punkt 107 - 109°C.

Overforing til 4- benzyl- 3( 1- pyrrolidinyl)- 5- sulfamoylbenzosyre

1,7 g ester opploses i 20 ml 2 n NaOH og 10 ml

CH^OH og oppvarmes 2 timer på dampbad. Deretter frafiltreres og surgjores til pH 3• Den utfelte syre frafiltreres og omkrystalliseres fra acetonitril eller nitrometan.

Lysegule nåler med smeltepunkt 236 - 238°C.

Eksempel 27

a) 3- nitro- 4-( 31, 4*- metylendioksyfenoksy- 5- N, N- dimetylaminometylen-aminosulf onylbenzosyremetylester 96 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester og 58 g natrium-3,4-metylendioksyfenolat blandes med 500 ml absolutt DMF og omrores 2 timer ved 120°C. Blandingen innfores under omroring i 4 1 isvann. Det utfelte lysegule produkt fraskilles og omkrystalliseres fra N-butanol eller CH^OH/aceton.

Smeltepunkt 216 - 217°C.

b) 3- amino- 4-( 3', 4*- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylamino-metylenaminosulf onylbenzosyremetylester

76 g av nitroforbindelsen fra a) ovenfor opploses i

ca. 500 ml DMF absolutt, og hydrogeneres 8 timer ved værelsetemperatur og 50 atm med Raney-nikkel som katalysator. Den filtrerte opplosning dryppes deretter inn i isvann og det utfelte produkt

omkrystalliseres fra CFLjOH etter adskillelse.

Farvelose krystaller med smeltepunkt 190 - 191°C.

c) 3- N- succinimido- 4-( 3', 4'- metylendioksyfenoksy)- 5- N, N-dimetylaminometylenaminosulfonylbenzosyremetylester 44 g amin b) smeltes sammen med 30 g ravsyreanhydrid ved l80°C. Etter ca. 2,5 time feller man ut imidet ved tilsetning av CH^OH.

Omkrystallisering fra CH^OH/aceton, smeltepunkt

256 - 257°C.

Overforing til 3-( 1- pyrrolidinyl)- 4-( 3'^'- metylendioksyfenoksy)-5- sulfamoylbenzosyre 40 g imid fra c) ovenfor suspenderes i 300 ml diglym absolutt. Suspendsjonen avkjoles til 0 - 10°C og 21,5 ml BF^-eterat tilsettes. Deretter drypper man under god omroring en opplosning av 6,2 g NaBH^ i 200 ml absolutt diglym til dette. Temperaturen får derved stige til værelsetemperatur. En nesten klar opplosning dannes, hvorpå det straks deretter faller ut en hvit utfeining. Etter 1,5 time drypper man forsiktig i 50 - 100 ml vann (skumning) og suger fra det allerede tidligere utfelte produkt. Fra moderluten får man ved ytterligere tilsetning av vann en ytterligere fraksjon.

Stoffet suspenderes ennu sugefilterfuktig i 2 n

NaOH og oppvarmes under tilbakelop til en klar opplosning. Ved tilsetning av 4 n HC1 til pH 3 - 4 i kold tilstand faller den frie syre ut.

Omkrystallisering fra CH^OH/HgO eller acetonitril. Smeltepunkt 237 - 238°C.

Eksempel 28

a) 3- nitro- 4-( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulfonylbenzosyremetylester

Analogt eksempel 27 a) men med natrium-3-metoksy-fenolat og 3 timers reaksjonstid.

Lysegule krystaller fra glykolmonometyleter med smeltepunkt 201°C.

b) 3- amino- 4-( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester

Analogt eksempel 27 b). Omkrystallisering fra glykolmonometyleter, farvelose krystaller med sme ltepunkt 176 - 178 C.

c) 3- N- succinimido- 4-( 3'- metoksyfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylen-aminosulf onylbenzosyremetylester

10 g amin (28 b) smeltes sammen med 6,8 g ravsyreanhydrid ved l80 - 200°C. Etter 3 timer krystalliserer man ut imidet ved tilsetning av CH^OH.

Smeltepunkt 211 - 213°C.

Overforing til 3-( 1- pyrrolidinyl)- 4-( 3'- metoksyfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyre

9,1 g imid (32 c) suspenderes i 80 ml abs. diglym, avkjoles til ca. 0°C, 5,2 ml BF^-eterat tilsettes og en opplosning av 1,5 g NaBH^ i 50 ml abs. diglym tildryppes langsomt.

Man lar temperaturen stige til værelsetemperatur og feller deretter ut det dannede produkt med HgO (skumming). Det fortsatt fuktige produkt suspenderes i 100 ml 2 n NaOH og oppvarmes under tilbakelop til en klar opplosning. Ved surgjoring med 2 n HC1

til pH 3- 4 faller den frie syren ut.

Omkrystallisering fra CH^OH/H^, smeltepunkt 2l8°C. Eksempel 2 9

3- N- glutarimido- 4-( 4*- metylfenoksy)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester

0,05 mol 3-amino-4-(4'-metylfenoksy)-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulf onylbenzosyremetylester smeltes sammen med 0,2 mol glutarsyreanhydrid ved l80 - 220°C. Etter ca. 2 timer felles imidet ut ved tilsetning av CH^OH og omkrystalliseres fra DMF.

Smeltepunkt 288 - 289°C.

Overforing til 3- N- piperidino- 4-( 4*- metylfenoksy)- 5- sulfamoylbenzosyre

9,5 g av imidet ovenfor suspenderes i 100 ml abs. diglym og 5,15 ml BF^-eterat tilsettes. Deretter inndrypper man til dette ved værelsetemperatur en opplosning av 1,5 g NaBH^ i 50 ml abs. diglym. Oppløsningen blir noe varmere. Etter 1,5

time hydrolyseres og produktet felles ut med vann. Det fortsatt fuktige stoff oppvarmes under tilbakelop i 2 n NaOH til en klar opplosning. Deretter feller man ut sluttproduktet med 2 n HC1

til pH 3 - 4 og omkrystalliserer fra CH^OH/H^O eller litt iseddik. Smeltepunkt 222 - 223°C.

Eksempel 30

a) 3- nitro- 4-( 4'- metylfenyltio)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester 70 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester suspenderes i 450 ml abs. DMF og oppvarmes til 80°C. Til dette drypper man langsomt en opplosning av 40 g kalium-p-tiokresolat i 400 ml abs. DMF og omrorer 2 timer deretter ved 80°C. Blandingen rores endelig inn i 4 1 isvann, det utfelte produkt frasuges, vaskes godt med vann og omkrystalliseres fra iseddik.

Gule krystaller med smeltepunkt 163 - l64°C.

b) 3- amino- 4-( 4'- metylfenyltio)- 5- N, N- dimetylaminometylenamino-sulf onylbenzosyremetylester

67,7 g 3-nitro-4-(4'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulf onylbenzosyremetylester opploses i 800 ml abs. DMF, Raney-nikkel tilsettes og hydrogengass innfores 8 timer

ved 5°°c og 5° atm. Etter adskillelse av katalysatoren rores oppløsningen inn i 2 1 isvann og det utfelte produkt isoleres. Omkrystallisering fra CH^OH (tilsetning av aktivt kull). Farvelose krystaller med smeltepunkt 179°C.

c) 3- N- succinimido- 4-( 4'- metylfenyltio)- 5- N, N- dimetylamino-metylenaminosulf onylbenzosyremetylester

l8 g amin (34 b) smeltes sammen med 12 g ravsyreanhydrid ved l80 - 200°C. Etter ca. 90 minutter krystalliserer man ut imidet ved tilsetning av metanol til den avkjolte smelte.

Farvelose krystaller med smeltepunkt 291 - 293°C. Overforing til 3-( 1- pyrrolidinyl)- 4-( 41- metylfenyltio)- 5- sulfamoylbenzosyre

12,5 g imid (34 c) suspenderes i 110 ml diglym

abs. og avkjoles til 0°C. Etter tilsetning av 7 ml bortrifluorid-eterat tildrypper man til dette langsomt en opplosning av 2 g NaBH^ i 70 ml abs. diglym. Man omrorer ytterligere i 30 minutter etterpå ved værelsetemperatur og feller ut produktet med vann.

Omkrystallisering fra CH^OH gir et nesten rent produkt med smeltepunkt 196 - 198°C.

Den således dannede 3-(l-pyrrolidinyl)-4-(4'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbenzosyre-metylesteren forsåpes med 2 n NaOH til en klar opplosning. Med 4 n 1IC1 felles den frie syre ut og omkrystalliseringen foregår fra CH^0H/H20, iseddik eller CH^CN. '

Gule krystaller med smeltepunkt 202 - 204°C.

Eksempel . 31

4- klor- 5- N- pyrrolidinyImetylenaminosulfonyl- benzosyre

Til en oppløsning av 58,9 g (0,25 mol) 4-klor-5-sulfamoylbenzosyre i 240 ml (2,5 mol) N-formylpyrrolidin .dryppes ved

-10 til 0°C 69 ml (0,75 mol) POCl3. Deretter lar man oppløsningen

komme til værelsestemperatur, etteromrører flere timer, for-tynner med N-formylpyrrolidin, og har på is. Etter fra-

sugning suspenderes utfellingen i vann, og suspensjonen inn-stilles på pH 6. Etter lengre omrøring ved værelsestempera-

tur, frasuges uoppløselig og den fri syre felles ved sur-

gjøring av filtratet til pH 1 - 2.

Man får 4-klor-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonylbenzosyre av sm.p. 250-252°C.

4 - klor- 3- nitro- 5- N- pyrrolidinylmetylenaminosulfonylbenzosyre

Til en 90 ml 20%-lig oleum dryppes under isavkjøling 63 ml rykende salpetersyre, deretter innfører man 57 g (0,18 mol) 4-klor-5-N-pyrrolidinylmetylaminosulfonylbenzosyre. Etter 6-7 timers omrøring ved 80°C avkjøles det til værelsestemperatur, oppløsningen innføres i is, og utfellingen vaskes nøytralt med vann.

Man får 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylitietylenamino-sulfonyl-benzosyre i form av krystaller av sm.p. 275°C.

4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonylbenzosyre-metylester 40 g (0,11 mol) 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinyl-metylenaminosulfonyl-benzosyre omrøres i en oppløsning av 200 ml tionylklorid som inneholder 5 dråper DMF i 45 minutter under tilbakeløp. Etter fjerning av overskytende tionylklorid i vakuum, suspenderes det faste syreklorid i 300 ml metanol. Suspensjonen kokes en halv time under tilbakeløp, og avkjøles deretter. Utfellingen frafiltreres, vaskes med kold metanol og omkrystalliseres fra DMF/metanol.

Man får 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetylamino-sulfonyl-benzosyremetylester, krystaller av sm.p. 158°C.

3-nitro-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonylbenzo-syremetyle ster

En oppløsning av 37,6 g (0,1 mol) 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonyl-benzosyremetylester og 15,8 g (0,12 mol) kaliumfenolat i 200 ml DMF omrøres 2 timer ved 80°C. Etter avkjøling haes oppløsningen i isvann, og etteromrøres en halv time. Utfellingen suges fra, tørkes, og omkrystalliseres fra DMF/metanol.

Man får 3-nitro-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinyl-metylen-aminosulfonyl-benzosyremetylester av sm.p. 213 - 215°C.

3-amino-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonylbenzo-syr erne ty le ster 30 g (0,07 mol) 3-nitro-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinyl-metylenaminosulfonyl-benzosyremetylester hydrogeneres i DMF med Raney-nikkel ved 50°C, og 50 ato H i 8 timer. Etter filtrering av katalysatoren inndampes filtratet i vakuum og residuet blandes med metanol.

Man får 3-amino-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinylmetylenamino-sulfonyl-benzosyremetylester, krystaller av sm.p. 208 - 209°C.

3-N-succinimido-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinylmetylenamino-sulfonyl-ben zo syrenre tyle ster

22,2 g (0,055 mol) 3-amino-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinyl-metylenaminosulfonyl-benzosyremetylester blandes med 17 g (0,17 mol) ravsyreanhydrid og oppvarmes lh time ved 180°C. Den ennå varme smelte oppløses i litt DMF, imidet felles med overskytende metanol. Ved omkrystallisering fra DMF/metanol får man 3-N-succinimido-4-fenoksy-5-N-pyrrolidinyl-metylenaminosulfonyl-benzosyremetylester av sm.p. 276 - 277°C.

Claims (1)

1. Mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfamoylbenzosyrederivater med den generelle formel A

   hvori R betyr hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy med 1-4 C-atomer, CF-, 12

   R og R betyr hydrogenatomer, like eller forskjellige alkylgrupper med 1-4 C-atomer,

   A betyr en alkylengruppe med 2 eller 3 C-atomer som eventuelt er substituert med halogenatomer eller alkylgrupper med 1-4 C-atomer,

   X betyr 0, S eller CH« og 3'

   R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, karakterisert ved at de har den

   generelle formel I

   hvor R og A har overnevnte betydning, og

   B betyr gruppen -NR R", hvori 12

   R og R har overnevnte betydning eller B betyr en oesjcyttet aminogruppe med den generelle formel II

   q Q ] n

   hvori R > R og R er like eller forskjellige, lavere alkylgrupper C-.-C., idet R gogså kan bety hydrogen og substituentene R 9 og R 10også kan være cyklisk forbundet med hverandre, og Z betyr to hydrogenatomer eller et oksygenatom, og R 3 betyr alkyl med 1-4 C-atomer.